Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn i IIIA được phẫu thuật tại khoa ung bướu và chăm sóc giảm nhẹ bệnh viện đại học y hà nội

- UTP là một trong những ung thư tiến triển nhanh, di căn sớm, tỷ lệ tử vong cao,đến thời điểm phát hiện bệnh chỉ có 15% bệnh UTP giai đoạn chưa có di căn,trong đó 25% đã có di căn vào h

ĐẶT VẤN ĐỀ

UTP đứng hàng đầu trong các loại ung thư (UT) ở nam giới và là nguyênnhân gây tử vong hàng đầu trong các loại UT UTP có xu hướng tăng nhanhtrong nhiều năm trở lại đây ở nhiều nước trên thế giới cũng như ở Việt Nam,theo số liệu thống kê toàn cầu của Parkin DM (2012) cho thấy số UTP mới mắctrên toàn thế giới đã lên tới 1,35 triệu trường hợp, chiếm 12,4% tổng số các loại

UT, tần suất mắc UTP ở nam giới là 35,5/100.000 dân và ở nữ là 12,1/100.000dân Số tử vong do UTP là 1,15 triệu người mỗi năm, chiếm 17,6% tổng số tửvong do UT, trong đó 49,9% các trường hợp mới mắc là ở các nước đang pháttriển [1]

Tại Mỹ, ước tính năm 2012 có khoảng 219440 ca UTP mắc mới và

159390 trường hợp tử vong do UTP, chiếm 28% tổng tử vong do UT và cũngđứng đầu các nguyên nhân tử vong do UT [2] Ở Việt Nam, những số liệu ghinhận về UTP tương đối chính xác và có thể đại diện cho tình hình UTP của cảnước Kết quả ghi nhận cũng cho thấy UTP nguyên phát gặp tỷ lệ cao ở cả haigiới, năm 2010, tỷ lệ chuẩn hóa theo tuổi (ASR) ở nam là 29,6/ 100.000 dân,đứng đầu trong các loại UT ở nam giới, ở nữ là 7,3/ 100.000 dân, đứng thứ 5 sau

UT cổ tử cung, vú, dạ dày và đại tràng Tỷ lệ tử vong chuẩn hóa theo tuổi là27,4/ 100.000 dân ở nam và 6,7/ 100.000 dân ở nữ [3]

UTP có tiên lượng xấu bởi tiến triển nhanh, di căn sớm, phát hiện bệnhthường ở giai đoạn muộn Do vậy khả năng điều trị phẫu thuật (PT) cũng nhưcác biện pháp điều trị khác rất hạn chế Tuy nhiên, trong những năm gần đây, sựphát triển mạnh mẽ của y học đã giúp chẩn đoán bệnh ở giai đoạn sớm hơn, điều

đó có ý nghĩa trong điều trị và tiên lượng UTP

UTP phân làm 2 nhóm lớn : Loại UTP tế bào nhỏ và UTP không phải tếbào nhỏ (UTPKPTBN) UTP tế bào nhỏ ít gặp hơn (20%) tiến triển nhanh và có

xu hướng lan tỏa nhiều, không có chỉ định PT cho loại này UTP không phải tế

bào nhỏ thường gặp hơn (80%), có diễn biến tương đối khu trú tại chỗ, tại vùng.Chỉ định điều trị PT thường được chỉ định đối với GĐ I-IIIA

Phẫu thuật UTP tại bệnh viện đại học Y Hà nội đã được triển khai từnăm 2009 Kết quả ghi nhận từ thực tế lâm sàng có chiều hướng khả quan.Tuy nhiên, kết quả này phải được đánh giá một cách chính xác và khoa học

bằng số liệu cụ thể Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật ung thư phổi giai đoạn sớm IA-IIIA” với hai mục tiêu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 SƠ LƯỢC GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC PHỔI

1.1.1 Sơ lược giải phẫu học

 Hình thể ngoài

- Phổi là cơ quan chính của hệ hô hấp, nơi xảy ra sự trao đổi khí giữa môitrường bên ngoài và cơ thể, là một tạng xốp, đàn hồi nên thể tích của nó thayđổi nhiều theo lượng khí chứa bên trong Phổi người lớn có thể chứa 4500 –

5000 ml không khí Phổi trẻ em có màu xanh nhạt, theo năm tháng phổi ngườilớn chuyển dần sang màu xanh biếc hoặc sẫm [4]

- Mỗi phổi có một đỉnh, một đáy và ba mặt ngăn cách nhau bằng các bờ Mỗiphổi trông giống như một nửa hình nón Đỉnh phổi hình tròn, nhô lên vào nền

cổ qua lỗ trên của lồng ngực Ba mặt của phổi gồm: mặt sườn nhẵn và lồi ápvào mặt trong lồng ngực, mặt hoành lõm, úp lên vòm hoành, còn mặt trungthất lõm sâu do ấn tim, có chứa rốn phổi – là nơi các thành phần tạo nên phổi

đi vào và đi ra khỏi phổi: các phế quản chính, các động mạch và tĩnh mạchphổi, các động mạch và tĩnh mạch phế quản [5]

- Sự phân chia thùy ở mỗi phổi là khác nhau Phổi phải được chia thành 3 thùy:thùy trên, thùy giữa, thùy dưới bởi 2 khe là khe chếch và khe ngang Khechếch ở trên, khe ngang ở dưới Các khe từ bề mặt phổi, ăn sâu vào đến tậnrốn phổi Phổi trái được chia thành 2 thùy: thùy trên và thùy dưới bởi 1 khechếch Thùy trái có 2 vùng gọi là vùng đỉnh và vùng lưỡi

 Hình thể trong

- Phổi là cơ quan nội tạng nằm trong lồng ngực nhưng lại mở thông với môitrường bên ngoài để đảm nhiệm chức năng trao đổi khí Phổi có cấu tạo kháphức tap Hệ thống dẫn khí của phổi bao gồm:

+ Khí quản: đi từ thanh quản tới chỗ chia của nó ở trung thất

+ Phế quản (PQ) gốc : nối tiếp với khí quản từ chỗ chia đôi của khí quản(Carina), các phế quản gốc đi qua rốn phổi vào phổi.

+ Cây phế quản : càng đi sâu vào trong phổi, mỗi PQ gốc chia nhánh nhỏ dần đitrong phổi Các nhánh chia từ PQ gốc gọi là cây phế quản Tiểu thùy là đơn vị

cơ sở của phổi Nhánh nhỏ nhất của phần dẫn khí trong tiểu thùy gọi là tiểu

PQ tận Mỗi tiểu PQ tận chia đôi thành 2 tiểu PQ hô hấp Mỗi tiểu PQ hô hấplại chia thành 2 – 10 ống phế nang Thành của ống phế nang có các phế nangđộc lập đứng cạnh nhau và kết thành chùm Bao quanh các phế nang là mạnglưới mao mạch, các khí trong máu và phế nang có thể khuếch tán qua thànhmao mạch và phế nang [4]

 Sự phân chia PQ gốc trong phổi [5]

- Carina: ở tận cùng khí quản chia thành 2 PQ gốc phải và trái Khí quản và 2

PQ gốc tạo thành hình chữ Y lộn ngược, góc giữa 2 PQ gốc khoảng 700 vàngang mức đốt sống ngực IV

- So với PQ gốc trái thì PQ gốc phải ngắn hơn, to hơn và chếch hơn Mỗi PQgốc đi vào trong phổi theo một trục gọi là thân chính, chia ra các PQ thùy theokiểu chia nhánh bên Các PQ thùy sẽ tách ra các PQ phân thùy, sự phân chianày là có khác nhau giữa phổi phải và phổi trái

- PQ chính phải chia thành 3 PQ thùy: thùy trên, giữa và dưới

+ PQ thùy trên phải chia 3 PQ phân thùy: PQ phân thùy đỉnh [PQ I], PQ phân thùy sau [PQ II], PQ phân thùy trước [PQ III].

+ PQ thùy giữa phải chia thành 2 PQ phân thùy : PQ phân thùy bên [PQ IV], PQ phân thùy giữa [PQ V].

+ PQ thùy dưới trái chia ra 5 PQ phân thùy: PQ phân thùy trên [PQ VI], PQ phân thùy đáy giữa [PQ VII], PQ phân thuỳ đáy trước [PQ VIII], PQ phân thùy đáy bên [PQ IX], PQ phân thùy đáy sau [PQ X].

- PQ gốc trái chia làm 2 PQ thùy: thùy trên và thùy dưới

+ PQ thùy trên trái chia 2 PQ đi vào đỉnh phổi và đi vào lưỡi phổi PQ đi vào

đỉnh phổi trái tách thành PQ phân thùy đỉnh sau [PQ I+II] và PQ phân thùy

đỉnh trước [PQ III] PQ đi vào lưỡi phổi tách thành PQ lưỡi trên [PQ IV] và

PQ lưỡi dưới [PQ V].

