KẾT QUẢ bước đầu của SINH THIẾT KIM QUA DA dưới HƯỚNG dẫn SIÊU âm TRONG CHẨN đoán u GAN KHÔNG điển HÌNH ở NGƯỜI lớn

VIỆN UNG THƯ QUỐC GIAĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU CỦA SINH THIẾT KIM QUA DA DƯỚI HƯỚNG DẪN SIÊU ÂM TRONG CHẨN ĐOÁN U GAN KHÔNG ĐIỂN HÌNH Ở NGƯỜI LỚN Chủ nhiệm đề tài :

VIỆN UNG THƯ QUỐC GIA

ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC

KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU CỦA SINH THIẾT KIM QUA DA DƯỚI HƯỚNG DẪN SIÊU ÂM TRONG CHẨN ĐOÁN U GAN KHÔNG ĐIỂN HÌNH

Ở NGƯỜI LỚN

Chủ nhiệm đề tài : Nguyễn Văn Thi

Nhóm nghiên cứu : Bác sĩ khoa CĐHA Quán Sứ

Gauge : Đơn vị đo cỡ kim (G)

HCC : Ung thư tế bào gan

MBH : Mô bệnh học

STK : Sinh thiết kim

TM : Tĩnh mạch

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Sơ lược về lịch sử sinh thiết gan trên thế giới 3

1.2 Các nghiên cứu sinh thiết kim qua da trên thế giới 3

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 6

2.1 Đối tượng và phương tiện nghiên cứu 6

2.2 Phương pháp nghiên cứu 7

2.2.1 Cỡ mẫu nghiên cứu 7

2.2.2 Quy trình và các biến số nghiên cứu 7

2.3 Phương pháp thu thập số liệu 10

2.4 Xử lý số liệu 11

2.5 Đạo đức của đề tài 11

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 13

3.1 Đặc điểm chung 13

3.2 Kết quả chẩn đoán ung thư gan của STK qua da dưới hướng dẫn siêu âm 13

3.2.1 Tai biến STK, yếu tố liên quan 13

3.2.2 Đánh giá vai trò của STK qua da dưới hướng dẫn siêu âm 15

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 17

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 17

KẾ HOẠCH TIẾN ĐỘ THỰC HIỆN 17 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 3.1 Phân bố tuổi của bệnh nhân ung thư gan 13

Bảng 3.2 Hoàn cảnh phát hiện ung thư gan 13

Bảng 3.3 Liên quan tiền sử viêm gan với ung thư gan 13

Bảng 3.4 Phân bố ung thư gan theo vị trí 13

Bảng 3.5 Phân bố kích thước ung thư gan 13

Bảng 3.6 Kết quả chẩn đoán MBH 13

Bảng 3.7 Số lần sinh thiết 13

Bảng 3.8 Tai biến của sinh thiết kim u gan 14

Bảng 3.9 Liên quan kích thước u gan với tai biến 14

Bảng 3.10 Liên quan số lượng mẫu mô với tai biến 14

Bảng 3.11 Đối chiếu MBH của STK với MBH sau PT 15

Bảng 3.12 Đặc điểm mô học của nhu mô gan lành 15

Bảng 3.13 Liên quan giữa mô học của nhu mô gan lành với u gan 15

Bảng 3.14 Chẩn đoán MBH của STK các trường hợp không phẫu thuật 16

Bảng 3.15 Các phương pháp điều trị 16

guy cơ mắc HCC tăng theo kích thước của nốt tổn thương [2] TheoSheman M và cộng sự,và định lượng AFP huyết thanh trên 400ng/ml chophép chẩn đoán HCC, tuy nhiên độ nhạy trong chẩn đoán chỉ đạt 60% và sẽ

có tới 40% số người bệnh sẽ phải sinh thiết chẩn đoán xác định Cũng theo tácgiả, những khối u kích thước dưới 5cm chỉ có 30% trường hợp HCC có AFPtrên 100ng/ml [3]

