NGHIÊN cứu NỒNG độ 25(OH) VITAMIN d ở BỆNH NHÂN NAM GIỚI mắc BỆNH gút NGUYÊN PHÁT

Nồng độ 25OH vitamin D và tiền sử điều trị thuốc corticoid ở bệnh nhân nam giới mắc bệnh gút nguyên phát...59 KẾT LUẬN...60 KIẾN NGHỊ...61 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC... Takahashi và cộng

NGUYỄN THỊ HUYỀN

NGHI£N CøU NåNG §é 25(Oh)

VITAMIN D

ë BÖNH NH¢N NAM GIíI M¾C BÖNH GóT NGUY£N PH¸T

Chuyên ngành: Nội khoa

bảo, động viên quý báu của thầy, cô giáo trong bộ môn nội, các anh chị vàbạn bè đồng nghiệp Nhân dịp hoàn thành luận văn này, với lòng biết ơn sâusắc tôi gửi lời cảm ơn chân thành tới:

 PGS.TS Đặng Hồng Hoa và TS.BS Nguyễn Huy Bình, người đã trựctiếp hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thànhluận văn

 Ban giám đốc, phòng kế hoạch, cán bộ, nhân viên khoa cơ xương khớpbệnh viện Bạch Mai - bệnh viện E tạo điều kiện thuận lợi và dạy dỗ, uốn nắntôi từ khi mới bước chân vào cao học và trong suốt quá trình học tập, cũngnhư các ý kiến đóng góp quý báu để tôi hoàn thành cuốn luận văn

 Ban giám hiệu, bộ môn nội, phòng đào tạo sau đại học, thư viện, cácthầy cô giáo các bộ môn trường đại học y Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ bảo cho tôitrong suốt quá trình học tập tại trường

 Ban giám đốc, lãnh đạo khoa và cán bộ nhân viên khoa thăm dò chứcnăng bệnh viên đa khoa Thanh Hóa đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quátrình công tác và học tập

 Tôi xin cảm ơn các bệnh nhân Họ là nguồn động lực thúc đẩy tôi luôn

cố gắng trong học tập và nghiên cứu khoa học

 Tôi xin cảm bố mẹ và gia đình, bạn bè tôi đã dày công sinh thành, giáodục, nuôi dưỡng tôi, luôn cỗ vũ và giúp đỡ tôi trong cuộc sống, trong quátrình học tập và hoàn thành luận văn

Hà Nội, ngày 17 tháng 10 năm 2017

Nguyễn Thị Huyền

-*** -LỜI CAM ĐOAN

Kính gửi:

- Phòng đào tạo sau đại học trường đại học y Hà Nội

- Hội đồng chấm luận văn thạc sỹ y khoa

- Bộ môn nội trường đại học y Hà Nội

Tôi xin cam đoan đã thực hiện quá trình làm luận văn một cách khoahọc, chính xác và trung thực

Các kết quả, số liệu trong luận văn này đều có thật, thu được trong quátrình nghiên cứu của tôi và chưa được đăng tải trên tài liệu khoa học nào

Hà Nội, ngày 17 tháng 10 năm 2017

Tác giả

Nguyễn Thị Huyền

1,25(OH) D3 1,25-hydroxycholecalciferol

25(OH) D 25-hydroxycholecalciferol

7-(DHC) 7–dehydrocholesterol

BMD-CSTL Mật độ xương – cột sống thắt lưng

BMD-CXĐ Mật độ xương – cổ xương đùi

CRP hs Protein phản ứng C

HATTr Huyết áp tâm trương

HPRT Enzyme hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase

PRPP Enzyme phosphoribosyl pyrophosphate synthetase

WHO World Heath Organization (Tổ chức y tế thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương bệnh gút 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Dịch tễ học 3

1.1.3 Bệnh nguyên và cơ chế bệnh sinh 3

1.1.4 Phân loại bệnh gút 5

1.1.5 Các yếu tố nguy cơ của bệnh gút 7

1.1.6 Điều trị 9

1.2 Vitamin D 12

1.2.1 Cấu trúc và nguồn gốc 12

1.2.2 Quá trình tổng hợp và chuyển hóa vitamin D 13

1.2.3 Vai trò của vitamin D 14

1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng gây thiếu vitamin D 15

1.2.5 Phân loại mức độ thiếu vitamin D và các phương pháp định lượng 16

1.3 Vitamin D và bệnh gút 18

1.4 Các nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D và bệnh gút 19

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Địa điểm và thời gian tiến hành nghiên cứu 21