+ PQ thùy dưới chia thành 5 phân thùy và cũng mang tên như 5 phân thùy của

PQ thùy dưới phải

Hình 1: Hệ thống hô hấp [6]

 Màng phổi: Màng phổi có lá thành và lá tạng Giữa hai lá này có một khoang

tiềm tàng gọi là khoang màng phổi [4]

 Mạch máu: có hai động mạch phổi phải và trái tách ra từ thân động mạch

phổi Vào trong phổi, cả hai động mạch chạy xoắn quanh thân PQ chính vàcũng phân chia thành các nhành thùy, các nhánh cho phân thùy rồi lại tiếp tụcphân chia nhỏ dần cho tới mạng mao mạch quanh phế nang.Máu từ mạng maomạch dồn về hai tĩnh mạch phổi trên và dưới ở mỗi bên và đổ vào tâm nhĩ

trái 2 Động mạch và tĩnh mạch PQ nuôi dưỡng cho cây PQ và mô phổi là cácnhánh PQ, nhánh của động mạch chủ [5]

 Thần kinh: chi phối hoạt động ở phổi là thần kinh phó giao cảm thuộc dây

thần kinh phế vị (XI), thần kinh giao cảm thuộc hạch giao cảm ngực từ thứ 2đến thứ 4 Được hình thành từ những đám rối quanh rốn phổi [5]

 Bạch huyết: phổi có nhiều mạch bạch huyết từ đám rối mao mạch bạch huyết

ở bề mặt màng phổi và những đám rối bao quanh các tiểu PQ và quanh cácmạch máu ở phổi Mạch bạch huyết từ các hạch PQ phổi đổ vào các hạch PQphổi nằm ở rốn phổi, cuối cùng đổ vào các hạch khí quản trên và dưới nằm ởchỗ chia đôi của khí quản [4]

 Hạch bạch huyết của phổi chia làm 2 nhóm :

- Nhóm trong phổi: nằm ở chỗ phân đôi của các PQ phân thùy hoặc chỗ phânđôi của các nhánh động mạch phân thùy

- Nhóm hạch PQ phổi: nằm ở đoạn cuối PQ gốc và ở gốc các PQ phân thùy và

là nhóm hạch quan trọng nhất, nó chia làm nhóm hạch ở rốn phổi và nhómhạch ở giữa các thùy phổi, nằm sâu ở đáy các khe

- Phổi phải: có 3 nhóm hạch PQ thùy giữa thường bị bao quanh bởi các hạchbạch huyết, khi sưng to chúng bóp bẹp và gây xẹp phổi

- Phổi trái: Cũng có 3 nhóm hạch Các hạch bạch huyết của phổi trái nằm dọctheo đáy của khe chếch, trên đường đi của động mạch phổi trái và sát gốc củađộng mạch phân thùy

- Hạch trung thất phải: có 3 nhóm hạch Nhóm hạch nằm ở chỗ phân đôi khíquản PQ thường dính nhau và dính vào các cơ quan lân cận (khí quản, thựcquản, màng ngoài tim) Nhóm hạch nằm dọc bờ khí quản phải ở ngay trênquai tĩnh mạch Azygos, hạch này này khi to có thể nhìn thấy trên phimXQuang Các hạch phía trên có thể lên tới vùng trên xương đòn Hai nhóm

hạch này thông với nhóm hạch tương ứng ở bên trái bằng mạng lưới bạchmạch quanh khí quản.

- Hạch trung thất trái: tập trung thành 4 nhóm hạch Nhóm nằm trước ở dướiquai động mạch chủ Nhóm hạch sau nằm sát dây thần kinh quặt ngược trái

Và nhóm hạch ở dây chằng tam giác Hạch dưới carina có những bạch mạchdẫn đến chuỗi hạch cạnh khí quản phải Vì vậy, một UTP trái có thể gây dicăn hạch ở vùng trên đòn phải [7]

1.1.2 Mô học

- Cấu tạo của thành các PQ không hoàn toàn giống nhau trong suốt chiều dàicủa cây PQ Các PQ từ lớn đến nhỏ đều có cấu tạo đại cương giống nhau.Thành của các PQ từ trong ra ngoài đều có 4 lớp áo:

+ Niêm mạc : gồm có lớp biểu mô giả tầng có lông chyển Các PQ lớn có cấutrúc giống khí quản

+ Lớp đệm được cấu tạo bởi mô liên kết thưa

+ Lớp có trơn được gọi là cơ Reissenssen

+ Lớp sụn và tuyến: trong lớp này có các mảnh sụn trong, kích thước khôngđều, bao quanh thành PQ Các tuyến loại tuyến nhầy và pha

- Phế nang là những túi hình đa diện, thành rất mỏng được lợp bởi một biểu môđặc biệt rất mỏng, nằm trên màng đáy gọi là biểu mô hô hấp Biểu mô hô hấplợp vách phế nang gồm hai loại: tế bào phế nang loại I (chiếm đa số, hình dẹt)

và tế bào phế nang loại II (tế bào này lớn hơn, hình cầu) Vách phế nang cómột mạng lưới mao mạch dày đặc [8]

1.2 DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN

1.2.1 Dịch tế học

 Tình hình UTP trên thế giới:

- UTP vẫn đứng hàng đầu trong các loại UT ở nam giới và là nguyên nhân gây tử

vong hàng đầu trong các loại UT UTP có xu hướng tăng nhanh trong nhiều năm

trở lại đây, theo các số liệu thống kê toàn cầu của Parkin DM (2005) cho thấy sốUTP mới mắc trên toàn thế giới đã lên tới 1,35 triệu trường hợp, chiếm 12,4%tổng số các loại UT, tần suất mắc UTP ở nam giới là 35,5/100.000 dân và ở nữ

là 12,1/100.000 dân Số tử vong do UTP là 1,15 triệu người mỗi năm, chiếm17,6% tổng số tử vong do ung thư, trong đó 49,9% các trường hợp mới mắc là ởcác nước đang phát triển [9], [1]

- Tại Mỹ, ước tính năm 2009 có khoảng 219440 ca UTP mắc mới và 159390trường hợp tử vong do UTP, chiếm 28% tổng tử vong do UT, và cũng đứng đầu

các nguyên nhân tử vong do UT [10] Từ năm 1987, số phụ nữ tử vong do ung

thư ngày càng tăng cao, cao hơn cả UT vú, gần đây đạt dạng cao nguyên Ngượclại, tỷ lệ tử vong do UTP ở nam giới giảm liên tục từ năm 1990 đến năm 2000

[2] Điều này góp phần làm thay đổi tỷ lệ nam/ nữ của UTP và thể hiện xu

hướng giảm hút thuốc lá tại Mỹ trong 30 năm qua

- UTP là một trong những ung thư tiến triển nhanh, di căn sớm, tỷ lệ tử vong cao,đến thời điểm phát hiện bệnh chỉ có 15% bệnh UTP giai đoạn chưa có di căn,trong đó 25% đã có di căn vào hạch rốn phổi và hạch trung thất và có tới 55% dicăn xa, 62% BN khi đến viện không còn khả năng PT và hạn chế các biện phápđiều trị Tỉ lệ BN UTP nguyên phát có thể PT cắt bỏ sau chẩn đoán gần như

không thay đổi, xấp xỉ 20% trong nhiều năm nay [11].

- Mặc dù y học đã tích cực nghiên cứu (NC) UTP trong 10 năm qua, song tỷ lệsống thêm 5 năm sau chẩn đoán và điều trị bệnh vẫn chỉ khoảng 15% [2]

 Tình hình UTP ở Việt Nam:

Hiện nay số liệu ghi nhận về UTP tương đối chính xác, có thể đại diện chotình hình UTP của cả nước Kết quả ghi nhận cũng cho thấy UTP nguyên phát cógặp tỷ lệ cao ở cả hai giới Năm 2002, tỷ lệ chuẩn hóa theo tuổi (ASR) ở nam là29,6/ 100.000 dân, đứng đầu các loại UT ở nam giới, ở nữ là 7,3/ 100.000 dân,đứng thứ 5 sau UT cổ tử cung, vú, dạ dày và đại tràng.Tỷ lệ tử vong chuẩn hóatheo tuổi là 27,4/ 100.000 dân ở nam và 6,7/ 100.000 dân ở nữ [3]

1.2.2 Nguyên nhân

Năm 1950, lần đầu tiên người ta đã chứng minh mối liên quan giữa UTPvới thuốc lá và nhận thấy rằng 80% các UTP liên quan với yếu tố môi trường,chế độ ăn uống, khói thuốc lá, sự nhiễm độc nước, không khí, điều kiện laođộng Nếu có nhiều yếu tố phối hợp thì nguy cơ mắc UTP càng cao [9]

 Hút thuốc lá:

- Hút thuốc là một trong những căn nguyên phổ biến nhất 90% UTP gây ra bởithuốc lá [12], [13] Qua thống kê cho thấy người hút thuốc lá có nguy cơ mắcUTP gấp 10 lần người không hút Nếu nghiện nặng trên 20 điếu/1 ngày có từ

