Nguyên nhân viêm gan virus cấp và đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của viêm gan cấp do các virus không thuộc nhóm alphabet ở trẻ em

Nhưng hiện nay, nhờ có chương trình tiêm chủng mở rộng, các quytrình truyền máu chặt chẽ cũng như các tiến bộ về cải thiện mức sống và điềukiện vệ sinh trong cộng đồng, tỷ lệ viêm gan cấ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan cấp tính là một bệnh phổ biến trong nhóm bệnh gan mật Viêmgan cấp ở trẻ em có nhiều đặc điểm khác người lớn về đường lây truyền, các đặcđiểm lâm sàng và cận lâm sàng cũng như diễn biến và tiên lượng lâu dài củabệnh Trước đây, khi đề cập tới viêm gan và viêm gan cấp, người ta hay chútrọng tới các nguyên nhân viêm gan do virus viêm A, virus viêm gan B, virusviêm gan C Nhưng hiện nay, nhờ có chương trình tiêm chủng mở rộng, các quytrình truyền máu chặt chẽ cũng như các tiến bộ về cải thiện mức sống và điềukiện vệ sinh trong cộng đồng, tỷ lệ viêm gan cấp do các nguyên nhân thuộc cácnhóm virus Alphabet đã giảm đáng kể Những tiến bộ về sinh học phân tử vàvirus ngày nay đã cho phép chúng ta tiếp cận và tìm hiểu sâu hơn các cănnguyên virus gây viêm gan khác như CMV, EBV, HSV… Những nhóm bệnhtrước đây vẫn được liệt vào nhóm viêm gan non A-non B hoặc không rõ nguyênnhân gây bệnh

Có nhiều nguyên nhân gây viêm gan cấp tính như do virus, vi khuẩn,độc chất, thuốc, tự miễn, bệnh chuyển hóa, Viêm gan cấp có thể khỏi hoàntoàn, nhưng cũng có thể dẫn đến tử vong, hoặc tiến triển tới viêm gan mạn,ung thư gan, xơ gan [1]

Tại Việt Nam, viêm gan cấp ở trẻ em hay gặp và gây hậu quả nặng nềhơn người lớn Theo một số thống kê tại Việt Nam chỉ tính riêng tỷ lệ nhiễmvirus viêm gan B đã là 15-20% [2],[ 3]

Trẻ em bị viêm gan cấp có nhiều nguy cơ biến chứng hơn so với ngườilớn, nhất là đối với trẻ nhỏ và trẻ sơ sinhcó thể lây từ mẹ, vì lứa tuổi này cáctriệu chứng đôi khi không điển hình, nếu không được làm các xét nghiệm cầnthiết thì sẽ bỏ sót hoặc chẩn đoán nhầm với một bệnh lý khác, nhiều bệnhnhân khi đến viện đã trong tình trạng nguy kịch đe dọa tính mạng

Tại bệnh viện Nhi Trung Ương, viêm gan cấp luôn đứng hàng thứ hai(sau viêm não) trong số bệnh nhân nằm điều trị ở khoa truyền nhiễm, trong đó

có trường hợp tiến triển cấp tính trở thành viêm gan tối cấp, bệnh cảnh có thểđột ngột xấu đi nhanh chóng, trẻ dần đi vào hôn mê rồi tử vong [2],[4]

Hiện nay, có rất nhiều nghiên cứu về viêm gan cấp nhưng chủ yếu lànhóm viêm gan virus Alphabet còn nhóm bệnh lý viêm gan virus không thuộcnhóm Alphabet tại Việt Nam còn rất ít Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu

đề tài: "Nguyên nhân viêm gan virus cấp và đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của viêm gan cấp do các virus không thuộc nhóm alphabet ở trẻ em” thời

gian từ ngày 01-10-2015 đến hết ngày 30-09-2016 nhằm hai mục tiêu sau:

1 Xác định căn nguyên gây viêm gan virus cấp ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung Ương.

2 Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của viêm gan cấp trẻ em do các virus không thuộc nhóm alphabet.

Chương 1TỔNG QUAN

1.1 LỊCH SỬ BỆNH VIÊM GAN CẤP

Viêm gan là một bệnh khá phổ biến, có một lịch sử lâu đời, diễn biếnqua nhiều thế kỷ Ngày nay nhờ có sự tiến bộ của y học hiện đại đã biết thêmnhiều về chúng nhưng những bí ẩn của virus viêm gan vẫn chưa khám phá hết

Đầu thế kỷ thứ V trước Công Nguyên Hypocrat đã mô tả một chứngbệnh “vàng da truyền nhiễm” Đến những năm đầu của thế kỷ XV và nhữngthế kỷ sau đó sự bùng nổ bệnh vàng da đã được thông báo, đặc biệt ở nhữngtrại lính quân đội, nhưng nguyên nhân vàng da thì chưa được phát hiện Đếnđại chiến thế giới thứ II Backel và cộng sự đã dựa trên quan sát lâm sàng, dịch

tễ đã phân biệt hai loại viêm gan “viêm gan truyền nhiễm”(lây qua đường tiêuhóa) và“viêm gan huyết thanh”(lây qua đường máu) nhưng chưa có mộtchứng cứ sinh học nào để phân biệt hai loại viêm gan này [5]

Năm 1883, Botkin đã chứng minh hoàng đảm là một nhiễm trùng toànthân lan qua máu vào nhu mô gan gây hoại tửtế bào gan

Đầu thế kỉ XX, nhiều trường hợp viêm gan sau truyền máu, dùng kimtiêm, bơm tiêm không vô trùng được mô tả

Năm 1942, một đợt viêm gan sau chích ngừa trong quân đội đồngminh, làm ảnh hưởng 20% quân số Nhưng nguyên nhân virus viêm gan B,virus viêm gan A chưa được phân biệt rõ ràng

Mãi đến năm 1964 Blumberg B.S và cộng sự tìm thấy một khángnguyên đặc biệt trong huyết thanh một thổ dân châu Úc và đặt tên là Australiaantigen (kháng nguyên Au) Sau này, “kháng nguyên Au” được xác địnhchính là kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B, ký hiệu là HbsAg [5].Sự

khám phá này đặc biệt quan trọng vì lần đầu tiên tìm ra một dấu ấn huyếtthanh đặc hiệu cho một loại virus viêm gan Từ đó có thể phân biệt về mặtdịch tễ, huyết thanh và lâm sàng với các loại viêm gan khác Sau này pháthiện thêm virus viêm gan A (1973) [5],[6].

Năm 1970, Dan.DS mô tả được virus hoàn chỉnh với các thành phầnkháng nguyên của chúng được gọi là “virion Dane, genome DNA”

Năm 1898, nhóm nghiên cứu ở Mỹ đã tìm được DNA clon hoá bổ sungcho RNA của HCV là loại viêm gan non A - non B, phát triển xét nghiệm tìmanti - HCV giúp chẩn đoán HCV dễ dàng hơn

Năm 1990, người ta đã tìm thấy virus viêm gan E xuất hiện tại Ấn Độ,genome RNA, tiếp theo khoa học đã lần lượt tìm được căn nguyên của nhữngtrường hợp virus viêm gan D, virus viêm gan G, năm 1994 virus viêm gan Fđược thông báo ở Mỹ nhưng chưa đầy đủ

Năm 1904 Ribbert đã phát hiện ra hình ảnh mô tế bào học của virusCMV ở trẻ nhiễm trùng bẩm sinh, ông nhầm lẫn cho rằng các tế bào chịu lựclớn qua quan sát mổ tử thitừ động vật nguyên sinh (không đúng tênentamoebamortinatalium)

Năm 1920 Goodpasture bắt đầu sử dụng thuật ngữ cytomegalia

Năm 1956 CMV ở người lần đầu tiên được phân lập thành công trênnuôi cấy mô

Năm 1960 Weller đã xác định rõ được CMV, trong những năm thập niên1970-1980 những hiểu biết ngày càng cho thấy virus CMV là một nguồn bệnhquan trọng với biểu hiện nhiều triệu chứng lâm sàng quan trọng khác nhau

Những năm sau đó nhiều nghiên cứu tìm ra mối liên quan của CMV vàmột số bệnh liên quan (nhiễm CMV bẩm sinh, nhiễm bạch cầu đơn nhân,viêm phổi, viêm võng mạc do CMV, đặc biệt viêm gan CMV….)