2.2 Đối tượng nghiên cứu 21

2.2.1.Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 21

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 22

2.3 Phương pháp nghiên cứu 22

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 22

2.5 Các biến chính và tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu 27

2.6 Khía cạnh đạo đức của đề tài 28

2.7.Sơ đồ nghiên cứu 29

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Đặc điểm chung về bệnh nhân nam giới mắc bệnh gút 30

3.1.1 Đặc điểm về tuổi 30

3.1.2 Đặc điểm về chỉ số nhân trắc của ĐTNC 30

3.1.3 Đặc điểm lâm sàng của ĐTNC 31

3.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng của ĐTNC 32

3.1.5 Yếu tố nguy cơ và các bệnh lý kèm theo 34

3.2 Đặc điểm về nồng độ 25(OH) vitamin D của ĐTNC 35

3.3 Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D với một số đặc điểm của bệnh gút 35

3.3.1 Mối liên quan nồng độ 25(OH) vitamin D và tuổi 35

3.3.2 Mối liên quan nồng độ 25(OH) vitamin D và chỉ số nhân trắc 36

3.3.3 Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D và một số đặc điểm lâm sàng 37

3.3.4 Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D và một số đặc điểm cận lâm sàng của bệnh gút 39

3.4 Khảo sát mối liên quan nồng độ 25(OH) vitamin D và yếu tố nguy cơ 43

3.5: Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D và điều trị corticoid .45 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 46

4.1 Đặc điểm chung về đối tượng nghiên cứu 46

4.1.1 Tuổi 46

4.1.2 Chỉ số khối cơ thể 46

4.1.3 Đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân nam giới mắc bệnh gút 47

4.1.5 Yếu tố nguy cơ và bệnh lý đi kèm ở bệnh nhân nam giới mắc bệnh

gút nguyên phát 49

4.1.6 Điều trị 50

4.2 Nồng độ 25(OH) vitamin D ở bệnh nhân gút nguyên phát 51

4.3 Nồng độ 25(OH) vitamin D và một số đặc điểm của bệnh gút 52

4.3.1 Nồng độ 25(OH) vitamin D và tuổi 52

4.3.2 Nồng độ 25(OH) vitamin D và tuổi khởi phát bệnh 52

4.3.3.Nồng độ 25(OH) vitamin D và BMI 53

4.3.4 Nồng độ 25(OH) vitamin D và đặc điểm lâm sàng của bệnh gút 53 4.3.5 Nồng độ 25(OH) vitamin D và đặc điểm cận lâm sàng của bệnh gút 54

4.4 Nồng độ 25(OH) vitamin D và một số yếu tố nguy cơ ở bệnh gút 57

4.4.1 Nồng độ 25(OH) vitamin D và thói quen sống 57

4.4.2 Nồng độ 25(OH) vitamin D và các bệnh đi kèm 58

4.5 Nồng độ 25(OH) vitamin D và tiền sử điều trị thuốc corticoid ở bệnh nhân nam giới mắc bệnh gút nguyên phát 59

KẾT LUẬN 60

KIẾN NGHỊ 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1: Phân bố ĐTNC theo nhóm tuổi 30

