KẾT QUẢ điều TRỊ BỆNH BẠCH cầu cấp DÒNG LYMPHO t tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG từ năm 2008 đến 2019

Tuynhiên thử nghiệm lâm sàng với COG AALL0434 năm 2015 đã chỉ ra không có sự khác biệt về hiệu quả điều trị giữa hai nhóm sử dụng methotrexate liều cao vàmethotrexate nâng liều theo đáp

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II

Người hướng dẫn khoa học:

TS Bùi Ngọc LanPGS.TS Lưu Ngọc Hoạt

HÀ NỘI - 2019 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CNS : Hệ thần kinh trung ương (Center Nervous System)

COG : Trung tâm ung thư trẻ em (Children’s oncology group)DNA : Acid nucleotid (Deoxyribonucleic)

EFS : Tỷ lệ sống không bệnh (Event- free survival)

OS : Tỷ lệ sống chung (Overall survival)

PAS : Phương pháp nhuộm Periodic Acid Schiffs

Ph : Nhiễm sắc thể Philadelphia

SEER : Cơ sở dữ liệu giám sát, dịch tễ học và kết quả điều trị

(The Surveillance, Epidemiology and End Results)UKALL : Trung tâm điều trị bạch cầu cấp của Vương quốc Anh

(United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukemia)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Bạch cầu cấp dòng lympho T 3

1.2 Hiệu quả điều trị bạch cầu cấp dòng lympho T 12

1.3 Một số yếu tố liên quan hiệu quả điều trị bạch cầu cấp dòng lympho T 22

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 Đối tượng nghiên cứu 31

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 31

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu 31

2.2 Phương pháp nghiên cứu 31

2.2.1 Thời gian nghiên cứu 31

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 31

2.2.3 Thiết kế nghiên cứu: 31

2.2.4 Chọn mẫu và cỡ mẫu 32

2.2.5 Biến số và chỉ số 32

2.2.6 Công cụ và phương pháp thu thập số liệu 44

2.2.7 Sai số và cách khống chế 44

2.2.8 Quản lý và phân tích số liệu 44

2.2.9 Đạo đức nghiên cứu 44

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 47

3.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 47

3.1.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 47

3.1.2 Số lượng bệnh nhân hàng năm 48

3.2 Mục tiêu 1: hiệu quả điều trị 48

3.2.1 Kết quả điều trị 48

3.2.4 Đặc điểm di chứng 50

3.2.5 Tác dụng không mong muốn của điều trị 51

3.3 Mục tiêu 2: Tìm hiểu một số yếu tố liên quan hiệu quả điều trị 52

3.3.1 Một số yếu tố liên quan tỉ lệ tử vong 52

3.3.2 Một số yếu tố liên quan di chứng bệnh 53

3.3.3 Một số yếu tố liên quan tái phát 54

Chương 4: Dự kiến bàn luận 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bạch cầu cấp dòng lympho là bệnh lý ung thư thường gặp nhất ở trẻ em [1]

Tổ chức y tế thế giới phân loại bạch cầu cấp dòng lympho thành hai nhóm chính

là bạch cầu cấp dòng lympho B và bạch cầu cấp dòng lympho T [2] Trong đó,bạch cầu cấp dòng lympho T chiếm khoảng 15-25% các trường hợp và thường

có tiên lượng xấu hơn [3],[4]

Trong 30 năm qua, việc sử dụng hóa chất mạnh, liều cao đã cải thiện tỉ lệsống không bệnh của bạch cầu cấp dòng lympho T từ 15-20% lên tới 40-73%[5],[6],[7] Tại bệnh viện Nhi trung ương, bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho

T được điều trị bằng phác đồ ANZCCG study VII từ năm 2008 Phác đồ đa hóatrị đặc trưng với sử dụng methotrexate liều cao trong giai đoạn tích cực [8] Tuynhiên thử nghiệm lâm sàng với COG AALL0434 năm 2015 đã chỉ ra không có

sự khác biệt về hiệu quả điều trị giữa hai nhóm sử dụng methotrexate liều cao vàmethotrexate nâng liều theo đáp ứng của bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho

T Vì vậy, phác đồ COG AALL0434 nhánh điều trị với methotrexate nâng liềuđược áp dụng điều trị tại khoa ung thư từ năm 2015 cho đến nay Phác đồ sửdụng với mục đích giảm thiểu lượng hóa chất methotrexate điều trị trên bệnhnhân mà vẫn mang lại hiệu quả tương đương phác đồ cũ Mặc dù bệnh viện Nhitrung ương đã điều trị bạch cầu cấp dòng lympho T hơn 10 năm nay nhưng hiệntại chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả cũng như các yếu tố ảnh hưởngđiều trị Các nghiên cứu chuyên sâu trong nước còn rất ít trong khi trên thế giớicác phác đồ luôn được đổi mới và cập nhật thường xuyên [9]

Vậy, hiệu quả điều trị bạch cầu cấp dòng lympho T tại bệnh viện Nhi trungương ra sao? Các yếu tố nào có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị? Để trả lời câu

hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Kết quả điều trị bệnh bạch

cầu cấp dònglympho T tại bệnh viện Nhi trung ương từ năm 2008 đến

2019” với hai mục tiêu sau đây:

1 Mô tả kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lymphoT tại bệnh viện Nhi trung ương từ năm 2008 đến 2019

2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lymphoT từ năm 2008 đến 2019

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Bạch cầu cấp dòng lympho T

Tổ chức y tế thế giới phân loại bệnh lý ác tính hệ tạo máu, bệnh lý tế bàonon dòng lympho có thể chia 2 nhóm chính [2]:

 Bạch cầu cấp dòng lympho B/ u lymho tế bào B

 Bạch cầu cấp dòng lympho T/ u lympho tế bào T

Bạch cầu cấp được định nghĩa là khi có trên 25% tế bào non trong tủyxương, có hoặc không có tổn thương khối u trên cơ thể

Bạch cầu cấp dòng lympho T do tăng sinh tế bào non đầu dòng với dấu ấnmiễn dịch đặc trưng dòng lympho T Các tế bào này có đặc điểm là tăng sinhkhông kiểm soát và không biệt hóa thành các tế bào lympho trưởng thành bìnhthường Thâm nhiễm của tế bào non ác tính vào các cơ quan gây triệu chứng lâmsàng của bệnh

1.1.1 Dịch tễ học

Mỗi năm có khoảng 6000 ca bạch cầu cấp mới được chẩn đoán tại Mỹ.Bạch cầu cấp dòng lympho T có thể xảy ra cả ở trẻ em và người lớn nhưngthường gặp ở trẻ em nhiều hơn, tuổi trung bình khởi bệnh là 9 tuổi, so với bạchcầu cấp dòng B, tuổi hay mắc nhất tăng khoảng 2-5 năm Bên cạnh đó, bệnh haygặp ở trẻ nam, tỉ lệ nam bị bệnh gấp 3 lần nữ [10]

Tại bệnh viện Nhi trung ương theo báo cáo tổng kết bệnh lý ung thư từ

2008 đến 2014 tại khoa ung thư, bạch cầu cấp dòng lympho là bệnh lý haygặp nhất, chiếm 32,4% các trường hợp ung thư mới mắc hằng năm Trong đó,bạch cầu cấp dòng lympho T điều trị tại khoa chỉ chiếm 2,5% tổng số bệnhnhân mới mắc

1.1.2 Nguyên nhân gây bệnh

Tỉ lệ mắc bạch cầu cấp dòng lympho T thấp hơn so với bạch cầu cấp dònglympho B vì vậy có nhiều dữ liệu nói về nguyên nhân gây bệnh của bạch cầucấp dòng B hơn; tuy nhiên hai bệnh này có thể có cùng cơ chế bệnh sinh Cả haiyếu tố môi trường và di truyền được coi là nguyên nhân gây bệnh bạch cầu cấp,tiếp xúc với phóng xạ được xem như là yếu tố đã biết Một số nghiên cứu chỉ rarằng bất thường di truyền (ví dụ như gen CDKN2A) có liên quan lớn đến việctăng nguy cơ bị bạch cầu cấp dòng lympho T [11]

