LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ và UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾTRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MỸ THÀNH LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ VÀ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Văn Đô Ch

TRƯ ỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MỸ THÀNH

LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ

VÀ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MỸ THÀNH

LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ

VÀ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Văn Đô

Cho đề tài: “Nghiên cứu tác dụng kháng ung thư phổi

của virut vacxin sởi trên thực nghiệm”

Chuyên ngành : Dị ứng - Miễn dịch

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

1 Lịch sử ra đời của nghành miễn dịch và mối liên hệ giữa miễn dịch và ung thư 2

1.1 Lịch sử ra đời của miễn dịch và những phát minh quan trọng trong sự phát triển của nghành miễn dich 2

1.2 Bằng chứng về mối liên hệ giữa miễn dịch với ung thư 3

1.3 Mô hình ung thư thực nghiệm 4

2 Đáp ứng miễn dịch đối với ung thư 4

2.1 Kháng nguyên ung thư 8

2.2 Phân loại kháng nguyên ung thư 9

2.2.1 Các kháng nguyên ghép đặc hiệu ung thư 9

2.2.2 Kháng nguyên đặc hiệu mô 10

2.2.3 Kháng nguyên ung thư phôi thai 10

3 Liệu pháp miễn dịch trong ung thư 12

3.1 Liệu pháp miễn dịch đặc hiệu 12

3.1.1 Kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu các tế bào ung thư 12

3.1.2 Các kháng thể đơn dòng nhắm vào các trạm kiểm soát miễn dịch 14 3.1.3 Tế bào lympho mang thụ thể kháng nguyên khảm 15

3.2 Liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu chống ung thư 16

3.2.1 Các tế bào NK 16

3.2.2 Các đại thực bào 18

3.2.3 Các tế bào DC 19

4 Liệu pháp miễn dịch trong ung thư phổi không tế bào nhỏ 22

4.1 Các kháng thể đơn dòng nhắm đích 22

4.1.1 Kháng thể đơn dòng nhắm thụ thể yếu tố tăng sinh mạch (VGFR)22 4.1.2 Kháng thể đơn dòng nhắm thụ thể yếu tố tăng tăng trưởng biểu bì (EGFR) 24

4.1.3 Kháng thể đơn dòng ức chế các trạm kiểm soát miễn dịch 26

4.2 Vắc-xin ung thư 33

4.3 Kích thích miễn dịch không đặc hiệu 36

4.4 Oncolytic virus 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Hình 1 A: Sơ đồ biểu diễn diễn tiến quá trình bệnh với đáp ứng miễn dịch

B: Ba giai đoạn miễn dịch ung thư: loại bỏ, cân bằng và thoát khỏi miễn giám sát miễn dịch 7

Hình 2 Quá trình tiến triển của ung thư với đáp ứng miễn dịch qua ba giai

đoạn 8

Hình 3 Nguồn gốc kháng nguyên ung thư 9

Hình 4 Sự tương tác giữa tế bào NK và TB ung thư 17

Hình 5 Các liệu pháp NK khác nhau dựa trên sự tương tác giữa tế bào NK

và TB ung thư 17

Hình 6 Cơ chế tác động của kháng thể đơn dòng trên thụ thể EGFR 24

Hình 7 Các điểm kiểm soát miễn dịch và ức chế các điểm kiểm soát

miễn dịch 28

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư là nhóm nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau bệnh tim mạch(nhồi máu cơ tim và tai biến mạch máu não), trở thành một gánh nặng chotừng quốc gia và toàn cầu [1] Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, năm

2016 trên toàn thế giới, ước tính có khoảng 8,9 triệu người đã chết vì các dạngung thư khác nhau và có khoảng 42 triệu người bị bất kỳ dạng ung thư nào.Tổng số ca mắc ung thư năm 2016 đã tăng hơn gấp đôi so với năm 1990 khiước tính có 19 triệu người bị ung thư [2] Xu hướng tỷ lệ ung thư cao hơn ởcác nước có thu nhập cao hơn - do nguy cơ ung thư tăng cao từ các yếu tố: ônhiễm môi trường và lối sống đặc biệt như hút thuốc lá, chế độ ăn uống vàbéo phì, và uống rượu

Ung thư phổi được xếp thứ tư (sau ung thư vú, ung thư đại trực tràng vàung thư tuyến tiền liệt) trong tất cả các loại ung thư về tổng số ca mắc Nhưngnếu xếp hạng về gánh nặng bệnh tật theo từng loại ung thư trên toàn cầu năm

2016 theo chỉ số DALY (Disability-Adjusted Life Years- một DALY bằng một

năm bị mất của cuộc sống lành mạnh do bệnh tật hoặc do khuyết tật) thì ungthư phổi được xếp thứ nhất trong tất cả các loại ung thư vì tỷ lệ tử vong caonhất và tỷ lệ sống 5 năm rất thấp khoảng 18% [2] Các nghiên cứu dịch tễ họccũng như sinh lý bệnh phân tử đã chỉ ra rằng nguyên nhân chính của ung thưphổi là do hút thuốc lá và ô nhiễm môi trường, một số ít do di truyền hoặc do

sự sai lệch ngẫu nhiên trong quá trình sao chép ADN ở các tế bào bình thường[3], [4], [5], [6]

Cuối thế kỷ 19, William B Coley, cha đẻ của nghành miễn dịch, làngười đầu tiên đặt nền móng ứng dụng miễn dịch để điều trị ung thư và thuđược nhữngng kết quả nhất định nhưng do thời kỳ này khoa học chưa pháttriển sâu đến cấp phân tử nên hướng điều trị ung thư bằng miễn dịch tạm

dừng tại đây vì thiếu cơ sở khoa học, thiếu khả năng thuyết phục Các chiếnlược điều trị như phẫu thuật, xạ trị và hóa chất phát được triển mạnh đã khaithác hết tiềm năng ở phác đồ đơn hay phối hợp và đã mang lại những thànhcông nhất định Tuy nhiên, vài thập niên trở lại đây các nghiên cứu đã chỉ rarằng bên cạnh những thành quả đạt được thì các tác dụng phụ do điều trị cũngrất nghiêm trọng và làm giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân (do xạ trị