Bảng 3.2: Đặc điểm về chỉ số nhân trắc của ĐTNC 30

Bảng 3.3: Phân bố ĐTNC theo BMI 31

Bảng 3.4: Phân bố ĐTNC theo giai đoạn bệnh 31

Bảng 3.5: Đặc điểm lâm sàng của ĐTNC 31

Bảng 3.6: Biểu hiện viêm qua xét nghiệm của ĐTNC 32

Bảng 3.7: Đặc điểm acid uric máu của ĐTNC 32

Bảng 3.8: Đặc điểm canxi máu của ĐTNC 33

Bảng 3.9: Đặc điểm một số xét nghiệm sinh hóa khác của ĐTNC 33

Bảng 3.10: Đặc điểm BMD - CSTL và BMD - CXĐ của ĐTNC 33

Bảng 3.11: Phân bố ĐTNC theo thói quen sống 34

Bảng 3.12: Phân bố ĐTNC theo các bệnh lý kèm theo 34

Bảng 3.13: Phân bố ĐTNC theo điều trị corticoid 35

Bảng 3.14: Đặc điểm về nồng độ 25(OH) vitamin D của ĐTNC 35

Bảng 3.15: Nồng độ 25(OH) vitamin D và tuổi 35

Bảng 3.16: Nồng độ 25(OH) vitamin D và tuổi khởi phát bệnh 36

Bảng 3.17: Nồng độ 25(OH) vitamin D và BMI 36

Bảng 3.18: Nồng độ 25(OH) vitamin D và thể bệnh 37

Bảng 3.19: Nồng độ 25(OH) vitamin D và thời gian mắc bệnh 37

Bảng 3.20: Nồng độ 25(OH) vitamin D và Số đợt cấp/năm 37

Bảng 3.21: Nồng độ 25(OH) vitamin D và điểm đau VAS 38

Bảng 3.22: Nồng độ 25(OH) vitamin D và nồng độ CRP hs 39

Bảng 3.23: Nồng độ 25(OH) vitamin D và tốc độ máu lắng 1h 39

Bảng 3.24: Nồng độ 25(OH) vitamin D và bạch cầu 40

Bảng 3.25: Nồng độ 25(OH) vitamin D và acid uric 40

Bảng 3.28: Nồng độ 25(OH) vitamin D và BMD-CXĐ 42

Bảng 3.29: Nồng độ 25(OH) vitamin D và lượng rượu/ngày 43

Bảng 3.30 : Nồng độ 25(OH) vitamin D và hút thuốc lá 44

Bảng 3.31: Nồng độ 25(OH) vitamin D và các bệnh lý 45

Bảng 3.32: Nồng độ 25(OH) vitamin D và điều trị corticoid 45

Biểu đồ 3.1: Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D với BMI 36Biểu đồ 3.2: Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D với VAS 38Biểu đồ 3.3: Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D với tốc độ máu

lắng 1h 39Biểu đồ 3.4: Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D với acid uric 40Biểu đồ 3.5: Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D với canxi 41Biểu đồ 3.7: Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D với lượng

rượu/ngày 43Biểu đồ 3.8: Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D với hút thuốc lá 44

Hình 1.2: Tinh thể urat dưới kính hiển vi quang học 5

Hình 1.3: Tinh thể urat dưới kính hiển vi phân cực 5

Hình 1.4: Diễn biến tự nhiên của bệnh gút tiến triển qua ba giai đoạn 5

Hình 1.5: Cấu trúc của vitamin D2 và vitamin D3 12

Hình 1.6: Chuyển hóa của vitamin D trong cơ thể 14

Hình 1.7: Vai trò của vitamin D tại các cơ quan đích 15

ĐẶT VẤN ĐỀ

Gút là một trong số các bệnh khớp viêm thường gặp nhất, do sự lắngđọng các tinh thể monosodium urat (MSU) tại khớp và phần mềm quanhkhớp Bệnh có liên quan tới tình trạng tăng acid uric máu dẫn đến sự bão hòa

ở dịch ngoài tế bào và lắng đọng các tinh thể MSU ở các mô [1] Thống kêcho thấy số người mắc bệnh gút đã tăng gấp ba lần trong vài thập kỷ gần đây,với tỷ lệ mắc thay đổi ở mỗi quốc gia, ước tính 2,5% ở Anh; 3,9% ở Mỹ;3,8% ở Đài Loan và 1,4% ở Đức [2] Ở Việt Nam, theo thống kê tỷ lệ mắcbệnh gút trong cộng đồng là 0,14% dân số, chiếm 1,5% tổng số các bệnh nhânđiều trị nội trú tại khoa cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai [3]

Vitamin D có vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa xương giúpcho sự phát triển và duy trì hệ xương khớp chắc khỏe phòng tránh bệnh tật[4] Mối liên quan giữa thiếu vitamin D và acid uric máu tăng là vấn đề đangđược thế giới quan tâm Các nhà nghiên cứu tìm thấy mối liên quan giữa nồng

độ 25(OH) vitamin D và bệnh gút Takahashi và cộng sự (2011) nghiên cứunồng độ acid uric, nồng độ 25(OH) vitamin D và hormon tuyến cận giáp(PTH) ở 113 bệnh nhân nam mắc bệnh gút và 51 người bình thường thấygiảm 25(OH) vitamin D ở những bệnh nhân bị bệnh gút, bổ sung vitamin Dlàm giảm acid uric máu bằng cách ức chế hoạt động 1 alpha-hydroxylase [5].Hao peng và cộng sự nghiên cứu nồng độ acid uric máu, 25(OH) vitamin D,glucose, lipid máu ở 1726 phụ nữ trên 30 tuổi Trung Quốc (2013) thấy sựthiếu hụt 25(OH) vitamin D và nồng độ acid uric máu tăng ở phụ nữ tuổi mãnkinh Bổ sung nhiều thực phẩm vitamin D cho cơ thể thì ít có acid uric máutăng và có tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh gút [6]