1.1.3 Biểu hiện lâm sàng

Bạch cầu cấp dòng lympho T và u lympho T có sự đan xen các triệu chứnglâm sàng, hình thái học và miễn dịch học, và được chấp nhận là hai biểu hiệnkhác nhau của cùng một bệnh, sự khác biệt là vị trí biểu hiện bệnh Bạch cầu cấpdòng lympho T biểu hiện bệnh ở tủy xương và tế bào lympho non trong máungoại vi, khối u trung thất xảy ra ở 2/3 các trường hợp, gan lách hạch to và tổnthương hệ thần kinh trung ương [11],[12]

Bạch cầu cấp dòng lympho T có thể biểu hiện cấp tính với những triệuchứng tiến triển trong vòng vài tuần đến vài tháng Sự tăng sinh dòng tế bào nontrong tủy xương dẫn đến tăng cao số lượng bạch cầu và ức chế sự tạo máu bìnhthường khác, dẫn tới giảm các dòng máu bình thường ngoại vi.Triệu chứng lâmsàng có thể gặp: sốt, đau xương và khớp, nhiễm trùng tái diễn, da xanh, xuấthuyết da, niêm mạc và gan lách to [13]

Thâm nhiễm thần kinh trung ương có thể gây ra các triệu chứng như đauđầu, giảm thị lực, buồn nôn, thay đổi tâm lý, liệt dây thần kinh sọ, liệt khu trú.Tuy nhiên, có nhiều trường hợp không có dấu hiệu lâm sàng, chẩn đoán thâmnhiễm thần kinh dựa vào sự có mặt tế bào non trong dịch não tủy

Khối u trung thất gặp trong 50-60% các trường hợp bệnh, có thể gây ra hộichứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên Khối u trung thất được tìm thấy ở bệnh nhân

u lympho T thường là u trung thất trước và gây ra khó thở, ho, phù, tăng áp lựctĩnh mạch cảnh

Trên lâm sàng có thể khó phân biệt bệnh lý bạch cầu cấp và u lympho dònglympho T, điều duy nhất có thể phân biệt đó là số lượng tế bào non trong tủyxương (≥25% tế bào non trong bạch cầu cấp dòng lympho T)

1.1.4 Giải phẫu bệnh

Hình thái học: trên lam máu ngoại vi, bạch cầu non thường thay đổi từ dạng

tế bào nhỏ với bào tương hẹp, chất nhiễm sắc trong nhân thô vón và không rõhạt nhân, cho đến các tế bào lớn hơn với bào tương trung bình, chất nhiễm sắcphân tán và nhiều hạt nhân Có thể gặp một số hạt ái toan trong bào tương ThểAuer không bao giờ gặp [13]

Trong một số tổ chức mô nhất định, tế bào u thường nhỏ đến trung bình,với bào tương nhỏ, hạt nhân thô, hình oval hoặc hình bầu dục, nhiễm sắc mịn vàhạt nhân không rõ hoặc nhỏ Một số trường hợp có tế bào lớn Bạch cầu cấpdòng lympho T và u lympho T thường có hình thái học khó phân biệt với bạchcầu cấp/u lympho B

1.1.5 Kiểu hình miễn dịch và sinh hóa tế bào

Với xét nghiệm sinh hóa tế bào, các tế bào non dòng lympho T thườngdương tính nhiều với PAS, có thể dương tính không đặc hiệu với esterase hoặcphản ứng Sudan đen B và âm tính với myeloperoxidase [14]

Với xét nghiệm phân tích tế bào theo dòng chảy, tế bào non dòng lympho Tđặc biệt dương tính với CD7 và bề mặt có CD3, và CD2, CD5, CD1a, CD4và/hoặc CD8 Một số dưới nhóm dương tính với CD10 Nếu chỉ có CD3 ở toàn

bộ tế bào, marker khác nên được xác định Giai đoạn tế bào T phụ thuộc vào sựđánh giá một loạt các kháng nguyên bề mặt khác:

+ T sớm: CD2,CD5,CD7,CD38 và CD3 (30%)

+ Tế bào tuyến ức bình thường: CD1a,sCD3,CD4/CD8 (50%)

+ Ưc bào muộn: CD4 hoặc CD8 (20%)

Về di truyền học: sự sắp xếp lại gen thụ thể với kháng nguyên thường gặp ởbệnh lý ung thư tế bào lympho, và có thể không đặc hiệu dòng Ung thư dòng tế bàolympho T có cả sự sắp xếp lại của gen chuỗi beta hoặc gamma của thụ thể tế bàolympho T và sắp xếp gen chuỗi nặng của Ig Vì vậy, kiểu hình miễn dịch thườngđược sử dụng để xác định bệnh lý dòng lympho T và B [15].

1.1.6 Chẩn đoán

Chẩn đoán bạch cầu cấp dòng lympho T dựa vào kết quả tủy đồ và/hoặcsinh thiết khối u, và/hoặc tủy đồ kèm theo sinh thiết mô tổn thương (u trungthất) Thêm vào đó, phân tích tế bào học cho các bệnh phẩm sinh thiết hoặc dịchhút nên được gửi làm phân tích tế bào theo dòng chảy và đánh giá di truyền tếbào (điều này hiện tại là xét nghiệm tiêu chuẩn cho tất cả các bệnh nhân bạchcấu cấp)

Chẩn đoán xác định bạch cầu cấp dòng lympho T khi tủy đồ có ≥25% tế bàobạch cầu non với miễn dịch tế bào có dấu ấn miễn dịch dòng lympho T [8]

Tế bào bạch cầu non có miễn dịch dòng lympho T khi có biểu hiện CD3hoặc 2 trong số các dấu ấn CD8, CD7, CD5, CD4, CD2 hoặc CD1a Nếu CD3

có mặt trong tất cả các tế bào bạch cầu cấp, cần thêm các dấu ấn dương tínhdòng tế bào non như TdT, CD34 hoặc CD99

Tế bào non dòng lympho T có thể được phân biệt với tế bào non dòng tủy

vì TdT (+) và không có myeloperoxidase

Các trường hợp có tổn thương khối u và trong tủy xương có dưới 25% tếbào non dòng lympho T thì được chẩn đoán là u lympho T

1.1.7 Điều trị bệnh

1.1.7.1 Phác đồ ANZCCG study VII

Với nghiên cứu ANZCCG study VII, từ năm 1998 đến 2002 được áp dụng

ở 10 bệnh viện tại Úc và New Zealand Phác đồ nhận điều trị cho tất cả trẻ đượcchẩn đoán bạch cầu cấp dòng lympho B và T từ 1-18 tuổi, trừ bạch cầu cấp dòng

lympho B thể L3 Bạch cầu cấp hai dòng tế bào hoặc bệnh nhân bạch cầu cấp cókháng nguyên cả dòng tủy và dòng lympho đều được nhận vào nghiên cứu Tỉ lệsống không bệnh trong thời gian nghiên cứu của nhóm nguy cơ thường là 86-94%; nhóm nguy cơ cao là 67-81% [8].

Tại bệnh viện Nhi trung ương, phác đồ ANZCCG study VII sử dụng điều trịbạch cầu cấp dòng lympho T từ năm 2008 đến giữa năm 2015 Phác đồ có haiphần: hóa chất dành cho bệnh nhân nguy cơ thường và bệnh nhân nguy cơ cao

a) Bệnh nhân nguy cơ thường:

- Tiêu chuẩn: trẻ có đầy đủ các tiêu chuẩn dưới đây:

+ Tuổi 12 tháng đến 9,99 tuổi

+ Bạch cầu lúc chẩn đoán < 50 G/l

+ Di truyền trong tế bào bạch cầu non: không có thiểu bội (<46 nhiễm sắcthể và/hoặc chỉ số DNA <1.0); không có nhiễm sắc thể Philadelphia

+ Không có bệnh lý thần kinh trung ương: CNS1

+ Xét nghiệm tủy là M1(dưới 5% tế bào non) hoặc M2 (5-25% tế bào non)vào ngày 15 giai đoạn cảm ứng

- Các giai đoạn phác đồ với nhóm bệnh nhân nguy cơ thường

+ Giai đoạn cảm ứng: 5 tuần

Các hóa trị dùng trong giai đoạn: Vincristin (tĩnh mạch chậm), Daunorubicin(truyền tĩnh mạch), E.Coli L-asparaginase (tiêm bắp), Prednisolon (uống) vàMethotrexate (tiêm tủy sống)