và hóa chất)[7],[8], làm tăng khả năng di căn (do phẫu thuật)[9],[10] Từ thực

tế này đòi hỏi các trung tâm nghiên cứu ung thư không ngừng nổ lực để tìm ranhững phương pháp điều trị mới, hiệu quả nhưng ít tác dụng phụ hơn so vớicác mô thức điều trị truyền thống như hóa trị, xạ trị Dựa trên cơ chế tự bảo

vệ của cơ thể để chống lại tế bào ung thư, các nhà khoa học đã pháp triểnthành chiến lược mới trong điều trị ung thư gọi là liệu pháp miễn dịch(immunotherapy cancer) đánh dấu “bước đột phá” trong điều trị bệnh nhânung thư (1) Phương pháp này được khai thác trên các khía cạnh khác nhau,dựa trên hai loại đáp ứng của hệ miễn dịch: đáp ứng miễn dịch không đặchiệu và đáp ứng miễn dịch đặc hiệu Tuy nhiên, vẫn còn đó rất nhiều thửthách trong sử dụng phương pháp miễn dịch điều trị ung thư, để tối ưu hoá và

an toàn hoá, nhằm đem lại nhiều hy vọng mới cho bệnh nhân ung thư

1 Lịch sử ra đời của nghành miễn dịch và mối liên hệ giữa miễn dịch và ung thư

1.1 Lịch sử ra đời của miễn dịch và những phát minh quan trọng trong

sự phát triển của nghành miễn dich.

Miễn dịch sơ khai: Miễn dịch được ghi mốc thời gian từ năm 1897 bởiJenner một thầy thuốc nông thôn vùng Gluocestershire (Anh), ông đã dùngđậu bò thay cho đậu người để gây mẫn cảm tạo tình trạng miễn dịch chống lạibệnh đậu mùa ở người Sự thành công của chủng ngừa bệnh đậu mùa do

Jenner khởi xướng đã đặt nền móng quan trọng trong lịch sử của ngành miễndịch Khoảng 100 năm sau Luis Paster đã chế tạo ra ba loại vacxin giảm độclực (attenuated vaccine): vacxin chống bệnh tả gà (chicken Cholera), bệnhthan (anthrax), bệnh dại (rabies) Từ nền tảng sơ khai này ngành miễn dịch đãphát triển qua các thời kỳ: Miễn dịch dịch thể, miễn dịch tế bào và miễn dịchphân tử.

Miễn dịch dịch thể: Nối tiếp Pasteur tiếp tục tạo ra vacxin, tách cáckháng nguyên đơn, tạo kháng thể đơn dòng, các kỹ thuật phát hiện khángnguyên kháng thể, phát hiện ra bổ thể (Bordet 1898), kháng nguyên khángthể trong hệ nhóm máu ABO (Landstainer 1917)…

Miễn dịch tế bào (thế kỷ XIX) với những phát minh quan trọng về miễndịch tế bào, bao gồm: Hiện tượng thực bào (Metchnikoff), R.Kock phản ứng

da là mẫn cảm muộn do tế bào; sự hiện diện và hợp tác giữa tế bào Lympho B

và T trong cơ thể (Claman, Chaperon, Triplett)

Miễn dịch phân tử: Porter (1958) phát hiện ra cấu trúc phân tử globulinmiễn dịch và Edelman phát hiện ra trình tự acid amin của phân tử globulin,Oudin phát hiện ra Idiotyp của globulin miễn dịch (1963) Porter tách phân tửglobulin thành 3 mảnh (Fab, Fab’ và Fc) Tonegawa xác định được các gen

mã hóa cho phân tử Ig chứng minh được tính đa dạng của đáp ứng miễn dịchnhư TCR và các CD, các cytokin nói chung Thành tựu của miễn dịch còn tạo

ra được kháng thể mô phỏng theo kháng thể của con người (Humanizedantibody) ứng dụng nghiên cứu chẩn đoán và điều trị

1.2 Bằng chứng về mối liên hệ giữa miễn dịch với ung thư.

Miễn dịch học thực sự xâm nhập vào lĩnh vực ung thư kể từ khi người tabiết rõ bản chất của một số kháng nguyên ung thư Kháng nguyên ung thưcũng như các kháng nguyên khác, khi có mặt trong cơ thể sẽ chịu sự giám sát

của hệ thống miễn dịch: nhận biết kháng nguyên và phản ứng chống khángnguyên, nhằm loại trừ kháng nguyên đó, để đảm bảo sự hằng định của nộimôi [11] Tuy nhiên không phải khi nào hệ miễn dịch của người cũng có thểnhận biết và loại bỏ kháng nguyên ung thư ra khỏi cơ thể được vì sự né tránhhay còn gọi là lẩn trốn miễn dịch của ung thư rất đa dạng: dung nạp, khángthể phong bế, gây suy giảm miễn dịch [12]

1.3 Mô hình ung thư thực nghiệm

Đối tượng hay sử dụng để tạo ra mô hình ung thư và đáp ứng miễn dịchtrong ung thư thường là chuột Từ các mô hình kinh điển gây mẫn cảm chuộtbằng cách ghép các mảnh sarcoma nhỏ từ một con chuột bị sarcoma cho mộtcon chuột khác cùng dòng thuần chủng: chứng minh cơ thể có đáp ứng miễndịch đặc hiệu với kháng nguyên ung thư [13]

Tùy mục đích nghiên cứu chúng ta có thể tạo ra các mô hình ung thưkhác nhau từ các hóa chất, ghép tế bào ung thư hoặc ghép mảnh mô ung thư.Với sự ra đời của dòng chuột thuần chủng thiếu hụt miễn dịch (nude mice) làbước đột phá trong nghiên cứu ung thư người trên thực nghiệm Nó cho phéptạo ra các mô hình ung thư người trên chuột khá tương đồng về mặt sinh họcvới khối ung thư trên bệnh nhân, mặt khác khối u được ghép dưới da đùichuột rất thuận tiện cho việc theo dõi đánh giá đáp ứng của khối u sau điều trị

về mặt thể tích cũng như hình ảnh [14],[15],[16]