Năm 1964 virus EBV được phát hiện bởi Ebstein, Achong và Barr [7]

Năm 1968 các nghiên cứu thể hiện được EBV là căn nguyên của bệnhtruyền nhiễm [7].

Năm 1970 các nghiên cứu đã phát hiện được DNA của EBV trong các

mô của các bệnh nhân bị ung thư vòm họng [7]

Năm 1980 vai trò của EBV trong sự kết hợp giữa u lympho khônghodgkin và bạch sản dạng lông ở miệng ở bệnh nhân AIDS

Ngoài ra các nhà khoa học còn phát hiện ra nhiều họ virus khác gâyviêm gan cấp tính như: Herpes viruses, Dengue, Echovirus……Gần đây, cácnhà khoa học còn phát hiện thêm cácvirus TT, virus GB, tuy nhiên vai trò củachúng trong bệnh viêm gan không rõ ràng [5],[8],[9]

1.2 DỊCH TỄ HỌC VIÊM GAN CẤP

1.2.1 Trong nước

Việt Nam là nước ở khu vực Đông Nam Á, nơi có tỷ lệ viêm gan viruslưu hành cao Tuy nhiên, Việt Nam là nước đang phát triển điều kiện sinh hoạtcòn khó khăn, nên dễ mắc virus viêm gan A Khoảng 400 triệu ngườimangHBV tiến triển thành mãn tính, 150 - 200 triệu người mang HCV tiến triểnthành mãn tính (3%) [8] Hơn nữa tệ nạn tiêm chích ma túy còn nhiều ở lứatuổi thanh thiếu niên nên sự lây nhiễm các virus viêm gan khác theo đườngmáu là không thể tránh khỏi Theo Trịnh Thị Ngọc và cộng sự, tỷ lệ viêm gan

B chiếm 55,1%; viêm gan A chiếm 12,8%; viêm gan C chiếm 2,9%; viêm gan

E chiếm 4,3%; nhiễm hai virus chiếm 17,6%; nhiễm ba virus chiếm 1,4%;không dấu ấn 6,8% trong số bệnh nhân viêm gan vào điều trị tại Viện y họclâm sàng các bệnh nhiệt đới [10] Trẻ em là đối tượng rất dễ mắc viêm ganvirus, số lượng trẻ vào viện điều trị chỉ đứng thứ hai sau viêm não [2]

Theo kết quả nghiên cứu của tác giả Phạm Nhật An 1994, tỷ lệ các mẫumáu ở bệnh nhân, viêm gan A là 38,09%; viêm gan B là 34,32%; viêm ganphối hợp A, B là 9,52%; chưa xác định virus là 38,10% [1].

1.2.2 Thế giới

Viêm gan virus do nhiều loại virus viêm gan gây ra đó là: A, B, C, D,

E, G Tỷ lệ nhiễm các virus viêm gan khác nhau tùy theo khu vực địa lý vàđiều kiện kinh tế xã hội Mặc dù đã được khống chế nhưng viêm gan virus làbệnh nhiễm trùng vẫn được quan tâm nhiều ở các nước phát triển và đangphát triển [11],[12],[13],[14]

Viêm gan virus A có thể xảy ra thành dịch ở những nước đang pháttriển vì liên quan đến điều kiện sống và trình độ dân trí Ở các nước phươngTây viêm gan cấp do HVA hay gặp ở tuổi thiếu niên hoặc tuổi trẻ (50% gặpdưới 30 tuổi)

Tại Mỹ trong một nghiên cứu về huyết thanh được tiến hành từ năm1989-1991 có 33% số người được nghiên cứu có bằng chứng đã nhiễm virusviêm gan A Viêm gan B đã và đang là một thách thức lớn đối với tất cả cộngđồng, gặp nhiều ở các nước đang phát triển (cận Sahara, Châu Phi và hầu hếtcác nước châu Á Thái Bình Dương) [15]

Viêm gan virus C có tỷ lệ nhiễm cao ở những người truyền máu nhiềulần, tiêm chích ma túy Tỷ lệ nhiễm xấp xỉ 2,5% ở châu Mỹ, châu Phi, châu Âu,Đông Nam Á; Tây Thái Bình Dương từ 2,5-4,9%; Đông Địa Trung Hải từ 1-12% [16]

Virus viêm gan D có tỷ lệ mắc cao ở các nước vùng tây Âu như Italia

và nhất là ở nhóm người tiêm chích ma túy và luôn đồng hành cùng HBV

Virus viêm gan E lây qua đường tiêu hóa, hay gặp nhất là Ấn Độ, bệnhhay gặp ở tuổi trung niên [10]

Virus viêm gan G được tìm ra năm 1995, lây qua đường máu, đườngtình dục, đường mẹ truyền sang con Tỷ lệ phát hiện ở Nhât Bản là 0,7%, ĐàiLoan 2%, Pháp là 4,2% [17].

Theo một nhóm nghiên cứu Thổ Nhĩ Kỳ năm 2008 đã công bố kết quảnghiên cứu tỷ lệ trẻ bị viêm gan virus không thuộc nhóm Alphabet chiếmkhoảng 10% trong đó một số virus tương đối phổ biến là Estein-Barrvirus(EBV), Cytomegalovirus (CMV), Herpessimplexvirus, Enterovirus, Adenovirus,Rubella và Parvovirus, nhưng chủ yếu là EBV và CMV [18]

Đa số viêm gan cấp, được chẩn đoán nguyên nhân kịp thời, khỏi bệnh saungừng tác nhân gây bệnh

1.3 NGUYÊN NHÂN GÂY VIÊM GAN VIRUS CẤP Ở TRẺ EM

1.3.1 Nhóm nguyên nhân viêm gan virus cấp thuộc nhóm Alphabet

Các virus viêm gan A, B, C, D, E, G

1.3.2 Nhóm nguyên nhân viêm gan virus cấp không thuộc nhóm Alphabet

 Erythrovirus (Parvovirus B19).

 Filoviruses: Ebola virus, Marburg virus

 Orthomyxoviruses (Influenzae viruses)

 Reovimses: Colorado tick Fever, Reovirus

 EBV(thực chất cũng thuộc HHV), CMV

Các virus có thể gây viêm gan đã được xác định ở Việt Nam là: HHV6,7,VZV, HSV1,2, Adenoviruses, Echovirus, Dengue, Coronaviruses (SARS),Influenzae viruses, EBV, CMV

Thường gặp nhất ở Việt Nam là: CMV, EBV, Dengue và gần đây nhất làHHV6

1.4.CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VIÊM GAN VIRUS CẤP

Cơ chế bệnh sinh của viêm gan virus cấp trong các nghiên cứu đềuthống nhất rằng, các hình thái tổn thương tế bào gan cũng như các biểu hiệnbệnh lý gặp trên lâm sàng, không phải do bản thân virus gây ra mà chính bởiđáp ứng miễn dịch của cơ thể người bị nhiễm, mà hàng đầu là đáp ứng tế bàoLympho T độc đối với các tế bào gan bị nhiễm có kháng nguyên virus trên bềmặt màng tế bào Các kết quả nghiên cứu gần đây mô tả rằng, tế bào nhiễmvirus và các tế bào trình diện kháng nguyên tổng hợp kháng nguyên virus vàchuyển chúng từ tương bào vào hệ thống lưới nội bào, ở đó chúng được gắnvới phân tử chuỗi nặng của MHC lớp I, phức hợp này sau đó chuyển tới mặt

tế bào, trở thành protein hòa hợp màng Tại đây, MHC lớp I xác định khángnguyên để trình diện với thụ thể của tế bào Lympho T (tế bào trình diện khángnguyên và kích hoạt chúng) TCD8 có tác dụng gây độc đối với tế bào trìnhdiện kháng nguyên có phân tử MHC lớp I Tế bào TCD8 được hoạt hóa cũng

tiết ra một số cytokyn như IL-4, IL-6, INF-γ và TNF-βnhưng không đủ mạnh

và lâu dài như dòng Th, cho nên khi IL-2 giảm thì độc tế bào cũng giảm theo

và tế bào đi vào con đường chết theo chương trình Các tế bào lympho T cóthể sản xuất INF-γ gây nhiều biểu hiện thứ phát trên cơ thể trong đó có thể gâyhoạt hóa đại thực bào, các yếu tố ly giải tế bào không đặc hiệu như TNF-α, cóthể góp phần phá hủy tế bào gan Sự điều hòa của TCD8 trên TCD4 đến naycũng chưa biết rõ nhưng do chúng sản xuất ra IL-4 và IL6, là những cytokindưới nhóm Th2 cũng sản xuất, có thể suy ra đó là một biện pháp tăng cườngđáp ứng dịch thể và tự ức chế [6]