Đánh giá tủy đồ ngày 1/15/36 của giai đoạn MRD ngày 1/36 của giai đoạn.+ Giai đoạn điều trị dự phòng thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương: 6 tuầnCác hóa trị dùng trong giai đoạn: Methotrexate (tiêm tủy sống), Vincristin (tiêmtĩnh mạch), Cyclophasphamide (truyền tĩnh mạch), Ara-C (tiêm tĩnh mạch)+ Giai đoạn tăng cường: 8 tuần

Các hóa trị dùng trong giai đoạn: Methotrexate (truyền tĩnh mạch), 6MP(uống), Methotrexate (tiêm tủy sống)

Đánh giá tủy đồ ngày 43, kiểm tra MRD

+ Giai đoạn tái cảm ứng/tái củng cố: 9 tuần

Các hóa trị trong giai đoạn: Vincristin (tiêm tĩnh mạch), Doxorubicin (truyềntĩnh mạch), dexamethasone (uống), E.coli L-asparaginase (tiêm bắp),cyclophosphamide (truyền tĩnh mạch), Ara-C (truyền tĩnh mạch), 6MP (uống)+ Giai đoạn duy trì: 77 tuần

Các hóa trị trong giai đoạn: Vincristin (tiêm tĩnh mạch), dexamethasone (uống),6MP (uống), methotrexate (uống)

Đánh giá tủy đồ vào 12 tháng và 24 tháng trong giai đoạn làm xét nghiệm MRD

b) Nguy cơ cao:

- Tiêu chuẩn: trẻ có một trong số các tiêu chuẩn sau:

 Trẻ ≥ 10 tuổi

 Bạch cầu ban đầu ≥ 50 G/l

 Bộ nhiễm sắc thể tế bào non có thể có thiểu bội (<46 NST hoặc chỉ sốDNA <1.0)

 Có tổn thương hệ thần kinh trung ương

 Có tổn thương tinh hoàn

 M3 ngày 15 ở bệnh nhân nguy cơ thường

 Không thuyên giảm ở tủy đồ ngày 36: tủy đồ >5% tế bào non ở nhữngbệnh nhân có nguy cơ thường

Nguy cơ rất cao: khi bệnh nhân có người phù hợp để ghép tế bào gốc kèmtheo có: nhiễm sắc thể Philadelphia và/hoặc không thuyên giảm ở tủy đồ ngày36: tủy đồ >5% tế bào non (M2/M3)

- Các giai đoạn điều trị với phác đồ nguy cơ cao:

+ Giai đoạn cảm ứng: 5 tuần

Các hóa trị dùng trong giai đoạn: Vincristin (tĩnh mạch chậm),Daunorubicin (truyền tĩnh mạch), E.Coli L-asparaginase (tiêm bắp), Prednisolon(uống) và Methotrexate (tiêm tủy sống).

Đánh giá tủy đồ ngày 1/15/36; kiểm tra bệnh tồn dư tối thiểu ngày 1/36 (tủyxương và máu ngoại vi)

+ Giai đoạn điều trị dự phòng thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương: 6 tuầnCác hóa trị dùng trong giai đoạn: Methotrexate (tiêm tủy sống), Vincristin (tiêmtĩnh mạch), Cyclophasphamide (truyền tĩnh mạch), Ara-C (tiêm tĩnh mạch)+ Giai đoạn tăng cường 1A: 3 tuần

Các hóa trị dùng trong giai đoạn: Ara-C (truyền tĩnh mạch), Etoposide (truyềntĩnh mạch)

+ Giai đoạn tăng cường 1B: 6 tuần

Các hóa trị dùng trong giai đoạn: Methotrexate (truyền tĩnh mạch),Vincristin (tiêm tĩnh mạch), 6MP, Methotrexate (tiêm tủy sống)

Đánh giá tủy xương ngày 29, kiểm tra bệnh tồn dư tối thiểu (tủy xương và máungoại vi)

+ Giai đoạn tăng cường 2A: 3 tuần

Các hóa trị dùng trong giai đoạn: Ara-C, Etoposide ( truyền tĩnh mạch)

+ Giai đoạn tăng cường 2B: 6 tuần

Các hóa trị dùng trong giai đoạn: Methotrexate (truyền tĩnh mạch), Vincristin(tiêm tĩnh mạch), 6MP, Methotrexate (tiêm tủy sống)

+ Giai đoạn duy trì ngắt quãng: 8 tuần

Các hóa trị dùng trong giai đoạn: Vincristin (tiêm tĩnh mạch), 6MP,Methotrexate (tiêm tủy sống),dexamethasone, methotrexate (uống)

Đánh giá bệnh tồn dư tối thiểu máu ngoại vi ngày 1

+ Giai đoạn tái cảm ứng/tái củng cố: 9 tuần

Các hóa trị trong giai đoạn: Vincristin (tiêm tĩnh mạch), Doxorubicin(truyền tĩnh mạch), dexamethasone (uống), E.coli L-asparaginase (tiêm bắp),methotrexate (tiêm tủy sống), Cyclophosphamide (truyền tĩnh mạch), Ara-C(truyền tĩnh mạch), 6MP (uống)

Đánh giá bệnh tồn dư tối thiểu máu ngoại vi ngày 1

+ Giai đoạn duy trì: 58 tuần

Các hóa trị trong giai đoạn: Vincristin (tiêm tĩnh mạch), dexamethasone(uống), 6MP (uống), methotrexate (uống)

Đánh giá tủy đồ vào 12 tháng và 24 tháng, làm MRD

Đánh giá bệnh tồn dư tối thiểu máu ngoại vi mỗi 8 tuần

Thời gian điều trị là như nhau với phác đồ cho bạch cầu cấp dòng lympho

T nguy cơ thường và nguy cơ cao trong ANZ CCG study VII Tuy nhiên giaiđoạn điều trị tích cực trong nhóm bệnh nhân nguy cơ cao được kéo dài hơn gấp

2 lần và có thêm giai đoạn duy trì ngắt quãng trước khi tái tấn công/tái củng cố

và duy trì như nhóm nguy cơ thường

1.1.7.2 Phác đồ AALL0434

COG AALL0434 được thử nghiệm từ tháng 1 năm 2007 đến tháng 7 năm

2014 Bệnh nhân được chẩn đoán bạch cầu cấp dòng lympho T tuổi từ 1-31 [8].Phác đồ sử dụng nhánh điều trị của COG-augmented Berlin-Frank-Muenster để

so sánh hiệu quả điều trị giữa MTX liều cao và C-MTX có hoặc không cóNelarabin Tất cả bệnh nhân nhận điều trị 4 tuần cảm ứng như nhau, với 4 thuốcgồm có: Prednisolon (30mg/kg/liều chia 2 hằng ngày trong 28 ngày), vincristine(1,5mg/kg/liều (tối đa 2mg) ngày 1,8,15 và 22); daunorubicin (25mg/kg/ngàyngày 1,8,15,22) và pegaspargase (2500 IU/m2/liều x 1 vào ngày 4 hoặc 5 hoặc6) Cytarabine tiêm tủy ngày đầu theo tuổi, MTX tiêm tủy ngày 8 và 29 choCNS1 và CNS2, thêm ngày 15 và 22 với CNS3 Sau 28 ngày điều trị cảm ứng(induction) với và 4 hóa chất, bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho T sẽ được

phân loại thành nhóm nguy cơ thấp, nguy cơ trung bình và nguy cơ cao hoặcnhóm thất bại điều trị cảm ứng

Bệnh nhân nguy cơ thấp là những trẻ tuổi từ 1-9,99 có bạch cầu ban đầu ≤

50 G/l, không có bạch cầu non trong dịch não tủy và tủy đồ <5% tế bào non vàongày 15 của giai đoạn điều trị cảm ứng và MRD <0,1% ngày 29 cảm ứng Bệnhnhân nguy cơ trung bình khi có M2/M3 vào ngày 15 cảm ứng hoặc có MRD

≥0,1%-1% ngày 29 cảm ứng Bệnh nhân có nguy cơ cao khi có M2 ngày 29hoặc MRD >1% Trừ nhóm nguy cơ thấp, các bệnh nhân khác đều nhận xạ trị hệthần kinh trung ương (12 Gy cho CNS1/CNS2 và 18 Gy cho CNS3) Nhóm thấtbại điều trị khi tủy đồ M3 ngày 29 sau cảm ứng