2 Đáp ứng miễn dịch đối với ung thư

Cho đến nay, phản ứng miễn dịch đối với ung thư được xem là mộttrường hợp đặc biệt miễn dịch Quá trình này khá phức tạp, trong đó tế bào áctính đã từng bị hệ miễn dịch phát hiện, loại bỏ trước khi chúng tiến triển thànhkhối u và biểu hiện triệu chứng lâm sàng [18] Sau đó vai trò của các khángnguyên ung thư và sự trình diện kháng nguyên của các tế bào trình diện kháng

nguyên được tìm thấy, các mô hình ghép u tự nhiên và hóa học trrên thựcnghiệm đã khẳng định vai trò kiểm soát của hệ miễn dịch đối với ung thư[19] Vai trò trung tâm của các tế bào phản ứng miễn dịch, như B, T, các tếbào giết tự nhiên (NK) và các tế bào T diệt tự nhiên (Natural killer T: NKT),

và các loại interferon (IFNs) và perforin (pfp) đã được làm rõ trong giám sátmiễn dịch ung thư [20],[21] Hệ miễn dịch giám sát tế bào ung thư thông quacác kháng nguyên ung thư: các kháng nguyên liên quan đến khối u (TAA)hoặc các kháng nguyên khối u đặc hiệu (TSA) [13] … Tuy nhiên, thực tếcũng đã chứng minh rằng ung thư xuất hiện, tồn tại và phát triển được ởnhững cơ thể có suy giảm miễn dịch [19], đồng thời chính quá trình phát triểncủa ung thư làm suy giảm thêm hệ miễn dịch và làm thúc đẩy nhanh chóngđến tử vong [22], [23] Vậy bằng cách nào để tế bào ung thư có thể phát triểnđược mà không bị các đáp ứng miễn dịch loại bỏ?

Sự phát triển của ung thư có thể được giải thích bởi khả năng của các tếbào khối u lẫn tránh được sự nhận biết miễn dịch hoặc do sự thất bại của hệthống miễn dịch ở một hoặc nhiều khâu của đáp ứng miễn dịch: trình diệnkháng nguyên, không tạo ra được kháng thể, hoặc kháng thể được tạo rakhông kết hợp đặc hiệu được với kháng nguyên…… hoặc các cơ chế ức chếkhác cho phép khối u thoát khỏi sự phát hiện và loại bỏ miễn dịch [20], [24].Quá trình này có thể được mô tả qua ba giai đoạn: Loại bỏ - cân bằng – trốnthoát (elimination, equilibrium, and escape) [25]

Giai đoạn loại bỏ : Giai đoạn này tương ứng với khái niệm giám sát

miễn dịch ung thư “ cancer immunosurveillance”, nhờ đó các tế bào khối umới xuất hiện được hệ miễn dịch nhận diện là các “tế bào lạ” và loại bỏ thànhcông, đưa các mô trở lại trạng thái hoạt động bình thường Quá trình nhậndiện này của hệ miễn dịch dựa vào các kháng nguyên gọi là kháng nguyênung thư

Giai đoạn cân bằng: Các tế bào khối u tránh được giai đoạn giải

phóng miễn dịch sẽ tiến tới giai đoạn chỉnh sửa miễn dịch, được gọi là giaiđoạn cân bằng của quá trình ung thư phát triển, khối u tăng về kích thướctại chỗ nhưng chưa có di căn (còn gọi là khối u ở giai đoạn ngủ) và thườngkhông có triệu chứng lâm sàng Kết quả cuối cùng của giai đoạn cân bằng

có thể có hai khả năng xảy ra Một là, nếu hệ thống miễn dịch đủ mạnhcuối cùng có thể loại bỏ tất cả các tế bào khối u dẫn đến một kết quả tương

tự như giai đoạn loại bỏ Hai là, sự tương tác liên tục của hệ thống miễndịch với khối u trong một thời gian dài có thể dẫn đến sự "chỉnh sửa" hoặctạo ra kiểu hình mới của khối u đang phát triển, tạo ra một vi môi trườngtrong khối u (tumour microenvironment: TME) TME được cấu thành từnguyên bào sợi liên quan đến ung thư (CAFs), tế bào nội mô, tế bào miễndịch như tế bào đại thực bào (TAMs), tế bào ức chế tế bào gốc (MDSCs), tếbào lympho, tế bào gốc, tế bào gốc ung thư (CSCs), tế bào trung mô(MSCs), các sản phẩm tế bào như protein ma trận ngoại bào (ECM), cácyếu tố tăng trưởng và các cytokin [26]…

Hầu hết các yếu tố này phối hợp cùng nhau để thúc đẩy sự sống còn và/hoặc trốn tránh hệ thống miễn dịch của tế bào ung thư Bằng chứng gần đâycho thấy rằng vi môi trường khối u (tumour microenvironment: TME) có thểhoạt động bằng cách bảo vệ các tế bào gốc ung thư (CSC) khỏi hóa trị [26] [27]

Giai đoạn trốn thoát: Các khối u không còn dễ bị tấn công miễn dịch

sau đó tiến vào quá trình miễn dịch, gọi là “thoát” Sự xuất hiện các triệuchứng lâm sàng của bệnh ung thư thường tương quan với giai đoạn thoát.Khối u làm suy yếu hệ thống miễn dịch, hoặc không gây đáp ứng miễndịch, hoặc gián tiếp thông qua một loạt các cơ chế ức chế miễn dịch [27] ỞHình 1B: Trong giai đoạn đầu tiên của loại bỏ, chỉ có các tế bào bình thường

được nhìn thấy (màu đỏ); vài tế bào ác tính xuất hiện được loại bỏ bằng cáchapoptosis; ở giai đoạn cân bằng, có cả hai tế loại tế bào (TB): TB bình thường(màu đỏ) và TB ung thư xuất hiện (màu xanh lá cây); trong khi trốn thoát, sốlượng TB ung thư chiếm ưu thế (màu xanh lá cây) và không có tế bào bìnhthường rõ ràng

Hình 1.A: Sơ đồ biểu diễn diễn tiến quá trình bệnh với đáp ứng miễn dịch B:

Ba giai đoạn miễn dịch ung thư: loại bỏ, cân bằng và thoát khỏi miễn giám

sát miễn dịch [26].

Hình 2 Quá trình tiến triển của ung thư với đáp ứng miễn dịch qua ba giai

đoạn [28].