Tổn thương hình thái học điển hình của viêm gan virus thường tương tựnhau, gồm có thâm nhiễm tiểu thùy gan các tế bào đơn nhân to, hoại tử tế bàogan, tăng sản các tế bào kuffer và ứ mật ở các mức độ khác nhau Tái sinh tếbào gan có chứng cứ bằng nhiều hình ảnh giảm phân, các tế bào đa nhân hìnhthành “hoa hồng” và “giả thuyết nang” Thâm nhiễm tế bào đơn nhân gồmchủ yếu tế bào lympho, đôi khi thấy bào tương và bạch cầu ái toan Tổnthương tế bào gan gồm thoái hóa và hoại tử tế bào gan, tế bào biến mất, tế bàophồng to vàtế bào gan thoái hóa ưa acid [6]

Tổn thương mô hoặc nặng hơn, hoại tử gan bắc cầu cũng được gọi làhoại tử hợp lưu hoặc bán cấp, đôi khi thấy ở một vài bệnh nhân bị viêm gancấp “Bắc cầu” giữa các tiểu thùy là do biến mất những vùng lớn tế bào gan,với xẹp mạng lưới reticulin gồm có mô lưới đặc lại, các mảnh vụn viêm vàcác tế bào gan đang thoái hóa đã bắc cầu qua vùng cửa kề bên, tĩnh mạch cửatới tĩnh mạch trung tâm hoặc tĩnh mạch trung tâm tới tĩnh mạch trung tâm.Tổn thương này có ý nghĩa tiên lượng, ở nhiều bệnh nhân được mô tả có tổnthương này đã tiến triển đến tử vong trong vòng vài tuần đến vài tháng Trongviêm gan tối cấp (hay hoại tử gan đám lớn) nét nổi bật khi khám nghiệm tử thi

là thấy kích thước gan thu nhỏ, co lại và mềm Xét nghiệm môhọc phát hiện

hoại tử lớn và mất tế bào gan của đa số tiểu thùy với xẹp rộng và cô đặc lướireticulin [6].

1.5.ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC MỘT SỐ VIRUS GÂY VIÊM GAN CẤP 1.5.1 Một số virus gây viêm gan cấp thuộc nhóm alphabet

Các virus viêm gan xâm nhập vào cơ thể gây tổn thương chủ yếu ở tếbào gan cho tới nay người ta đã tim ra 6 loại virus viêm gan: A, B, C, D, E, G

 Virus viêm gan A (HAV: Hepatitis A virus)

Năm 1973 Feinstone và cộng sự phát hiện ra HAV từ phân bệnh nhân

bị viêm gan lây qua đường tiêu hóa qua kính hiển vi điện tử

Năm 1979 Provost và Hilleman đã cấy được HAV trên tế bào gan khỉ

và tế bào thận bào thai khỉ [19],[20],[21]

Hình 1.1: Hình ảnh virus viêm gan A

- Dịch tễ học HAV

Viêm gan do virus viêm gan A xảy ra tản phát hoặc thành dịch và có 1thời gian ủ bệnh 15-30 ngày Bệnh thường lan truyền bằng con đường phân,miệng [22],[24]

HAV phân bố khắp nơi trên thế giới, một điều tra trên 1297 người ở cácnước châu Âu, châu Phi, châu Á, Mỹ Cho thấy sự phân bố của anti HAV nhưsau:

Sự lưu hành HAV cao nhất là Sierra Leone 97% trẻ em ở độ tuổi đếntrường và Pune (Ấn Độ) 100% trẻ em đã từng nhiễm HAV

Vùng lưu hành trung bình ở Địa Trung Hải Carribean có 63-70% ngườinhiễm HAV

Vùng lưu hành thấp như Italia có 27% người từ 3-19 tuổi nhiễm HAV.Vùng lưu hành rất thấp là các nước phát triển như Đan Mạch, Thụy Sỹ,

tỷ lệ người nhiễm HAV là 2%

Tại Việt Nam một nghiên cứu dịch tễ học ngẫu nhiên, cắt ngang theo cụm

về tình hình nhiễm HAV đã được nghiên cứu trong cộng đồng tại huyện TânChâu, tỉnh An Giang Kết quả cho thấy có tần suất nhiễm IgG anti-HAV khá

cao 97±1,5% Lứa tuổi từ 0-9 tuổi có tỷ lệ nhiễm 81,8%, 10-19 tuổi là 97,6%,

44 -49 tuổi là 93,7% Ngoài ra các lứa tuổi khác đều bị nhiễm 100% [25]

HAV lây truyền theo đường tiêu hóa, có thể tìm thấy HAV trong phânbệnh nhân virus viêm gan A hai tuần trước khi có hoàng đảm, tồn tại kéo dài3- 4 tuần HAV có thể lan truyền trực tiếp theo đường phân, miệng hoặc quađường thức ăn, nước uống bị nhiễm virus Đây là con đường chủ yếu làm lâytruyền HAV [20],[26],[27] Ở nhiệt độ 100oC HAV bị tiêu diệt trong vài phút,nhiệt độ -25oC HAV tồn tại được 6 tháng HAV có mặt trong phân, gan, mật

và máu của bệnh nhân viêm gan A, nhưng HAV chỉ có mức độ ít trong máutrong thời gian ngắn, cuối thời kỳ tiền hoàng đảm (7-10) ngày, nên ít khi phânlập được HAV trong huyết thanh bệnh nhân và hiếm khi HAV lây truyền theođường máu [26],[28]

Việc chẩn đoán HAV dựa vào việc tìm và định lượng IgM-anti-HAVbằng phương pháp miễn dịch phóng xạ RIA hoặc miễn dịch gắn enzym EIAhoặc ELISA [11],[14],[ 22],[26],[29]

Dấu ấn của huyết thanh virus viêm gan A: HAV được bài tiết trongphân của bệnh nhân ở cuối thời kỳ hoàng đảm Kháng thể IgG-Anti-HAV (+)khi bắtđầu có triệu chứng lâm sàng và kéo dài 3-6 tháng Tuy nhiên có 10

- 30% bệnh nhân có HAV (+) sau 6-12 tháng, hầu hết về âm tính sau khinhiễm virus 1 năm [20],[22],[28]

IgG anti-HAV có thể phát hiện được trong vòng 1-2 tuần đầu ở giaiđoạn cấp của viêm gan A và sẽ thay thế dần IgM-anti-HAV, IgG-anti-HAV tồntại nhiều năm sau khi nhiễm

 Virus viêm gan B (HBV: Hepatitis B virus)

Năm 1964 Blumberg tìm thấy kháng nguyên Au ở những người thổ dânAustralia được truyền máu nhiều lần, sau đó người ta xác định đó chính làkháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B.