Ở Việt Nam đã có một số nghiên cứu 25(OH) vitamin D ở bệnh nhânviêm cột sống dính khớp [7], nghiên cứu đánh giá 25(OH) vitamin D tronghuyết thanh và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân loãng xương sau mãn

kinh tại bệnh viện Bạch Mai [8] Để tìm hiểu sâu hơn về mối liên quan giữa

vitamin D và bệnh gút chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu nồng độ

25(OH) vitamin D ở bệnh nhân nam giới mắc bệnh gút nguyên phát”

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương bệnh gút

1.1.1 Định nghĩa

Gút là bệnh khớp vi tinh thể do rối loạn chuyển hóa các nhân purin, cóđặc điểm chính là tăng acid uric máu, tình trạng bão hòa acid uric ở dịchngoại bào gây lắng đọng tinh thể monosodium urat ở các mô

Các biểu hiện lâm sàng chính của bệnh là: viêm khớp do gút, hạt tophi,bệnh thận do gút và sỏi urat [9], [10]

1.1.2 Dịch tễ học

Gút là bệnh thường gặp ở các nước phát triển nhưng hiện nay cũngthường thấy ở các nước đang phát triển và tỷ lệ mắc bệnh có xu hướng tănglên, theo các nghiên cứu tại Anh tỷ lệ bệnh gút đã tăng từ 0,14% năm 1975lên 1,4% năm 2005 [11]

Tại Việt Nam trong giai đoạn 1978-1989 tỷ lệ bệnh gút chiếm 1,5% cácbệnh nhân mắc bệnh cơ xương khớp điều trị nội trú tại khoa cơ xương khớpbệnh viện Bạch Mai [12] Bệnh gặp chủ yếu ở nam giới, tuổi trung niên vàmột số có tính chất gia đình Nghiên cứu dịch tễ do Tổ chức y tế thế giới(WHO) và hội thấp khớp học châu Á - Thái Bình Dương tiến hành tại một sốtỉnh miền bắc Việt Nam vào năm 2000 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh gút là 0,14%

ở người trưởng thành [13]

1.1.3 Bệnh nguyên và cơ chế bệnh sinh

a) Nguồn gốc và chuyển hóa acid uric [14]

Acid uric có nguồn gốc từ thoái hóa các chất có nhân purin do thức ănmang vào, các chất có nhân purin trong cơ thể và tổng hợp các purin theo conđường nội sinh Tham gia vào quá trình này cần các enzym: nuclease,xanhthin oxydase, hypoxanthinguanin phosphoriboxin – transferase (HPRT)

Bình thường nồng độ acid uric máu được giữ ở mức hằng định do sựcân bằng giữa quá trình tổng hợp và đào thải chủ yếu qua đường thận Nồng

độ acid uric máu tăng: nam > 7 mg/l (420µmol/l), nữ > 6 mg/l (360µmol/l)

b) Cơ chế bệnh sinh [1], [9], [10], [14]

Sự tích lũy acid uric ở mô, tạo nên các hạt tophi Khi các hạt tophi tạisụn khớp vỡ sẽ khởi phát cơn gút cấp Tinh thể urat gắn vào cácimmunoglobulin và protein tạo thành phức hợp gắn vào cơ quan thụ cảm ở bềmặt đại thực bào và dưỡng bào, dẫn đến hoạt hóa và giải phóng các cytokin,yếu tố hóa học và các hoạt chất trung gian khác Tiếp theo là sự tập trung vàkích hoạt của các tế bào mastocyst và monocyst ở máu ngoại vi qua hoạt độngcủa tế bào nội mạc Phản ứng miễn dịch gây ra một chuỗi phản ứng viêm vàgiải phóng chất trung gian và enzyme như cyclo oxygenase (COX) dưới haidạng COX-1, COX-2 [10]

Hình 1.1: Cơ chế phản ứng viêm trong bệnh gút [14]

