ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ của BUDESONIDE KHÍ DUNG TRONG PHỐI hợp điều TRỊ cơn HEN cấp ở TRẺ EM tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Thay đổi điểm PAS tại thời điểm 1 giờ sau khi bắt đầu điều trị so với thời điểm nhập viện theo mức độ nặng của cơn hen cấp ...49... ĐẶT VẤN ĐỀHen phế quản HPQ là bệnh viêm mạn tính đường

-*** -TRẦN THỊ MINH TRANG

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ CñA BUDESONIDE KHÝ DUNG TRONG PHèI HîP §IÒU TRÞ C¥N HEN CÊP ë TRÎ EM

T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

Chuyên ngành : Nhi khoa

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy

HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN

Thúy, người luôn tận tình dạy dỗ, truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báutrong học tập và nghiên cứu khoa học Cô đã luôn động viên, tiếp thêm niềmtin và động lực giúp tôi hoàn thành luận văn

Ban Giám Hiêu, Phòng Đào tạo Sau đại học, các thầy cô Bộ môn Nhi –Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quátrình học tập và hoàn thành luận văn

Tập thể cán bộ, nhân viên khoa Miễn dịch – Dị ứng – Khớp và khoa Cấpcứu – Chống độc Bệnh viện Nhi Trung ương đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điềutrị thuận lợi cho tối trong suốt quá trình thu thập số liệu

Các bệnh nhi và gia đình bệnh nhi đã hợp tác với tôi trong quá trình tiếnhành nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin dành tình cảm và lòng biết ơn sâu sắc tới bố mẹ và giađình, bạn bè đã luôn ở bên cạnh, động viên và giúp tôi thêm động lực trongquá trình học tập và nghiên cứu khoa học

Hà Nội, ngày 15 tháng 08 năm 2019

Học viên

Trần Thị Minh Trang

LỜI CAM ĐOAN

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của PGS TS Nguyễn Thị Diệu Thúy, Trưởng Bộ môn Nhi Trường Đại

học Y Hà Nội, Phó trưởng khoa Miễn dịch – Dị ứng – Khớp Bệnh việnNhi Trung ương

công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan và đã được xác nhận của cơ sở nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nghiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 15 tháng 08 năm 2019

Người viết cam đoan

Trần Thị Minh Trang

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

SCS Corticosteroid đường toàn thân (Systemic corticosteroids)

FEV1 Thể tích thở ra tối đa ở giây đầu tiên (Forced expiratory

volume in one second)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Định nghĩa 3

1.2 Yếu tố nguy cơ khởi phát cơn hen cấp 3

1.2.1 Nhiễm virus đường hô hấp 3

1.2.2 Dị nguyên đường hô hấp 4

1.2.3 Khói thuốc lá 5

1.2.4 Ô nhiễm môi trường 6

1.2.5 Hoạt động gắng sức 6

1.3.6 Thay đổi cảm xúc 6

1.3.7 Thay đổi thời tiết 7

1.3 Chẩn đoán cơn hen phế quản cấp 7

1.3.1 Lâm sàng 7

1.3.2 Cận lâm sàng 8

1.4 Chẩn đoán mức độ nặng cơn hen phế quản cấp 9

1.4.1 Thang điểm PAS 9

1.4.2 Phân loại mức độ nặng cơn hen cấp theo GINA 10

1.5 Điều trị cơn hen cấp 10

1.5.1 Mục đích điều trị 10

1.5.2 Nguyên tắc đều trị 11

1.5.3 Phác đồ điều trị cơn hen cấp ở trẻ dưới 5 tuổi 11

1.6 Cơ chế tác dụng của corticosteroid trong điều trị cơn hen cấp 13

1.6.1 Mức độ tế bào 13

1.6.2 Mức độ phân tử 14

1.6.3 Tác dụng lên receptor beta 2 19

1.7.1 Trên thế giới 20

1.8 Vài nét về budesonide và methylprednisolon 24

1.8.1 Budesonide 24

1.8.2 Methylprednisolon 25

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 26

2.2 Đối tượng nghiên cứu 26

2.3 Thiết kế nghiên cứu 26

2.3.1 Quy trình nghiên cứu 26

2.3.2 Sơ đồ nghiên cứu 28

2.4 Mẫu nghiên cứu 29

2.4.1 Cỡ mẫu 29

2.4.2 Phương pháp chọn mẫu 29

2.5 Biến số và chỉ số nghiên cứu 29

2.6 Sai số và cách khống chế sai số 32

2.7 Quản lý, phân tích số liệu 32

2.8 Đạo đức nghiên cứu 33

2.9 Vật liệu nghiên cứu 33

2.9.1 Budesonide 33

2.9.2 Methylprednisolon 34

2.9.3 Khí dung 34

Chương 3: KẾT QUẢ 35

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 35

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 35

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 36

3.1.3 Tiền sử 37

3.2 Đánh giá mức độ nặng của cơn hen cấp khi nhập viện 42

3.3 Đánh giá hiệu quả của budesonide khí dung trong phối hợp điều trị cơn hen cấp 46

3.3.1 Hiệu quả 46

3.3.2 Tác dụng phụ 53

Chương 4: BÀN LUẬN 54

4.1 Đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu 54

4.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 54

4.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 55

4.1.3 Tiền sử hút thuốc trong gia đình 56

4.1.4 Tiền sử dị ứng bản thân 56

4.1.5 Dự phòng hen 57

4.1.6 Tiền sử các đợt cấp của bệnh nhân 57

4.1.7 Yếu tố khởi phát cơn hen cấp 58

4.1.8 Xử trí trước khi vào viện 58

4.2 Đánh giá mức độ nặng của cơn hen cấp khi nhập viện 59

4.2.1 Mức độ nặng của cơn hen cấp theo phân loại của GINA 59

4.2.2 Mức độ nặng của cơn hen cấp theo thang điểm PAS 61

4.2.3 Mức độ phù hợp giữa mức độ nặng của cơn hen cấp theo thang điểm PAS và phân loại của GINA 62

4.3 Đánh giá hiệu của của budesonide khí dung trong phối hợp điều trị cơn hen cấp 63

KẾT LUẬN 69

KIẾN NGHỊ 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Thang điểm PAS 9

Bảng 1.2 Phân loại mức độ nặng cơn hen cấp theo GINA 10

Bảng 1.3 So sánh cơ chế gen và non-gen của corticosteroid 19

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi của từng nhóm nghiên cứu 36

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới của từng nhóm nghiên cứu 37

Bảng 3.3 Tiền sử chẩn đoán hen của gia đình 37

Bảng 3.4 Tiền sử có người hút thuốc tại gia đình 38

Bảng 3.5 Tiền sử chẩn đoán hen của từng nhóm nghiên cứu 39

Bảng 3.6 Tiền sử dị ứng của bệnh nhân 39

Bảng 3.7 Tiền sử điều trị dự phòng hen của bệnh nhân 39

Bảng 3.8 Tiền sử các đợt cấp của bệnh nhân 40

Bảng 3.9 Phân bố bệnh nhân theo số lần hít hoặc khí dung thuốc giãn phế quản trong vòng 6 giờ trước khi vào viện 41