Năm 1970 Dane mô tả những hạt hình cầu dưới kính hiển vi điện tử[11],[30]

- Virus học

HBV thuộc họ hepadnaviridae một họ gây viêm gan cho nhiều loàiđộng vật hệ gen là 1 DNA xoắn kép không hoàn toàn [6],[11],[23] Có hìnhcầu đường kính 42nm, có vỏ, cấu tạo virus gồm 3 lớp:

+ Lớp vỏ là lớp lipoprotein dày 7nm mang kháng nguyên bề mặtHBsAg

+ Một nucleocapsid trung tâm cấu tạo nên kháng nguyên đặc hiệu làkháng nguyên lõi của HBV (HBcAg và HBeAg)

+ Bộ gen HBV là ADN có cấu trúc kép [11]

Hình 1.2: Hình ảnh virus viêm gan B

Có 3 loại kháng nguyên đặc hiệu cho HBV là:HBsAg, HBcAg, HBeAg và

có 3 kháng thể tương ứng là anti-HBs, anti-HBc, anti-Hbe [6],[11],[21],[31],[30]

 HBsAg (hepatitis B surface antigen)

HBsAg là kháng nguyên bề mặt (kháng nguyên vỏ) của HBV cácnghiên cứu cho thấy nó xuất hiện rất sớm trong huyết thanh, trước khi có biểuhiện lâm sàng hoặc sự gia tăng của transaminase và thường biến mất sau 4-8tuần (trong giai đoạn bình phục) [6],[22]

Có 5-10% viêm gan B không thấy có HBsAg, nguyên nhân chưa biết,

có khả năng HBsAg ở mức rất thấp mà các kỹ thuật đang sử dụng không pháthiện được do HBsAg bị trung hòa bởi lượng kháng thể anti-HBs trội hơntrong huyết tương [14]

Thời kỳ bình phục của bệnh, kháng thể xuất hiện 2-16 tuần sau khiHBsAg biến mất, Anti-HBs (+) và HBsAg (-), chứng tỏ có viêm gan hoặcbệnh nhân đã được tiêm phòng có hiệu quả IgM anti-HBs xuất hiện trong giaiđoạn cấp, IgG anti-HBs xuất hiện trong giai đoạn muộn hơn và tồn tại lâu hơn

[6],[32] Jules L Dienstag gọi giai đoạn HBsAg mất đi trong khi anti-HBschưa xuất hiện là “giai đoan cửa sổ miễn dịch” Trong viêm gan mạn, HBsAgtồn tại kéo dài thường không thấy anti-HBs [6],[32].

 HBcAg (Hepatitis B core Antigen): HBcAg là kháng nguyên lõi

của HBV, chỉ xuất hiện trong nhân của tế bào gan và chỉ có thểphát hiện được khi làm sinh thiết tế bào gan của người nhiễmHBV Khi có mặt của HBcAg trong gan thì bao giờ cũng có mặtcủa HBsAg trong màng tế bào gan và trị số ADN polymeraseluôn tăng cao [31],[26],[33],[34]

- Anti-HBc (kháng thể kháng HBcAg): xuất hiện sớm ở thời kỳ ủ bệnh,trước anti-HBs và tồn tại nhiều năm, có khi suốt đời, nhưng nó không cótác dụng bảo vệ chống tái nhiễm HBV Có 2 loại anti-HBc: IgM và IgG.Anti-HBc IgM (+) ở giai đoạn nhiễm HBV cấp tính và tiến triển đến giai đoạnmạn tính hoặc phục hồi thì mất dần thay vào đó là anti-HBc IgG, xuất hiệnmuộn hơn sau 6 tháng và tồn tại nhiều năm [6],[21],[33],[34]

 HBeAg (Hepatitis Be Antigen): là kháng nguyên nhân tồn tại ở

tương bào, sát màng nhân, xuất hiện sớm cùng lúc hoặcHBsAg(+) vài ngày HBeAg (+) chứng tỏ HBV đang hoạt độngnhân lên trong máu và khả năng lây truyền của HBV lúc này rấtlớn, đặc biệt lây truyền từ mẹ sang con [6],[11],[21],[34]

-HBeAg (+): kéo dài trên 12 tuần có thể tiên lượng chuyển sang mạntính của viêm gan cấp Khi HBeAg biến mất, đó là dấu hiệu báo trước bệnhđang được cải thiện và lui dần [11],[21],[34]

-Anti-HBe (kháng thể kháng HBe): xuất hiện ở thời kỳ bình phục trướckhi HBsAg biến mất và khi anti-HBe xuất hiện là dấu hiệu của bệnh thuyêngiảm và sau đó HBsAg giảm dần xuống Anti-HBe xuất hiện muộn ở giai

đoạn cuối của viêm gan B cấp HBeAg chuyển từ (+) sang (-) và anti HBechuyển từ (-) sang (+) ở thời kỳ bệnh toàn phát là dấu hiệu đáp ứng miễn dịchtốt tiên lượng sẽ khỏi [11],[21],[34].

Hình 1.3 Dấu ấn huyết thanh của viêm gan B cấp

Phân bố bệnh lây truyền và nhóm cảm thụ

- HBV lưu hành trên toàn thế giới: người ta ước tính trên thế giới có hơn

50 triệu người nhiễm HBV mới hàng năm và khoảng 1 triệu người chết hàngnăm có thể liên quan đến các tác động của nhiễm virus này [12],[16],[34]

- Dựa vào sự hiện diện của HBsAg và Anti-HBs người ta chia làm 3khu vực:

 Khu vực lưu hành dịch cao

Có trên khoảng 10% người nhiễm HBV mạn và trên 70% dân số có bằngchứng huyết thanh của nhiễm HBV hiện tại vàtrước đó Những vùng này gồm

đa số các nước châu Á, trong đó có Việt Nam (loại trừ Nhật và Ấn Độ), châuPhi, Trung Đông, vùng châu thổ Amazone Nam Mỹ, hầu hết các nhóm quần đảoThái Bình Dương và một số dân địa phương như người Ét-ki-mô [22]

Trong các vùng dịch lưu hành như Đông Á, vùng Sahara, Châu Phi vàlưu vực sông Amazone, tỷ lệ người mang HBV từ 8-25% và tần suất anti HBs

từ 60 đến 85% Vì thế phơi nhiễm đối với HBV trong các vùng dịch lưu hành

có thể đạt đến 100% [12]

 Khu vực lưu hành dịch trung bình: tần suất của người nhiễmHBV mạn từ 2 đến 7% và từ 20 đến 50% người lớn đã từngnhiễm HBV Những vùng này gồm Ấn Độ, một phần TrungĐông, miền Tây Á, Nhật, đông nam Châu Âu và hầu hết miềnTrung và Nam nước Mỹ [12],[22]

 Khu vực lưu hành thấp: tần suất người mang HBV dưới 2% vàtần suất người lớn đã từng nhễm virus dưới 20% Những vùngnày bao gồm Mỹ, Canada, Tây Âu, Úc [12],[22]

Việt Nam nằm trong khu vực lưu hành viêm gan cao Báo cáo của Bộ Y

Tế từ năm 1978 đến năm 1990 số mắc viêm gan khoảng 20000/năm và tỷ lệ

tử vong khoảng 0,7% - 0,8% Tuy vậy các thống kê chưa thật đầy đủ do cónhững trường hợp không điển hình nên điều trị ở nhà, kỹ thuật xác định chẩnđoán mới được áp dụng trong năm gần đây và thường chỉ được làm trong một

số bệnh viện Kết quả nghiên cứu của Phạm Song, Đào Đình Đức, Bùi Hiền

và cộng sự [19], thấy tỷ lệ người mang HBsAg (+) ở thành phố Hồ Chí Minh

là 10%, Hà Nội là 14%, ở người khám tuyển đi nước ngoài là 24,7%, nhiễmHBV trong cộng đồng dân cư là 15-25%

HBV lây truyền theo 4 phương thức:

- Đường máu: lây do các tiếp xúc xuyên qua da và niêm mạc với các

vật phẩm của máu hoặc dịch tiết của cơ thể như châm cứu, xăm thẩm mỹ,xiên tai, tiêm chích, dụng cụ y tế không được tiệt trùng kỹ [6],[11],[21]

- Lây qua đường tình dục: do tiếp xúc với tinh dịch, dịch tiết âm đạo, tỷ

lệ lây nhiễm giữa vợ chồng khoảng 15-30%, lây nhiễm từ nam sang nữ caogấp 3 lần từ nữ sang nam [11],[22]

- Lây truyền từ mẹ sang con: chủ yếu lây truyền trong giai đoạn chu

sinh hơn là qua rau thai Mức độ nặng và tiên lượng khả năng lây nhiễm phụthuộc vào 2 yếu tố:

+ Mức độ nhân đôi của virus ở mẹ: mẹ có HBeAg (+) nguy cơ lây cho conkhoảng 80-100%, mẹ có HBeAg (-) nguy cơ lây cho con khoảng 2-20% [35]

+ Thời gian bị nhiễm HBV cấp của mẹ: khoảng 10% sẽ lây cho con nếu

mẹ bị nhiễm HBV ở 3 tháng đầu và 3 tháng giữa của thời kỳ thai nghén [36]

- Lây truyền giữa những người sống chung trong gia đình

Việc chẩn đoán HBV dựa vào xét nghiệm huyết thanh

+ Viêm gan B cấp tính: HBsAg (+), IgM anti-HBc (+), có thểHBeAg(+) hoặc (-)