AALL0434 sử dụng 4 nhánh sau giai đoạn cảm ứng:

+ Nhánh A: Capizzi- MTX/ không Nelarabine

+ Nhánh B: Capizzi- MTX có Nelarabine

+ Nhánh C: MTX liều cao/ không Nelarabine

+ Nhánh D: MTX liều cao có Nelarabine

Sau giai đoạn cảm ứng, tất cả bệnh nhân sẽ nhận giai đoạn củng cố (có hoặckhông có nelarabine), với xạ trị sọ não suốt giai đoạn này với nhóm bệnh nhân

sử dụng MTX Suốt 8 tuần giai đoạn IM, bệnh nhân nhận MTX với methotrexate truyền tĩnh mạch tăng dần liều không có leucovorin và 2liều Pegaspargase hoặc MTX liều cao với leucovorin không có pegaspargase.Giai đoạn IM cũng có vincristine (4 liều trong nhánh có MTX liều cao, 5 liềuvới Capizzi-MTX), MTX tiêm tủy sống (2 liều) và 6MP (ngày 1-56 với nhánhMTX liều cao)

Capizzi-Sau giai đoạn duy trì ngắt quãng, bệnh nhân sẽ điều trị một đợt củng cố, với

xạ trị sọ não suốt nửa sau giai đoạn củng cố với nhóm bệnh nhân được điều trịMTX liều cao Bệnh nhân sẽ nhận điều trị duy trì 2 năm với nữ và 3 năm vớinam

Bệnh nhân có CNS3 được điều trị theo nhánh MTX liều cao và 1,8Gy xạ trị

sọ não suốt giai đoạn củng cố Với những bệnh nhân nam có thâm nhiễm tinhhoàn dai dẳng sau ngày 29 giai đoạn cảm ứng, xạ trị 2,4 Gy vùng tinh hoàn suốtgiai đoạn củng cố và thường điều trị theo nhanh MTX Những bệnh nhân đãđiều trị corticoid >48 giờ sau chẩn đoán bị loại khỏi nhóm bệnh nhân nguy cơthấp Bệnh nhân có co giật trước đó sẽ không được nhận vào nhánh điều trịNelarabine Bệnh nhân có Down hoặc nhiễm sắc thể Philadenphia không đượcnhận vào nghiên cứu Chỉ định điều trị bệnh nhân không dựa vào sự thay đổi ditruyền tế bào hoặc typ tiền T [8]

Với điều kiện hiện tại của bệnh viện Nhi trung ương, các bệnh nhân bạchcầu cấp dòng lympho T cũng được áp dụng phác đồ AALL0434 Bệnh nhân saugiai đoạn cảm ứng vẫn được phân loại thành nhóm nguy cơ thấp, trung bình vàcao dựa vào phân loại NCI và đáp ứng tủy xương ngày 15, 29 của điều trị cảmứng Hiện tại MRD chưa thực hiện được với bạch cầu cấp dòng lympho T tạiViệt Nam nên sau giai đoạn cảm ứng, bệnh nhân nguy cơ thấp và trung bìnhđược điều trị theo nhánh A với Capizzi-MTX không có Nelarabin Xạ trị dựphòng được áp dụng theo hướng dẫn của phác đồ Với những bệnh nhân nguy

cơ cao, đáp ứng kém với giai đoạn cảm ứng được điều trị theo nhánh C (MTXliều cao không có Nelarabin)

1.2 Hiệu quả điều trị bạch cầu cấp dòng lympho T

1.2.1 Tỉ lệ sống của bạch cầu cấp dòng lympho T trong các nghiên cứu

Trong điều trị nhi khoa, kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho Tthường thấp hơn so với các bệnh lý bạch cầu cấp khác Tuy nhiên trong 30 nămqua, việc sử dụng đa hóa trị liệu với hóa chất mạnh, liều cao đã cải thiện tỉ lệsống không bệnh từ 15-20% lên tới 40-73% [16] Các thử nghiệm lâm sàng củatrung tâm ung thư trẻ em (COG- Children’s Oncology Group) trong 15 năm gầnđây được tóm tắt trong bảng 1 phía dưới

Bảng 1.1 Thử nghiệm lâm sàng của COG từ 2000-2014

Nghiên cứu Năm áp

dụng

Nhóm nhận xạ trị

hệ thần kinh trung ương

Steroid giai đoạn cảm ứng

Tỉ lệ sống không bệnh (EFS/DFS); tỉ

Chỉ có nhóm bệnh tổn thương hệ thần kinh trung ương

Dexamethasone 81.2% EFS (5 năm)

lympho T

Dexamethasone

vs prednisone 87.8% EFS DEX (5 năm)

91.4% OS DEX (5 năm)

79.2% EFS PRED (5 năm)

82.6% OS PRED (5 năm)

Qua bảng, ta thấy rằng tỉ lệ sống không bệnh đã cải thiện nhiều qua cácnăm và có sự thay đổi lớn trong lựa chọn điều trị steroid giai đoạn đầu tiên củaphác đồ cũng như thay đổi trong chỉ định xạ trị hệ thống thần kinh trung ương Bệnh nhân được chẩn đoán bạch cầu cấp mới dòng lympho T được điều trịvới đa hóa trị liệu dựa trên phân nhóm nguy cơ trong thời gian từ 2-3 năm cóhoặc không kèm theo xạ trị hệ thần kinh trung ương Mặc dù có sự khác biệtgiữa các phác đồ điều trị ở các trung tâm trên thế giới nhưng kết quả chung hiệntại là tương đương nhau Giá trị tiên lượng đáng chú ý nhất là bệnh tồn dư tốithiểu cuối giai đoạn củng cố và điều trị tiếp theo thường dựa vào đánh giá đápứng bệnh tồn dư tối thiểu

Phân loại nguy cơ cho bạch cầu cấp dòng lympho T sử dụng trong trungtâm ung thư trẻ em được đưa ra trong bảng 2 dưới đây Thâm nhiễm thần kinhtrung ương được sử dụng trong phân loại nhằm hạn chế ứng dụng xạ trị điều trịcho tất cả trẻ bệnh, thay vào đó chỉ sử dụng cho nhóm trẻ có nguy cơ cao Cácyếu tố tiên lượng tái phát bệnh cũng hỗ trợ nhiều cho việc sử dụng các hóa trịnhư dexamethasone, asparaginase, hóa trị tiêm nội tủy và methotrexate Các thửnghiệm phase 3 ở bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho T dành riêng để tìmhiểu cho vấn đề sử dụng dexamethasone và tăng số liều asparaginase so với cácnghiên cứu trước đó Sử dụng xạ trị sọ não đã được giới hạn chỉ còn 10-15% cácbệnh nhân bị thâm nhiễm thần kinh trung ương hoặc bệnh tồn dư tối thiểu dươngtính dai dẳng Ghép tế bào gốc dị gen không được sử dụng thường xuyên trongtrường hợp đáp ứng ban đầu nhưng được xem xét ở những bệnh nhân có bệnhtồn dư tối thiểu dương tính dai dẳng ở giai đoạn sau của điều trị [16].

Bảng 1.2 Yếu tố nguy cơ theo COG

Phần lớn tái phát bạch cầu cấp dòng lympho T trong vòng 2 năm từ khichẩn đoán, và bệnh tái phát thường rất khó để điều trị, với tỉ lệ sống chỉ dưới25% Tại thời điểm này, ghép tế bào gốc là điều trị duy nhất có thể có hiệu quảnhưng tỉ lệ thành công trong thuyên giảm ở giai đoạn tái tấn công là bắt buộc vàđây thực sự là một thách thức trong điều trị Trong quá khứ, tỉ lệ thuyên giảmtrong tái tấn công ở bạch cầu cấp dòng lympho T khoảng 30-40% các trườnghợp Trong phác đồ AALL01P2, chỉ 2 trong 7 bệnh nhân tái phát có thuyêngiảm bệnh lần hai với phác đồ tái tấn công 3 đợt Sử dụng các hóa chất mớitrong điều trị những trẻ bạch cầu cấp dòng lympho T tái phát là vấn đề rất đángquan tâm Gần đây, nelarabine đang được nghiên cứu áp dụng cùngcyclophosphamide và etoposide với nhiều hứa hẹn Tỉ lệ đạt thuyên giảm bệnh

là 44% COG cũng đã hoàn thiện thử nghiệm AALL07P1, trong đó tỉ lệ đạt luibệnh hoàn toàn lần 2 ở bạch cầu cấp dòng lympho T đạt tới 68% [17]