Bảng 3.10 Mức độ nặng của cơn hen cấp lúc nhập viện theo nhóm tuổi .42

Bảng 3.11 Mức độ nặng của cơn hen cấp lúc nhập viện theo nhóm nghiên cứu 43

Bảng 3.12 Mức độ nặng của cơn hen cấp lúc nhập viện theo nhóm tuổi

44 Bảng 3.13 Mức độ nặng của cơn hen cấp lúc nhập viện theo nhóm nghiên cứu .44

Bảng 3.14 Liên quan giữa điểm PAS trung bình với mức độ nặng cơn hen cấp theo GINA 45

Bảng 3.15 Độ phù hợp giữa PAS và GINA trong phân độ cơn hen cấp 45 Bảng 3.16 Điểm PAS trung bình của hai nhóm nghiên cứu tại thời điểm T1 .48

Bảng 3.18 Điểm PAS trung bình của hai nhóm nghiên cứu tại thời điểm T3

50

Bảng 4.1 Phân bố bệnh nhân theo giới ở các nghiên cứu 56

Bảng 4.2 Mức độ nặng của cơn hen cấp trong các nghiên cứu 60

Bảng 4.3 Mức độ nặng của cơn hen cấp theo PAS trong các nghiên cứu 62

DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo tuổi 35

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 36

Biểu đồ 3.3 Tiền sử chẩn đoán hen trước đó 38

Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân theo yếu tố khởi phát cơn hen cấp 40

Biểu đồ 3.5 Mức độ nặng của cơn hen cấp lúc nhập viện .42

Biểu đồ 3.6 Mức độ nặng của cơn hen cấp lúc nhập viện 43

Biểu đồ 3.7 Điểm PAS trung bình tại thời điểm nhập viện 46

Biểu đồ 3.8 Biến thiên điểm PAS của các nhóm nghiên cứu theo thời gian .47

Biểu đồ 3.9 Thay đổi điểm PAS so với thời điểm nhập viện của các nhóm nghiên cứu theo thời gian 47

Biểu đồ 3.10 Thay đổi điểm PAS tại thời điểm 30 phút sau khi bắt đầu điều trị so với thời điểm nhập viện theo mức độ nặng của cơn hen cấp .48

Biểu đồ 3.11 Thay đổi điểm PAS tại thời điểm 1 giờ sau khi bắt đầu điều trị so với thời điểm nhập viện theo mức độ nặng của cơn hen cấp 49

cấp 50

Biểu đồ 3.13 Tiển triển sự thay đổi điểm PAS theo thời gian ở bệnh nhân có cơn hen cấp nặng 51

Biểu đồ 3.14 Biến thiên điểm PAS của các nhóm nghiên cứu theo thời gian ở bệnh nhân cơn hen cấp mức độ trung bình 52

Biểu đồ 3.15 Tiển triển sự thay đổi điểm PAS theo thời gian ở bệnh nhân có cơn hen cấp trung bình 52

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Điều trị cơn hen cấp ở trẻ dưới 5 tuổi 12

Hình 1.2 Tác dụng của corticosteroid ở mức độ tế bào 13

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của corticosteroid ở mức độ phân tử 14

Hình 1.4 Cơ chế gen của corticosteroid 16

Hình 1.5 Corticosteroid ức chế vận chuyển catecholamine tại chỗ 17

Hình 1.6 Tác dụng đồng vận của ICS và thuốc đồng vận β2 19

Hình 1.7 Công thức cấu tạo của Budesonide 24

Hình 1.8 Công thức cấu tạo của Methylprednisolon 25

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản (HPQ) là bệnh viêm mạn tính đường thở thường gặp ở trẻ

em, với tỷ lệ mắc xu hướng ngày càng gia tăng ở các nước đang phát triển [1].Cơn hen phế quản cấp là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất phảivào khoa cấp cứu và nhập viện, đặc biệt là ở trẻ em

Corticosteroid là thuốc chống viêm được sử dụng thường xuyên trongđiều trị cơn hen cấp cả ở trẻ em và người lớn Corticosteroid được biết đếnvới vai trò bất hoạt các chất trung gian gây viêm, giảm xuất tiết chất nhầyđường thở, tăng số lượng và thuận hóa receptor β adrenergic đường thở [2] Corticosteroid đường toàn thân (Systemic Corticosteroid - SCS) hiện nayđược khuyến cáo là thuốc có vai trò quan trọng phối hợp với thuốc giãn phếquản tác dụng nhanh trong điều tị cơn hen cấp làm giảm mức độ nặng của cơnhen, giảm tỷ lệ nhập viện, cải thiện chức năng hô hấp và giảm tỷ lệ tái phát[3] [4] Corticosteroid đường toàn thân có 2 dạng chính: đường tiêm và đườnguống Thuốc dùng đường tĩnh mạch giúp đưa thuốc vào cơ thể nhanh, tuynhiên cần thời gian lấy ven, đôi khi rất khó ở trẻ nhỏ và thường gây đau chotrẻ Thuốc dùng đường uống thường khá đắng, trẻ khó uống trong cơn hencấp, dễ gây nôn cho trẻ dẫn đến trì hoãn điều trị [4] [5] Thêm vào đó, thờigian từ khi bắt đầu sử dụng thuốc cho tới khi thuốc có tác dụng chậm khoảng

2 đến 4 giờ [6]

Ngược lại, corticosteroid đường khí dung (ICS – inhaled corticosteroid)thường có tác dụng tại chỗ (đường hô hấp), tác dụng nhanh hơn so với đườnguống, khả năng chống viêm tại chỗ cao, ít tác dụng toàn thân và dễ sử dụng[7] Tuy nhiên, sử dụng ICS trong điều trị cơn hen cấp ở trẻ em còn nhiều

tranh cãi Nghiên cứu của Scarfone và cộng sự [8], Devidayal và cộng sự [9]chỉ ra hiệu quả của ICS so với corticosteroid đường uống: thời gian xuất việnsớm hơn, giảm tỷ lệ nôn, giảm tỷ lệ tái lại và cải thiện chức năng phổi Tuynhiên, nghiên cứu của Manjra và cộng sự lại nhận thấy hiệu quả như nhaugiữa hai đường dùng corticosteroid [10] Nghiên cứu của Schuh và cộng sựbáo cáo prednisolon đường uống cải thiện chức năng phổi và giảm tỷ lệ táiphát hơn hẳn ICS [11].

Do đó chúng tối tiến hành nghiên cứu này với hai mục tiêu:

Mục tiêu 1: Đánh giá mức độ nặng của cơn hen cấp khi nhập viện tại Bệnh viện Nhi Trung ương.