Trái ngược với các khối u gây ra bởi các chất gây ung thư, trong đó mỗikhối u mới có đặc trưng kháng nguyên duy nhất bất kể hình thái của chúng,bất kể các khối u gây ra bởi virus luôn thể hiện các kháng nguyên phản ứngchéo với các khối u khác gây ra bởi các virus tương tự hoặc tương tự mặc dùhình thái của chúng có thể khác nhau

2.1 Kháng nguyên ung thư

Sự phát triển bất thường của các khối u ác tính là do virus hoặc hóachất gây đột biến gen bình thường thành gen mất khả năng điều hoà tổnghợp protein và phân chia tế bào Vì vậy các tế bào ung thư xuất hiện cácprotein mà tế bào bình thường không có hoặc có rất ít Các protein mới đó

là các kháng nguyên ung thư và được xem là “lạ” đối với túc chủ, là nhữngđích cho của tế bào hiệu ứng miễn dịch tự nhiên, như tế bào NK và các đápứng miễn dịch đặc hiệu Có 3 nhóm kháng nguyên liên quan đến ung thư:

Kháng nguyên liên quan đến ung thư

Nguồn kháng nguyên liên quan đến ung thư có thể xuất phát từ bất kỳ proteinhoặc glycoprotein nào được tổng hợp bởi tế bào khối u Các protein TAA cóthể nằm trong bất kỳ vị trí nào của tế bào khối u: chúng có thể biểu lộ ở trên

màng tế bào, trong tế bào chất, hoặc trong nhân tế bào, hoặc thậm chí đượctiết ra bởi các tế bào khối u Những TAA rất được quan tâm và khai thác lợiích trên lâm sàng nhằm mục đích: sàng lọc, chẩn đoán xác định và điều trịnhắm đích

Hình 3 Nguồn gốc kháng nguyên ung thư (ref)

2.2 Phân loại kháng nguyên ung thư

2.2.1 Các kháng nguyên ghép đặc hiệu ung thư

TSTAs được phát hiện bằng cách ghép các mảnh ung thư, gồm cácprotein của các tế bào ung thư đã xử lý và trình diện trong phân tử MHC.Phức TSTAs- MHC là đích để thụ thể của tế bào lympho T và kháng thể tiếpcận Đặc điểm TSTAs của các ung thư do hóa chất hoặc tia xạ là tính đặc hiệucủa kháng nguyên phụ thuộc vào mô mà ung thư phát triển, chứ không phụthuộc vào mô hình ung thư Có thể kháng nguyên này là sản phẩm của các tếbào bị hoại tử do hóa chất gây đột biến hình thành các kháng nguyên khác

nhau Ngược lại, TSTAs của các mô khác nhau, đều giống nhau do cùng 1virus hoặc 1 hệ virus gây ra, có thể là các protein của virus loại ARN hoặc cácsản phẩm được kiểm soát bởi các gen của virus loại ADN.

Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống TSTAs mới chỉ xác định được trongthực nghiệm ghép ung thư Điều khó khăn hiện nay là chưa chứng minh đượccác đặc tính sinh lý quan trọng, quá trình phát triển ung thư cũng như đáp ứng

miễn dịch đối với TSTAs in vivo.

2.2.2 Kháng nguyên đặc hiệu mô.

TSAs (Tissue specific angtigen - TSAs) có trên bề mặt các tế bào bìnhthường và có đặc tính riêng cho từng loại tổ chức Ung thư xuất hiện từ mônào thường biểu hiện kháng nguyên đặc hiệu ở mô đó TSAs là một phần tếbào bình thường, chúng không kích thích các đáp ứng miễn dịch chống ungthư Song ý nghĩa lâm sàng của chúng trong ung thư là sử dụng như cái đíchcho miễn dịch điều trị và làm “dấu ấn” tìm nguồn gốc xuất phát mô ung thư

Vì vậy kháng thể dùng cho TSAs là rất cần thiết Ví dụ: U limpho gây chuyểndạng ác tính hóa các tế bào B Chẩn đoán ung thư dòng tế bào B bằng cáchxác định 1 dấu ấn bề mặt, có đặc điểm của tiền tế bào B bình thường, đó làCD10 (trước đây gọi là Common acute lymphocytio leukemia antigen =CALLA) Ung thư phát sinh từ tế bào B chín thì có đặc điểm là trên bề mặt tếbào có các kháng thể bề mặt Surface immunoglobulin(sIg)

2.2.3 Kháng nguyên ung thư phôi thai

Kháng nguyên ung thư phôi thai (Oncofetal Antigens), chúng được sảnxuất ra một cách bình thường do các tế bào phôi thai mà khi ra đời chúngkhông được sản xuất hoặc chỉ còn sản xuất 1 lượng rất ít nên khó có thể pháthiện được Những kháng nguyên này tái xuất hoặc do mất khả năng kiềm chế

các gen chịu trách nhiệm sản xuất kháng nguyên phôi thai (cơ chế chưa rõ) ởcác tế bào ác tính của cơ thể trưởng thành Vai trò kháng nguyên này trongđáp ứng miễn dịch cho đến nay chưa rõ Kháng nguyên phôi thai, khôngchống túc chủ, chúng xuất hiện như protein của chính mình Có 2 ví dụ: AFP(Alphafetoprotcin) và CEA (carcino embryonic antigen)

AFP là một α - globulin đầu tiên có mặt trong huyết thanh, có trọnglượng phân tử là 70 kD (kilo-dalton) và được tổng hợp một cách bình thường,trước tiên do túi noãn hoàng sau đó là nội bì và gan phôi thai Đậm độ của nótrong huyết thanh phôi thai có thể cao tới 2-3 mg/ml Ở người lớn protein nàychỉ còn 1 lượng rất thấp (<5 ng/ml) Trong huyết thanh AFP tăng cao rất có ýnghĩa ở bệnh nhân ung thư gan, ung thư tế bào mầm, ung thư tụy Bằng kỹthuật hóa mô miễn dịch người ta có thể xác định được AFP ở các lát cắt tổchức, giúp cho việc nhận định về bệnh học các tế bào ung thư tốt hơn Giá trịchẩn đoán của AFP như 1 dấu ấn đặc hiệu cho ung thư thì bị hạn chế, bởi vìtrong thực tế AFP cũng tăng trong huyết thanh ở những bệnh gan khác, khôngphải ung thư như xơ gan