Bệnh nhân bạch cầu cấp tái phát được phân loại thành nhóm nguy cơthường, nguy cơ trung bình, nguy cơ cao dựa theo thời gian phát hiện tái phát, vịtrí tái phát và miễn dịch tế bào Với bạch cầu cấp dòng lympho T, nguy cơ củabệnh nhân tái phát được phân loại theo bảng sau:

Bảng 1.3 Phân loại nguy cơ bệnh nhân tái phát

Tái phát tủy xương Tái phát cả tủy

xương và cơ quan ngoài tủy

Tái phát cơ quanngoài tủy

Tái phát rất sớm Nguy cơ cao Nguy cơ cao Nguy cơ caoTái phát sớm Nguy cơ trung bình Nguy cơ cao Nguy cơ cao

Tái phát muộn Nguy cơ thường Nguy cơ cao Nguy cơ caoTrong đó, tái phát rất sớm là khi tái phát được chẩn đoán trong vòng 18tháng từ khi chẩn đoán Tái phát sớm là sau 18 tháng từ khi bắt đầu chẩn đoán

nhưng trước 6 tháng từ khi ngừng điều trị Tái phát muộn là sau 6 tháng tính từkhi ngừng điều trị [17].

1.2.3 Di chứng sau điều trị thành công

Tỉ lệ sống sót trong điều trị ngày càng được cải thiện cũng là khi các tácdụng không mong muốn xảy ra muộn sau điều trị cũng gặp nhiều hơn, bao gồm

di chứng hệ thần kinh trung ương, chậm tăng trưởng, di chứng tim mạch, khảnăng sinh sản và ung thư thứ phát… cũng như sự giảm sức khỏe nói chung docác yếu tố như rối loạn khả năng nhận thức, bệnh nội tiết, trầm cảm, mệt mỏi và

lo âu [18]

Các biến chứng đặc biệt phụ thuộc vào tuổi bệnh nhân và phương pháp điềutrị tích cực Ví dụ tổn thương hệ thần kinh trung ương có nguy cơ xảy ra nhiềuhơn ở trẻ dưới 6 tuổi có xạ trị, trái lại giảm khả năng sinh sản hay gặp ở trẻ lớn

sử dụng thuốc dòng alkyl như cyclophosphamide [19]

a) Di chứng thần kinh trung ương

- Khả năng nhận thức:

Có sự ảnh hưởng nhất định của điều trị bạch cầu cấp đối với sự phát triểnthần kinh trung ương Giảm khả năng nhận thức ở trẻ em có tiền sử điều trị bạchcầu cấp thường gặp đặc biệt trên những trẻ nhận xạ trị sọ não hoặc hóa chất tiêmtủy 3 thuốc Ví dụ trong nghiên cứu ở Phần Lan, những bệnh nhân bạch cầu cấpnhận xạ trị khi còn bé khi đi học trung học, điểm số học tập thấp hơn so với trẻbình thường [20] Điều trị hiện tại đã giảm xạ trị sọ não với phần lớn trẻ bệnh để

cố gắng giảm ảnh hưởng đến thần kinh trung ương

Trẻ dưới 6 tuổi có xạ trị liều cao (≥24 Gy) kèm theo hóa chất nội tủy cónguy cơ bị di chứng thần kinh trung ương cao hơn Một nghiên cứu trên 150 trẻbạch cầu cấp sống sót có 35 trẻ có xạ trị sọ não, trí thông minh của trẻ được theodõi trong thời gian trung bình là 10 năm với test tâm thần kinh tiêu chuẩn(Wechsler test) Với chỉ số về nhận thức, 83% số trẻ trong nghiên cứu không

giảm hoặc giảm rất nhẹ, 14% trường hợp giảm trung bình và 3% giảm nặng Chỉ

số IQ trung bình trong nhóm sống sót cũng được so sánh với quần thể chung[21]

Một phân tích gộp với 10 nghiên cứu so sánh tổn thương thần kinh trong

509 trẻ sống sót sau điều trị bạch cầu cấp với nhánh bệnh nhân chỉ được sử dụnghóa chất toàn thân và hóa chất nội tủy, không xạ trị với nhóm 555 trẻ khỏemạnh Tất cả trẻ sống sót có chỉ số IQ thấp hơn khoảng 6-8 điểm so với nhómchứng Đồng thời, trẻ còn có vấn đề với khả năng nhớ, tốc độ xử lý thông tin vàchức năng vận động [22]

Thêm vào đó, các nghiên cứu cũng chỉ ra hạn chế xạ trị là cần thiết và đềxuất các bệnh nhân bạch cầu cấp cần được theo dõi sự giảm chú ý sớm cũng nhưgiảm nhận thức ở giai đoạn muộn

- Đột quỵ

Những bệnh nhân sống sót sau điều trị bạch cầu cấp có nguy cơ đột quỵ caohơn sau này Điều này được báo cáo từ nghiên cứu của trung tâm quản lý bệnhnhân sống sót sau ung thư của Mỹ Nghiên cứu chứng minh rằng tỉ lệ đột quỵtăng ở trẻ sống sau 5 năm so với anh chị em của họ (RR 6.4; 95% CI 3-13,8).Nguy cơ xảy ra đột quỵ ở bệnh nhân chỉ điều trị hóa chất hoặc có điều trị xạ trịliều thấp (<30Gy) không khác biệt với anh chị em cùng tuổi Tuy nhiên bệnhnhân nhận liều xạ trị hơn 30Gy so với những người chỉ điều trị hóa trị có nguy

cơ xảy ra đột quỵ cao hơn Phác đồ điều trị hiện nay đa số đã giảm liều xạ trị(12-18 Gy) so với các nghiên cứu này

- Di chứng thần kinh khác

Người lớn sống sót sau điều trị bạch cầu cấp trong quá khứ có nguy cơthiếu hụt cảm giác thính giác-tiền đình-thị giác, có vấn đề điều hòa động tác vàvận động, co giật hoặc đau đầu; những tổn thương thần kinh thường gặp hơn ở

bệnh nhân có tái phát và có điều trị xạ trị Di chứng trong học tập và hành vi cóthể gặp [23].

Chăm sóc, theo dõi tổn thương thần kinh lâu dài: CT hoặc MRI sọ não vàkhám thần kinh định kì được khuyến cáo ở trẻ có biểu hiện suy giảm về nhậnthức và có tổn thương trên CT/MRI như bệnh não chất trắng Đặc biệt nguy cơ ởnhững người có tiền sử điều trị xạ trị sọ não liều cao và hóa trị tiêm tủy nhiềuthuốc Các nghiên cứu khuyến cáo nên sử dụng các test thần kinh trước tuổi đihọc, nhưng không có hướng dẫn tiêu chuẩn nào cho tần suất đánh giá Khámđịnh kì được khuyến cáo nếu bệnh nhân có bất thường nhận thức tiến triển.b) Bệnh nội tiết- rối loạn chức năng nội tiết

- Rối loạn nội tiết bao gồm rối loạn tuyến giáp, đái đường, đái tháo nhạt, vàrối loạn chức năng tuyến sinh dục thường gặp trong giai đoạn muộn của điều trị.Nguy cơ tích lũy tăng dần theo thời gian, và thường gặp ở những người có xạ trịliều cao vùng đầu, cổ, khung chậu và sau đó tiếp xúc với liều cao thuốc alkyl.Trong một nghiên cứu lớn với 14290 bệnh nhân ung thư sống sót, 46% bệnhnhân điều trị bạch cầu cấp lúc nhỏ có rối loạn chức năng hệ nội tiết sau trungbình 25 năm theo dõi [24]

- Tăng trưởng: rất nhiều trẻ em bạch cầu cấp bắt kịp được nhịp tăng trưởngsau hóa trị Tuy nhiên, một vài bệnh nhân bị lùn, nguyên nhân thường không rõràng Một nghiên cứu trên 2434 người sống sót sau điều trị bạch cầu cấp và

3009 anh chị em của họ dựa trên điều trị bệnh nhân đã từng trải qua, chia thànhcác nhóm chỉ điều trị hóa trị liệu, hóa trị liệu và xạ trị sọ não, hoặc hóa trị liệu và

xạ trị sọ não- tủy sống [25] Kết quả thấy như sau:

+ So với anh chị em của họ, 3 nhóm điều trị bệnh nhân BCC có giảm chiềucao và tăng nguy cơ bị lùn (chiều cao dưới -2SD) (OR 12,5 95% 8,1-19,2)

+ Bệnh nhân điều trị hóa trị tăng nguy cơ lùn gấp 3 lần so với anh chị em

họ (OR 3,4 95% 1,9-6)

+ Yếu tố nguy cơ xác định của việc giảm chiều cao gồm có chẩn đoán bệnhtrước dậy thì, xạ trị sọ não liều cao (>=20 Gy vs <20 Gy), xạ trị bất kì ở tủysống và giới nữ.