Mục tiêu 2: Đánh giá hiệu quả của budesonide khí dung so với methylprednisolon tiêm tĩnh mạch trong phối hợp điều trị cơn hen cấp ở trẻ

em từ 2-17 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Định nghĩa

Theo GINA 2018 [12]:

- Hen phế quản là bệnh đặc trưng bởi tình trạng viêm đường thở mạn tính.

Bệnh được xác định bởi sự hiện diện của tiền sử có các triệu chứng đường hôhấp như khò khè, khó thở, nặng ngực và ho, các triệu chứng này thay đổi theothời gian và cường độ, cùng với giới hạn luồng khí thở ra dao động

Định nghĩa này cho thấy HPQ là bệnh:

 Đặc trưng bởi các triệu chứng đường hô hấp tái đi tái lại – đặc biệt làkhò khè, khó thở, nặng ngực và ho

nhau đối với từng bệnh nhân

từng bệnh nhân Chức năng hô hấp cũng biến đổi theo thời gian

- Cơn hen phế quản cấp là các đợt tiến triển nặng lên của khó thở, ho,

khò khè, nặng ngực hay kết hợp của các triệu chứng này Cơn hen phế quảnđặc trưng bởi sự sút giảm của chức năng hô hấp, xuất hiện triệu chứng về đêmlàm bệnh nhi phải thức giấc và tăng nhu cầu dùng thuốc cắt cơn đồng vậnbeta tác dụng ngắn

1.2 Yếu tố nguy cơ khởi phát cơn hen cấp

1.2.1 Nhiễm virus đường hô hấp

Từ thập niên 1970, nhiễm virus đường hô hấp được xác định là mộttrong các yếu tố khởi phát cơn hen cấp ở cả trẻ em và người lớn Virus đượctìm thấy trong 80% trường hợp cơn hen phế quản cấp ở trẻ em và 50-75% ở

người lớn [13] Nhiều virus có thể gây ra cơn hen cấp, tuy nhiên, nguyên nhânquan trọng nhất và thường gặp nhất là rhinovirus (65%) [14] Virus hợp bàođường hô hấp và virus cúm cũng gây ra tỷ lệ đáng kể cơn hen cấp Nghiêncứu cộng gộp của Szabo và cộng sự trên 28 bài báo khác nhau chỉ ra tỷ lệnhiễm RSV trong HPQ ở trẻ dưới 5 tuổi dao động từ 8-63% [15] TheoNguyễn Thị Bình và Nguyễn Thị Diệu Thúy [16], 33,3% trẻ trong nghiên cứunhiễm RSV trong đó RSV làm tăng mức độ nặng cơn hen cấp Không có bệnhnhân nào cơn hen cấp nhẹ nhiễm RSV Tỷ lệ nhiễm RSV ở nhóm có cơn hencấp mức độ trung bình là 31,25% và mức độ nặng là 57,14% [17] Bệnh sinhcơn hen cấp do virus liên quan nhiều tới tế bào biểu mô đường thở Đáp ứngnhiễm virus gây tiết các chemokin như IL-8 và CCL-5 thu hút tế bào viêmgồm bạch cầu trung tính, lympho [18] Phát hiện này được củng cố bởi cácquan sát biểu mô: tính nhạy cảm dị nguyên và nhiễm virus đường hô hấp cộnghợp gây cơn hen cấp [19] Trẻ em có cơ địa dị ứng hay mắc khò khè khởi phát

do virus và suy hô hấp hơn trẻ không có cơ địa dị ứng [20]

1.2.2 Dị nguyên đường hô hấp

Các dị nguyên của các động vật nuôi trong nhà từ phân, nước tiểu, vẩy dathường gặp nhất là ở mèo, chó, các loài gặm nhấm, gián; ngoài ra nấm mốc vàcác men đóng vai trò quan trọng như những dị nguyên trong nhà [22]

 Dị nguyên ngoài nhà

Hạt phấn hoa và bào tử nấm là hai dị nguyên ngoài nhà chính gây cơnHPQ Hạt phấn là nguyên nhân của nhiều hội chứng dị ứng do phấn hoa nhưviêm mũi mùa, sốt mùa, viêm kết mạc mùa xuân Phấn hoa gây bệnh có kíchthước rất nhỏ, đường kính dưới 0,05 mm, nhẹ, lượng phấn hoa lớn Phấn hoa

họ lúa cũng là dị nguyên gây bệnh hay gặp, đáng chú ý là các loại phấn của cỏđuôi mèo, cỏ chân vịt, hoa đồng nội Ngoài ra, còn gặp bệnh dị ứng do phấnhoa của một số loại khác như hoa hồng, cúc, thược dược có kích thước nhỏdưới 0,05 mm gây ra HPQ do phấn hoa có đặc điểm là ít gây HPQ đơn thuần

mà thường phối hợp với viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc dị ứng Bệnh thườngxảy ra theo mùa trong năm, tương ứng với các mùa của phấn hoa

1.2.3 Khói thuốc lá

Hút thuốc lá thụ động là tác nhân thường gặp gây kích thích đường thở Cókhoảng 4500 hợp chất được tìm thấy trong khói thuốc lá có thể gây cơn hen cấpnhư: CO, CO2, NO2, Nicotin, Acrolein Những trẻ mắc hen phế quản sống trongmôi trường có khói thuốc lá có triệu chứng lâm sàng nặng hơn, tỷ lệ phải nhậpviện hoặc vào cấp cứu nhiều hơn, giảm chức năng hô hấp nhanh hơn và đáp ứngkém hơn với corticosteroid đường hít và đường toàn thân so với những trẻ sốngtrong môi trường không có khói thuốc lá [23] [24] [25] Trẻ tiếp xúc với môitrường có khói thuốc lá tăng nguy cơ mắc hen phế quản, triệu chứng hen nặng hơn

và tần suất xuất hiện cơn hen cấp nhiều hơn [26] [27]

Sau khi thi hành lệnh cấm hút thuốc lá nơi công cộng ở Scotland,Mackay và cs thấy trong một năm giảm được 18,2% tỷ lệ trẻ phải nhập viện

vì cơn hen cấp [28] Nghiên cứu tại châu Âu và Mỹ có 40% trẻ sống trong giađình có một người hút thuốc và có hơn 200000 trẻ bị hen mỗi năm có bố hoặc

mẹ hút thuốc lá

1.2.4 Ô nhiễm môi trường

Với sự phát triển của công nghiệp, môi trường ngày càng bị ô nhiễmbởi các loại khói thải trong sinh hoạt và sản xuất các gốc tự do như SO2,CO2, CO, NO, NO2 Điều này làm tăng có đợt khò khè, tăng tần suất sửdụng thuốc giãn phế quản tác dụng nhanh và tăng tỷ lệ nhập viện ở bệnhnhân hen phế quản [29] [30] [31] Ngược lại, giảm lượng khí thải ( nitrogendioxid, ozon) ở phía Nam California trong 30 năm làm giảm tỷ lệ ho, khóthở và đờm ở trẻ em [32]