15 đến 20 lần nguy cơ cao hơn người không hút, bởi trong thuốc lá chứa hơn4.000 loại hoá chất, 200 loại có hại cho sức khoẻ, khoảng hơn 60 chất chứavòng Hydrocarbon thơm như: 3- 4 Benzopyren (là chất gây ung thư trên thựcnghiệm), các dẫn xuất Hydrocarbon đa vòng có khí Nitơ, Aldehyt,Nitrosamin, Ceton có tính chất gây ung thư [9], [12], [13]

- Mức độ tăng nguy cơ phụ thuộc vào: tuổi bắt đầu hút (hút càng sớm nguy cơcàng cao), số bao năm (càng lớn nguy cơ càng cao), thời gian hút càng dài(nguy cơ càng lớn) Hút thuốc lá nâu có nguy cơ cao hơn thuốc lá vàng ỞViệt Nam, hút thuốc lào, ăn trầu thuốc cũng có nguy cơ cao hơn được ghinhận qua một số NC Tỷ lệ hút thuốc ở nam giới Hà Nội giai đoạn 1996 –

1999 là 67% và nữ giới là 2,5% [14]

- Sau khi ngừng hút thuốc lá 10-11 năm, nguy cơ mắc UTP sẽ hạ thấp bằngnguy cơ mắc bệnh ở người không hút thuốc Tuy nhiên rất khó để có thể giảmđược số người hút thuốc và ngày nay số trẻ em tập hút thuốc khá cao, nhất là

ở tuổi học đường Phụ nữ hút thuốc, đặc biệt là phụ nữ Châu Âu hút nhiều vànghiện như nam giới [2], [15]

- Với những người không hút thuốc mà sống trong một khoảng không gian hẹpvới người hút thuốc khói thuốc cũng có nguy cơ UT Được gọi là hút thuốcthụ động Người bị hít hơi thuốc lâu ngày có nguy cơ cao hơn 1,5 lần so vớingười không hút Hút thuốc lá thụ động chiếm tỷ lệ 25% của UT của ngườikhông hút thuốc [9]

 Ô nhiễm không khí: nguy cơ mắc UTP tăng theo quá trình công nghiệp hóa và

ô nhiễm môi trường UTP phát sinh nhiều hơn ở những nước có nền công nghiệp

và giao thông vận tải phát triển và ngay cả trong một nước thì tỷ lệ UTP ở thànhthị cao hơn ở vùng nông thôn Một NC ghi nhận, công nhân khai thác hoặc tiếpxúc thường xuyên với Amiante, berrylli có nguy cơ UTP cao gấp 7 lần ngườikhông tiếp xúc Sự tiếp xúc với Niken, Crom, Sắt, thạch tín, than, khí đốt, dầu

mỏ, khói động cơ Diezen góp phần làm tăng nguy cơ mắc bệnh [16]

 Bức xạ ion hóa: bức xạ ion hóa có thể gây UT ở hầu như tất cả các cơ quan

trong đó có UTP Ngày nay, người ta đã thừa nhận rằng UTP ở những ngườithợ mỏ vùng Joachimstal (Tiệp Khắc) bị phơi nhiễm mức độ cao với quặnguranin phóng xạ trong các mỏ đó [17]

 Chế độ ăn và UTP: một số yếu tố khác làm tăng nguy cơ mắc UTP như: chế độ

ăn ít hoa quả, rau tươi, thiếu vitamin A, E …, uống nhiều rượu Caroten và cácvitamin có vai trò quan trọng trong phản ứng chống lại những chất nội sinh,ngoại sinh, những chất sinh ra bởi khói thuốc và ô nhiễm môi trường [17]

 Yếu tố gen p53 và bệnh UTP: gen p53 đã được NC rộng trong UTP tế bào

nhỏ Từ 50-70% các UTP có sự biến đổi ở gen p53.Trong thực nghiệm người

ta đã chứng minh được rằng các benzopyren có trong khói thuốc lá đã gây nên

sự biến đổi của gen p53, một gen nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể số

17 Gen này được coi là có vai trò điều hòa và kiểm tra việc phân chia của tếbào Khi bị tổn thương thì gen này sẽ ngăn cản tế bào không phân chia để cóthời gian tế bào sửa chữa AND hoặc khi không “sửa chữa” được thì thúc đẩy

tế bào chết theo chương trình Những tế bào UT phân chia liên tục và không

có hiện tượng chết theo chương trình Người ta cho rằng gen p53 đã bị biếnđổi không “kiểm tra được sự phân chia tế bào một cách bình thường [9], [12],[18], [19]

 Các bệnh ở PQ phổi: chấn thương xơ sẹo ở phổi, lao phổi có thể phối hợp

với UT Sẹo nhồi máu cũ, đặc biệt là viêm PQ mạn tính có dị sản dạng biểu bì[17],[16]

 Nội tiết: ở nam giới, người bị UTP có lượng cortison trong máu tăng lên kèm

theo đa sản vỏ thượng thận Ở nữ, hút dịch trong phế quản rồi xét nghiệm thấy

tế bào có hình dạng thay đổi có liên quan đến các giai đoạn của chu kỳ kinhnguyệt [17]

 Virus: người ta đã chứng minh nguồn gốc virus của nhiều loại ung thư ở loài

chim, cho đến nay các nhà khoa học cũng chỉ mới chứng minh được virus gâyung thư ở những giống động vật thực nghiệm mà thôi [17], [18]

1.3 BỆNH HỌC UNG THƯ PHỔI

1.3.1 Các dấu hiệu lâm sàng UTP

Triệu chứng sớm của UTP rất nghèo nàn, bệnh thường phát hiện do tình

cờ khi chụp XQ, hoặc đi khám một bệnh khác (5–10 %) Giai đoạn muộn,triệu chứng rất phong phú [20], [9], [3]

 Triệu chứng hô hấp

- Ho khan: là triệu chứng thường gặp nhất trong UTP Đa số ho kéo dài, hokhan một tiếng hoặc thành cơn, dùng các thuốc điều trị triệu chứng không đỡ,điều trị kháng sinh không kết quả

- Khạc đờm: khạc đờm trong, ít một hoặc đờm mủ, có thể kèm theo sốt trongtrường hợp UT có viêm mủ phế quản, viêm phổi do tắc nghẽn PQ

- Ho đờm lẫn máu: thường số lượng ít, lẫn với đờm thành dạng dây máu màu

đỏ thẫm hoặc hơi đen đôi khi khạc đơn thuần máu Đây là dấu hiệu báo độngphải soi phế quản và là các thăm dò khác để tìm UTP kể cả khi chụp phim XQphổi chuẩn hoặc CLVT bình thường Nghĩ đến UTP khi BN hết sốt, không ho,khạc đờm mà hình ảnh XQuang còn tồn tại lâu (1 tháng)

- Khó thở: tăng dần, thường gặp ở giai đoạn muộn khi khối u to gây chèn ép,bít tắc khí quản, PQ gốc; do tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài timhoặc do BN có bệnh lý phổi tắc nghẽn mạn tính kèm theo … Nếu khó thởthanh quản và có tiếng cò cử thì có thể là do khối u ở ngã ba khí phế quản,cũng có khi khó thở do liệt cơ hoành

- Hội chứng viêm PQ phổi cấp hoặc bán cấp: thường gặp trong UT PQ lớn,khối u chèn ép khí PQ gây ứ đọng đờm dãi làm tăng khả năng nhiễm trùng[17], [9], [3], [19]

 Triệu chứng do chèn ép xâm lấn trong lồng ngực và thành ngực:

- Đau ngực: không có điểm đau rõ rệt, thường đau bên tổn thương tương ứngvới khối u Đau dưới xương đòn đối với u nằm ở thùy trên Đau vùng vú với unằm ở gần cuống phổi Đau ở thành ngực khi u ở ngoại biên dính vào thànhngực Có khi đau quanh bả vai, mặt trong cánh tay (hội chứng Pancoast–Tobias) đó là trường hợp UT ở đỉnh phổi Triệu chứng đau ngực có thể làmcho thầy thuốc nhầm là đau thần kinh liên sườn [17], [21], [3]

- Khàn tiếng: khối u ở phổi trái lan vào trung thất hoặc do hạch di căn ở sát mặtdưới đoạn ngang quai động mạch chủ chèn ép dây thần kinh quạt ngược Khisoi thanh quản thấy dây thanh âm trái bị liệt.