Mặt khác, [2]

Sinh thiết kim (STK) qua da các tổn thương gan có chỉ định là đề tài đã

và đang nghiên cứu, không chỉ cho phép phân biệt u gan lành hay ác tính,khối u nguyên hoặc thứ phát, chẩn đoán chính xác tình trạng mô gan giúpphân loại nguyên nhân, góp phần thay đổi thái độ điều trị và tiên lượng bệnh,đồng thời là cơ sở xác định khả năng ghép gan Trong những thập niên gầnđây, sinh thiết bằng kim đồng trục dưới hướng dẫn siêu âm đã cho kết quảchẩn đoán u gan chính xác, hạn chế tối đa các tai biến Biến chứng cấy ghép

tế bào u trên đường sinh thiết chẩn đoán ung thư gan đã có nhiều tranh luận,nhất là ở người bệnh ghép gan tiềm năng Tuy nhiên, theo Maturen K.E và cs,nghiên cứu 128 trường hợp ung thư gan được STK đồng trục, thời gian theodõi trung bình là 13 tháng đã không phát hiện trường hợp nào cấy ghép u trênđường sinh thiết [4]

Sinh thiết kim qua da dưới hướng dẫn siêu âm xác định u gan khôngđiển hình và tình trạng nhu mô gan nhằm chẩn đoán xác định bệnh, bước đầugiúp xác định mối liên quan giữa nhu mô gan lành và ung thư Hiện vấn đềnày vẫn chưa được nghiên cứu ứng dụng tại Việt Nam, chính vì vậy chúng tôi

nghiên cứu đề tài “Kết quả bước đầu của sinh thiết kim qua da dưới hướng

dẫn siêu âm trong chẩn đoán ung thư gan ở người lớn” với mục tiêu:

1 Kết quả của sinh thiết kim qua da dưới hướng dẫn của siêu âm chẩn đoán ung thư gan ở người lớn.

2 Bước đầu xác định mối liên quan giữa ung thư gan và nhu mô gan lành.

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Sơ lược về lịch sử sinh thiết gan trên thế giới

Sinh thiết trở lên hữu dụng vào cuối thế kỷ 19 cùng với sự phát triểncủa ngành giải phẫu bệnh và vi sinh học

Năm 1883, Paul Ehrlich là người đầu tiên tiến hành sinh thiết gannhưng cũng phải tới năm 1907, Schüpfer xuất bản tài liệu về sinh thiết gan và

sử dụng kỹ thuật này chẩn đoán khối u gan và tổn thương xơ gan

Năm 1941, Tripoli và Fader lần đầu tiên sử dụng hệ thống kim cắt đểtiếp cận tổn thương qua đường dưới sườn

Năm 1958, Menghini đã mô tả kỹ thuật sử dụng sinh thiết kim và mangtên ông cho tới ngày nay [5]

Khi sử dụng kim đồng trục trở nên phổ biến ở thập niên 90 của thế kỷ

20 và nhờ vào lợi ích tiềm năng của nó như là làm giảm các biến chứng chảymáu, tràn khí màng phổi, giảm thời gian tiến hành sinh thiết và đòi hỏi kỹnăng ngày càng cao của người thực hiện Chính vì vậy, trên thế giới đã có cáccông trình nghiên cứu ứng dụng STK qua da chẩn đoán khối u gan nói riêng

và bệnh lý nhu mô gan nói chung

1.2 Các nghiên cứu sinh thiết kim qua da trên thế giới

Các công trình nghiên cứu về STK qua da chẩn đoán ung thư gan đãđược công bố cho thấy, độ chính xác, độ nhạy và độ đặc hiệu trên mẫu môsinh thiết kim là khá cao, một vài chẩn đoán sai trên mẫu sinh thiết đầy đủ làrất hiếm