Sự lắng đọng vi tinh thể tại khớp, trong màng hoạt dịch, trong mô sụn

và mô xương sẽ dẫn đến bệnh xương khớp mạn tính do gút, sự có mặt vi tinhthể urat tại mô mềm, bao gân tạo nên hạt tophi và cuối cùng viêm thận kẽ là

do tinh thể urat lắng đọng tại tổ chức kẽ của thận Acid uric niệu tăng và sựtoan hóa nước tiểu dẫn đến sỏi tiết niệu trong bệnh gút

Hình 1.2: Tinh thể urat dưới kính hiển vi

quang học Nguồn: MSK pathology [11 ] Hình 1.3: Tinh thể urat dưới kính hiển vi phân cực Nguồn: Bobjanlindo [11]

1.1.4 Phân loại bệnh gút [9], [10].

a) Theo nguyên nhân

Gút nguyên phát: Chiếm đa số, nguyên nhân chưa rõ, có thể do di truyền

và thức ăn Bệnh thường gặp ở nam giới, ăn nhiều hải sản, uống bia, rượu

Gút thứ phát: Ít gặp hơn, nguyên nhân chính là do suy thận mạn tính vàdùng thuốc lợi tiểu Các nguyên nhân khác có thể gặp là bệnh máu (leukemia,thiếu máu huyết tán, đa u tủy xương), vảy nến diện rộng, suy giáp, chấnthương, nhiễm khuẩn, một số thuốc (lợi tiểu, thuốc chống lao)

Gút do bất thường về enzym: Là bệnh di truyền do thiếu hụt enzymHypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransferase (HGPRT), bệnh rất hiếmgặp, thường thấy ở bé trai

b) Theo thể lâm sàng [9], [10]

Hình 1.4: Diễn biến tự nhiên của bệnh gút tiến triển qua ba giai đoạn [11]

- Tăng acid uric không triệu chứng: Thời gian tăng acid uric máu khixuất hiện cơn gút cấp khoảng 10-30 năm, chưa có bằng chứng chứng tỏ có sựtổn thương trong giai đoạn này

- Gút cấp tính: Cơn gút cấp điển hình xuất hiện tự phát hoặc khởi phátsau bữa ăn uống nhiều rượu thịt, sau phẫu thuật, stress Bệnh đáp ứng điều trịvới colchicin, cơn đau thuyên giảm hoàn toàn sau 48 giờ.

+ Triệu chứng cơ năng: khớp đau dữ dội, bỏng rát, thường xuyên đauđến cực độ, đau làm bệnh nhân mất ngủ Cơn đau tăng lên về đêm, có thể kèmtheo sốt 38-390C, có thể sốt rét run Cơn đau từ vài ngày đến vài tuần giảmdần không để lại di chứng

+ Triệu chứng thực thể: khớp bị tổn thương sưng, da trên đó hồng hoặc

đỏ, khớp lớn có thể tràn dịch, khớp nhỏ phù nề

+ Xét nghiệm acid uric máu tăng cao nam > 7 mg/l (420µmol/l), nữ > 6mg/l (360µmol/l) Dịch khớp viêm có tinh thể hình kim hai đầu nhọn là tinhthể urat

- Gút mạn tính: Thường sau cơn gút cấp từ một tới vài năm với biểuhiện: hạt tophi, tổn thương xương, tổn thương thận

+ Hạt tophi: Nguồn gốc là do tích lũy muối urat kết tủa trong mô liênkết Các muối kết tủa này tăng dần, sau nhiều năm tạo thành các khối nổi lêndưới da Vị trí thường gặp vành tai, mỏm khuỷu, cạnh các khớp tổn thươnghoặc trong các gân Hạt tophi thường là nguyên nhân gây biến dạng, vô cảm

và hạn chế vận động trong trường hợp tiến triển lâu năm và bệnh nặng

+ Tổn thương xương khớp: Viêm đa khớp, hay gặp các khớp nhỏ, nhỡchi dưới Biểu hiện viêm bán cấp kèm theo những đợt tiến triển cấp tính.Viêm khớp kèm biến dạng do hủy hoại khớp và hạt tophi X-quang có hìnhảnh bào mòn xương, khuyết xương hình hốc ở xa vị trí bám của màng hoạtdịch Có sự tân tạo xương, đôi khi có nhiều gai xương Ngoài ra có thể thấyhình ảnh sưng phần mềm cạnh khớp, hẹp khe khớp

+ Tổn thương thận: Có ba loại hình tổn thương:

- Sỏi urat thường biểu hiện bằng cơn đau quặn thận hoặc có thể chỉđái máu Sỏi không cản quang, chỉ thấy trên chụp Urographie intra veineuse(UIV) và siêu âm.