- Nuốt nghẹn hoặc nuốt đau: là kết quả của chèn ép thực quản bởi hạch di căntrung thất to ra, hoặc do sự xâm nhập khối u trực tiếp Lúc đầu là với các thức

ăn rắn, sau với các thức ăn lỏng, rồi cả nước uống

- Nấc: do tổn thương hoặc u chèn ép thần kinh hoành

- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên:

 Do khối u thùy trên phổi phải xâm lấn trực tiếp vào tĩnh mạch chủ trên hoặc

do hạch di căn ở trung thất to lên

 Dấu hiệu chung: nhức đầu, chóng mặt, ù tai, rối loạn thị giác theo tư thế, khóngủ làm việc trí óc mệt mỏi

 Tím mặt: mới đầu tím có thể chỉ ở môi, má, tai, tăng lên khi ho và gắng sức.Sau cùng cả người trên trở nên tím ngắt hoặc đỏ tía

 Phù nề ở cổ, mặt, về sau lan xuống phần ngực trên, có khi cả hai tay Cổthường to bạnh, hố thượng đòn đầy đây là phù kiểu áo khoác

 Tĩnh mạch cổ, tĩnh mạch dưới lưỡi nổi to và rõ, tĩnh mạch bàng hệ phát triển.Các lưới tĩnh mạch nhỏ ở dưới da bình thường không nhìn thấy hoặc không

có, bây giờ nở to ra, ngoằn ngoèo đỏ hay tím

- Đau và gãy xương bệnh lý: do u xâm lấn thành ngực

- Hội chứng ba giảm do tràn dịch màng phổi: UT di căn vào màng phổi gâytràn dịch màng phổi, dịch vàng chanh hoặc máu không đông Tốc độ tràn dịchtái phát sau chọc hút thường nhanh, phải chọc hút nhiều lần

 Các hội chứng đặc biệt

- Hội chứng Pancoast – Tobias: biểu hiện triệu chứng rễ thần kinh, u xâm lấn

ở đỉnh phổi chèn ép vào đám rối thần kinh cánh tay gây đau liên tục vùng trênxương đòn, bả vai lan ra mặt trong cánh tay cùng với dị cảm vùng da chi phối

bởi đốt sống cổ VII và ngực I gây nên hội chứng Hội chứng này thường kếthợp với hội chứng Claude – Bernard – Horner khi u đỉnh phổi xâm lấn hạchthần kinh giao cảm gây ra da nửa mặt đau nề đỏ, khe mắt hẹp, đồng tử co,nhãn cầu tụt về phía sau XQuang đỉnh phổi có bóng mờ rộng [9].

- Hội chứng Piere - Marie (sưng đau xương khớp phì đại do u phổi):

Các đầu ngón tay và chân, nhưng chủ yếu là ngón tay bị biến dạng trônggiống như đầu dùi trống Đốt ngón tay to lên rõ rệt, móng tay khum

Các đầu chi dưới và trên to lên, nhất là cổ tay và cổ chân, cổ chân có khigần như thẳng hình trụ giống như chân voi Trong khi các xương sọ và xươngmặt thường bình thường

Đau các khớp ở chi như khớp cổ tay, khủy tay, gối, cổ chân Đau mộtkhớp hay đau nhiều khớp, có kèm theo sưng khớp từng đợt Điều trị bằng cácthuốc giảm đau chống viêm không hiệu quả

Tăng sinh màng ở xương dài được coi là một dấu hiệu đặc trưng của hộichứng Pierre – Marie Màng xương dày lên thành một lớp không đều, chỗdày, chỗ mỏng, mặt trong có thể bong khỏi thân xương Dấu hiệu này haythấy ở các xương dài ở cẳng chân, cẳng tay

Dấu hiệu rối loạn vận mạch và cường giao cảm như: xanh tím cục bộ, danóng, tiết nhiều mồ hôi, tê, dị cảm (ít quan trọng) [9]

Các triệu chứng và hội chứng khác:

- Hội chứng vú to ở nam giới: biểu hiện vú to ở nam giới là do khối u tiết lạc

chỗ HCG hay estrogen HCG kích thích tế bào leydig ở tinh hoàn làm chochúng tăng tiết estrogen Đàn ông có bệnh vú to nếu không thấy UT ở bộ phậnnào đó thì cần khám kỹ tinh hoàn và định lượng HCG trong huyết thanh Saukhi cắt bỏ u, vú đang to sẽ trở lại bình thường trong mọi trường hợp [9]

- Đau nhức xương khớp cận UT : BN UTP thường có nhiều đợt đau khớp bán

cấp Các khớp thường đau và sưng là các khớp gối và khớp cổ chân, đôi khi

đau khớp nhỏ ở ngón tay Trên thực tế, đau xương khớp cận UT trong UTP cókhi xuất hiện đơn độc, khi thì nằm trong hội chứng Pierre – Marie [9].

* Dấu hiệu toàn thân: mệt mỏi, gầy sút cân, chán ăn (thường chán ăn

thịt): đây là biểu hiện thường thấy ở những BN UTP Có thể gặp sốt, suy giảmmiễn dịch là những biểu hiện không đặc hiệu Ở nhiều BN, đây có thể là dấuhiệu đầu tiên khiến BN đi khám [17], [9], [19]

1.3.2 Cận lâm sàng UTP

 XQ phổi thẳng nghiêng: chụp XQ phổi chuẩn thẳng nghiêng là một một

phương pháp đơn giản nhất để xác định BN có bị UTP XQuang Phổi có thểđánh giá được mức độ xâm lấn trung thất, thành ngực cột sống

 Chụp cắt lớp Vi tính (CLVT)

- Bên cạnh giá trị xác định chẩn đoán, CLVT có giá trị đặc biệt quan trọngtrong việc đánh giá giai đoạn (GĐ) bệnh, xác định BN còn chỉ định PT haykhông Ưu điểm của nó là phát hiện được hạch vùng trung thất và Carina, tuynhiên độ đặc hiệu lại thấp do không cho phép chẩn đoán tính chất MBH củatổn thương như phân biệt u lành với u ác

- Hiện nay, CLVT còn được sử dụng như một trong các thăm dò chẩn đoán cógiá trị nhất trong phát hiện sớm UTP như chọc hút tế bào, sinh thiết xuyênthành ngực dưới sự hướng dẫn của CLVT [17], [9], [3], [21], [22]

 Soi PQ và các thủ thuật xâm nhập chẩn đoán tế bào (CĐTB) hoặc mô bệnh học (MBH) như: sinh thiết (ST) PQ, ST xuyên vách PQ, chải rửa PQ là

những kỹ thuật cơ bản, có giá trị để xác định hình thái tổn thương của niêmmạc khí PQ, CĐTB - MBH và góp phần đánh giá GĐ TNM Kết quả phụthuộc vào vị trí khối u và thủ thuật xâm nhập được áp dụng để lấy bệnh phẩm

 Phương pháp chọc hút tế bào và ST phổi xuyên thành ngực: dưới hướng

dẫn của XQuang hoặc CLVT là những phương pháp rất có giá trị để CĐTB vàMBH ở BN có nghi ngờ tổn thương ác tính ở phổi Được xem như là mộtphương pháp rất có hiệu quả để xác định tổn thương ở nơi không thể nội soisinh thiết được hay khi sinh thiết qua soi PQ cho kết quả âm tính

 Nội soi trung thất: cho phép thăm dò trục trung thất dọc theo khí quản tới

các PQ gốc, dưới cựa PQ Phương pháp cho phép đánh giá tình trạng xâmlấn hạch N2 hoặc N3, đánh giá tình trạng xâm lấn khí quản, PQ gốc củakhối u Cho phép chẩn đoán MBH chính xác khi soi PQ ống mềm hoặc sinhthiết dưới hướng dẫn CT không cho phép chẩn đoán chắc chắn [17], [9],[21], [3]

 Các xét nghiệm khác để chẩn đoán mức độ lan rộng của bệnh:

- Siêu âm ổ bụng, CLVT ổ bụng CLVT, Cộng hưởng (MRI) sọ não khi có dấuhiệu gợi ý di căn não

- Chụp phóng xạ toàn thân khi nghi ngờ hoặc có dấu hiệu di căn xương

- PET/CT có giá trị CĐ chính xác GĐ bệnh gồm GĐ u, hạch và di căn xa

- Xét nghiêm tế bào đờm, dịch màng phổi, màng tim tìm tế bào ác tính

- Tế bào học hoặc ST hạch thượng đòn khi có chỉ định

- Các chất chỉ điểm khối u SCC, CEA, CA 19.9

- Xét nghiệm hóa sinh: alkaline phosphatase, LDH ở giai đoạn muộn

- Sinh thiết tủy xương khi nghi ngờ xâm lấn tủy

 Các xét nghiệm thăm dò chức năng: chức năng hô hấp, chức năng gan, thận, huyết học và tim mạch [17], [9], [21], [3].

1.3.3 Chẩn đoán xác định

- Chẩn đoán xác định UTP dựa vào các triệu chứng lâm sàng và các thăm dòchẩn đoán hình ảnh (XQuang, CLVT, nội soi PQ) Kết quả MBH tế bào họccác bệnh phẩm lấy qua soi PQ, ST, chọc hút tế bào qua thành ngực, dịch màngphổi, hạch thượng đòn có tế bào, tổ chức UT Đây là tiêu chuẩn vàng xácđịnh UTP và chẩn đoán týp MBH

- T0: không có dấu hiệu của u nguyên phát

- Tis: ung thư tại chỗ

- T1: u có đường kính ≤3cm, u được bao xung quanh bởi nhu mô phổi hoặcmàng phổi tạng và không có dấu hiệu u xâm lấn tới PQ thùy khi thăm khámbằng nội soi

- T2: u có đường kính > 3cm, hoặc u với mọi kích thước nhưng xâm lấn tới phếmạc tạng hoặc gây xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới vùngrốn phổi Khi nội soi PQ, độ xâm lấn của u giới hạn ở PQ thùy hoặc cách

carina ≥ 2cm Xẹp phổi và viêm phổi tắc nghẽn có thể lan đến vùng rốn phổinhưng không ảnh hưởng tới toàn bộ phổi.