Phân tích kết quả sinh thiết của 294 nốt tổn thương gan kích thước dưới2cm, có tới 87,6% được xác định là ung thư gan và độ chính xác của phươngpháp là 89,4% Trong số 48 nốt tổn thương gan kích thước dưới 1cm đượcsinh thiết có tới 68,7% là ung thư gan và độ chính xác là 88,6% [2]

Một trong các mối quan tâm lớn của sinh thiết qua da là nguy cơ biếnchứng cao, đặc biệt là chảy máu, cấy ghép u trên đường đi của kim Nhiềunghiên cứu đã chỉ ra rằng biểu hiện lâm sàng của chảy máu là hiếm gặp vàthường tự cầm, hiếm khi cần truyền máu [6] Nguy cơ thông động tĩnh mạch

là khá cao (5,4%), nhưng hiếm khi nghiêm trọng và có thể xuất hiện dướidạng tổn thương mạch máu mới ở các lần thăm khám hình ảnh kế tiếp sausinh thiết kim, đôi khi tạo hình ảnh nhầm với khối u mạch [6] Tương tự, chưa

có nghiên cứu đánh giá rõ ràng các mối tương quan giữa số lượng mẫu thuđược, vị trí khối u, trình độ chuyên môn của bác sĩ thực hiện với tỷ lệ tai biến,biến chứng sau sinh thiết

Nguy cơ cấy ghép tế bào u trên đường đi của kim sinh thiết không đượcghi nhận, theo Maturen K.E và cs, nghiên cứu 128 trường hợp ung thư ganđược sinh thiết kim đồng trục, thời gian theo dõi trung bình là 13 tháng đãkhông phát hiện trường hợp nào cấy ghép u trên đường sinh thiết [4] Trongmột loạt nghiên cứu của E Caturelli và cs cho thấy không có trường hợp cấyghép u nào trên đường đi sau sinh thiết kim chẩn đoán u gan ác tính và tác giảnhấn mạnh cần có nghiên cứu lớn hơn để khẳng định giá trị của sinh thiết kimdưới hướng dẫn siêu âm [2]

Các biến chứng khác là rất hiếm, nguy cơ chảy máu trong ổ phúc mạc,dưới bao gan, trong nhu mô gan, viêm phúc mạc mật hoặc tràn khí khoang màngphổi có ý nghĩa lâm sàng được báo cáo là <1% và hầu như không gặp khi thựchiện sinh thiết với kim đồng trục tiếp cận u bằng cách lựa chọn đường dưới sườn.Nhìn chung, biến chứng phổ biến nhất là co mạch thoáng qua với biểu hiện vã

mồ hôi, buồn nôn, hạ huyết áp và nhịp tim chậm, ổn định sau khi sử dụng thuốcatropin [6]

Trong những nghiên cứu gần đây cho thấy mặc dù vai trò của siêu âm

và các phương tiện hình ảnh hiện đại khác đã được khẳng định, tuy nhiên vẫncòn những hạn chế chẩn đoán nhất là đối với các nốt tổn thương kích thước

nhỏ, gần 90% các nốt này có thể được xác định an toàn, nhanh chóng và đángtin cậy bằng phương pháp sinh thiết kim dưới hướng dẫn siêu âm Cách tiếpcận này làm giảm chi phí và lo lắng của người bệnh liên quan đến theo dõiđịnh kỳ các tổn thương có thế ác tính, đặc biệt nó cho phép điều trị ung thưgan kịp thời ở giai đoạn có thể chữa khỏi [2].

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng và phương tiện nghiên cứu.