- Bệnh nhân bạch cầu cấp có nồng độ GH thấp có thể do chức năng dướiđồi tuyến yên có vấn đề do xạ trị Trái lại, với những trẻ điều trị không có xạ trị,nồng độ GH cuối giai đoạn điều trị không tương xứng với chiều cao ở người lớn[26] Mặt khác, bệnh nhân có thể bị suy giáp nguyên phát hoặc suy giáp trungương mức độ nhẹ

Thêm vào đó, bệnh nhi bị bạch cầu cấp có nguy cơ cao bị loãng xương, cóthể dẫn đến xẹp đột sống và giảm chiều cao

- Béo phì: tỉ lệ béo phì và yếu tố nguy cơ bệnh lý tim mạch khác tăng lên ởnhững trẻ sau khi bệnh thuyên giảm hoàn toàn bạch cầu cấp Phân tích 47nghiên cứu với dữ liệu từ 1742 người sống sót sau điều trị bạch cầu cấp đãchứng minh điều đó [27] BMI zscore trung bình của bệnh nhân là 0,83 (95%0,6-1,06) tương ứng với BMI phân vị thứ 80 và cao hơn so với dân số khỏemạnh (BMI trung bình z score là 0,4-0,6) Điều này tăng tỉ lệ mắc béo phì ở tất

cả các nhóm bệnh nhân phân chia theo giới, tuổi chẩn đoán, bệnh sử và xạ trị sọnão

Các báo cáo đã đề xuất cần có liên kết với đặc điểm trước điều trị hoặc cácbiến điều trị Ví dụ trong một phân tích gộp trước đây, sự tăng nguy cơ béo phìtheo tuổi và chủng tộc ở những người sống sau điều trị có xạ trị não liều ≥20 Gy,liều không được sử dụng trong phần lớn các điều trị bệnh nhi hiện nay

Một nghiên cứu khác đề xuất rằng đa hình gen receptor với leptin có liênquan tới kém nhạy cảm leptin cũng thường được tìm thấy ở trẻ nữ sau điều trịbạch cầu cấp thành công, đặc biệt những người được điều trị với xạ trị [28].Trong nghiên cứu 273 người lớn trẻ tuổi từ một trung tâm, xạ trị sọ não tăngnguy cơ thừa cân, kháng insulin, rối loạn lipid máu và nồng độ leptin cao Trái

lại, một phân tích đa biến khác lại thấy rằng, tăng BMI liên quan đến điều trịcorticoid liều cao nhưng không liên quan xạ trị sọ não.

- Chuyển hóa glucose chức năng tế bào beta của tụy và chuyển hóa glucosethay đổi suốt pha cấp điều trị bạch cầu cấp với L-asparaginase, prednisolone.Nghiên cứu hồi cứu trên 167 trẻ bị bạch cầu cấp đưa ra rằng tăng đường máusuốt giai đoạn tấn công liên quan đến tăng tỉ lệ tử vong và tái phát Nghiên cứuhồi cứu cần thiết để xác định sự quan sát này và nếu có sự liên quan giữa đườngmáu trong suốt giai đoạn induction với kết quả điều trị,cần nghiên cứu xem liệuđiều trị tăng đường máu có giúp cải thiện hiệu quả điều trị bệnh hay không [29].Với một số bệnh nhân, rối loạn chuyển hóa glucose có thể dai dẳng sau khikết thúc điều trị Chuyển hóa glucose được nghiên cứu ở 32 trẻ bị bạch cầu cấp

mà dừng điều trị ít nhất 1 năm Trong những trẻ này 22 trẻ có giảm đáp ứng vớiinsulin, 9 trẻ có rối loạn dung nạp đường và 1 trẻ có đái tháo đường rối loạnchuyển hóa đường có liên quan gián tiếp đến thời gian dừng điều trị

- Tỉ lệ kháng insulin tăng giữa những trẻ sống sót sau điều trị có ghép tếbào gốc dị gen trong một phân tích hồi cứu với 91 trẻ sống sót sau điều trị bạchcầu cấp hoặc u lympho không Hodgkin sau thời gian theo dõi trung bình là 15năm, tỉ lệ kháng insulin cao hơn ở những trẻ có ghép tế bào gốc (88 vs 9-16%).Kháng insulin liên quan đến giảm khối lượng cơ và tăng béo phì trung ương[30]

- Sức khỏe sinh sản: khả năng sinh sản và chức năng tình dục của nhữngngười sống sót sau điều trị bạch cầu cấp bị ảnh hưởng bởi tuổi bắt đầu điều trị ởbệnh nhân nam đã dậy thì bị bạch cầu cấp có thể có suy giảm chức năng sinh sảnliên quan đến điều trị, đặc biệt ở trẻ điều trị liều cao alkyl [31] Tuy nhiên chứcnăng sinh sản và thụ thai của bệnh nhân bạch cầu cấp chưa dậy thì không bị ảnhhưởng bởi điều trị

Cả trẻ nam và nữ đều dễ bị giảm khả năng sinh sản nếu điều trị với liều cao

xạ trị sọ não (24 Gy) Phụ nữ hay bị giảm khả năng sinh sản hơn nếu họ nhận xạtrị sọ não trong khoảng thời gian bị kinh nguyệt đầu tiên Phụ nữ cũng có nguy

cơ suy buồng trứng sớm Tỉ lệ gặp bất thường bẩm sinh ở con cháu những ngườisống sót sau điều trị bạch cầu cấp không cao hơn cộng đồng bình thường [24]

- Rối loạn tuyến giáp: những người sống sót sau điều trị bạch cầu cấp cónguy cơ cao rối loạn chức năng tuyến giáp, gồm có suy giáp và cường gáp, nhântuyến giáp và ung thư tuyến giáp Nguy cơ rối loạn tuyến gáp cao nhất ở nhữngngười từng điều trị xạ trị nhưng đôi khi nguy cơ này tăng ít nhất 2 lần ở nhữngngười không điều trị xạ trị và liều cao alkyl [24]

c) Độc tính tim mạch

Bệnh nhân điều trị với anthracyclines (dauno, doxo) có thể gây biến chứngtim mạch, gồm có bệnh cơ tim không hồi phục và bệnh cơ tim chết Tuy nhiênvới liều anthracycline sử dụng trong điều trị hiện nay, độc tính tim mạch thường

ít [32]

d) Ung thư thứ phát

Khoảng 2-3% các trường hợp trẻ sống sau điều trị bạch cầu cấp có ung thưthứ phát Nguy cơ cao hơn ở những trẻ có xạ trị sọ não hoặc liệu pháp điều trịmạnh cho trường hợp tái phát Khối u não và ung thư máu như bạch cầu cấpdòng tủy là hay gặp nhất [33] Trong nghiên cứu 856 bệnh nhân bạch cầu cấpsau 10 năm sống không bệnh, 44 trường hợp có khối u thứ phát, 41 trong đótừng có xạ trị Tỉ lệ khối u thứ phát sau 30 năm tính từ lúc thuyên giảminduction là 20,9% và 0,95% với nhóm có và không có xạ trị theo thứ tự Hầuhết khối u đều nằm ở trong trường xạ trị và phần lớn là lành tính hoặc độ thấp.Khối u hay gặp nhất liên quan đến carcinoma tế bào cơ bản, u màng não, u áctính sọ não và carcinoma tuyến giáp [34]

- U não: trong một bài tổng kết, khoảng 10000 trẻ điều trị bạch cầu cấp,nguy cơ phát triển u não thứ phát, đặc biệt astrocytoma tăng lên gấp 22 lần bìnhthường [35] khối u có vẻ gặp nhiều hơn ở trẻ có xạ trị sọ não trước đó.Glioblastoma đa dạng cũng hay gặp ở trẻ có xạ trị