- T3: u với mọi kích thước xâm lấn trực tiếp tới thành ngực, cơ hoành, hoặc phếmạc phần trung thất hoặc ngoại tâm mạc nhưng chưa xâm lấn tới tim, cácmạch lớn, khí quản, thực quản, hoặc thân đốt sống, hoặc u ở PQ gốc cáchcarina dưới 2cm nhưng chưa xâm lấn tới carina

- T4: u với mọi kích thước, xâm lấn trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản,thực quản, thân đốt sống hoặc carina hoặc tràn dịch màng phổi ác tính, hoặc

- N2: di căn hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới carina hoặc cả hai

- N3: di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thangcùng hoặc đối bên hoặc hạch thượng đòn

 Di căn xa (M)

- Mx: không đánh giá được di căn xa

- Mo: không có di căn xa

- M1: di căn xa, bao gồm u phổi không cùng thùy với u nguyên phát

 Đánh giá giai đoạn

Xếp giai đoạn theo UICC 2002 [3], [9], [25]:

- GĐIIIB: T4, bất kỳ N, Mo ; bất kỳ T, N3, M0

- GĐ IV: bất kỳ T, bất kỳ N, M1

1.4.2 Phân loại mô bệnh học ung thư phổi

Chẩn đoán MBH là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán xác định bệnh UTP

 Phân loại mô bệnh học:

1. Ung thư phổi tế bào nhỏ

2. Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKPTBN):

+ Ung thư biểu mô tế bào vảy (UTBM tế bào vảy)

+ Ung thư biểu mô tuyến (UTBM tuyến)

+ Ung thư biểu mô tuyến vảy (UTBM tuyến vảy)

+ Ung thư biểu mô tuyến với các phân týp hỗn hợp

+ Ung thư biểu mô tế bào lớn và các biến thể (UTBM tế bào lớn)

3. Các khối u carcinoid

4. Không xếp loại

 Đánh giái độ mô học:

- Gx: không thể đánh giá được độ mô học

- G1: biệt hóa cao

- G2: biệt hóa kém

- G4: không biệt hóa

1.5 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI

1.5.1 Vai trò của phẫu thuật

Áp dụng phác đồ điều trị của NCCN và UICC, phẫu thuật là phươngpháp được lựa chọn đầu tiên và cơ bản, thực hiện ở giai đoạn sớm (gđ I, II,IIIA) Phẫu thuật chuẩn được khuyến cáo là cắt thùy phổi nạo vét hạch vùng

hệ thống theo bản đồ ở các chặng N1, N2 Mục đích là loại bỏ triệt để khối u

và các hạch di căn trong lồng ngực, ngăn chặn xâm nhiễm cục bộ và di căn

xa, làm giảm bớt hoặc mất các triệu chứng lâm sàng phát sinh do khối u gây

ra, tạo điều kiện thuận lợi cho các phương pháp điều trị bổ trợ khác [26],[27]

1.5.1.1 Các phương pháp phẫu thuật

* Cắt theo giải phẫu chuẩn: Phẫu thuật đạt yêu cầu là lấy bỏ toàn bộ

khối u rộng rãi tới giới hạn thích hợp trong khi bảo tồn tối đa tổ chức phổi cònchức năng Đường mở ngực cần phải đạt yêu cầu tiếp cận gần nhất, thuận lợinhất rốn phổi để kiểm soát các mạch máu, phế quản và đánh giá hệ thốnghạch cũng như khả năng nạo vét hạch chắc chắn nhất Các nhóm hạch lympho

và hệ bạch huyết bao quanh cấu trúc rốn phổi N1 và các nhóm hạch trung thất

N2 được nạo vét sạch

- Cắt một thùy phổi: Là cắt theo giải phẫu chuẩn của thùy phổi, phẫu tíchtheo rãnh liên thùy tới sát rốn phổi, kiểm soát các ĐM, TM, PQ thùy phổi đã

dự định Áp dụng khi khối u còn nằm khu trú trong một thùy giải phẫu

- Cắt hai thùy phổi: Là cắt theo giải phẫu cả hai thùy phổi khi tổn thươngxâm lấn qua rãnh liên thùy sang thùy phổi kế cận Áp dụng cho bên phổi phảibao gồm cắt thùy trên hoặc thùy dưới cùng với thùy giữa

- Cắt phổi: Là cắt toàn bộ một lá phổi theo phân chia của ĐM phổi chính,cắt TM phổi trên và TM phổi dưới, cắt PQ gốc đến sát mức carina

* Cắt không theo giải phẫu chuẩn (cắt không điển hình):

- Cắt phân thùy phổi

- Cắt góc nhu mô phổi (cắt Wedge)

- Cắt rìa: Cắt quanh khối u với diện cắt an toàn R0

Hiện nay các phương pháp cắt phổi không điển hình ít được áp dụng

do không đảm bảo được tính triệt căn của phẫu thuật và tỷ lệ tái phát cao.Chỉ áp dụng trong một số ít các trường hợp chức năng thông khí phổi thấp,giai đoạn sớm khi kích thước u ≤ 1 cm ở ngoại vi chưa xâm lấn nhu môxung quanh, tổn thương có độ biệt hóa cao hoặc khối u phổi thứ phát, vìvậy vấn đề nạo vét hạch không được đề cập

* Phẫu thuật nội soi lồng ngực cắt thùy phổi nạo vét hạch:

Hiện nay phẫu thuật nội soi lồng ngực có hỗ trợ của video (Video Assisted - Thoracic - Sugery: VATS) có thể thực hiện được cắt phổi lớn nhưcắt thùy phổi, cắt một lá phổi kèm theo nạo vét hạch vùng triệt căn Các kỹthuật đã và đang có những thành tựu nhất định, ngày càng phát triển thay thếdần các phẫu thuật mổ mở kinh điển, có thể thực hiện được 45 - 60% số BN

-có chỉ định mổ Phẫu thuật nội soi lồng ngực là một tiến bộ quan trọng củangành phẫu thuật lồng ngực [28],[29]

1.5.1.2 Chiến lược nạo vét hạch theo giai đoạn ung thư

a Nạo vét hạch điều trị ở giai đoạn IA, IB

Phẫu thuật triệt căn đơn thuần cắt bỏ thùy phổi bị tổn thương, vấn đề nạovét hạch vùng có những quan điểm khác nhau, một số quan điểm cho rằng ởgiai đoạn này hạch N0 thì không cần thiết phải nạo vét gây nặng nề

Quan điểm tích cực mà điển hình là trường phái Nhật Bản cho rằng xácđịnh di căn hạch trước mổ chủ yếu dựa vào CT, MRI, PET/CT những hạch có

đk ≤ 1cm thường hay bị bỏ sót hoặc được dự báo là hạch (−), nhưng trên thực

tế những hạch này khi được phẫu thuật nạo vét sạch sẽ, làm mô bệnh học thấy

7 - 15% là những hạch (+) Vì vậy cần chủ động nạo vét hạch một cách bàibản và hệ thống mang tính triệt căn, đồng thời nạo vét hạch ở đây còn có ýnghĩa dự phòng cao [30],[31],[32]

Giai đoạn IA (T 1ab N 0 ) diện cắt (−) R0 cho ra viện và theo dõi sát là đủkhông cần phối hợp điều trị bổ trợ, nếu diện cắt (+) (R1, R2) thì hoá xạ trị hoặc

xạ trị bổ trợ tại diện cắt

Giai đoạn IB (T 2a N 0 ) diện cắt (−) R0 cũng thường được theo dõi sát là đủ,hóa trị bổ trợ được khuyên dùng khi có các nguy cơ cao như: Mô bệnh có độbiệt hoá thấp (G3, G4), xâm lấn vào ĐM phổi, đk khối u > 4cm xâm lấn màngphổi tạng, Nx không đánh giá được tình trạng hạch hoặc không nạo vét hạch

mang tính hệ thống Nếu diện cắt (+) xét khả năng mổ lại, nếu không mổ lạiđược hoá trị bổ trợ hoặc hoá xạ trị đồng thời với việc xạ trị tại diện cắt.