+ Viêm gan B mãn tĩnh: HBsAg (+), IgG anti-HBc (+), HBV DNA (+).+ Đã nhiễm HBV trước đó và đã khỏi: Anti-HBs (+), IgG anti-HBc (+),anti-HBe(+), HBsAg(-), HBeAg(-)

+ Người mang HBV: HBsAg (+), IgG anti-HBc (+), anti-HBe (+).+ Mới được tiêm vắc xin: Anti-HBs (+)

 Virus viêm gan C (HCV: Hepatitis C virus)

- Lịch sử phát hiện và đặc điểm của HCV

Viêm gan không A, không B sau truyền máu được biết đến từ nhữngnăm 1970, nhưng phải đến năm 1989 tại California (Mỹ) Houghtonmới tìm racăn nguyên gây ra căn bệnh này Sau khi làm các xét nghiệm huyết thanh học

một cách hệ thổng trong lĩnh vực truyền máu, để loại trừ các mẫu máu cónhiễm virus viêm gan B, người ta phát hiện còn khoảng 90% trường hợp viêmgan không A, không B sau truyền máu Đặc tính nguy hại của viêm gan này làkhả năng để chuyển sang viêm gan mạn tính Theo những nghiên cứu khácnhau 50- 70% trường hợp nhiễm virus có thể tiến triển thành mạn tính [6].

- Virus học

HCV được xếp vào nhóm Flaviviridae, có đường kính 80nm, là mộtvirus có bộ gen ARN chuỗi đơn, một dây xoắn vòng gồm khoảng9500nucleotid, có vỏ lipoprotein bao bọc [6],[37],[38]

Hiện khoa học đã tìm ra 12 genotyp khác nhau của HCV, trong đó có 6genotyp đã được nghiên cứu và xếp vào các typ I, II, III, IV, V, VI [11],[30],[37],[39]

Hình 1.4: Hình ảnh virus viêm gan C

- Phân bố bệnh

Kỹ thuật chẩn đoán HCV chưa được triển khai rộng rãi và đồng đều, do

đó các số liệu về dịch tễ học của bệnh viêm gan C chưa thật đầy đủ và toàndiện Tỷ lệ nhiễmvirus viêm gan C trên thế giới thay đổi tùy theo từng quốcgia và phụ thuộc vào nhiều yếu tố như kinh tế, xã hội, y tế Trong cùng mộtquốc gia, tỷ lệ nhiễm cũng thay đổi tùy theo vùng và theo nhóm người

Theo số liệu thống kê tại hội nghị quốc tế HCV lần thứ nhất tổ chức tạiRome năm 1990, tỷ lệ nhiễm HCV trong nhóm người cho máu là 0,51% ỞPháp thủ đô Paris có tỷ lệ nhiễm là 0,9%, trong khi đó ở vùng nông thôn là0,45% Cũng tương tự tại Anh, tỷ lệ nhiễm HCV ở London cao hơn ở vùngkhác Các nước có tỷ lệ nhiễm HCV thấp dưới 0,5% gồm Scandinavie, ĐanMạch, Thụy Sĩ, Canada, Úc Vùng có tỷ lệ nhiễm HCV cao trên 1% gồm cácnước phía Nam và phía tây châu Âu: Hungari (1,7%), Nam Tư cũ (1,4%) TâyBan Nha, Ý và ở Mỹ là khoảng 0,5-1% [35]

Tại Việt Nam trong một nghiên cứu của Phạm Song, Đào Đình Đức vàcác chuyên gia Nhật Bản cho thấy, tỷ lệ nhiễm virus viêm gan C trong nhómngười cho máu tại thành phố Hồ Chí Minh là 20,6% [40], trong khi đó tại HàNội chỉ là 0,8%, như vậy có sự khác nhau rất lớn

Nghiên cứu tại Hải Phòng tỷ lệ nhiễm HCV ở nhóm cho máu là5,73% [19].

- Phương thức lây truyền

+ Lây truyền bằng đường máu: virus viêm gan C chủ yếu lây truyền

bằng đường máu, do sử dụng máu hoặc các chế phẩm của máu có nhiễmHCV, do sử dụng kim chích, các dụng cụ phẫu thuật không được vô trùng tốt

và đặc biệt do dùng chung bơm kim chích trong nhóm người tiêm chích matúy [10]

+ Lây truyền qua đường tình dục: HCV cũng có thể lây truyền qua

đường tình dục, nhưng so với HIV và HBV thì dường như ít hơn, có thể vìnồng độ virus trong các dịch sinh học thấp [6],[37],[38]

+ Lây truyền từ mẹ sang con: ở trẻ bình thường khỏe mạnh không có

những yếu tố để nhiễm trùng với HCV, khả năng lây truyền từ mẹ sang conkhông giữ vai trò quan trọng đối với HCV [6]

+ Lây nhiễm trong gia đình: HCV có thể lây truyền giữa những người

sống chung trong gia đình [6]

- Diễn biến bệnh: sau khi nhiễm HCV

+ 70-80% trường hợp viêm gan C cấp không có triệu chứng [6],[26],[37] + 20-30% trường hợp viêm gan C tiến triển thành viêm gan mạn [6],[26],[37]

Viêm gan C cấp sẽ tiến triển thành viêm gan mạn với tỷ lệ 50-91%,trong số viêm gan C mạn tính có 3-10% bệnh nhân dẫn đến ung thư gan

Trongsố viêm gan C cấp có khoảng 8-25% sẽ tiến triển thành xơ gantrong vòng 10-20 năm [6]

- Dấu ấn huyết thanh

HCV tồn tại trong huyết thanh thấp, 102 - 5*107/ml, nên khó xác địnhđược kháng nguyên của virus trong máu Do vậy việc phát hiện kháng thểanti-HCV thuận tiện hơn trong chẩn đoán nhiễm HCV [6],[26]

IgM, anti-HCV thuận tiện hơn, xuất hiện sớm khoảng 4 tuần sau khi ủbệnh và 54% - 91% bệnh nhân nhiễm trùng mạn [41] Tuy nhiên sự hiện diệncủa IgM không thể phân biệt được nhiễm trùng cấp hay mạn tính hoặc có baogồm virus máu không, ích lợi của IgM anti-HCV vẫn đang được nghiên cứu.

Hình 1.5: Diễn biến dấu ấn huyết thanh trong viêm gan C cấp

 Virus viêm gan D (HDV: Hepatitis D virus)

Tuần sau phơi nhiễm

cơ thành viêm gan ác tính cao Khi bội nhiễm HDV ở người nhiễm HBV sẽ

có nguy cơ thành viêm gan mạn tính [6],[22],[26],[42],[43]

Hình 1.6: Hình ảnh virus viêm gan D

- Dịch tễ học

HDV phân bố trên toàn thế giới, ước tính khoảng 5% người mangHBsAg nhiễm HDV (khoảng 15 triệu người) [22],[43] Dịch tễ học của HDVphụ thuộc vào dịch tễ học HBV, do đó dịch tễ học HDV thường song hành vớidịch tễ học HBV

Vùng nhiễm HDV rất thấp: có anti HDV ở người mang HBV không

triệu chứng dưới 3% và ở bệnh gan mạn nhỏ hơn 10% Ở một số nước Châu

Á như: Trung Quốc, Mông Cổ, Thái Lan, Miến Điện, Nhật Bản, Philippine,Indonesia

Vùng nhiễm HDV thấp: có tần suất Anti-HDV (+) ở người mang HBV

không triệu chứng là 3-9% và viêm gan mạn 10-25% Ở khu vực một số nướcphát triển châu Phi và Đài Loan [22]

Vùng nhiễm HDV trung bình: có anti HDV ở người mang HBV không

triệu chứng là 10-19% và ở người bệnh gan mạn 30- 60% Ở một số nước khu

vực Trung Đông, châu Phi, một số quần đảo Thái Bình Dương và miền đấtchâu Á thuộc Nga [22].