CEA (Carcino – Embryonic Altigen): Là protein màng bị glycosyl hóacao, có trọng lượng phân tử 180 kD Nó là thành viên của siêu gia đình gen

Ig, do tế bào đại tràng phôi thai tiết ra CEA bị ly giải ở dịch ngoài tế bào vàtăng cao trong các bệnh gút, viêm tụy, trong 3 tháng đầu và giữa của thai kỳ,trong dịch nhầy của viêm đại tràng Các thử nghiệm phát hiện CEA huyếtthanh góp phần quan trọng trong việc giám sát tốc độ phát triển của ung thưđại tràng hoặc ung thư tái phát sau điều trị Những nghiên cứu gần đây đãchứng minh chức năng của CEA như phân tử kết dính trong tế bào, hoạt hóacác tế bào tiết CEA, giúp cho chúng gắn với các tế bào khác Vì vậy CEAđóng vai trò tác động qua lại giữa các tế bào ung thư với các tế bào khác và

với các mô có tế bào tiết CEA đang phát triển.

3 Liệu pháp miễn dịch trong ung thư

Hiệu quả miễn dịch đối với ung thư liên quan đến sự tương tác phức tạpgiữa khối u với hệ miễn dịch của cơ thể và vi môi trường trong mô ung thư.Liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư bao gồm sử dụng các chiến lượckhác nhau để tăng cường miễn dịch khối u nhằm loại bỏ được các tế bào áctính Nguyên lý cơ bản vẫn là dựa trên các đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu

và đáp ứng miễn dịch đặc hiệu

3.1 Liệu pháp miễn dịch đặc hiệu

3.1.1 Kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu các tế bào ung thư

Một trong những thành tựu quan trọng nhất trong miễn dịch học trongnhững năm gần đây là sự phát triển về các chế phẩm kháng thể đơndòng(mAb) mạnh mẽ, đặc hiệu cao (monoantibody- mAbs) để điều trị bệnhung thư và cả không ung thư như viêm khớp dạng thấp như: Cetuximab,Nimotuzumab [28], [29]…Các kháng thể này nhắm thẳng vào những vùngquyết định kháng nguyên của tế bào u hoặc các enzyme/protein riêng do khối

u tiết ra Sau khi gắn với mục tiêu, mAbs sẽ hoạt hóa các phản ứng để chỉ tiêudiệt tế bào ung thư mà không ảnh hưởng các tế bào bình thường khác Ngoài

ra, loại kháng thể đơn dòng có hai hóa trị (bivalent- mAb) như Nimotuzumab

có thể kết hợp với hai kháng nguyên cùng lúc làm tăng hiệu quả điều trị vàgiảm tác dụng phụ rõ rệt trên lâm sàng đáng ngạc nhiên[30],[34]

Bảng 1 Một số kháng thể đơn dòng ứng dụng trong điều

trưởng yếu

tố biểu bìtăng

trưởng ởngười(EGFR)

Ức chế tăngtrưởng của EGFbằng cách liênkết với EGFR

Các ung thư có tăngcường biểu hiệnEGFR ung thư đạitrực tràng, ung thưđầu và cổ, ung thưphổi

Trastuzumab Protein thụ

thể yếu tốtăng

trưởng(HER2)

Trung hòa bằngcách liên kết vớiHER2

Phụ thuộc vào bổthể và gây độcqua trung giankháng thể

(ADCC)

U lympho lan tỏa tếbào B lớn (DLBCL),CD20 +, u lymphokhông Hodgkin

I-131 tositumomab

và Y-90-`

ibritumomabtiuxetan

KhángnguyênCD20 trên

bề mặt tếbào B

Giống nhưrituximab, và bức

xạ ion hóa từđồng vị phóng xạ(Y90)

B lymphoma khôngHodgkin (NHL)

Bevacizumab Yếu tố

tăngtrưởng nội

mô mạchmáu người(VEGF)

Tác dụng chốngung thư bằngcách liên kếtVEGF và ngănchặn sự tương táccủa nó với cácthụ thể của nó

Ung thư biểu mô dicăn của đại trànghoặc trực tràng, ungthư phổi, ung thư vú,ung thư biểu mô tếbào thận

Cơ chế tác động của monoantibody rất đa dạng bao gồm: ngăn ngừa cácphối tử TGF, VGF kích hoạt các con đường tín hiệu sinh ung thư; thúc đẩy tếbào ung thư chết theo chương trình, gây độc tế bào; hạn chế sự tăng sinhmạch và di căn[28][29]…

Mặt khác, những tiến bộ gần đây cho phép gắn các đồng vị phóng xạ,hoặc các độc tố vào kháng thể làm tăng hiệu quả diệt tế bào ung thư, còn gọi

là liệu pháp miễn dịch phóng xạ[31], [32], [33]

3.1.2 Các kháng thể đơn dòng nhắm vào các trạm kiểm soát miễn dịch

Các trạm kiểm soát miễn dịch trên bề mặt tế bào là các thụ thể bề mặt tếbào, có chức năng điều hòa các tín hiệu tế bào và kìm hãm hoạt động miễndịch của lympho T Trong vi môi trường ung thư, các tế bào ung thư thườngtăng cường biểu hiện CTLA-4 ligand/CTLA4, PD1/PDL1 ligand và do đólàm bất hoạt TB Lympho T tiếp cận tế bào ung thư (lymphoT bị giảm chứcnăng:T-cell exhaustion) Do đó, ngăn cản hoạt động của các thụ thểcheckpoint là một hướng nghiên cứu đầy tiềm năng trong điều trị: Hiện nay,các thuốc trị ung thư sử dụng cơ chế này chủ yếu tác động lên 2 loạicheckpoint: CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) và PD-1(Programmed cell death protein 1) Các kháng thể (Ipilimunab) chống lại sự