Theo các nghiên cứu giai đoạn I chiếm khoảng 20%, phẫu thuật cắt thuỳphổi điển hình với diện cắt R0 nạo vét hạch được thực hiện mang tính hệthống đem lại kết quả tốt Tỷ lệ sống 3 năm từ 75 - 80%, sống 5 năm 60 -65%, các biện pháp điều trị bổ trợ hóa xạ trị là không cần thiết Cũng giaiđoạn này nếu BN từ chối phẫu thuật 78% sẽ chết trước 5 năm [31],[33],[34]

b Nạo vét hạch điều trị ở giai đoạn IIA, IIB (T 1-2 N 0-1 )

Phẫu thuật triệt căn phối hợp: Bao gồm cắt thùy phổi điển hình hoặc cắttoàn bộ 1 lá phổi nạo vét hạch vùng triệt căn ở các chặng N1, N2 phối hợp hóatrị và xạ trị bổ trợ nếu diện cắt (+) và hoặc có di căn hạch

Giai đoạn IIA, IIB (T 1ab-2ab N 1 ; T 2b N 0 ) phẫu thuật cắt thùy phổi nạo vét

hạch hệ thống được khuyến cáo, nghĩa là chủ động tìm và nạo vét hạch theobản đồ ở tất cả các nhóm, kể cả những hạch ≤ 5mm đã được CT dự báo là (−).Nếu diện cắt R0 và đã được nạo vét hạch triệt căn ở tất cả các chặng N1, N2 thìsau phẫu thuật tiếp tục hóa trị bổ trợ Còn nếu bệnh nhân có những yếu tốkhông thuận lợi như vét hạch không triệt để, hạch đã phá vỡ vỏ, nhiều hạch,diện cắt tiếp cận thì hóa xạ trị đồng thời sau đó hoá trị bổ trợ tiếp Nếu diệncắt (+) thì xét khả năng mổ lại hoá trị bổ trợ nếu có thể, hoặc hoá xạ trị đồngthời sau đó hoá trị bổ trợ tiếp [27]

c Nạo vét hạch điều trị ở giai đoạn IIB (T 3 N 0 ) và IIIA

Giai đoạn IIB (T 3 N 0 ) và IIIA(T 3 N 1 ): Khối u T3 xâm lấn thành ngực, cơhoành, gần PQ gốc hoặc xâm lấn phế mạc trung thất (chiếm khoảng 3 - 5%),phẫu thuật có ý nghĩa cải thiện chức năng và giảm đau do xâm lấn Cắt bỏthùy phổi tổn thương và cắt rộng mảng thành ngực hoặc phế mạc trung thất,màng tim bị xâm lấn Nạo vét triệt để các hạch khu vực chặng N1, N2 cho dù

là hạch được PET/CT dự báo (−), nhưng ở giai đoạn này nạo vét hạch làm mô

bệnh học có thể thấy 20% các hạch trên là (+) Sau phẫu thuật nếu diện cắt PQ

và hoặc diện cắt thành ngực (−), thì hoá xạ trị kết hợp nhưng xạ trị trước hoátrị sau, còn nếu diện cắt (+) thì hóa xạ trị đồng thời sau đó hóa trị bổ trợ tiếp[27], [35] Tỷ lệ sống 2 năm từ 50 - 70% và sống 5 năm là gần 40% ở những

BN phẫu thuật đạt triệt căn sau đó hoá xạ trị bổ trợ, tái phát trên 50% sau 5năm nếu có di căn hạch N1, N2 [36],[37]

Khối u T3 có tổn thương vệ tinh ở cùng thuỳ phổi, phẫu thuật cắt bỏđược sẽ có thời gian sống thêm tốt Những bệnh nhân này nên được đánhgiá giai đoạn cẩn thận để phát hiện hạch di căn kín đáo đặc biệt những hạchnhỏ ≤ 10mm và di căn xa [38]

Giai đoạn IIIA (T 1-2 N 2 ): Phẫu thuật cần cố gắng đạt được triệt căn cao,

nạo vét hạch triệt để được thực hiện ở các chặng N1, N2 một cách hệ thống sẽlàm giảm tỷ lệ tái phát Sau phẫu thuật nếu diện cắt (−) thì hóa trị trước xạ trịsau Nếu diện cắt (+) hóa xạ trị đồng thời sau đó hoá trị bổ trợ tiếp Ở giaiđoạn này tỷ lệ sống thêm 5 năm có thể đạt được 30% [39]

Giai đoạn IIIA (T 3 N 2 ): Nếu còn phẫu thuật được thì áp dụng như T3 đãtrình bày ở trên Với T3N2 không phẫu thuật được thì hóa trị, xạ trị tiền phẫuvới xạ trị 30 Gy hoặc hóa trị 3 đợt, mục đích làm tổn thương nhỏ lại khu trú,chuyển sang có thể mổ được và nạo vét hạch thuận lợi hơn, sau đó tiếp tụchóa xạ trị bổ trợ

1.5.1.3 Tầm quan trọng của nạo vét hạch

Nhiều nghiên cứu khẳng định rằng hạch di căn trong UTPKTBN có ảnhhưởng rất lớn đến sự sống còn của bệnh nhân và là một tiêu chuẩn quan trọng đểtiên lượng bệnh với N0 > N1 > N2 > N3 Chỉ định phẫu thuật ở giai đoạn hạch N0

và N1 đã được khẳng định kết quả rõ ràng, việc nạo vét hạch mang tính hệ thống

sẽ loại bỏ được hoàn toàn những hạch đã di căn và những hạch nguy cơ hoặctiềm ẩn mối di căn cao mà các xét nghiệm CLS bỏ sót Ở giai đoạn hạch N2 là đề

tài tranh luận của nhiều nhà phẫu thuật, với T1- 2N2 đã có nhiều công trình nghiêncứu khẳng định tính hiệu quả của phẫu thuật Với T3N2 trong một số trường hợpnhiều tác giả cho rằng nên hóa trị tiền phẫu [40],[41],[42].

Nhưng việc xác định hạch N2 một cách chính xác trước mổ dựa vào CT,MRI, PET/CT… là chưa đủ, xác định chỉ có giá trị tiên đoán dương tính với

độ tin cậy là khá thấp (độ nhạy, độ đặc hiệu, độ chính xác 50 - 75%), chỉ xácđịnh chính xác bằng phẫu thuật lấy bỏ hoàn toàn khối hạch để làm mô bệnhhọc Hơn thế nữa cũng chỉ 25 - 32% trường hợp có hạch N2 là có thể phẫuthuật đạt triệt căn và hầu như chỉ xác định được hạch N2 nhờ mở ngực Nhưvậy nạo vét hạch có hai ý nghĩa, vừa mang tính điều trị triệt căn vừa chẩnđoán giai đoạn một cách chính xác [29],[43],[44]

Trong cùng một giai đoạn được phẫu thuật, vai trò của nạo vét hạch triệt

để rất quan trọng hơn là chỉ lấy một mẫu sinh thiết, bởi vì nếu không lấy bỏđược toàn bộ, những mô hạch còn sót lại của ung thư sẽ có nguy cơ tái phátsớm Trên những bệnh nhân được phẫu thuật nếu có hạch di căn thì tỷ lệ sống

5 năm sẽ giảm xuống gần 50% so với những bệnh nhân có hạch nhưng khôngphải hạch di căn [45]

Giai đoạn I, II, IIIA không mổ được: Hóa xạ trị đóng vai trò cơ bản với

các phác đồ hóa xạ trị triệt căn hoặc hóa xạ trị tiền phẫu

1.5.2 Vai trò của hóa trị

Chiến lược lựa chọn phác đồ điều trị là rất cần thiết dựa vào từng giaiđoạn bệnh, type mô bệnh học và thể trạng bệnh nhân Hóa trị toàn thân vớithuốc căn bản là Platinum kết hợp với các nhân tố mới như Docetaxel,Paclitaxel, Gemcitabine, Pemetrexed, Vinorelbine đã góp phần đáng kể cảithiện kết quả điều trị UTPKTBN hiện nay

Hóa trị có thể phối hợp với phẫu thuật và xạ trị trong điều trị triệt cănUTP giai đoạn IB, IIA,IIB, IIIA, làm giảm tỷ lệ tái phát và kéo dài thời gian

sống thêm Việc điều trị tiền phẫu bằng hóa chất phác đồ có Cisplatin,Carboplatin sẽ đưa số bệnh nhân mổ được lên 65 - 75%, nếu hạch N2 còn tồntại dai dẳng sau hóa trị thì không phẫu thuật được thường có tiên lượng xấu,

tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ khoảng 2 - 5% [46],[47]

Đối với giai đoạn tiến triển tại vùng, di căn xa và tái phát IIIB, IV hóa trịcho đến nay vẫn đóng vai trò chủ chốt làm kéo dài thời gian sống, và cải thiệnchất lượng sống cho BN Các tổ hợp platinum mới cho kết quả khả quan tỷ lệđáp ứng toàn bộ khoảng 25 - 35%, sống thêm trung bình 8 - 11 tháng, tỷ lệsống thêm 1 năm 30 - 40%, tỷ lệ sống thêm 2 năm 10 - 15% [48],[49]

Ở các giai đoạn muộn phẫu thuật không còn được chỉ định, hóa xạ trị cóvai trò cơ bản, có thể hóa trị đơn thuần hoặc kết hợp với xạ trị hoặc kết hợpvới điều trị đích Hóa trị có thể điều trị tạm thời, mang tính triệu chứng vàchăm sóc giảm nhẹ