Vùng nhiễm HDV cao: tỷ lệ người nhiễm HDV cao người mang HBV

không triệu chứng có Anti-HDV lớn hơn 20%, bệnh gan mạn lớn hơn 60%.Xuất hiện chủ yếu ở khu vực Nam Mỹ và châu Phi [22]

- Phương thức lây truyền

HDV lây truyền chủ yếu qua đường máu, một phần qua đường tình dục

và đường nhiễm khác như các điều kiện sống, vệ sinh kém, sống đông đúc,người tiêm chích ma túy, người nhiễm HIV, tỷ lệ viêm gan D ở trẻ em cũnghiễm gặp [6],[11],[22] Viêm HDV thường có các dạng sau:

+ Người nhiễm HDV thường gặp ở dạng phối hợp với nhiễm HBVnhững người này có nguy cơ tiến triển thành thể tối cấp rất cao

+ Người nhiễm HBV mạn tính nhiễm thêm HDV có nguy cơ tiến triểnthành xơ gan và có tỷ lệ tử vong rất cao [11],[22],[43]

+ Chẩn đoán HDV dựa vào việc phát hiện kháng thể kháng virus delta(loại IgM) bằng phương pháp RIA hoặc EIA

 Virus viêm gan E (HEV: Hepatitis E virus)

- Lịch sử và đặc điểm của HEV

Năm 1991 Benhamau tìm thấy HEV lây qua đường tiêu hóa

Nhiễm HEV thường gặp ở châu Á, châu Phi, trung Mỹ, những nước đangphát triển mà điều kiện vệ sinh không đầy đủ Bùng nổ dịch viêm gan E có thểlan tới vài ngàn người Đã có báo cáo liên quan tới trên 100.000 người viêm gan

E ở tây bắc Trung Quốc năm 1986-1988 có 1-1,5% dân số trong vùng bị nhiễmHEV, chiếm 3-20% người lớn và 0,2-10% ở trẻ em dưới 10 tuổỉ

Quốc gia phát triển như châu Âu, Bắc Mỹ 1-5% dân số có kháng thểkháng HEV.

Quốc gia đang phát triển như châu Á, châu Phi tỷ lệ dân số có khángthể kháng HEV ở trẻ nhỏ hơn 10 tuổi là 5%, người trưởng thành là 10-40%

Việt Nam, vụ dịch viêm gan E tháng 6 năm 1994 tại huyện An Phủ, tỉnh

An Giang, một công trình nghiên cứu tần suất người mang dấu ấn IgG, HEV trong cộng đồng huyện Tân Châu, tỉnh An Giang Nhưng không có dịch,kết quả cho thấy tần suất người mang dấu ấn IgG, anti-HEV trong cộng đồng là9,2±2,2% Tỷ lệ này tăng dần theo tuổi, không khác biệt theo giới tính [25]

anti Virus học

HEV thuộc họ Caliciviridae, hình khối, không có vỏ bọc, đường kính34nm là một virus có RNA mạch đơn, khoảng 7,5 Kb, có 3 khung dọc mởriêng biệt [44]

Hình 1.7: Hình ảnh virus viêm gan E

- Dấu ấn huyết thanh

Giai đoạn cấp IgM anti-HEV xuất hiện 90-100% và biến mất sau 8-12tháng Ngược lại, IgG anti-HEV tồn tại lâu hơn tới 12 tháng đến 10 năm [44]

- Đường lây truyền: bệnh lây truyền theo đường tiêu hóa, thường bởi

nước nhiễm bẩn chất thải [6],[44]

Hình 1.8: Hoạ đồ vi khuẩn viêm gan E

Hoạ đồ vi khuẩn viêm gan E vẫn tiếp tục xuất hiện trong phân 3 đến 8tuần lễ sau khi triệu chứng của bệnh viêm gan E cấp tính bộc phát Vì thế,bệnh vẫn tiếp tục lây cho người khác đến 2 tháng sau khi gan bị viêm cấptính Một khi lành bệnh, cơ thể chúng ta sẽ có kháng thể chống lại vi khuẩnviêm gan E trong một thời gian lâu dài Hóa chất ALT tăng cao đánh dấu viêmgan cấp tính

 Virus viêm gan G (HGV: Hepatitis G virus)

Trên thế giới tỷ lệ nhiễm HGV là 0,5-5%, đối với những người tiêmthuốc qua đường tĩnh mạch thì có khoảng 25-40% có HGV ARN (+) [45].

Một nghiên cứu ở 4 bang nước Mỹ có 0,3-0,5% người viêm gan viruscấp có nhiễm HGV, người cho máu nhiễm HGV dương tính chiếm 1-2%.HGV được phát hiện trong 33% các bệnh nhân sau ghép gan và gây bệnhnghiêm trọng hơn ở người bị ức chế miễn dịch HGV được phát hiện trong6% các bệnh nhân có viêm gan mạn tản phát [22]

+ Ở Việt Nam, nghiên cứu về viêm gan G còn ít Trần Văn Bé vàBửu Nhật, bằng phương pháp PCR đã sơ bộ xác định tỷ lệ HGV ở ngườicho máu tình nguyện là 7,4%, quân nhân 5,2%, phụ nữ mang thai là 4% T ỷ

lệ chung là 5,7%, Tại Bệnh viên Nhi Trung Ương chưa có ghi nhận nào bịnhiễm viêm gan virus G

1.5.2 Một số virus gây viêm gan cấp không thuộc nhóm Alphabet

Các virus gây viêm gan cấp thuộc nhóm này đã phát hiện được ở Việt Namchủ yếu là: EBV, CMV, HHV6,7, VZV, HSV1,2, Dengue, Echo, Influenzae

 Epsteins-Bar virus (EBV)

EBV là virus thuộc họ Herpesviridae, gồm một lõi DNA, chuỗi đôithẳng, được bao bọc bởi một capsid nhân hình đa diện 20 mặt và một màngbao virus có chứa glycoprotein [46]

Hình 1.9 Cấu trúc đơn giản của EBV

EBV lưu hành rộng rãi trong tự nhiên và không thể phân biệt chúngbằng các phản ứng huyết thanh học thông thường, nhiễm EBV xảy ra khắpthế giới, nhiễm virus chủ yếu gặp ở tuổi ấu thơ, sau đó là ở thời kỳ thanh niên

Ở tuổi trưởng thành, hơn 90% người bị nhiễm và có kháng thể với virus.Những vùng có điều kiện vệ sinh thấp, các quốc gia đang phát triển, EBV cókhuynh hướng nhiễm vào trẻ em tuổi còn nhỏ Những quốc gia có tiêu chuẩn

vệ sinh cao (Hoa Kỳ), nhiễm EBV thường xảy ra ở người lớn [46]

Trong một nghiên cứu của Hoàng Trọng Kim và Đỗ Thị Ngọc Diệp từ5/2000 đến 4/2002 tại bệnh viện Nhi Đồng 1, trong 168 trẻ bị viêm gan siêu

vi cấp ở trẻ em có 1 trẻ bị viêm gan cấp do EBV [47]

EBV lây truyền do tiếp xúc trực tiếp với chất tiết ở miệng EBV thườnglây truyền tới những người lớn không triệu chứng qua trẻ em và những ngườitrẻ với nhau qua nước bọt khi hôn nhau Rất hiếm khi lây truyền qua tiếp xúckhông thân mật, EBV còn có thể lây qua truyền máu và cấy ghép tủy xương.Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng, hơn 90% người có phản ứng huyết thanhdương tính không triệu chứng bài tiết virus vào trong chất tiết vùng hầu họng

EBV có thể gây bệnh cho rất nhiều cơ quan trong cơ thể, do đó triệuchứng lâm sàng cũng rất đa dạng Ở trẻ em nhiễm EBV chủ yếu là không cótriệu chứng hoặc có biểu hiện viêm hầu họng nhẹ Tử vong do EBV rất hiếm,thường là do biến chứng ở thần kinh trung ương, tắc nghẽn đường hô hấptrên, suy gan cấp.