Sự kết hợp xạ trị dự phòng và 6-MP làm tăng tỉ lệ gặp ung thư não ở nhữngtrẻ bạch cầu cấp có gen khiếm khuyết trong chuyển hóa 6MP

- Bệnh máu ác tính: cũng là nguy cơ có thể gặp ở bệnh nhân bạch cầu cấpsau điều trị Một nghiên cứu đánh giá nguy cơ bị bạch cầu cấp dòng tủy suốt giaiđoạn thuyên giảm đầu tiên trong 733 trẻ bạch cầu cấp được điều trị với hóa chấtmạnh Sau 6 năm theo dõi, nguy cơ phát triển bạch cầu cấp dòng tủy thứ phát là5% [36]

1.3 Một số yếu tố liên quan hiệu quả điều trị bạch cầu cấp dòng lympho T

Trong hơn nửa thập kỷ vừa qua, để nâng cao hiệu quả điều trị bệnh bạchcầu cấp dòng lympho, rất nhiều nhóm nghiên cứu ung thư trẻ em trên thế giới đãtiến hành nhiều thử nghiệm lâm sàng Từ sự phân tích ảnh hưởng của các yếu tốliên quan đến kết quả điều trị qua các thử nghiệm lâm sàng, các trung tâm ungthư đã rút ra được các yếu tố có ý nghĩa tiên lượng bệnh Trên 60 yếu tố tiênlượng đã được xác định Các yếu tố tiên lượng có thể xếp thành ba nhóm, đó là(1) các yếu tố liên quan đến người bệnh; (2) các yếu tố liên quan đến bệnh và (3)các yếu tố liên quan đến điều trị Các yếu tố này tác động lẫn nhau ảnh hưởngđến kết quả điều trị và hầu hết đều có thể đánh giá vào giai đoạn chẩn đoán bệnh

và đáp ứng sớm, qua đó giúp lựa chọn chính xác hơn phác đồ điều trị phù hợpgiúp nâng cao hiệu quả điều trị, giảm nguy cơ tái phát

1.3.1 Các yếu tố liên quan đến người bệnh

Các yếu tố này phụ thuộc vào bản thân người bệnh, bao gồm tuổi, giới,chủng tộc, một số bệnh lý bẩm sinh kèm theo (ví dụ hội chứng Down), vấn đềsuy giảm miễn dịch, dinh dưỡng, tuân thủ điều trị và khả năng dung nạp thuốccũng như có một số yếu tố di truyền liên quan đến chuyển hoá và đáp ứng vớihoá chất điều trị Sau đây là một vài các yếu tố tiên lượng chính:

1.3.1.1 Tuổi

Tỷ lệ sống của bạch cầu cấp ở trẻ em đã tăng lên đáng kể trong 4 thập kỷqua, tỷ lệ sống sau 5 năm là trên 90% trong các nghiên cứu gần đây [3],[8] Dữliệu từ SSER- cơ sở dữ liệu giám sát, dịch tễ học và kết quả điều trị (TheSurveillance, Epidemiology and End Results) cho thấy tuổi của bệnh nhân làyếu tố tiên lượng quan trọng ảnh hưởng tỷ lệ sống thêm toàn bộ [37]

Năm 2005, chương trình SEER của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ đã ghinhận số lượng người sống sót trên 5 năm ở bệnh nhi bạch cầu cấp tại Hoa Kỳ là

49 271 trẻ, là một trong những loại ung thư có số lượng người sống sót lớn nhấtđến 5 năm Tuy nhiên, tỷ lệ sống sót giảm theo tuổi, với sự suy giảm đáng kể về

tỷ lệ sống ở tuổi sau 20 [38] Nghiên cứu của Bệnh viện Nghiên cứu Trẻ em StJude từ năm 1991 đến 2006 ở trẻ em bạch cầu cấp cho kết quả sống thêm khôngbệnh 5 năm ước tính là 88% đối với trẻ em từ 1–9 tuổi, 73% đối với thanh thiếuniên từ 10–15 tuổi, 66% đối với những người trên 15 tuổi và 48% đối với trẻnhỏ dưới 12 tháng [3]

Vì vậy, nhóm tuổi 1-9 được xếp vào nhóm có tiên lượng tốt hơn so vớinhóm dưới 1 tuổi và trên 9 tuổi

1.3.1.2 Giới

Vai trò tiên lượng của giới tính ở bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em đã được quansát từ những năm 1960 Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sau khi chẩn đoánbệnh, trẻ nam có tỷ lệ sống sót thấp hơn so với các trẻ nữ [39],[40]

Năm 2012, một nghiên cứu so sánh các trẻ nam với trẻ nữ bị bệnh cho thấyrằng trẻ nam có nguy cơ tử vong do bệnh cao hơn trẻ nữ Lý do cho sự khác biệtnày là tỷ lệ bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho tế bào T ở trẻ nam cao hơn trẻ

nữ Mặt khác, sự bất ổn định nhiễm sắc thể XY cũng góp phần tăng sinh tế bàobất thường, do đó dẫn đến nguy cơ tử vong cao hơn ở trẻ nam Ngoài ra, cáchormone giới tính như testosterone hoặc estrogen có thể đóng một vai trò trongbệnh bạch cầu cấp ở trẻ em, điều này một phần là do nguy cơ gây thâm nhiễmtinh hoàn của các trẻ nam [39] Dưới đây là bảng so sánh tỷ lệ sống thêm 5 nămgiữa trẻ nam và trẻ nữ từ một số nghiên cứu

Bảng 1.4 So sánh tỷ lệ sống thêm 5 năm giữa trẻ nam và nữ

1.3.1.3 Bệnh lý bẩm sinh

Một số yếu tố di truyền có ảnh hưởng tới kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp

và thường mang ý nghĩa tiên lượng xấu như trẻ bị bệnh lý bẩm sinh, suy giảmmiễn dịch bẩm sinh, bệnh Fanconi, và đặc biệt là trẻ có hội chứng Down

Trẻ có hội chứng Down có nguy cơ bị bạch cầu cấp dòng tủy cao hơn gấpnhiều lần trẻ không có hội chứng Down (thường cao gấp 20-40 lần tuỳ nghiêncứu) Vấn đề điều trị ở trẻ bị bạch cầu cấp có hội chứng Down tại Việt Nam còn

nhiều bất cập liên quan chủ yếu đến vấn đề về chăm sóc hỗ trợ và độc tính trongquá trình điều trị Khi điều trị trẻ em bạch cầu cấp có hội chứng Down thì tỷ lệ

tử vong liên quan đến điều trị và tỷ lệ tái phát cao hơn so với bệnh nhân không

có hội chứng Down [41],[42]

1.3.2 Các yếu tố liên quan đến bệnh

1.3.2.1 Số lượng bạch cầu tại thời điểm chẩn đoán

Cùng với tuổi, số lượng bạch cầu máu ngoại vi tại thời điểm chẩn đoán làmột trong những yếu tố tiên lượng được xác định đầu tiên ở trẻ em bạch cầu cấp

Số lượng tế bào bạch cầu đã tiếp tục là một yếu tố dự báo độc lập về kết quảtrong các nghiên cứu gần đây, ngay cả khi đã kiểm soát mức độ tồn dư tối thiểucủa bệnh và/hoặc bất thường di truyền, số lượng bạch cầu vẫn là một yếu tố xácđịnh nhóm nguy cơ trên hầu hết các phác đồ Kể từ năm 1996, dựa trên cáchướng dẫn được phát triển bởi Chương trình đánh giá điều trị ung thư của ViệnUng thư Quốc gia Hoa kỳ, số lượng bạch cầu là 50x109/L thường được sử dụng

là ngưỡng giá trị để phân loại bệnh nhân vào hai nhóm nguy cơ cao và nguy cơthường [43] Số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán là một biến thể rất quan trọng để

mô tả bản chất của bệnh bạch cầu ở bệnh nhân và đặc biệt là gánh nặng khối u.Trẻ em có số lượng bạch cầu trên 50x109/L thường được coi là có nguy cơ caotái phát và được điều trị tăng cường Trong phân tích hồi cứu, bệnh nhân bị tăng

số lượng bạch cầu> 50x109/L có liên quan đáng kể đến tỷ lệ sống thấp hơn [44].1.3.2.2 Kiểu hình miễn dịch