Một số phác đồ hóa trị đang được áp dụng hiện nay:

Phác đồ PE (Etoposide + Cisplatin); CV (Cisplatin + Vinorelbine)

Phác đồ Carboplatin + Paclitaxel; Cisplatin + Paclitaxel; Gemcitabin +Carboplatin; Gemcitabin + Cisplatin; Docetaxel + Carboplatin

Phác đồ Paclitaxel đơn thuần hoặc Docetaxel đơn thuần

1.5.3 Vai trò của xạ trị

Xạ trị có vai trò quan trọng trong điều trị UTPKTBN, bao gồm xạ trị bổtrợ sau phẫu thuật, xạ trị tiền phẫu, hoặc xạ trị triệt căn phối hợp với hoá trị

Xạ trị tiền phẫu 40 Gy cho diện u và hạch N1, N2

Xạ trị hậu phẫu liều 60 Gy cho diện u và hạch, xạ trị bổ trợ giúp kiểm

soát bệnh tại chỗ và cải thiện sống thêm cho những trường hợp diện cắt (+) vàtình trạng hạch (+)

Xạ trị triệt căn đơn thuần với liều 65 - 70 Gy bao gồm diện u, hạch rốnphổi, hạch trung thất, hạch thượng đòn

Hoá- xạ trị đồng thời triệt căn

Trường hợp u nhỏ T1 chưa di căn hạch, BN từ chối phẫu thuật, có thể xạtrị định vị phân liều cao (SBRT: Stereotatic Body Radtation Therapy).

Hiện nay có các kỹ thuật xạ trị mới cho kết quả tối ưu và giảm độc tínhtối đa trên mô lành như kỹ thuật xạ trị theo hình dạng khối u (3D), xạ trị điềubiến liều (IMRT), xạ trị theo hướng dẫn hình ảnh (Image Guided RadiationTherapy) Theo các nghiên cứu gần đây việc tăng liều xạ lên 74 Gy bằng kỹthuật 3D hoặc IMRT làm tăng tỷ lệ kiểm soát tại chỗ mà độc tính vẫn có thểchấp nhận được

Xạ trị rất có giá trị trong giảm nhẹ ở những bệnh nhân giai đoạn IIIA thểtrạng yếu kết hợp với hóa trị có thể giảm được 10% tỷ lệ chết so với nhóm xạtrị đơn thuần Xạ trị triệu chứng giảm đau trong di căn xương, xạ trị chốngchèn ép giải phóng đường thở, giải phóng chèn ép TM chủ trên [50]

Hóa xạ trị kết hợp ở giai đoạn tiến triển IIIB có các nhân vệ tinh, di cănhạch ngoài lồng ngực, di căn hạch đối bên N3, những bệnh nhân này cũng cóđáp ứng điều trị tốt 64% và thời gian sống thêm 3 năm đạt 15% [51]

1.5.4 Vai trò của điều trị đích trong ung thư phổi

Điều trị đích là phương pháp tác động vào các phân tử đặc hiệu (phần tửđích) cần thiết cho quá trình sinh ung thư và phát triển của tế bào UT Với cơchế phân tử của các thuốc nhắm chúng đích, thì các tế bào lành không mangcác đích sẽ không bị ảnh hưởng Hầu hết các thuốc trong nhóm này khônggây chết tế bào UT một cách cấp tính mà làm cho chúng bị ức chế phát triển tựphát hoặc chuyển dạng sang tình trạng yên lặng

Có nhiều loại thuốc tác động vào đích, vào các quá trình khác nhau, cóthể phân nhóm theo cơ chế tác dụng chính như sau:

- Nhóm ức chế các đến kích thích tế bào phát triển

- Nhóm ức chế tăng sinh mạch máu

- Nhóm tác động theo cơ chế miễn dịch

Ngày nay nhiều đích mới đã được phát hiện, đặc biệt là các thuốc cótrọng lượng phân tử nhỏ, chất ức chế Tyrosine Kinase của các thụ thể trên bềmặt tế bào nhằm phá vỡ đường truyền tín hiệu nội bào.

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) là một yếu tố phát triển biểu

bì bộc lộ quá mức trong UTP, một số thuốc ức chế EGFR có kết quả rất tốttrên lâm sàng là Erlotinib (Tarceva) và Gefitinib (Iressa) Các nghiên cứu chothấy các TKI này đã làm tăng tỷ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian sống thêmkhoảng 3 - 6 tháng, hơn nữa cải thiện chất lượng cuộc sống cao hơn so vớihóa trị đơn thuần TKI kết hợp với hóa trị điều trị bước 1 cho UTBM tuyếngiai đoạn tiến xa có đột biến EGFR (+), hoặc bước 2 sau khi đã kháng với hóatrị bước 1 [52]

Crizotinib (Xalkori) chỉ định cho UTP giai đoạn tiến xa có đột biến ALK(Anaplastic Lymphoma Kinase) (+)

Kháng thể kháng yếu tố phát triển nội mạch VEGF Bevacizumab(Avastin); Cetuximab (Erbitux) kết hợp với hóa trị đã cho những kết quả khảquan với UTP giai đoạn tiến xa và di căn [53]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Gồm 30 BN được chẩn đoán là UTP nguyên phát không phải tế bào nhỏ

GĐ I–IIIA, được điều trị phẫu thuật tại Bệnh viên Đại học Y Hà Nội từ 2009đến 2014

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Có chẩn đoán dựa trên dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng và nhất thiết phải cókhẳng định về MBH UTPKPTBN

- Được chẩn đoán GĐ IA, IB, IIA, IIB và IIIA sau phẫu thuật dựa trên GPBtheo phân loại của UICC và AJCC 2010

- Được điều trị phẫu thuật và có hoặc không có điều trị phối hợp với hóa trị, xạtrị

- Có hồ sơ đầy đủ

- Chưa qua can thiệp ở tuyến trước

- Không mắc bệnh ung thư khác

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Hồ sơ lưu trữ không đầy đủ, thất lạc hồ sơ

- Các trường hợp chẩn đoán UTP nhưng không có kết quả MBH

- Các trường hợp MBH thuộc loại UT do di căn từ nơi khác tới phổi

Nghiên cứu mô tả một chùm bệnh

Cỡ mẫu: lấy mẫu thuận tiện

Trình tự tiến hành theo các bước sau đây:

2.2.1 Thu thập thông tin về lâm sàng và cận lâm sàng

 Lâm sàng:

Các thông tin được tập trung khai thác và thu thập ở tất cả các BN:

- Tuổi, giới, nghề nghiệp, địa chỉ, lý do vào viện

- Tiền sử bản thân:

Tiền sử bệnh đường hô hấp

Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào

Thời gian hút thuốc lá, thuốc lào và số bao/năm

- Tiền sử gia đình liên quan đến ung thư: UTP hoặc mắc các UT khác

- Thời gian từ khi xuất hiện các triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện, thời gianđược tính theo tháng

- Các thông tin thu thập được qua thăm khám lâm sàng:

Triệu chứng lâm sàng đầu tiên

Các triệu chứng lâm sàng thường gặp:

- Các triệu chứng biểu hiện chèn ép trung thất:

Đau ngực tại vị trí có khối u chèn ép

Đau vai

Khó nuốt, nuốt nghẹn

Khàn tiếng, mất tiếng, giọng đôi, nấc

Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ: phù cổ mặt, phù áo khoác, tĩnhmạch cổ nổi, tím mặt

Hội chứng Pancoast-Tobiat

- Các hội chứng cận ung thư:

Đau xương khớp

To đầu chi (móng tay khum, ngón tay dùi trống)

- Tình trạng toàn thân: Ghi nhận các yếu tố ảnh hưởng của bệnh tới toàn thân

như: gầy sút cân, chán ăn, sốt kéo dài

 Cận lâm sàng:

Dựa vào lâm sàng cùng với các xét nghiệm cận lâm sàng :

- XQuang Phổi chuẩn thẳng nghiêng :

 Vị trí và kích thước khối u

 Hình dạng khối u, bờ nhẵn hay nham nhở, có tua gai

 Mức độ xâm lấn: xẹp phổi, xâm nhập thành ngực, phá hủy xương sườn, xâmlấn cơ hoành

- CLVT lồng ngực:

 Vị trí khối u, kích thước khối u

 Mức độ xâm lấn của khối u tới các tổ chức xung quanh:

- Xâm lấn lá tạng màng phổi, màng phổi trung thất, màng tim

- Xâm nhập thành ngực, cơ hoành

- Xâm lấn PQ gốc, mạch máu lớn

 Đánh giá hạch :

- Hạch quanh phế quản hoặc rốn phổi cùng bên

- Hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới cựa khí quản

- Hạch trung thất, hạch rốn phổi đối bên

Hình ảnh tổn thương qua nội soi phế quản: u sùi phế quản, phù nề chíthẹp phế quản, dạng đè ép từ ngoài vào, dạng thâm nhiễm, dạng xung huyết MBH qua nội soi PQ bằng sinh thiết kim nhỏ khối u PQ, ST cựa khíquản MBH từ các bệnh phẩm sau mổ: bệnh phẩm khối u, hạch rốn phổi, hạchtrung thất, nhân di căn