 Cytomegalovirus (CMV)

Là tác nhân gây bệnh quan trọng ở mọi lứa tuổi, bên cạnh gây ra nhữngthiếu hụt bẩm sinh nghiêm trọng

Cytomegalovirus (Cyto: tế bào; mega: to), là thành viên của gia đình có

8 Herpesvirus con người, chính thức được chỉ định ở người là Herpesvirusloại 5(HHV-5).CMVthuộc họ Betaherpesvirinae Theo phân loại bệnh tậtquốc tế ICD 10 là B25

CMV chia sẻ nhiều đặc điểm chung với các loại herpesvirus khác là cócấu trúc bộ gen và virion và có khả năng gây các loại nhiễm trùng tiềm tàng

và trường diễn

CMV có cấu trúc bộ gen lớn nhất trong số các virus Herpes CMV là

một virus có phân tử ADN sợi kép với 162 capsome bản chất là Protein có sáucạnh được bao quanh bởi màng Lipid CMV có bộ gen lớn nhất trong gia đìnhvirus Herpes, khoảng 230-240 cặp kilobase(kb) [46]

Giống như các virus Herpes khác, CMV có cấu trúc hình đa diện 20mặt đối xứng, sao chép trong nhân tế bào và có thể gây ra nhiễm dạng sinhđôi và ly giải hoặc nhiễm tiềm ẩn

sẽ mang trùng suốt đời, virus này thường tồn tại trong cơ thể dưới dạng tiềm

ẩn Tuy nhiên các hội chứng tái hoạt động xuất hiện khi miễn dịch qua trunggian tế bào bị suy giảm [46]

Nhiễm CMV trong thời kỳ bào thai có thể gây sẩy thai, thai lưu hoặcnhiễm trùng bẩm sinh, nhiễm trùng bẩm sinh có biểu hiện như xuất huyếtthiếu máu, viêm gan nặng hoặc tổn thương hệ thần kinh trung ương ở trẻ sơsinh, nhưng có những trường hợp không có triệu chứng rõ rệt chỉ có virustrong nước tiểu

Trong một nghiên cứu của Hoàng Trọng Kim và Đỗ ThịNgọc Diệp từ5/2000 đến 4/2002 tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 trên 168 trẻ bị viêm gan siêu

vi cấp ở trẻ em có 33% trẻ bị viêm gan cấp do CMV [47] Theo tác giảPhạm Nhật An [48], tỷ lệ trẻ em nhiễm CMV có tỷ lệ tổn thương gan gặpnhiều nhất với 42,04%

Trong nhiễm trùng CMV tiên phát, kháng thể IgM có thể phát hiện sớmlúc 4-7 tuần và có thể kéo dài 16-20 tuần sau nhiễm trùng khởi phát Nhiệm

vụ chính của kháng thể trung tính là trực tiếp chống lại Glycoprotein vỏ ngoài

gB Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, hơn 50% kháng thể trung tính trong huyếtthanh người bệnh được quy cho Glycoprotein gB

Vì vậy, kháng thể kháng CMV loại IgM có giá trị đánh giá tình trạngmới nhiễm ban đầu, còn kháng thể kháng CMV loại IgG chứng tỏ bệnh nhân

đã từng nhiễm CMV [49],[50],[51]

Hình 1.11.Nồng độ kháng thể trong nhiễm CMV

Những tế bào khổng lồ trong cơ thể sống (được cho là những tế bàobiểu mô bị nhiễm) lớn gấp 2-4 lần so với những tế bào xung quanh và thườngchứa thể vùi trong nhân kích thước 8 đến 10 µm, nằm lệch trung tâm và được

bao quanh một vòng sáng tạo ra hình ảnh “mắt cú” Những thể vùi dạng hạtnhỏ hơn nằm trong bào tương thì đôi khi khi mới gặp Các tế bào khổng lồđược tìm thấy trong nhiều cơ quan khác nhau, bao gồm tuyến nước bọt, tuyếnthượng thận và hệ thần kinh trung ương.

Hình 1.12.Hình ảnh tế bào bị nhiễm CMV

Đáp ứng viêm của tế bào khi bị nhiễm là do tương bào, lympho bào vàđại thực bào đơn nhân Phản ứng u hạt đôi khi xảy ra đặc biệt ở gan

 VirusDengue

a Đặc điểm sinh học của virus Dengue [52]

Năm 1944 một nhà nghiên cứu y học - bác sỹ Albert Sabin phát hiện

virus Dengue Virus này thuộc giống Flavivirus, họ Flaviviridaecó 4 typ:

I, II, III, IV bệnh truyền qua muỗi, dễ phát triển thành dịch [53]

Hạt vùi Cytomegalovirus trong

nhân với vòng sáng quanh

nhân

Hạt vùi bàotương

Hàng tế bào phế nang tái hoạt

Hình 1.13.Cấu trúc hạt virus

Trích dẫn từ sách “Vi sinh vật Y Học” tái bản 2007[52]

Cấu trúc: virus Dengue có cấu trúc hình cầu, đối xứng khối Hạt virus

có đường kính 35-50nm

+ Lớp vỏ có bản chất là lipoprotein Lớp capsid cấu tạo bởi 32 capsome.+ Lớp nhân chứa một sợi ARN, với khối lượng là 3,8.106 Dalton

Bộ gen của virus Dengue chứa khoảng 11.000 nucleotide, mã hóa cho

ba loại protein cấu trúc và bảy loại protein không cấu trúc

3 protein cấu trúc gồm: Protein lõi (C protein), protein màng (preMprotein), protein vỏ (M protein)

+ 7 protein không cấu trúc: NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5

b Phân týp virus Dengue [52]

Virus Dengue hình thành một hệ phức hợp khác biệt so với cácvirusthuộc giống Flavivirus do đặc điểm kháng nguyên và đặc điểm sinh học.Dựa vào sự khác biệt giữa các điểm quyết định kháng nguyên, người ta chiavirus Denguethành 4 týp huyết thanh và kí hiệu là DEN-1, DEN-2, DEN-3 và

DEN-4 Có sự ngưng kết chéo giữa các typ tạo ra miễn dịch chéo Như vậy,khi bệnh nhân mắc bệnh Dengue do týp huyết thanh nào đó thì cơ thể chỉ cómiễn dịch chắc chắn với týp huyết thanh đó và không mắc lại, nhưng không

có miễn dịch chéo đối với các týp huyết thanh khác, do đó có thể mắc lại nếu

do các týp huyết thanh khác [52] Tất cả bốn týp huyết thanh này đều có thểgây ra bệnh cảnh lâm sàng đầy đủ của bệnh sốt xuất huyết Dengue

c Đáp ứng miễn dịch trong bệnh sốt xuất huyết Dengue [54]

Hình 1.14 Đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với virus Dengue

Kháng thể IgM là globulin miễn dịch xuất hiện đầu tiên, có thể pháthiện ở 50% số bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue vào ngày thứ 3 - 5 sau khởiphát bệnh Nồng độ IgM sẽ tăng lên tới 80% vào ngày thứ 5 và 99% vào ngàythứ 10 Nồng độ IgM đạt đỉnh khoảng 2 tuần sau khởi phát rồi giảm dần tớimức không thể phát hiện được sau 2 - 3 tháng.Vào cuối tuần đầu của bệnh,kháng thể IgG được phát hiện ở hiệu giá thấp sau đó tăng dần IgG có thểđược phát hiện trong huyết thanh người bệnh sau nhiều tháng và thậm chí tồntại suốt cuộc đời Những kháng thể được tạo ra trong nhiễmtrùng tiên phát cótác dụng miễn nhiễm suốt đời đối với týp virus Dengue gây bệnh

d Phương thức lây truyền:

Hình 1.15.Muỗi Aedes aegypti

Muỗi Aedes aegypti phân bố khắp thế giới, chủ yếu ở vùng nhiệt đới và

cận nhiệt đới, có mật độ cao ở vùng đô thị, điều kiện khí hậu nóng ẩm, mưanhiều rất thuận lợi cho muỗi phát triển (xem ảnh) Bệnh sốt xuất huyết Denguelưu hành rộng rãi trên toàn thế giới, đặc biệt ở một số vùng như Tây Thái BìnhDương, vùng Caribe [54].Trong dây truyền dịch tễ bệnh sốt xuất huyếtDengue, con người và khỉ là vật chủ mang mầm bệnh, tuy nhiên chỉ có conngười biểu hiện bệnh.Tại Việt Nam muỗi Aedes phân bố rộng rãi từ Bắc tớiNam, phát triển quanh năm, nhiều nhất là vào mùa mưa

Chu trình nhiễm virus như sau:

Hình 1.16.Chu trình nhiễm virus Dengue

- Ngoài ra một số virus khác như:

Aedes (2)

Muỗi Aedes 1: Aedes albopictus

Muỗi Aedes 2: Aedes aegypti

Virus thuộc họ Herpesviruses (HHV6,7, VZV, HSV1,2 ), Virus sởi,Adenoviruses, Echovirus cũng có thể gây viêm gan cấp.