 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

Bao gồm những bệnh nhân >18 tuổi được lựa chọn vào nhóm nghiêncứu với các tiêu chuẩn sau:

- U gan không điển hình trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh vàkết quả định lượng α FP (Hình ảnh điển hình khi u bắt thuốc mạnh thì ĐM vàthải thuốc nhanh thì TM trên CLVT ổ bụng có tiêm thuốc cản quang hoặcchụp CHT có tiêm thuốc cản từ + AFP>400ng/ml [7]

- Có các kết quả xét nghiệm đáp ứng yêu cầu nghiên cứu, có kết quả MBH

u sau STK và/hoặc sau phẫu thuật, đồng thời có kết quả MBHstk nhu mô gan lành

 Tiêu chuẩn loại trừ:

+ Các bệnh nhân có chống chỉ định do rối loạn các yếu tố đông máu hoặc

số lượng tiểu cầu <60.000

+ Không hợp tác làm phương pháp STK qua da

+ Bệnh nhân, người nhà bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu+ Không đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn

+ Người bệnh mắc u gan lành tính điển hình trên các phương tiện chẩnđoán hình ảnh

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, can thiệp chẩn đoán không đối chứng

2.2.1 Cỡ mẫu nghiên cứu: Chúng tôi áp dụng chọn cỡ mẫu không xác suất 2.2.2 Quy trình và các biến số nghiên cứu

a Quy trình sinh thiết kim qua da dưới hướng dẫn siêu âm thời gian thực:

- Khai thác bệnh sử trước khi tiến hành STK qua da: tiền sử chảy máu,

dị ứng với các thuốc gây tê, tình trạng huyết áp

- Phân tích một số xét nghiệm sinh hóa máu, chức năng đông máu và sốlượng tiểu cầu

- Nếu bệnh nhân đang điều trị thuốc chống đông máu thì nên dừngthuốc trước 7 ngày

- Giải thích và nhấn mạnh vai trò của STK chẩn đoán u gan để nhậnđược sự hợp tác tốt trong quá trình can thiệp Loại trừ các chống chỉ địnhtrước STK và đặt đường truyền TM

b Kỹ thuật sinh thiết kim qua da: Được thực hiện tại khoa Chẩn đoán hình

ảnh Quán Sứ và Trung tâm Chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện K; bác sĩ CĐHAtrực tiếp thực hiện kỹ thuật Dựa vào phim CLVT chẩn đoán và siêu âm địnhhướng đường đi của kim thuận lợi

- Xác định mốc ngoài da tới tổn thương đích trên nguyên tắc: đường

đi ngắn nhất, tránh đi qua khoảng cửa, khoang màng phổi và những cấutrúc mô có thể gây tai biến, đồng thời tránh hướng kim tới các cấu trúc nhưmạch máu

+ Đường kim tốt nhất là đi qua nhu mô gan lành để tránh phát tán tếbào u ra phúc mạc, thành bụng và song song với trục lớn của u sẽ giúp lấy tối

đa phần mô bệnh

- Sát trùng rộng, trải toan lỗ và gây tê tại vị trí đường vào trên da theohướng kim đã chọn, chuẩn bị bọc đầu dò bằng dụng cụ vô trùng, gel siêu âm

vô trùng

- Đưa kim dẫn đường theo mốc đã chọn dưới hướng dẫn siêu âm thờigian thực nhằm điều chỉnh hướng kim cho phù hợp

- Tiến hành sinh thiết:

+ Vị trí lấy mẫu mô gan lành có thể trên đường đi của kim trước khitiếp cận u khoảng 1cm hoặc thay đổi hướng kim sao cho vị trí lấy mẫu nhu

mô gan cánh u ít nhất 1cm (diện an toàn trong phẫu thuật ung thư gan)

+ Tiếp theo, tiến hành đưa kim dẫn đường tiếp cận hoặc vào trong u,rút lõi kim dẫn đường và đưa kim sinh thiết chuẩn bị cắt, mỗi lần lấy mẫu,kim sinh thiết sẽ được đưa theo hướng khác nhau (lệch 10o) để tránh chồngvào vị trí của lần sinh thiết trước

+ Các mẫu nát hoặc chiều dài dưới 10mm được coi là không đạt vàcần phải thực hiện sinh thiết cho tới khi chất lượng mẫu đạt yêu cầu