ức chế của CTLA-4 lên hoạt động của tế bào T, được FDA chấp thuận trongđiều trị melanoma[35] nhưng cũng kèm theo nguy cơ rối loạn hệ thống tựmiễn bởi sự thâm nhiễm quá mức của lympho T vào cả các mô bình thường

và phá hủy chúng [36],[37] Mặt khác, kháng thể kháng PD-1 ngăn cản hiệntượng viêm lan rộng, hơn là thu hút hoạt động tế bào T Một nghiên cứu sosánh giữa Pembrolizumab (anti-PD-1) và Ipilimumab (anti-CTLA-4) trongđiều trị melanoma cho thấy tính hiệu quả và an toàn hơn ở phác đồ sử dụngkháng thể kháng PD-1 mỗi 2 tuần và 3 tuần, với tỉ lệ sống còn không có tiếntriển bệnh trong 6 tháng lần lượt là 47,3% và 46,4% so với 26,5% củaIpilimumab Tỉ lệ này tăng lên ở thời điểm 12 tháng, với 74,1% (phác đồ 2tuần) và 68,4% (3 tuần) của Pembrolizumab so với 58,2% của Ipilimumab, đikèm với tỉ lệ tác dụng phụ là 19.9% (Ipilimumab) và Pembrolizumab mỗi 2tuần và 3 tuần lần lượt là 13,3% và 10,1% [38] Thế hệ mới của các chất ứcchế điểm kiểm tra đã tạo ra kết quả lâm sàng và tiền lâm sàng đầy hứa hẹnbao gồm gen kích hoạt tế bào lympho-3 (LAG-3), B và T suy giảm tế bàolympho (BTLA), và kháng thể tế bào T và mucin protein 3 (TIM- 3)[39].

3.1.3 Tế bào lympho mang thụ thể kháng nguyên khảm

Chimeric antigen receptor (CAR)- T) là các tế bào lympho T của bệnhnhân ung thư được tách từ máu ngoại vi, sau đó biến đổi gen bằng kỷ thuật ditruyền cổ điển hoặc dùng CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly InterspacedShort Palindromic Repeats –Cas9) cho phép cắt/ ghép đoạn AND mục tiêu đểbiểu hiện trên bề mặt các tế bào T này những thụ thể của kháng nguyên đặchiệu u (tumor-targeting receptors) hay các thụ thể kháng nguyên khảm(Chimeric Antigen Receptors, CARs) và tăng sinh về số lượng các tế bào T-CARs trong phòng thí nghiệm Các tế bào T-CARs vừa tạo ra được truyềnngược lại cho bệnh nhân và tương tác chính xác với kháng nguyên trên bế bàoung thư của người bệnh và tiêu diệt tế bào ung thư một cách đặc hiệu Một ví

dụ điển hình là CD19 – một kháng nguyên bề mặt đặc hiệu cho lympho B, thửnghiệm điều trị lymphoma tế bào B sử dụng lympho T mang CAR nhắm vàoCD19 cho thấy nhiều tiềm năng Trong nghiên cứu tổng quan về 11 thử

nghiệm lâm sàng: 7 /26 (27%) bệnh nhân bạch cầu mạn và 60/72 (83%) bệnhnhân bạch cầu cấp, kết quả đáp ứng hoàn toàn Tuy nhiên, kèm theo đó là sựgia tăng các cytokin sinh ra từ lympho T hoạt hóa – gọi là hội chứng giảiphóng cytokin (cytokine-release syndrome) – giống như trong trường hợp đápứng viêm toàn thân với nhiễm trùng nặng Các triệu chứng ghi nhận: hạ huyết

áp, sốt, rét run, khó thở, mệt mỏi, thậm chí phù phổi dẫn đến tử vong nếukhông điều trị Để khắc phục các dụng phụ này các tác giả khuyến cáo giảmliều điều trị và truyền tĩnh mạch chậm; sử dụng anti-histamine vàcorticosteroid trước khi truyền và dùng thuốc kháng IL-6 Tocilizumab(Actemra) để giảm tác dụng phụ do giải phóng quá nhiều cytokine IL-6 trong

đó theo thử nghiệm lâm sàng của Daniel W Lee và cộng sự trên trẻ em, liềutối ưu khi sử dụng là 1 × 106 CD19-CAR T cells/ kg

3.2 Liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu chống ung thư

3.2.1 Các tế bào NK

Các tế bào diệt tự nhiên (Natural killer: NK) là những tế bào thuộc dònglympho có khả năng nhận biết và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm virus Cơ chếtác động của tế bào NK trong điều trị ung thư được minh họa trong Hình (3.1)

và Hình (3.2) Tế bào NK được hoạt hóa và gây độc lên tế bào ung thư quahai cơ chế [40]: (1) Thông qua thụ thể CD16 của mảnh Fc-IgG gắn với khángnguyên trên bề mặt TB ung thư (Hình 3.1 A), (2) Thông qua thụ thể gây độc

tự nhiên (natural cytotoxicity receptors -NCRs) có trên bề mặt tế bào NK, thụthể này được hoạt hóa khi vắng mặt MHC I trên TB ung thư (Hình 3.1B) Các

tế bào NK trở nên được biệt hóa bằng cách tương tác với các phân tử khángnguyên MHC lớp I để thực hiện chức năng tiêu diệt các mục tiêu và tạo ra các

cytokin đặc biệt là IL-15 nội sinh In vivo, chức năng của NK được tăng

cường khi ủ với cytokin IL-2 [41]

Mặc dù các tế bào NK được phân vào nhóm miễn dịch không đặc hiệunhưng trên thực tế thì tế bào NK thuộc dòng lympho và có trí nhớ miễn dịchkhá dài có độ đặc hiệu cao đối với các kháng nguyên khác nhau, một đặc tínhthường liên quan đến đáp ứng miễn dịch thu được [41] Các nghiên cứu đã chỉ

ra rằng thiếu hụt số lượng tế bào NK và hoặc bất thường chức năng của tế bào

NK dẫn đến đáp ứng kém của hệ miễn dịch với ung thư, tạo điều kiện cho sựphát triển của ung thư Từ đó, các nhà miễn dịch đã đề ra các phương phápđiều trị ung thư bằng liệu pháp tế bào NK theo các hướng khác nhau, baogồm: Tăng số lượng tế bào, tăng cường tính độc của tế bào, tăng tuổi thọ của

tế bào, tăng cường trí nhớ miễn dịch cho tế bào, giảm khả năng tế bào NK bị

ức chế cũng như tạo ra các tế bào NK nhắm đích tế bào ung thư và mô ungthư (Hình 3.2 A, B, C, D, E)…là những chiến lược đang được nghiên cứu

nhiều in vitro và in vivo[41]

Hình 4 Sự tương tác giữa tế bào NK và TB ung thư[41]

Hình 5 Các liệu pháp NK khác nhau dựa trên sự tương tác giữa tế bào NK

và TB ung thư[41].