1.6.ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG MỘT SỐ VIÊM GAN CẤP Ở TRẺ EM DO CÁC VIRUS KHÔNG THUỘC NHÓM ALPHABET

1.6.1 Viêm gan cấp do Cytomegalovirus (CMV)[55]

- Lâm sàng: rất đa dạng phụ thuộc vào thời điểm bị nhiễm, phương

sự thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân ở khoảng cửa nhưng cũng có thể biểu hiệnviêm dạng u hạt

+ Nhiễm do truyền máu tươi có CMV

Xuất hiện 2-4 tuần sau truyền máu có các triệu chứng sau:

 Sốt kéo dài 2-3 tuần.

 Viêm gan có thể có hoặc không có vàng da

 Có thể có phát ban

 Xét nghiệm men gan tăng, bilirubin thường tăng và CMV máudương tính

1.6.2 Viêm gan cấp do Epstein-Barrvirus (EBV)

- Lâm sàng: viêm gan EBV thể hiện đặc trưng trong ba giai đoạn: cấp

tính, tiềm ẩn và tái hoạt động trở lại

Hầu hết viêm gan virus do EBV thường không có triệu chứng, một sốkết hợp với hội chứng tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng:

+ Đau cơ ít gặp hơn so với nhiễm các loại virus khác

Các triệu chứng thường kéo dài 1-4 tuần

Tử vong do EBV rất hiếm, thường là do biến chứng ở thần kinh trungương, vỡ lách, tắc nghẽn đường hô hấp trên, suy gan cấp nặng…

1.6.3 Đặc điểmcận lâm sàng viêm gan do các virus EBV, CMV

* Xét ngiệm chứng tỏ có hội chứng hủy hoại tế bào gan:

+ Nồng độ ALT và AST trong máu tăng: tuy nhiên trong viêm gan virus

cấp chỉ số ALT tăng có ý nghĩa nhiều hơn khi đánh giá chức năng gan vì ALTđược giải phóng từ tế bào gan bị tổn thương là chủ yếu, trong khi AST còn đượcgiải phóng ra từ tế bào cơ, xương, tuyến tụy Có khi ALT tăng gấp 100 lần và

thường tăng sớm, AST tăng ít hơn (AST/ALT < 1).

Giá trị bình thường của ALT < 40 U/l

Giá trị bình thường của AST < 40 U/l

+ Xét nghiệm đánh giá sự ứ mật: do tổn thương nhu mô gan gây thiếu

thứ phát những men cần thiết đối với quá trình chuyển bilirubin tự do thànhbilirubin hóa hợp Do đó bilirubin tự do tăng cao trong máu, dẫn đến billirubntoàn phần tăng Giá trị bình thường của bilirubin máu:

Bilirubin TP< 17 µmol/l (< 1 mg/dl)

Bilirubin GT < 12 µmol/l (< 0,7mg/dl)

Bilirubin TT< 5µmol/l (< 0,3 mg/dl)

+ Gamaglutamin transpeptidase (GGT): có trong gan, thận, tụy xúc tác

chuyển một nhóm Glutamic của một peptit sang một peptit khác hay sang mộtaxit amin khác Trị số trung bình của GGT huyết thanh là từ 10-40 U/I

GGT tăng trong viêm gan virus EBV,CMV Tăng nhiều trong ung thưgan, xơ gan mật, vàng da ứ mật

+ Protein toàn phần: gan là cơ quan chính tạo protein huyết thanh gồm

toàn bộ albumin và phần rất quan trọng các globulin α, β cùng với các yếu tốđông máu…Protein toàn phần gồm tất cả các protein trong máu (trừ proteincủa huyết cầu), protein toàn phần huyết thanh thấp hơn thành phần protein ởhuyết tương vì không có fibrinogen Ở người trưởng thành nồng độ proteintoàn phần là 70 ± 7g/l [53], có những thay đổi sinh lý làm ảnh hưởng đếnnồng độ protein toàn phần, tuy nhiên thường thấy giảm protein trong cáctrường hợp có tổn thương tế bào như viêm gan virus EBV, CMV, viêm gannhiễm độc, xơ gan …

Nồng độ protein toàn phần bình thường trẻ > 1 - 12 tháng: 48 - 76g/l.Nồng độ protein toàn phần bình thường trẻ > 2 tuổi: 60-80 g/l

+ Albumin máu (g/l): trong viêm gan EBV,CMV nồng độ albumin giảm

Giá trị albumin máu bình thường theo tuổi: Trẻ > 1 tháng - 12 tháng:35-50 g/l, trẻ > 1 tuổi: 35-55 g/l

+ Đường máu(mmol/l): là cơ quan có vai trò quan trọng trong chuyển

hóa đường ở nội môi, khi gan bị tổn thương nặng có thể làm giảm chức năngchuyển hóa đường dẫn đến nồng độ đường huyết giảm, trong viêm gan cấp dovirus nồng độ đường huyết bình thường trong các thể nhẹ và giảm thấp trongcác thể nặng do giảm dự trữ glycogen và giảm tân tạo glucose

Đường máu bình thường: 3,9-6,4 mmol/l

+ Xét nghiệm để đánh giá chức năng đông máu[53]

Quá trình hấp thu các vitamin tan trong mỡ như vitamin A, D, E và K

từ ruột vào cũng giảm rõ rệt, do giảm hấp thu mỡ Dự trữ các vitamin tronggan giảm như tiền vitamin A, vitamin B12 gây chậm lớn hay thiếu máu, giảmvitamin K đã hạn chế tổng hợp prothrombin dễ gây chảy máu Gan còn là nơisản xuất ra những yếu tố đông máu: yếu tố chảy máu A, B,C, prothrombinfibrinogen… gan còn là nơi dự trữ vitamin K, cần thiết cho quá trình tổng hợpprothrombin Ở người bị tổn thương gan suy gan (cấp hoặc mạn), gan khôngsản xuất các yếu tố đông máu, điều này cũng làm tăng nguy cơ chảy máu

Tổn thương gan biểu hiện ở sự thay đổi của xét nghiệm: A PTT, PT(còn dùng để tính INR), fibrinogen, đếm số lượng tiểu cầu:

 Khi APTT > 40 giây (APTT bình thường 30-40 giây)

 Khi PT < 70% (PT bình thường ≥ 70%), INR (bình thường : 0,8 - 1,2)

 Khi fibrinogen < 2g/l (Fibrinogen bình thường 2-4g/l)

Rối loạn đông máu nhẹ: 70% > Tỷ lệ prothrombin ≥ 50%

Rối loạn đông máu năng: 50% > Tỷ lệ prothrombin ≥ 25%

Rối loạn đông máu rất nặng: Tỷ lệ prothrombin < 25%

+ Xét nghiệm huyết học:

Huyết đồ: hồng cầu giảm nhẹ hoặc bình thường, bạch cầu máu ngoạibiên có thể bình thường có thể giảm hoặc tăng nhẹ, tỷ lệ lymphocyte tăng cao.

Hemoglobin và hematocrit có thể giảm hoặc ở mức bình thường

Trong viêm gan CMV, EBV thường tăng bạch cầu đơn nhân

+ Phân lập virus và huyết thanh học gây viên gan cấp

 Phương pháp ELISA: IgM anti-CMV (+)

 PCR chẩn đoán: CMV(+)

 Phương pháp ELISA:IgM anti-EBV (+)

 PCR chẩn đoán: EBV(+)

1.6.4 Một số virus gây viêm gan không thuộc nhóm alphabet khác

- Viêm gan cấp do Dengue

Các triệu chứng lâm sàng cũng tương tự các viêm gan do virus khác như:Bệnh biểu hiện cấp tính của Dengue với sốt cao đột ngột, liên tục, kéodài từ 2 đến 7 ngày, nhiệt độ có thể lên đến 39 - 40oC Thường kèm theo daxung huyết, nổi ban hồng trên da, kèm theo các biểu hiện lâm sàng, cận lậmsàng của tổn thương gan:

+ Cảm giác đau ở vùng gan, hoặc ấn đau vùng gan

+ Gan to dưới bờ sườn

+ Xuất huyết dưới da, chảy máu

+ Thiếu máu

Cận lâm sàng: có AST và ALT tăng.