- Bệnh thận do gút: xuất hiện protein niệu không thường xuyên vàvừa phải, đái máu Mô bệnh học lắng đọng tinh thể urat ở kẽ thận bao quanhbởi thâm nhiễm tế bào khổng lồ

- Suy thận cấp do lắng đọng acid uric trong các ống thận và niệu quản

1.1.5 Các yếu tố nguy cơ của bệnh gút [1], [9], [10], [15]

Các nghiên cứu cho thấy có một số yếu tố nguy cơ thường gặp ở các bệnhnhân gút bao gồm:

 Giới tính: Đa số bệnh nhân gút là nam giới (90 – 95%)

 Tuổi: Tuổi càng cao nguy cơ mắc bệnh gút càng tăng Hay gặp ở namgiới tuổi trung niên là 40-60 tuổi, ở nữ giới thường là sau mãn kinh

 Tình trạng uống rượu bia: Nghiên cứu thấy 75-84% bệnh nhân gútuống rượu bia thường xuyên trung bình từ 7-10 năm dẫn đến tăng acid uricmáu do tăng sản xuất acid uric và giảm đào thải ở thận

 Béo phì: Chỉ số khối cơ thể (BMI) > 25 làm tăng nguy cơ mắc gút lêngấp 5 lần so với người không béo phì

 Tăng acid uric máu và các rối loạn chuyển hóa khác: Tăng đường máu

và rối loạn lipid máu là các bệnh rối loạn chuyển hóa thường kết hợp với bệnhgút Tăng cholesterol gặp trong khoảng 20% bệnh nhân gút, tăng triglyceridgặp trong 40% số bệnh nhân

 Yếu tố gia đình: Có thể có yếu tố gen nào đó chưa được phát hiện hoặc

do chế độ sinh hoạt, ăn uống giống nhau trong gia đình

 Thuốc: Việc dùng một số thuốc kéo dài có thể làm ảnh hưởng đến quátrình tổng hợp, bài tiết acid uric dẫn đến tăng acid uric máu Các thuốc: thuốclợi tiểu (Thiazide, Furosemid), Aspirin, thuốc chống lao (Pyrazynami)  

 Các bệnh lý liên quan: Một số các bệnh mạn tính có liên quan đến bệnhgút và tăng acid uric máu hay gặp là bệnh lý thận Tổn thương thận ở bệnhnhân gút nguyên phát là xơ hóa thận do tăng huyết áp

1.1.5.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh gút [1], [9], [10], [16]

Chẩn đoán bệnh gút được xác định dựa vào một số tiêu chuẩn bao gồmtiêu chuẩn Rome 1963, tiêu chuẩn Bennett và Wood 1968, tiêu chuẩn ACR

1977 Ở Việt nam, tiểu chuẩn Bennett và Wood năm 1968 là tiêu chuẩn đượckhuyến cáo sử dụng để chẩn đoán gút trong thực hành lâm sàng và đây cũng

là tiểu chuẩn được sử dụng để lựa chọn bệnh nhân trong nghiên cứu Các yếu

tố trong tiêu chuẩn Bennett và Wood năm 1968 bao gồm:

a Hoặc tìm thấy tinh thể urat trong dịch khớp hoặc trong các hạt tophi

b Hoặc có từ 2 tiêu chuẩn sau đây trở lên:

- Tiền sử hoặc hiện tại có hai đợt sưng đau của một khớp với tính chấtkhởi phát đột ngột, đau dữ dội và khỏi hoàn toàn trong vòng hai tuần

- Trong tiền sử hoặc hiện tại có sưng đau khớp bàn ngón chân cái vớitính chất như tiêu chuẩn trên

- Tìm thấy hạt tophi

- Có đáp ứng nhanh (trong vòng 48 giờ) với điều trị bằng colchicin trongtiền sử hoặc hiện tại

Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn (a) hoặc 2 yếu tố của tiêu chuẩn (b)

1.1.5.2 Chẩn đoán phân biệt: [1], [9], [10], [16]

- Viêm khớp nhiễm khuẩn: Do tổn thương một khớp với tính chất sưng,nóng, đỏ, đau rõ rệt, bệnh nhân có thể có sốt, đôi khi kèm rét run, soi cấy dịchkhớp có thể có bạch cầu đa nhân trung tính thoái hoá Nếu tìm thấy tinh thểurat trong dịch khớp thì rất có giá trị chẩn đoán gút