3.2.2 Các đại thực bào

Đại thực bào đóng một vai trò quan trọng bảo vệ cơ thể chống lại các visinh vật gây bệnh và cả các tế bào ung thư thông qua quá trình thực bào vàtiết ra các cytokine và chemokine Đại thực bào được giải phóng từ tủy xươngvào máu như những tế bào đơn nhân chưa trưởng thành Một số đại thực bàotrưởng thành lưu thông trong máu, số còn lại được kích thích bởi cácchemokine đi vào mô và trải qua sự biệt hóa tại mô để trở thành đại thực bào

tổ chức như : tế bào Kuffer ở gan, Langerhans ở da…

Trong ung thư, các đại thực bào được tập trung ở mô ung thư gọi là TAM(tumor-associated macrophages) và được biệt hóa theo hai loại khác nhau làM1 và M2 Các đại thực bào loại I (M1) là các tế bào có khả năng tạo ra mộtlượng lớn các cytokine tiền viêm, biểu hiện mức độ cao của các phân tử

MHC, có khả năng tiêu diệt các tác nhân gây bệnh và tế bào khối u Các đạithực bào M1 gây ra phản ứng chống ung thư do tiết ra IFN-γ, IL-12 hoặcTNF-α

Ngược lại, các đại thực bào loại II (M2) có vai trò trong đáp ứng viêm,loại bỏ chất thải của tế bào và thúc đẩy quá trình hình thành mạch và tái tạo

mô Các đại thực bào M2 ngăn chặn đáp ứng miễn dịch do tiết dịch TGF-βhoặc IL-10 và kích thích sự hình thành mạch và kích thích tăng trưởng khối u

do tiết IL-17, IL-23, các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFs), cácyếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF) hoặc nội mô, đóng góp vào quátrình xâm lấn và d căn của tế bào ung thư.[42]

Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng tùy thuộc vào các kíchhoạt khác nhau, mà các đại thực bào có thể thúc đẩy sự phát triển khối u vàngăn cản miễn dịch cục bộ tại vi môi trường khối u hoặc tấn công các tế bàokhối u và kích hoạt đáp ứng miễn dịch chống lại khối u Trong ống nghiệm,cho các đại thực bào chuột với môi trường IL-1 thì chúng biệt hóa theo hướngthực bào M1 (có tác dụng thực bào và chống viêm) Ngược lại, các đại thựcbào tiếp xúc với IL-10 biệt hóa theo kiểu đại thực bào M2 [42] IFNγ ban đầuđược gọi là yếu tố kích hoạt đại thực bào, đóng một vai trò quan trọng trong

sự biệt hóa thành đại thực bào thành đại thực bào M1 Nó được sản xuất bởi

cả tế bào kích thích miễn dịch bẩm sinh và đặc hiệu, bao gồm tế bào T CD8

và một số tập hợp các tế bào T CD4, tế bào NK cũng như tế bào T IFNγ gây

ra STAT1 và sản xuất cytokin loại trung gian 1 tín hiệu IRF-5 Dulluc và cộng

sự cho thấy IFNγ có thể ngăn chặn và đảo ngược tác dụng của M2-skewingcủa cổ trướng từ bệnh nhân ung thư buồng trứng Hơn nữa, tiền xử lý các đạithực bào M2 với IFNγ dẫn đến một loại đại thực bào tạo ra nhiều IL-12 và ítIL-10 hơn khi kích hoạt với một số kích thích bẩm sinh [ 43 ] Các chiến lượcđiều trị miễn dịch chống ung thư của đại thực bào đang dựa trên sự hấp dẫn

và phân cực của đại thực bào M1 cũng như tái lập trình các đại thực bào M2thành đại thực bào M1 Điều này đòi hỏi một sự hiểu biết sâu hơn nữa về cácđại thực bào (M1và M2) trong các khối u ở người cũng như sự tương tác củachúng với các thành viên khác của hệ miễn dịch, bao gồm cả các tế bào T hỗtrợ [44].

3.2.3 Các tế bào DC

Các tế bào DC (dendritic cell) là những tế bào có nguồn gốc từ tế bàogốc tủy xương CD34+, sau đó biệt hóa thành nhiều loại DC khác nhau Chứcnăng nhiệm vụ của DC là trình diện kháng nguyên cho các tế bào có thẩmquyền miễn dịch như lympho T và Lympho B Các kháng nguyên này hoặc là

xử lý thành các peptid nhỏ qua con đường nội sinh để trình diện khángnguyên trên phân tử MHC lớp I với tế bào T CD8+, hoặc xử lý qua con đườngngoại sinh để trình diện trên MHC lớp II tế bào T CD4+ Ngoài ra, DC cũng

có thể xử lý kháng nguyên thông qua: con đường tế bào và con đường khôngbào Các DC cũng kích hoạt các tế bào NK thông qua IL-12, IL-15 và IFN -I.IL-12 được tạo ra bởi các DCs làm tăng hoạt tính tế bào của tế bào NK.Ngược lại, sự tương tác với các tế bào NK có thể tạo ra sự trưởng thành hơnnữa của DC Chính vì vậy mà các tế bào DC đóng vai trò trung tâm trong đápứng miễn dịch chống ung thư, các nhà nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết rằngcác DC sẽ là một công cụ lý tưởng để thúc đẩy các phản ứng chống khối u nộisinh có thể dẫn đến việc loại bỏ các khối u hiệu quả Tuy nhiên, mối quan hệphức tạp giữa hệ thống miễn dịch và khối u đặc biệt là vi môi trường khối u,

đã thúc đẩy nhiều chiến lược khai thác miễn dịch khác nhau Cụ thể với các tếbào DC được kích hoạt để trưởng thành, hoặc được sử dụng như một tá dượchoặc được khai thác như một vaccin có tiềm năng điều trị nhiều loại ung thưkhác nhau [45]; các vaccin này đã đi vào giai đoạn 2, 3 của các thử nghiệmlâm sàng : NCT01373515 thử nghiệm lâm sàng trong bệnh bạch cầu cấp