Ô nhiễm còn có thể gặp trong nhà ở với các loại khói than, mùi bếp gas,dầu hỏa, khói hương, các hóa chất được sử dụng trong trang trí nội thất

số bệnh nhân có các triệu chứng không điển hình Hầu hết các bệnh nhân lêncơn hen cấp bởi hoạt động gắng sức đáp ứng rất tốt với SABA [33], tuy nhiênmột số bệnh nhân cần dùng thêm các thuốc hen khác như corticosteroids,kháng leukotrien dự phòng hàng ngày [34]

1.3.6 Thay đổi cảm xúc

Người bị bệnh hen rất nhạy cảm với những thay đổi cảm xúc và chấnthương tình cảm Các yếu tố tâm lý tương tác với cơ địa hen làm nặng hoặcnhẹ đi quá trình bệnh

Những thay đổi cảm xúc như cười to, stress, buồn phiền đều liên quanđến cơn hen cấp Liangas nhận thấy rằng 42% bệnh nhân HPQ có thể lên cơn

hen cấp khi cười to [35] Cơ chế thay đổi cảm xúc gây cơn hen cấp chưa đượcxác định rõ.

1.3.7 Thay đổi thời tiết

Thay đổi nhiệt độ, độ ẩm, áp suất không khí, thay đổi từ nóng sang lạnhhoặc ngươc lại gây có thắt phế quản và nặng lên triệu chứng hen phế quản Nhiệt độ và độ ẩm có thể ảnh hưởng đến mức độ nặng của cơn hen cấpkhởi phát do gắng sức [36] Cơ chế chính xác còn chưa rõ ràng, hít khôngkhí lạnh và khô làm co thắt phế quản trong khi gắng sức hoặc ngay sau khigắng sức Một giả thuyết cho rằng trong quá trình hoạt động thể lực làmtăng nhịp thở dẫn tới mất nước ở đường thở Điều này dẫn tới thoát cácphân tử trong tế bào ở đường thở, dẫn tới viêm đường thở Giả thuyết kháccho rằng tăng nhịp thở dẫn tới làm lạnh đường thở, theo sau đó là tăngnhanh lượng máu với mao mạch đường thở gây phù nề

Thay đổi thời tiết là yếu tố dự đoán tăng nguy cơ tiếp xúc yếu tố khởiphát cơn hen cấp Nhiệt độ nắng, nóng làm tăng các triệu chứng hen phếquản liên quan đến ozon

1.3 Chẩn đoán cơn hen phế quản cấp

1.3.1 Lâm sàng

Cơn hen cấp thường xuất hiện sau khi tiếp xúc với các yếu tố gây khởiphát cơn hen cấp đã nêu ở trên Triệu chứng của cơn HPQ cấp rất đa dạng vàthay đổi theo từng bệnh nhân

 Triệu chứng cơ năng

- Ho: lúc đầu có thể ho khan, sau xuất tiết nhiều đờm, ho dai dẳng không cógiờ nhất định, thường ho nhiều về đêm và sáng nhất là khi thay đổi thời tiết

- Khò khè: có tính chất tái diễn

- Khó thở: đây là triệu chứng cơn bản và gặp chủ yếu trong cơn HPQ cấp.Chủ yếu khó thở thì thở ra, thì thở ra kéo dài Trường hợp nhẹ, khó thở xuấthiện khi gắng sức Trường hợp điển hình khó thở xuất hiện thường xuyên kiểukhó thở ra, có tiếng khò khè, cò cử, thường nặng về đêm và gần sáng Trườnghợp nặng trẻ kích thích vật vã, ho liên tục, khó thở, rút lõm lồng ngực, co kéo

cơ hô hấp và có thể tím tái

- Nặng ngực: Bệnh nhân có cảm giác tức nghẹt lồng ngực hoặt thắt chặtngực Triệu chứng này chủ yếu ở trẻ lớn

- Khạc đờm: khi trẻ ho thường khạc nhiều đờm trắng dính, triệu chứngkhạc đờm thường gặp ở trẻ lớn

Triệu chứng hay xảy ra hoặc nặng lên về đêm, gần sáng

- Nhìn: lồng ngực như bị giãn ra nếu hen mạn tính kéo dài, lồng ngực cóthể biến dạng nhô ra phía trước, vai nhô lên, các xương sườn nằm ngang, cáckhoang liên sườn giãn rộng, những trẻ này thường chậm lớn

- Gõ phổi: có thể thấy vang

- Nghe: có tiếng ran rít, ran ngáy, tiếng thở khò khè Trường hợp nặng rì ràophế nang giảm, có thể mất thông khí phổi ( phổi câm) trong trường hợp tắc nghẽnđường thở rất nặng

1.3.2 Cận lâm sàng

cấp và diễn biến nặng

như theo dõi và đánh giá hiệu quả của điều trị, dự phòng hen phế quản

 Công thức máu: Bạch cầu ít biến đổi, thường tăng bạch cầu ái toan

 Khí máu: cần làm trong cơn hen nặng hoặc nguy kích: giảm PaO2,toan hô hấp

khí, nếu ho lâu ngày có thể thấy hình ảnh khí phế thũng do giãn phế nanghoặc xẹp phổi

1.4 Chẩn đoán mức độ nặng cơn hen phế quản cấp

1.4.1 Thang điểm PAS (pediatric asthma score)

Bảng 1.1 Thang điểm PAS (pediatric asthma score) [37]

Khò khè thì thởra

Khò khè cả thì hít vào và thở

ra hoặc phổigiảm thông khí

cơ liên sườn

Cơ liên sườn

và hõm ức

Cơ liền sườn, hõm ức và trênđòn

Nói từng từ hoặc cụm từngắn, thở rên

1.4.2 Phân loại mức độ nặng cơn hen cấp theo GINA

Bảng 1.2 Phân loại mức độ nặng cơn hen cấp theo GINA [38]

1.5 Điều trị cơn hen cấp

hỏi tiền sử và khám lâm sàng

- SABA dùng đường khí dung hoặc qua MDI

- Corticosteroid dạng uống được sử dụng khi cơn hen cấp ở mức độtrung bình hoặc nặng, dùng tới 5 ngày

1.5.3 Phác đồ điều trị cơn hen cấp ở trẻ dưới 5 tuổi [39]

1.5.3.1 Xử trí cơn hen tại nhà

Điều trị ban đầu tại nhà:

- Xịt hai nhát salbutamol 200 mcg, có thể lặp lại sau mỗi 20 phút, nếucần thiết

- Sau đó đưa trẻ đi khám tại cơ sở y tế càng sớm càng tốt

Cần đưa trẻ đến cơ sở y tế ngay lập tức nếu trẻ có BẤT KỲ dấu hiệu nào sau đây:

- Trẻ quá khó thở

- Triệu chứng của trẻ không đỡ ngay sau 6 nhát xịt thuốc giãn phế quảntrong 2 giờ

- Cha mẹ trẻ hoặc người chăm sóc không thể xử trí cơn hen cấp tại nhà

1.5.3.2 Xử trí cơn hen tại bệnh viện

Các bước điều trị cơn hen cấp: xem lưu đồ phía dưới (Hình 1.1) Đánh giá các yếu tố nguy cơn diễn biến nặng:

- Tiền sử đã có cơn hen nặng hay nguy kịch

- Phải nhập viện cấp cứu hoặc đặt nội khí quản vì cơn hen cấp trong năm qua

- Đang sử dụng hoặc vừa ngừng sử dụng corticosteroid uống

- Quá lệ thuộc vào thuốc giãn phế quản tác dụng nhanh (đồng vận β2)

- Tiền sử có rối loạn tâm lý hoặc trẻ hoảng sợ quá mức

- Không hợp tác hoặc hen mất kiểm soát

CƠN HEN NHẸ CƠN HEN TRUNG BÌNH

ĐÁNH GIÁ SAU 1 GIỜ

KHÔNG ĐÁP ỨNG

Còn ran rít, khó thở, rút lõm ngực SaO2 < 922

Nhập viện

KD salbutamol + KD Ipratropium x 3 lần nếu cần

Prednisolon uống (sau 3 lần không giảm xử trí như cơn hen nặng)

CƠN HEN NẶNG NHẬP CẤP CỨU

Oxy qua mặt nạ

Khí dung salbutamol kết hợp với

Ipratropium mỗi 20 phút x 3 lần

(đánh giá lại sau mỗi lần phun)

Hydrocorrtison hoặc methylprednisolon TM

CƠN HEN NGUY KỊCH NHẬP CẤP CỨU

Oxy mặt nạ

Adrenalin TDD mỗi 20 phút x 3 lần

KD salbutamol kết hợp với Ipratropium mỗi

20 phút x 3 lần (đánh giá lại sau mỗi lần khí

KD salbutamol mỗi giờ

KD ipratropium mỗi 2-4 giờ

Có thể sử dụng ICS liều cao Hydrocortison hoặc methylprednisolon TM TrTM Magnesium sulfat (> 1 tuổi) TrTM Aminophyllin

1.6 Cơ chế tác dụng của corticosteroid trong điều trị cơn hen cấp

1.6.1 Mức độ tế bàoHình 1.1 Điều trị cơn hen cấp ở trẻ dưới 5 tuổi (phác đồ Bộ y tế 2016) [39]

Corticosteroid là liệu pháp duy nhất ức chế quá trình viêm tại đường hôhấp trong HPQ, thông qua đó cải thiện các triệu chứng lâm sàng và phòng cácđợt cấp [40] [41] Ở mức độ tế bào, corticosteroid làm giảm số lượng các tếbào viêm trong đường thở, bao gồm: bạch cầu ái toan, tế bào lympho T,dưỡng bào và tế bào đuôi gai (sơ đồ).

Corticosteroid ức chế quá trình huy động tế bào viêm tới đường thởthông qua quá trình ức chế sản xuất các chất trung gian hóa học và các phân

tử bám dính, ức chế thời gian sống của các tế bào viêm tại đường thở Tế bàobiểu mô là đích chủ yếu của corticosteroid đường khí dung, đây cũng là trụcột trong quản lý hen hiện đại [42] ICS ức chế các gen hoạt hóa viêm tại các

tế bào biểu mô đường thở và khôi phục tính nguyên vẹn của lớp biểu mô Quátrình ức chế viêm lớp biểu mô diễn ra nhanh liên quan với giảm đáng kể tếbào ưa acid và giảm tính quá mẫn đường thở

Hình 1.2 Tác dụng của corticosteroid ở mức độ tế bào [43]

1.6.2 Mức độ phân tử

Corticosteroid tác dụng dựa trên 2 cơ chế: cơ chế tác dụng tại gen làm

thay đổi tốc độ sao mã các gen trên AND (gen) hoặc thông qua con đường tác dụng nhanh ngoài gen (non-gen)

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của corticosteroid ở mức độ phân tử [44]

1.6.2.1 Cơ chế gen

Cơ chế gen của corticosteroid bản chất là sự hoạt hóa hoặc ức chế đagen Corticosteroid ức chế quá trình viêm đường thở chủ yếu thông qua cơchế này Quá trình này bao gồm nhiều bước và có tác dụng chậm khoảng 4đến 24 giờ [45] Cho tới nay, tất cả các khuyến cáo về sử dụng corticosteroidtrong điều trị hen phế quản đều liên quan tới cơ chế tác dụng này, bao gồm cảđiều trị corticosteroid đường toàn thân trong cơn hen cấp

Corticosteroid là phân tử tan trong lipid có thể đi tự do qua màng tếbào Cơ chế gen đòi hỏi quá trình gắn corticosteroid với thụ thể của nó trong

tế bào chất (GRs – glucocorticosteroid receptors) để tạo thành phức hợp GRtồn tại trong tế bào chất ở dạng không hoạt động Khi GR gắn với

corticosteroid, các phân tử protein hsp90, hsp70, hsp56, hsp40 tách ra và thụthể trở thành dạng hoạt động (hình 1.3) Phức hợp sau đó vận chuyển vàonhân tế bào – nơi chúng hoặc được trùng hợp để gắn với gen đáp ứng vớicorticosteroid hoặc gắn với yếu tố phiên mã như một monomer làm thay đổihoạt động tế bào Do đó, tác dụng thông qua cơ chế genomic củacorticosteroid mất khoảng 4 giờ mới bắt đầu có tác dụng và thời gian tác dụngcũng kéo dài tới 24 giờ

Gen mã hóa GR nằm trên chromosom 5q31 – q32, bao gồm 9 exon GR

có 2 loại là α và β, khác nhau ở exon 9 [46] GRα có mặt ở khắp tế bào chất,tham gia cơ chế genomic của corticosteroid Ngược lại, GRβ chiếm khoảng0,2% - 1% không có khả năng gắn corticosteroid [47] Chính điều này thamgia vào cơ chế kháng corticosteroid thông qua hình thành cấu trúc dị dimerGRα/GRβ [48]

Khi vào nhân, phức hợp gắn với gen đáp ứng corticosteroid, dẫn tới tăngsao mã một số protein ức chế viêm như annexin 1, interleukin 10 (IL-10) và

ức chế các yếu tố nhân kappa B (ikB) và protein điều hòa [49] Mặt khác, khiphức hợp gắn với yếu tố sao mã tiền viêm như NFkB hoặc AP-1 làm ức chếsao mã các gen mã hóa protein tiền viêm như IL-1, IL-2, IL-6 và TNF [50]