Chọc hút tế bào hoặc ST xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CLVT Các chất chỉ điểm khối u: CEA,…

 Phân loại MBH UTPKPTBN:

- Phân loại vi thể theo phân loại được UICC và AJCC áp dung năm 2010:

+ Ung thư biểu mô tế bào vảy

+ Ung thư biểu mô tuyến (tuyến nhú, tuyến nang, phế quản, phế nang)

+ Ung thư biểu mô tuyến vảy

+ Ung thư biểu mô tế bào lớn

- Chúng tôi tính tỉ lệ các loại MBH của UTP gặp trong nghiên cứu dựa vào kếtquả MBH sau mổ

 Xếp loại TNM:

- Nghiên cứu này chúng tôi sử dụng bảng phân loại TNM được UICC và AJCC

áp dụng năm 2010 cho UTPKPTBN

 Đánh giá giai đoạn bệnh:

Xếp giai đoạn theo UICC 2010

2.2.2 Đánh giá kết quả sớm của phẫu thuật UTPKTBN :

- Các phương pháp điều trị phẫu thuật:

+ Cắt thùy phổi:

 Cắt thùy trên phổi phải

 Cắt thùy giữa phổi phải

 Cắt thùy dưới phổi phải

 Cắt thùy trên phổi trái

 Cắt thùy dưới phổi trái

+ Cắt 2 thùy phổi:

 Cắt 2 thùy trên và giữa phổi phải

 Cắt 2 thùy giữa và dưới phổi phải

+ Cắt toàn bộ phổi: cắt toàn bộ phổi trái

- Thời gian phẫu thuật

- Số lượng máu mất trong phẫu thuật

- Các biến chứng phẫu thuật thường gặp như :

- Th i gian s d ng thu c gi m đau sau mờ ử ụ ố ả ổ

2.2.3 Đánh giá kết quả điều trị qua thời gian sống thêm:

Gửi thư thăm dò thời gian sống và tình trạng của bệnh nhân

Thiết kế thư thăm dò gồm các câu hỏi ngắn, dễ hiểu, dễ trả lời, tránh chongười bệnh hoặc người nhà bệnh nhân hiểu nhầm câu hỏi sang ý nghĩa khác.Nội dung thư nhằm mục đích khai thác:

+ Bệnh nhân hiện còn sống hay đã chết

+ Nguyên nhân chết: do ung thư hay do nguyên nhân khác

+ Thời gian chết

+ Tình trạng trước khi chết: suy kiệt, đau, bụng chướng to, gan to, khó thở, Thư gửi có phong bì ghi sẵn địa chỉ và tem dán kèm theo để đối tượngtrả lời thư thuận tiện Để mở rộng hơn khả năng giao tiếp, thu thập thông tin,trong thư còn ghi thêm số điện thoại, địa chỉ email của người nghiên cứu

Gửi thư làm 3 đợt:

- Đợt 1: toàn bộ bệnh nhân

- Đợt 2: các bệnh nhân không trả lời đợt 1

Đợt 3: các bệnh nhân không trả lời đợt 2

Tính thời gian sống thêm

- Thời gian sống thêm: là khoảng thời gian giữa thời điểm bắt đầu vàonghiên cứu và thời điểm kết thúc (rút khỏi) nghiên cứu

- Thời gian sống thêm toàn bộ được tính từ khi bắt đầu điều trị (ngày vàoviện) tới lúc tử vong hoặc khi có thông tin cuối cùng

Nếu đối tượng mất thông tin: thời gian nghiên cứu là số tháng từ ngàyđiều trị đến ngày cuối cùng biết chắc là còn sống (các đối tượng này thường

có khám lại định kỳ tại bệnh viện nhưng không trả lời thư thăm dò)

Thời gian sống thêm tính bằng tháng, nếu số ngày dư lớn hơn hoặcbằng 15 thì thời gian nghiên cứu được làm tròn thêm 1 tháng

- Số liệu được xử lý bằng phầm mềm tin học SPSS 20.0

- Phân tính kết quả theo phương pháp thống kê y học

- So sánh các đại lượng bằng test χ2

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

và tuổi trung bình là: 57,1± 9,0 tuổi

3.1.2 Tiền sử

3.1.2.1. Tiền sử bệnh tật

Biểu đồ 3.1: Tuổi và giới

Nhận xét: trong 30 BN, hầu hết BN có tiền sử khỏe mạnh (83,4%) BN

có tiền sử mắc bệnh phổi trước đó chiếm tỷ lệ thấp 1 BN (3,3%) BN mắc cácbệnh phối hợp khác không liên quan đến phổi 4BN (13,3%) trong đó có 3 BNtăng huyết áp chiếm 10%

3.1.2.2. Tiền sử gia đình liên quan đến ung thư

Bảng 3.3: Tiền sử gia đình liên quan đến UT

Nhận xét: 27 trường hợp BN có tiền sử gia đình khỏe mạnh (90,0%) và

có 3 trường hợp BN tiền sử gia đình có người thân mắc ung thư, trong đó 2

BN có người thân mắc UTP đều đã mất

3.1.2.3. Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào

Bảng 3.4: Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào

Nhận xét: số BN có hút thuốc lá, thuốc lào nhiều năm chiếm 66,7%.

Số BN hút cả thuốc lá và thuốc lào chiếm tỉ lệ cao 43,4 %

3.1.2.4. Thời gian hút thuốc lá và thuốc lào

Bảng 3.5: Thời gian hút thuốc lá, thuốc lào

Nhận xét: phần lớn BN vào viện trong khoảng thời gian biểu hiện bệnh

vài tuần đến 3 tháng (70,0%) Từ 3-6 tháng là 13,3% Bệnh được chẩn đoánsớm nhất sau 3 tuần Đồng thời cũng ghi nhận 3 trường hợp không rõ thờigian (10,0%)

3.1.3.2. Triệu chứng lâm sàng đầu tiên

Bảng 3.7: Triệu chứng lâm sàng đầu tiên (n = 30)

- Hai triệu chứng ho và đau ngực xuất hiện đầu tiên ở đa số BN (86,7%) Trong

đó đau ngực 36,7% ; ho khan kéo dài 30,0%

- Trong NC này chúng tôi ghi nhận 4 trường hợp BN đến viện vì các triệuchứng khác, tình cờ phát hiện bệnh bằng XQuang phổi thẳng ngẫu nhiên gặp

ở 1 bệnh nhân, chiếm 3,3% số BN

3.1.3.3. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp

Bảng 3.8: Các triệu chứng lâm sàng thường gặp ở giai đoạn phát hiện bệnh

- Hội chứng cận ung thư: biểu hiện đau xương khớp chiếm 10,0%, 1 BN cóbiểu hiện ngón tay dùi trống, móng tay khum chiếm 3,3%

3.1.4 Chẩn đoán hình ảnh

3.1.4.1. Đặc điểm khối u trên CLVT

Bảng 3.9: Đặc điểm khối u trên CLVT (n = 30)

* Vị trí khối u

Nhận xét: vị trí khối u nằm ở phổi phải chiếm tỷ lệ (66,7%) cao hơn phổi

trái Ghi nhận vị trí khối u gặp ở thùy trên (56,7%) cao hơn thùy dưới Trong

đó, khối u ở thùy trên phổi phải chiếm đa số (43,4%)

- Hình thể khối u thể hiện trên phim XQuang và CLVT là u có bờ nham nhở, cótua gai đặc trưng cho u ác tính chiếm 83,4% Qua CLVT ngực, u nhỏ nhất cókích thước 2cm; lớn nhất có kích thước 9 cm U có kích thước trung bình 4,2

± 2,3cm Phần lớn u có kích thước từ 3cm đến 6cm (63,4%) Khối u có kíchthước > 6cm chiếm 23,3%

1.3.4.2. Đối chiếu tỷ lệ phát hiện hạch và tổn thương xâm lấn của khối u Bảng 3.10: Đối chiếu tỷ lệ phát hiện hạch và tổn thương xâm lấn của khối

u trên CLVT với mô bệnh học sau phẫu thuật (n=30)

Đánh giá hạch và tổn thương xâm lấn

* Tổn thương xâm lấn của khối u

Chưa xâm lấn ra màng phổi và tổ chức

Nhận xét: Số lượng hạch N1 xác định được qua chẩn đoán CLVT có

tỷ lệ 43,3% Trong khi đó trên bệnh phẩm sau mổ, số bệnh nhân có di cănhạch là 86,6%, có 1 trường hợp (3,3%) di căn hạch trung thất, tỷ lệ gặp cảhạch rốn phổi và hạch trung thất là 6,6% Biểu hiện xâm lấn vào lá tạngmàng phổi của khối u trên CLVT là 23,3%; trên kết quả mô bệnh học sau

mổ là 66,7% số BN