ALM, ung thư đại trực tràng (NCT00003431); và được kết hợp với TAA bịhạn chế HLA-A2 trong ung thư thận (NCT00019396) Thử nghiệm pha III(NCT01582672) hiện đang được tiến hành và giai đoạn thử nghiệm giai đoạn

II gần đây đã được mở cho bệnh ung thư phổi tế bào không nhỏ(NCT02662634).[46]

3.2.4 Các cytokin

Phương pháp này làm tăng hoạt động miễn dịch vì cytokin có vai trò làchất trung gian truyền đạt thông tin và hoạt hóa tế bào Interleukin liều cao 2(Hight Dose IL-2) là liệu pháp miễn dịch được báo cáo đầu tiên có khả năngtrung gian đáp ứng lâu dài và đầy đủ (CR) ở bệnh nhân u ác tính và ung thưthận cấp tính Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II đã chứng minh rằng 9bệnh nhân (7%) có u ác tính di căn và 10 bệnh nhân (7%) bị ung thư tế bàothận di căn được điều trị bằng liệu pháp sinh học HD IL-2 đạt được hồi quyhoàn chỉnh bệnh kèm tác dụng phụ: hạ huyết áp, tổn thương mao mạch thứphát là độc tính phổ biến nhất được báo cáo [47], [48], [49] Những nghiêncứu ban đầu này chứng minh rằng thay đổi đáp ứng miễn dịch của vật chủ vớicác tác nhân miễn dịch ngoại sinh có thể an toàn làm trung gian tác dụngchống ung thư trên một số ít bệnh nhân có khối u ác tính tiến triển FDA chấpthuận HD IL-2 để điều trị bệnh nhân ung thư thận và u ác tính được cấp vàonăm 1992 và 1998 một cách tương ứng [47], [48], [50]

3.2.5 Các virus tiêu khối u

Virus oncolytic là một loại điều trị ung thư mới nổi được xếp vào liệupháp miễn dịch Những loại virus này được biến đổi gen để giảm độc lực và

có thể xâm nhập chọn lọc vào tế bào ung thư và ly giải các tế bào ung thư vàkích họat đáp ứng miễn dịch đối với các tế bào ung thư Có nhiều loạioncolytic virus như: virus vaccin sởi, quai bị, adenovirus, herpex simplex…FDA đã chấp thuận T-VEC vào năm 2015 để điều trị u ác tính tiến triển, là

một virus herpes simplex-1 (HSV-1) tên là "T-VEC", sửa đổi để biểu hiệnGM-CSF mà kích thích thêm sự gia tăng của các tế bào miễn dịch T-VECđược tiêm trực tiếp vào khối u ác tính Các thử nghiệm lâm sàng đang đượctiến hành với các virus khác để điều trị các loại ung thư khác nhau, với một sốthử nghiệm kết hợp với các loại liệu pháp ung thư khác T-VEC đã được sửađổi để cải thiện sự an toàn, sao chép chọn lọc khối u, và cảm ứng miễn dịchcủa vật chủ bằng cách xóa một số gen của virus và biểu hiện yếu tố kích thíchthuộc địa của bạch cầu hạt-đại thực bào Mặc dù cơ chế hoạt động của T-VECchưa được hiểu rõ, nhưng cấu trúc an toàn của T-VEC và khả năng thúc đẩyphản ứng miễn dịch cho thấy các nghiên cứu kết hợp trong tương lai với cácphương pháp điều trị miễn dịch khác bao gồm phong tỏa trạm kiểm soátthông qua PD-1, PD-L1 và CTLA-4 là ưu tiên cao cho phát triển lâm sàng.Oncolytic virus cũng đại diện cho những thách thức về an toàn sinh học vàquy định độc đáo nhưng cung cấp một loại thuốc mới tiềm năng để điều trịung thư [51].

4 Liệu pháp miễn dịch trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Liệu pháp miễn dịch đang nổi lên như một phương thức chính trongđiều trị ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC), đặc biệt là với ung thưphổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển, các mục tiêu hiện nay là liệupháp vắc-xin để gợi ra phản ứng miễn dịch cụ thể và phát triển các chất ứcchế trung gian phân tử của ức chế miễn dịch do ung thư (các trạm kiểmsoát miễn dịch) để tăng phản ứng miễn dịch chống ung thư Việc khuếchđại phản ứng của vật chủ chống lại các khối u tiến triển thông qua tiêmchủng đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng liên tục vớivắc-xin tế bào khối u; Tuy nhiên, hiệu quả lâm sàng của các tác nhân này

đã bị hạn chế Ngăn chặn các con đường ức chế miễn dịch như: CTL khángnguyên 4 (CTLA-4) và con đường kiểm soát tế bào chết theo chương trình

1 (PD-1) với mAbs đã tạo ra phản ứng miễn dịch chống ung thư PD-1 và(PD-L1) đã được lập trình đã cho thấy hiệu quả kháng ung thư tương đốibền vững trong NSCLC, với một hồ sơ an toàn thuận lợi và tác dụng phụ

có thể quản lý được Hoạt động của các chất ức chế điểm kiểm tra miễndịch hiện đang được đánh giá ở những bệnh nhân chưa từng điều trị vớichẩn đoán UTPKTBN giai đoạn tiến triển PD-L1 Các phương pháp phốihợp với các chất ức chế miễn dịch khác, hóa trị, hoặc các tác nhân đíchđược khám phá trong các thử nghiệm lâm sàng liên tục, và có thể cải thiệnkết quả trong NSCLC

là điều trị đầu tiên Tuy nhiên các tác dụng phụ thường gặp nhất ở bệnh nhânđang dùng bevacizumab là suy nhược, đau, đau bụng, đau đầu, tăng huyết áp,tiêu chảy, buồn nôn, nôn, biếng ăn, viêm miệng, táo bón, nhiễm trùng đường

hô hấp trên, chảy máu cam, khó thở, viêm da tróc vảy và protein niệu vànhiễm trùng bạch cầu trung tính, nặng hơn có thể do xuất huyết phổi, xuấthuyết tiêu hóa từ 2,3% -5% [52]

Ramucirumab là một kháng thể đơn dòng của immunoglobulin G1 tái

tổ hợp của con người, còn được gọi là chất ức chế tạo mạch Ramucirumab là

một chất đối kháng thụ thể VEGF-2 đặc biệt gắn kết thụ thể VEGF-2 và chặn