Tổ chức Y tế Thế giới phân loại bạch cầu cấp thành hai nhóm chính theokiểu hình miễn dịch là bạch cầu cấp dòng lympho B (80-85%) và bạch cầu cấpdòng lympho T (10-15%) Bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho T thường cóbiểu hiện nặng hơn, tỷ lệ tái phát cao hơn, thường có EFS thấp hơn bạch cầu cấpdòng lympho B Theo một nghiên cứu năm 2003, tỉ lệ sống không bệnh sau 5năm của bạch cầu cấp dòng lympho T là 75±4% không khác biệt với bạch cầu

cấp dòng B (p=0,56) Mặc dù vậy, so với bệnh nhân bạch cầu cấp dòng B có tỉ lệthất bại điều trị cảm ứng cao hơn (p<0,001) và tái phát hệ thần kinh trung ươngcao hơn (p=0,02) Thời gian trung bình đến khi tái phát là 1,2 năm của bạch cầucấp dòng lympho T so với 2,5 năm ở bệnh nhân bạch cầu cấp dòng B (p=0,001).Không có khác biệt giữa yếu tố tiên lượng xấu giữa hai dòng [45].

Sự xuất hiện của kháng nguyên dòng tuỷ cũng có thể gặp ở khoảng 15-30%bệnh nhân mới được chẩn đoán bạch cầu cấp Kháng nguyên dòng tuỷ đồng biểuhiện thường có liên quan tới một số bất thường nhiễm sắc thể bao gồm tổ hợpgen lai TEL/AML1, cấu trúc lại gen MLL, và đặc biệt ở nhóm có nhiễm sắc thểPhiladelphia, nhưng hầu như không bao giờ quan sát thấy ở bệnh nhân bạch cầucấp có trên 50 nhiễm sắc thể Trước kia, sự xuất hiện kháng nguyên dòng tuỷ ởtrẻ bị lơ xê mi được coi là có tiên lượng xấu Tuy nhiên, hiện nay kháng nguyêndòng tuỷ không còn được coi là một yếu tố dự báo độc lập về kết quả điều trịbệnh và hiện không phải là yếu tố trong xác định tình trạng nhóm nguy cơ trênhầu hết các phác đồ [46]

1.3.2.3 Tình trạng thâm nhiễm

a) Thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương

Khoảng 15-20% trẻ em bị bạch cầu cấp có thể phát hiện được nguyên bàolympho trong dịch não tủy [7] Trẻ tuổi sơ sinh và trẻ bị bệnh bạch cầu cấp dònglympho T có tỷ lệ thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương cao hơn Tình trạng CNStại thời điểm chẩn đoán có tương quan với kết quả điều trị và được sử dụng bởihầu hết các nhóm thử nghiệm lâm sàng để xác định cường độ điều trị hoá chất

và tiêm hoá chất nội tuỷ

Bệnh nhân có trạng thái CNS3 lúc chẩn đoán dường như có nguy cơ táiphát hệ thần kinh trung ương và tuỷ xương cao hơn CNS1, và do đó thườngđược điều trị bằng nhiều liệu pháp hơn và thường hóa trị liệu tích cực hơn [7]

Trạng thái CNS2 lúc chẩn đoán cũng có liên quan đến kết quả kém hơn (mặc dùtốt hơn tình trạng CNS3)

b) Thâm nhiễm tinh hoàn

Thâm nhiễm tinh hoàn tại thời điểm chẩn đoán xảy ra ở khoảng 2% trẻ nam

bị bạch cầu cấp Đây coi là yếu tố nguy cơ cao của trẻ Tuy nhiên, hiện nay cùngvới sự phát triển của kỹ thuật xạ trị, vai trò của thâm nhiễm tinh hoàn tới kết quảđiều trị không còn là rõ ràng trong những nghiên cứu gần đây [31]

1.3.2.4 Biến đổi di truyền trong bạch cầu cấp dòng lympho T

a) Bất thường số lượng nhiễm sắc thể

Bất thường trên đa bội nhiễm sắc thể (NST) với trên 50 NST hoặc chỉ sốADN ≥ 1,16 là kiểu bất thường số lượng NST phổ biến nhất trong bạch cầu cấp

và thường cho tiên lượng tốt với thời gian sống thêm dài Bất thường trên đa bộiNST gặp ở trẻ em nhiều hơn người lớn Các bệnh nhân có đột biến đa bội nhiễmsắc thể thường có đáp ứng tốt với methotrexate liều cao Có những đề xuất chorằng những bệnh nhân này có thể đáp ứng tốt với thuốc ức chế tyrosine kinase vàđây có thể là một hướng nghiên cứu mới trong tương lai [7] Mặc dù bất thường đabội được coi là tiên lượng tốt nhưng bất thường tứ bội (82-94 NST) kết hợp vớikiểu hình miễn dịch tế bào lympho T cho tiên lượng xấu Tuy nhiên, đây là bấtthường số lượng NST hiếm gặp Mặt khác, khi kết hợp với bất thường chuyển đoạn

có ý nghĩa thì vai trò tiên lượng trên bất thường di truyền sẽ tuỳ thuộc vào chuyểnđoạn NST do chuyển đoạn thường là bất thường đầu tiên, còn trên lưỡng bộithường là bất thường thứ phát

Bất thường thiểu bội nhiễm sắc thể (dưới 45 NST) thường tiên lượng xấu

Các bất thường thiểu bội thường liên quan đến biến đổi gen nhóm TP53, RB1 và

IKZF2 cho tiên lượng xấu [47].

b) Bất thường cấu trúc NST

- Tổ hợp gen BCR-ABL1 với chuyển đoạn NST t(9; 22) (q34; q11)

+ Chuyển đoạn tạo ra nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph)

+ Gặp ở 3% trẻ em bị bệnh, được coi là nhóm tiên lượng xấu nhất

+ Tần suất có Ph(+) tăng theo tuổi Số lượng bạch cầu và tỷ lệ bạch cầu nontrong máu ngoại vi cao hơn ở trẻ bệnh có Ph(+) Điều trị hoá trị thông thườngthường không có kết quả mặc dù trẻ ở độ tuổi 1-9 thì có tiên lượng tốt hơn ở trẻ

vị thành niên và người lớn trong một số nghiên cứu Tỷ lệ lui bệnh hoàn toànthấp hơn các bạch cầu cấp dòng khác, tỷ lệ tái phát cao và tỷ lệ sống thêm cũngkém hơn Một nghiên cứu ở Anh cho thấy trẻ có tỷ lệ EFS 5 năm chỉ đạt 16%,một số trung tâm thì tỷ lệ này là 31% Việc sử dụng Imatinib kết hợp với hoá trịliệu tích cực đã cải thiện phần nào hiệu quả điều trị ở những bệnh nhân có độtbiến này Tuy nhiên, vấn đề kháng Imatinib gần đây cũng tăng lên khá nhanh[47]

- Tổ hợp gen ETV6-RUNX1 với chuyển đoạn NST t(12;21) (p13;q22) + Chuyển đoạn này xảy ra ở 22% trẻ em mắc bệnh bạch cầu cấp nói chung.Đây là chuyển đoạn gen thường gặp nhất trong bạch cầu cấp tiền B, ít gặp ở bạchcầu cấp dòng lympho T

+ Thường gặp ở trẻ từ 2-9 tuổi

+ Thường đáp ứng tốt với điều trị hoá chất, đặc biệt là các phác đồ có asparaginase Đa số bệnh nhân đạt được lui bệnh hoàn toàn, thời gian thuyêngiảm bệnh nhanh, thời gian sống thêm lâu dài tốt Khoảng 20% bệnh nhân cóETV6-RUNX1 tái phát trong quá trình điều trị Tuy nhiên, tỷ lệ đạt lui bệnh lầnhai cũng khá cao [47]

L Đột biến giống BCRL ABL1

Bệnh nhân có ABL1 âm tính nhưng có bộc lộ gen tương tự như

BCR-ABL1 thì được gọi là đột biến giống BCR-ABL Bất thường này gặp ở khoảng

10-15% trẻ em bạch cầu cấp, tỷ lệ tăng dần theo tuổi Tiên lượng xấu

- Đột biến gen CDKN2A