- Viêm khớp dạng thấp: Giai đoạn gút mạn tính thường có tổn thươngnhiều khớp: các khớp nhỏ ở bàn ngón tay, bàn ngón chân, cổ chân, gối

- Bệnh khớp khác: Bệnh cảnh ngón chi hình khúc dồi trong viêm khớpvẩy nến (thuộc nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính)

Chẩn đoán phân biệt dựa vào: Giới, tuổi (nam, trung niên) Tính chất cácđợt viêm khớp cấp tính trong tiền sử Việc phát hiện ra các hạt tophi có giá trịchẩn đoán xác định Acid uric máu, hình ảnh X–quang giúp chẩn đoán

1.1.5.3 Chẩn đoán thể bệnh [1], [9], [10], [16]

- Gút cấp tính: Chẩn đoán dựa vào tính chất của viêm khớp (tổn thương

khớp ở chân, đặc biệt là khớp bàn ngón chân cái), viêm cấp dữ dội và hay táiphát, lượng acid uric trong máu tăng cao, tìm thấy tinh thể urat ở dịch khớp vàtính nhạy cảm của bệnh với thuốc colchicin

- Gút mạn tính: Bệnh có triệu chứng chính là viêm nhiều khớp, nổi hạt

tophi, tổn thương thận, tìm thấy tinh thể urat trong các u cục, hình ảnh hủyxương trên phim X-quang

a) Thuốc chống viêm không steroid

Tất cả các thuốc thuộc nhóm này đều có tác dụng giảm viêm trong cơn

gút cấp tính Hiệu quả tốt nhưng cần chú ý các tác dụng phụ trên đường tiêuhóa, tim mạch, thận Một số thuốc thường dùng như: Diclofenac ống 75mg,tiêm bắp 01 ống/ngày trong 2-3 ngày sau chuyển sang uống 100mg/ngày.Mobic ống 15mg, tiêm bắp 01 ống/ngày trong 3 ngày, sau đó chuyển sanguống viên 7,5mg uống 2 viên/ngày uống 1 lần.

b) Colchicin: Cơ chế tác dụng: Colchicin có tác dụng block IL-1β,TNF-α, ức chế bạch cầu trung tính, ức chế dưỡng bào giải phòng histamin, từ

đó ức chế quá trình viêm trong bệnh gút Liều dùng: 1 mg/ngày

Tác dụng phụ thường gặp tiêu chảy, nôn, đau bụng

c) Corticoid: Là thuốc có tác dụng chống viêm rất mạnh Tuy nhiên chỉđịnh trong bệnh gút hạn chế vì nhiều tác dụng phụ và làm giảm thải acid uric.Thường dùng ở bệnh nhân viêm nhiều khớp do gút không đáp ứng hoặcchống chỉ định với colchicin và thuốc chống viêm không steroid Liều dùng:Prednisonlon liều 0,5 mg/kg/24h ngày đầu sau đó giảm liều 5 mg/ngày Dùngtrong 1-2 tuần Nên dùng liều cao ngắn ngày Prednisonlon (20 - 60 mg/ngày)trong đợt cấp Tiêm khớp: Depomedrol, Dispropan, Hydrocortisol Liều dùng

40 mg ở khớp lớn, 5-20 mg ở khớp nhỏ, nhỡ Tác dụng phụ: Loãng xương,tăng đường máu, tăng huyết áp, suy thượng thận, hạ canxi máu, hạ kali máu

d) Thuốc giảm acid uric máu

- Các thuốc ức chế tổng hợp acid uric:

+ Allopurinol: Thuốc ức chế enzym xanthin oxydase, ức chế chuyểnhypoxanthin thành xanthin rồi thành acid uric Thuốc có tác dụng hạ acid uricmáu và niệu: Allopurinol (Zyloric) liều 50-100 mg/ngày sau đó tăng liều dần50-100 mg hai tuần/lần Tác dụng phụ: tiêu hóa, ban đỏ ngoài da, sốt, hoại tửthượng bì, rụng tóc, suy tủy, hội chứng quá mẫn

+ Febuxostat: là một thuốc ức chế xanthine oxidase Thuốc có nhiều ưu điểm

hơn allopurinol Thuốc chuyển hóa tại gan nên có thể dùng cho bệnh nhân suythận nhẹ đến vừa Febuxostat (Fexogold) liều 40-80 mg/ngày.