Hình 1.4 Cơ chế gen của corticosteroid [47]

1.6.2.2 Cơ chế non-gen

Cơ chế non-gen của corticosteroid không trực tiếp ảnh hưởng đếnbiểu hiện gen hay ức chế sao mã [8] Hoạt động qua cơ chế non-gen cóđặc điểm: khởi phát nhanh (vài giây đến vài phút) và thời gian tác dụngngắn (60-90 phút)

Có 4 cơ chế non-gen của corticosteroid [51]:

Cơ chế đầu tiên tác động thông qua ức chế chuyển hóa catecholamine tạichỗ Mạch máu phế quản đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh henphế quản thông qua cơ chế viêm Một số thay đổi được ghi nhận ở mạch máuđường thở ở bệnh nhân hen phế quản bao gồm giãn mạch, tăng tưới máu vàtăng tính thấm mao mạch Những thay đổi này là cần thiết để hình thành phù

và huy động tế bào viêm [52] Sự thay đổi đáng kể dòng máu trong viêmmạch đường thở ở bệnh nhân hen ổn định hoặc có cơn hen cấp cũng đượcnghiên cứu Người ta tiến hành đo thể tích máu chảy từ khí quản đến tiểu phế

quản tận, ở bệnh nhân hen, giá trị dòng máu trung bình là 24%- 77% cao hơn

so với người khỏe mạnh [53] ICS làm giảm lưu lượng máu trong đường thở.Nghiên cứu hít 880 mcg fluticason hoặc 400 mcg budesonide làm giảm đáng

kể dòng máu ở cả hai nhóm nhưng giảm nhiều hơn ở bệnh nhân hen; tác dụngđạt tối đa sau 30 phút và hết tác dụng sau 90 phút, đặc trưng này không thểgiải thích được bằng cơ chế tác dụng tại gen [54] [55]

Vậy corticosteroid gây co mạch bằng cách nào? Bằng chứng cho thấycorticosteroid ức chế vận chuyển norepinephrin vào tế bào cơ trơn mạch máuđường thở (hình 1.5) Càng nhiều norepinephrin có mặt ở khe synap hoạtđộng trên thụ thể α1 adrenergic, sau đó được tái hấp thu và bài tiết trở lại gây

co mạch máu đường thở Nghiên cứu điều trị 5mg terazosin, một chất ức chếchọn lọc thụ thể α1-adrenergic, làm hạn chế tác dụng của fluticason trên dòngmáu phế quản [56] Tác dụng này có đặc điểm cục bộ và là đặc trưng củacorticosteroid đường khí dung và hít [54]

Hình 1.5 Corticosteroid ức chế vận chuyển catecholamine tại chỗ [44]

Một vài nghiên cứu lâm sàng gợi ý vai trò quan trọng của cơ chế

non-gen của corticosteroid trong điều trị cơn hen phế quản cấp Nghiên cứu tổnghợp so sánh hiệu quả của corticosteroid đường khí dung và đường toàn thân;hoặc so sánh corticosteroid đường khí dung với phối hợp giả dược phối hợpcorticosteroid toàn thân tại phòng cấp ức Nghiên cứu bao gồm 17 thử nghiệmngẫu nhiên mù đôi có đối chứng với số liệu từ 1133 trường hợp (470 ngườilớn và 663 trẻ em) [57] Nghiên cứu kết luận corticosteroid đường khí dung cótác dụng sớm hơn (trong 1 đến 2 giờ) về lâm sàng và các thông số đo lường saukhi sử dụng 3 liều cách nhau 30 phút trong vòng 90-120 phút Corticosteroid khídung làm giảm đáng kể tỷ lệ nhập viện tại thời điểm 2-4 giờ

Thứ hai, khi dùng liều cao, corticosteroid làm thay đổi sinh lý, hóa sinh

ở màng tế bào bằng các gắn trực tiếp vào màng Kết quả là ức chế tế bào miễndịch [58] Thứ ba, corticosteroid có thể tương tác với GR gắn màng trên các

tế bào đơn nhân Những thụ thể này là các biến thể của GR trong tế bào chất

và có thể làm trung gian ức chế Lck / Fyn kinase ức chế tạo thành thụ thể tếbào T dẫn đến ức chế miễn dịch [59] [60] Cuối cùng, một số nghiên cứu invitro cho thấy một số thành phần protein liên quan đến phức hợp GR, đượcgiải phóng khi phân cắt GR có thể làm bất hoạt cytosolic phospholipase 2 và

do đó ức chế sản xuất axit arachidonic và các thành phần như prostaglandin

và leukotriens [61] Tuy nhiên, cơ chế này không có ý nghĩa lâm sàng

Bảng 1.3 So sánh cơ chế gen và non-gen của corticosteroid

Cơ chế Điều hòa ức chế sao mã proteinviêm Ức chế chuyển hóacatecholamine tại chỗ

Hiệu quả

Giảm tăng sinh mạch máuGiảm tưới máu

Giảm tính thấm thành mạchGiảm hóa ứng động tế bào viêm

Co mạch

1.6.3 Tác dụng lên receptor beta 2

Ức chế phản ứng viêm đường thở không phải là con đường duy nhấtcorticosteroid tác động để làm giảm triệu chứng trong HPQ ICS có tác dụngđồng vận với thuốc đồng vận beta 2 adrenergic

Hình 1.6 Tác dụng đồng vận của ICS và thuốc đồng vận β2 [62]

Corticosteroid làm tăng cả số lượng và chất lượng receptor beta 2 Thuốcđồng vận beta 2 khí dung và corticosteroid thường được sử dụng cùng vớinhau trong quản lý hen Ngày nay, các nhà khoa học đã chứng mình được sự

tương tác quan trọng ở mức độ phân tử giữa hai thuốc này [62] [63].Corticosteroid làm tăng phiên mã gen mã hóa receptor beta 2, đồng thời tăngmức độ biểu hiện receptor này trên bề mặt tế bào [64] [65].