+ Có sự đồng thuận là ít nhất 2 mẫu sinh thiết u có chất lượng tốt chomỗi trường hợp và ít nhất 1 mẫu nhu mô gan ngoài u

- Lựa chọn kim: Hiện đang có đồng thuận rằng sử dụng cỡ kim 18G đồngtrục để tiến hành sinh thiết các khối u gan, cho phép tiến hành thủ thuật an toàn

và mẫu mô đủ để chẩn đoán chính xác trong đa số các trường hợp Chúng tôilựa chọn kim đồng trục đường kính 18G

Hình 2.1: Hệ thống kim đồng trục, bán tự động

Kim đồng trục cho phép lấy nhiều bệnh phẩm theo hướng khác nhaunhưng chỉ 1 lần đưa kim qua tổ chức lành Kim bán tự động dễ kiểm soát lõikim trong quá trình sinh thiết và cải thiện tính an toàn

- Lựa chọn phương pháp định vị: Cách tiếp cận và sinh thiết gan

có các kỹ thuật như sinh thiết mù qua da, sinh thiết có hướng dẫn của siêu âmhoặc CLVT, sinh thiết qua đường tĩnh mạch cảnh và sinh thiết nội soi Trongnghiên cứu của chúng tôi lựa chọn sinh thiết kim đồng trục qua da dướihướng dẫn siêu âm do khả năng kiểm soát đường đi của kim thời gian thực,giúp cải thiện độ an toàn và chính xác, đặc biệt là khi sinh thiết tránh cấu trúc

có thể gây tai biến Tuy còn phụ thuộc vào người thực hiện kỹ thuật nhưngsiêu âm hướng dẫn có một loạt lợi thế khác như chi phí thấp, không sử dụngtia x Chính vì vậy chúng tôi lựa chọn siêu âm định vị sinh thiết

- Bảo quản mẫu bệnh phẩm: cố định mẫu bệnh phẩm mô gan lành vàmẫu bệnh phẩm u bằng 02 lọ khác nhau đựng dung dịch formol 10%

- Rút kim (yêu cầu nín thở), băng ép vị trí sinh thiết và siêu âm kiểm tralại sau STK 15 phút nhằm phát hiện tai biến chảy máu

- Theo dõi trong 24h đầu đánh giá tai biến sớm: bệnh nhân biểu hiệnđau nhiều, khó thở, tăng nhịp tim, biến động huyết áp động mạch, đau lan tỏakhắp ổ bụng Xử trí tai biến có triệu chứng xảy ra

- Xác định không có tai biến: siêu âm kiểm tra không có máu tụ trong nhu

mô, dưới bao gan, quanh gan, rãnh cạnh đại tràng và tiểu khung Không có cáctriệu chứng đau vùng sinh thiết, biến động tình trạng mạch, huyết áp ĐM

- Xác định có tai biến máu tụ: siêu âm kiểm tra thấy máu tụ trong nhu

mô, dưới bao gan, quanh gan, dịch rãnh cạnh đại tràng hoặc trong tiểu khung,dấu hiệu đau tăng lên theo thời gian tại vị trí sinh thiết, có hoặc không kèmtheo biến động tình trạng mạch, huyết áp ĐM, có hoặc không giảm số lượng,chất lượng hồng cầu trên xét nghiệm công thức máu cấp so với kết quả trướccan thiệp

- Biến chứng muộn: cấy ghép u trên đường sinh thiết

- Mẫu bệnh phẩm bảo quản được gửi chẩn đoán MBH khối u, xếp loạitổn thương nhu mô gan đối với mẫu mô lành

b, Nội dung và các biến số nghiên cứu sinh thiết kim qua da

- Xác định tỷ lệ tai biến sớm và yếu tố liên quan, tỷ lệ biến chứng muộn

- Liên quan giữa kích thước, vị trí u gan với tai biến trong và sau STK

- Liên quan giữa số lượng mẫu mô trong 1 lần sinh thiết với tai biếntrong và sau STK