1.7 Một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả của corticosteroid đường khí dung so với corticosteroid đường toàn thân trong điều trị cơn hen cấp

1.7.1 Trên thế giới

Một vài nghiên cứu thấy rằng corticosteroid đường khí dung có hiệu quảhơn đường uống (xuất viện sớm hơn, ít nôn, giảm tỷ lệ tái phát, cải thiện điểmlâm sàng tốt hơn, cải thiện chức năng hô hấp tốt hơn)

Tại Pennsylvania, Scarfone và cộng sự nghiên cứu 111 trẻ từ 1 đến 17tuổi vào viện vì cơn hen cấp mức độ trung bình 111 trẻ được chia thành 2nhóm: một nhóm được khí dung 1,5 mg/kg dexamethason, nhóm còn lạiđược uống prednisolon 2 mg/kg; cả hai nhóm đều được khí dung thuốc giãnphế quản Kết quả là 21% trẻ được điều trị khí dung dexamethason phải nhậpviện thấp hơn so với 31% trẻ trong nhóm uống prednisolon (p = 0,26) Tỷ lệtrẻ được ra viện trong vòng hai giờ ở nhóm dùng dexamethason cao hơnnhóm prednisolon (23% so với 7%, p = 0,02) So với nhóm điều trịprednisolon, rất ít trẻ điều trị khí dung dexamethason gặp phải tác dụng phụ:nôn (0% so với 15%, p = 0,01) và tỷ lệ tái lại trong 48 giờ sau khi ra việncũng ít hơn hẳn (0% so với 16%, p = 0,008) [8]

Devidayal và cộng sự tiến hành thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi

có đối chứng để đánh giá hiệu quả của budesonide khí dung so vớiprednisolon đường uống trong điều trị cơn hen cấp tại khoa cấp cứu Nhi ở Ấn

Độ 80 trẻ trong độ tuổi từ 2-12 tuổi vào viện vì cơn hen cấp trung bình đượcchia làm hau nhóm Một nhóm nhận prednisolon đường uống và nhóm còn lại

dùng 3 liều khí dung budesonide, cả hai nhóm đều kết hợp với salbutamol khídung Kết quả nghiên cứu cho thấy đặc điểm ban đầu của hai nhóm là tương

tự nhau Lưu lượng đỉnh trung bình, SaO2, nhịp thở, nhịp tim, điểm suy hôhấp là như nhau giữa hai nhóm (p > 0,1) Tuy nhiên sau ba liều khí dung cáchnhau 20 phút, các chỉ số như nhịp thở, nhịp tim, điểm suy hô hấp, SaO2 vàPEF cải thiện rõ rệt ở nhóm budesonide so với nhóm prednisolon Ở nhómbudesonide, sự giảm nhịp thở, nhịp tim, điểm suy hố hấp đáng kể hơn so vớinhóm prednisolon (p < 0,05) Số bệnh nhân có SaO2 > 95%, không phải sửdụng cơ hô hấp phụ, hết khò khè, hết suy hô hấp cao hơn đáng kể giữa nhómbudesonide so với nhóm prednisolon Thời gian thay đổi điểm suy hô hấp 1điểm ở nhóm budesonide (1,7 ± 0,6 giờ) nhanh hơn nhóm prednisolon (2,5

± 1,2 giờ) (p < 0,01) Tất cả bệnh nhân nhóm budesonide đều cải thiện lâmsàng rõ rệt sau 3 lần khí dung, trong khi đó 8/39 bệnh nhân (chiếm 20%) ởnhóm prednisolon không có sự cải thiện lâm sàng (p < 0,001) Ở nhómbudesonide, 22 (54%), 40 (98%) và 40 (98%) bệnh nhân lần lượt hết hoàntoàn triệu chứng của cơn hen cấp sau khi kết thúc khí dung 3 lần và 1 giờ, 2giờ sau khi khí dung Ngược lại, ở nhóm prednisolon, chỉ có 7 bệnh nhân(18%), 26 (67%) và 32 (82%) hồi phục ở các thời điểm tương tự (p < 0,01) Thờigian nằm viện trung bình ở nhóm budesonide (2,9 ± 1,7 giờ) ngắn hơn nhómprednisolon (5,5 ± 4,6 giờ) (p < 0,001) [9]

Rodrigo tổng hợp 17 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ở trẻ em (từ 6tháng đến 17 tuổi) và người lớn (>18 tuổi) với cơn hen cấp điều trị tại khoahồi sức cấp cứu Bệnh nhân được chia làm 3 nhóm, nhóm được sử dụngcorticosteroid khí dung, nhóm sử dụng corticosteroid đường toàn thân vànhóm dùng giả dược kết hợp với thuốc giãn phế quản Kết quả nghiên cứu

cho thấy nhóm dùng corticosteroid khí dung đa liều giảm tỷ lệ nhập viện sau2-4 giờ so với nhóm dùng giả dược Bệnh nhân nhóm dùng corticosteroid khídung cải thiện triệu chứng lâm sàng nhanh hơn so với nhóm giả dược và nhómdùng corticosteroid đường toàn thân, khả năng xuất viện cũng sớm hơn [66].Một nghiên cứu khác lại báo cáo thấy prednisolon uống cải thiện chứcnăng phổi và có tỷ lệ tái phát thấp hơn so với fluticasone hít Schuh và cộng

sự [11] tiến hành thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi trên 100 trẻ từ 5tuổi trở lên nhập viện trong tình trạng cơn hen phế quản cấp mức độ nặng Tất

cả bệnh nhân đều được điều trị thuốc giãn phế quản 51 trẻ được hít 2 mgfluticason qua bình xịt định liều và 49 trẻ được uống prednisolon 2 mg/kg.Không có sự khác biệt về đặc điểm chung giữa hai nhóm FEV1 trung bình ởthời điểm vào viện của hai nhóm là như nhau Tuy nhiên, sau 4 giờ từ khi bắtđầu điều trị, nhóm prednisolon có sự cải thiện FEV1, FVC và PEF lớn hơnnhóm fluticason Đặc biệt FEV1 tăng trung bình 9,4 ± 12,5% ở nhómfluticason so với 18,9 ± 9,8% ở nhóm prednisolon Sự khác biệt có ý nghĩathống kê (p < 0,001) Không có trẻ nào ở nhóm prednisolon giảm FEV1 sau 4giờ điều trị, trong khi đó tỷ lệ này ở nhóm fluticason là 25% bệnh nhân (p <0,001) 16 bệnh nhân (31%) được điều trị fluticason phải nhập viện so với10% ở nhóm prednisolon Như vậy sự tắc nghẽn đường thở cải thiện nhanhhơn khi dùng corticosteroid uống so với đường khí dung

Edmonds và cộng sự nghiên cứu thấy ICS làm giảm tỷ lệ nhập việntrong cơn hen cấp ở những bệnh nhân không dùng SCS Thêm ICS vào phác

đồ điều trị hiện tại đã bao gồm corticosteroid toàn thân cũng làm giảm tỷ lệnhập viện Không có tác dụng phụ nào được ghi nhận khi sử dụng ICStrong trường hợp này Tuy nhiên các nghiên cứu rất đa dạng về loại thuốc

và liều lượng dùng [67]

Một số nghiên cứu phân tích gộp khi so sánh ICS với SCS trong điều trịcơn hen cấp ở trẻ em tại phòng cấp cứu lại không tìm thấy sự khác biệt về tỷ

lệ nhập viện giữa hai nhóm Beckhaus và cộng sự tổng hợp được 8 nghiêncứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đồi chứng từ năm 1995 đến 2006 trêntrẻ từ 2 đến 18 tuổi nhập khoa cấp cứu vì cơn hen cấp Kết quả là không có sựkhác biệt giữa nhóm sử dụng ICS và nhóm sử dụng SCS về tỷ lệ nhập viện vàtần suất phải khám lại do các triệu chứng hen Tuy nhiên sự thay đổi FEV1 ởthời điểm 4 giờ cao hơn hẳn ở nhóm SCS, nhưng sau thời điểm này lại không

có sự khác biệt giữa hai nhóm [68]

Tuy nhiên có sự không đồng nhất về đường dùng, loại thuốc và liều nênkết quả có khoảng tin cậy khá rộng

Alangari và cs thử nghiệm thêm budesonide khí dung vào phác đồ điều trịcơn hen cấp ở trẻ em thấy rằng không giảm tỷ lệ nhập viện nói chung nhưng trongnhóm cơn hen cấp nặng, tỷ lệ nhập viện trong nhóm budesonide là 27/76, 35,5% íthơn nhóm chứng (39/73, 53,4%); OR 0,42; 95% CI 0,19 – 0,94; 0 = 0,03 [69].Tóm lại, sử dụng ICS trong điều trị cơn HPQ cấp ở trẻ em trong cácnghiên cứu trên thế giới còn nhiều tranh cãi

 Tại Việt Nam

Hiện nay, việc sử dụng ICS trong điều trị cơn hen cấp ở trẻ em là kháphổ biến Tuy nhiên hiện vẫn chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả điều trị vàtác dụng phụ của ICS trong cơn hen cấp ở trẻ em Vì vậy, chúng tôi tiến hành

đề tài này nhằm nghiên cứu hiệu quả của ICS so với SCS trong điều trị cơnhen cấp ở trẻ em

1.8 Vài nét về budesonide và methylprednisolon

1.8.1 Budesonide

 Cấu tạo hóa học

Hình 1.7 Công thức cấu tạo của Budesonide

Budesonide có công thức hóa học là: (butylidenebis(oxy))pregna-1,4-diene-3,20-dione

11β,21-dihydroxy-16α,17α- Tên thương mại: Pulmicort, Budecort, Rhinocort

1.8.2 Methylprednisolon

 Cấu tạo hóa học

Hình 1.8 Công thức cấu tạo của Methylprednisolon

Methylprednisolon có công thức hóa học là: (6α, trihydroxy-6-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione

11β)-11,17,21- Tên thương mại: Solu- medrol, Depo- medrol, Visolon,

 Dược động học

-Gắn protein: 78%

-Chuyển hóa tại gan qua CYP3A4 thành hai chất trung gian: 16 hydroxyprednisolone và 6 beta-hydroxybudesonide

alpha Thời gian bán thải: 18-26 giờ

-Bài xuất qua: nước tiểu

 Lịch sử

Methylprednisolon lần đầu tiên được công nhận vào năm 1955

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành từ 01/05/2018 đến 31/07/2019 tại khoaMiễn dịch - Dị ứng – Khớp và khoa Cấp cứu chống độc - Bệnh viện NhiTrung ương

2.2 Đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân từ 2 – 17 tuổi trong cơn hen phế quản cấp điều trị tạiBệnh viện Nhi Trung ương từ 07/2018 đến 06/2019

Các đối tượng nghiên cứu được chia thành 2 nhóm:

- Nhóm budesonide: điều trị salbutamol khí dung phối hợp budesonidekhí dung

- Nhóm methylprednisolon: điều trị salbutamol khí dung phối hợpmethylprednisolon tiêm tĩnh mạch

2.3 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả tiến cứu cắt ngang, so sánh đáp ứng điều trị củacorticosteroid đường khí dung và đường tĩnh mạch phối hợp thuốc giãn phếquản trong điều trị cơn hen cấp ở trẻ em

2.3.1 Quy trình nghiên cứu

Tất cả trẻ từ 2-17 tuổi vào viện vì cơn hen cấp tại khoa Cấp cứu - Chốngđộc và khoa Miễn dịch - Dị ứng - Bệnh viện nhi Trung ương có đủ tiêu chuẩnđược chọn vào nghiên cứu sẽ trải qua một quy trình chung như sau:

- Bác sỹ trực tiếp hỏi bệnh sử, tiền sử, khám lâm sàng, đánh giá mức độnặng của cơn hen cấp theo thang điểm PAS theo mẫu bệnh án nghiên cứu –

Thời điểm T0.

- Những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu được chia vàonhóm sử dụng corticosteroid khí dung (budesonide) hay sử dụngcorticosteroid đường toàn thân (methylprednisolon tĩnh mạch)

Ventolin (salbutamol) khí dung 0,15 mg/kg/ liều x 3 liều cách nhau 20 phút.Budesonide khí dung 500 mcg/liều x 3 liều cách nhau 20 phút

Đánh giá lại điểm PAS tại các thời điểm:

 T1: 30 phút sau khi bắt đầu điều trị

 T2: 1 giờ sau khi bắt đầu điều trị

 T3: 4 giờ sau khi bắt đầu điều trị

Ventolin (salbutamol) khí dung 0,15 mg/kg/ liều x 3 liều cách nhau 20 phút.Methylprednisolon 2 mg/kg/liều tiêm tĩnh mạch chậm

Đánh giá lại điểm PAS tại các thời điểm như nhóm budesonide

- Đánh giá các tác dụng phụ trong theo dõi theo mẫu bệnh án nghiên cứu

2.3.2 Sơ đồ nghiên cứu

2.4 Mẫu nghiên cứu

2.4.1 Cỡ mẫu

Cỡ mẫu thuận tiện

2.4.2 Phương pháp chọn mẫu

 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhi được chẩn đoán là cơn hen phế quản cấp mức độ trung bình

và nặng theo tiêu chuẩn của GINA 2018 hoặc theo thang điểm PAS

- Bệnh nhân tuổi từ 2 - 17 tuổi

- Bệnh nhân và gia đình đồng ý tham gia nghiên cứu

 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân đã sử dụng corticosteroid đường toàn thân hoặc đường khídung trong vòng 72 giờ trước khi vào viện

- Viêm tiểu phế quản đồng nhiễm, viêm phổi, viêm thanh quản hoặc nghingờ dị vật đường thở

- Tiền sử: bệnh phổi mạn (loạn sản phế quản phổi, xơ nang), suy gan,suy thận, tim bẩm sinh, thiếu máu hồng cầu to

2.5 Biến số và chỉ số nghiên cứu

- Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

Công cụ

ánnghiê

Công cụ

Tiền

sử

bản

thân

Số lần vào cấp cứu vì cơn

hen cấp trong 1 năm qua

Có/ không

Sô lần hít β2 – Agonist

hoặc khí dung trong vòng

6 giờ trước khi nhập viện

0 lần/ 1-2 lần/ 3-4lần/ ≥ 5 lần

- Mục tiêu 1: Đánh giá mức độ nặng của cơn hen cấp ở trẻ em khi

nhập viện.