- Đánh giá vai trò STK chẩn đoán u gan lành và ác tính: đối chiếu vớiMBH sau phẫu thuật để tính độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác

- Đặc điểm mô học của nhu mô gan lành

- Liên quan giữa ung thư gan với nhu mô gan lành

- Xác định tỷ lệ chẩn đoán MBH u gan của STK không phẫu thuật

2.3 Phương pháp thu thập số liệu

- Các chỉ số nghiên cứu được thu thập theo biểu mẫu thiết kế sẵn

- Thu thập số liệu theo từng bước lâm sàng, chẩn đoán và điều trị củabệnh nhân u gan không điển hình

- Bệnh nhân u gan đặc không điển hình được STK có MBH lành tính vàkhông phẫu thuật:

+ Bệnh nhân đến khám định kỳ 6 tháng được chỉ định SÂ và/hoặcCLVT đa dãy nhằm xác định kích thước, đặc điểm u gan và so sánh với lầnkhám trước để khẳng định u gan tiến triển, thoái triển hoặc ổn định

+ Hoặc gọi điện thoại trực tiếp cho người bệnh hoặc người nhà ngườibệnh để hỏi kết quả thăm khám và đánh giá u gan (trường hợp không khám tạiBệnh viện K)

- Bệnh nhân STK qua da chẩn đoán ung thư gan:

+ Các bệnh nhân tái khám theo lịch trình mỗi 3 tháng trong 2 năm đầu

và hàng năm cho 5 năm tiếp theo, bệnh nhân được siêu âm và/hoặc CLVT ổbụng đánh giá tái phát tại chỗ - vùng, đồng thời lưu ý đánh giá tình trạng cấyghép u ở vị trí đường sinh thiết

+ Hoặc gọi điện thoại định kỳ 6 tháng/1 lần xác minh tình trạng cấyghép u trên đường đi của kim sinh thiết (không khám ở Bệnh viện K).

- Những thông tin thu thập được trong lần liên hệ cuối cùng với ngườibệnh được gọi là thông tin cuối cùng

2.4 Xử lý số liệu

- Số liệu thu thập được xử lý bằng phần mềm thống kê y học SPSS 20.0

- Các biến định tính được mô tả bằng tần suất, tỷ lệ phần trăm và đượckiểm định bằng thuật toán  2 với độ tin cậy 95% Các biến liên tục được mô

tả bằng trị số trung bình và độ lệch chuẩn

- So sánh giá trị trung bình giữa 2 nhóm bằng thuật toán t-test So sánhgiá trị trung bình trên 2 nhóm bằng kiểm định ANOVA Sự khác biệt có ýnghĩa thống kê với p<0,05

- Kiểm định thuật toán 2 để xác định mối liên quan của hai biến nhịphân Thực hiện kiểm định Fisher Exact trường hợp một trong các ô ở bảng2x2 có tần suất kỳ vọng nhỏ hơn 5

- Đánh giá sự phù hợp giữa 2 phương pháp chẩn đoán khác nhau bằngchỉ số Kappa

- Tính giá trị của các phương pháp: Độ nhạy (Se), Độ đặc hiệu (Sp), Độchính xác (Acc), Giá trị dự báo dương tính (PPV), Giá trị dự báo âm tính (NPV)

2.5 Đạo đức của đề tài

Đề tài nghiên cứu ứng dụng phương pháp chẩn đoán xác định bản chất

u gan không điển hình và tình trạng nhu mô gan nhằm mục đích lựa chọnphương pháp điều trị tối ưu và có giá trị tiên lượng bệnh Ung thư gan đượcphát hiện kịp thời sẽ giúp lựa chọn phương pháp điều trị hiệu quả, phù hợp

Dựa trên kết quả nghiên cứu của đề tài sẽ là cơ sở để triển khai áp dụngrộng rãi tại các Bệnh viện nhằm chẩn đoán và điều trị kịp thời cho người bệnhung thư gan