- Các thuốc tăng thải acid uric: Probenecid (Benemid) 500mg x 1-2viên/ngày Sulffinpyrazon (Anturan) 300-400 mg/ngày

Cơ chế: ức chế tái hấp thu acid uric ở ống thận, tăng acid uric niệu,giảm acid uric máu Chỉ định: Trường hợp không dung nạp thuốc ức chế tổnghợp acid uric Chống chỉ định: gút có tổn thương thận hoặc tăng acid uric niệu(trên 600 mg/24 h)

- Thuốc tiêu acid uric: Thuốc: Uricase, Pegloticase

Cơ chế: enzym uricase có tác dụng chuyến acid uric thành allantoine có

độ hòa tan cao và dễ dàng thải ra ngoài cơ thể Chỉ định: tăng acid uric cấptrong các bệnh về máu

e) Kiềm hóa nước tiểu: Kiềm hóa nước tiểu bằng các loại nước khoáng

có kiềm hoặc nước kiềm natri 1,4% khoảng 250-500 ml mỗi ngày Mục đíchgây kiềm hóa nước tiểu tránh lắng đọng urat gây sỏi thận

f) Chế độ ăn uống sinh hoạt: Giảm kalo, đạt trọng lượng cơ thể ở mứcsinh lý, ăn giảm đạm, ăn nhiều rau xanh hoa quả Cố gắng bỏ hoàn toàn thứcuống có cồn, uống nhiều nước, khoảng 2 lít/ngày

g) Ngoại khoa:

 Cắt bỏ hạt tophi: Đối với những hạt tophi to, ảnh hưởng nhiều đến

chức năng vận động hoặc vì mục đích thẩm mỹ, có thể phẫu thuật cắt bỏ

 Nội soi rửa khớp: Đối với những khớp lớn (gối, vai ) việc nội soi

rửa khớp mang lại kết quả tốt

1.2 Vitamin D

1.2.1 Cấu trúc và nguồn gốc [4], [19].

Vitamin D được coi là một tiền hormon tan trong dầu, không có hoạttính hormon Hai dạng phổ biến quan trọng nhất là vitamin D2 và vitamin D3.Các vitamin này được tạo thành từ các provitamin (tiền vitamin) tương ứng.Vitamin D2 từ ergocalciferol, vitamin D3 từ cholescalciferol Sự chuyển hóacủa provitamin thành vitamin xảy ra dưới tác dụng của tia tử ngoại làm đứtliên kết giữa C9 và C10 của vòng 8 Vitamin D dễ bị phân hủy khi có mặt cácchất oxy hóa và các acid vô cơ Sự phân hủy xảy ra ở nối đôi trong vòng Bcủa phân tử vitamin giữa C7 và C8 [19]

Hình 1.5: Cấu trúc của vitamin D 2 và vitamin D 3 [19].

Một số dạng của vitamin được phát hiện:

 Vitamin D 1 : Phân tử của hợp chất ergocalciferol tỷ lệ 1:1 Là tiền

vitamin D2, không bị chiếu xạ, có trong lúa mạch, men bia, nấm ăn, không cóhoạt tính vitamin, dưới tác dụng của tia cực tím sẽ chuyển thành vitamin D2

 Vitamin D 2 : Được tổng hợp từ sản xuất từ esgosterol dưới tác dụng

của tia cực tím hình thành khi hấp thụ ánh nắng mặt trời Ergocalciferolkhông tự sản xuất trong cơ thể người mà được bổ sung vào cơ thể qua thức ănhằng ngày Trong tự nhiên có trong gan cá

 Vitamin D 3: là 7–dehydrocholesterol được tạo thành từ trong da khi 7-dehyrocholesterol phản ứng với tia tử ngoại ở bước sóng 290-315 nm.Vitamin D3 có dạng bột, tinh thể màu vàng, bị phân hủy chậm khi để ngoài

không khí, không hòa tan trong nước, hòa tan trong mỡ Ở tự nhiên có trongdầu gan cá.

 Vitamin D 4: 22–dihydroergocalciferol

 Vitamin D 5: Sitocalciferol (sản xuất từ 7 – dihydrositosterol)

Trong đó 2 hình thức chủ yếu của vitamin D là vitamin D2 và vitamin

D3 Cả vitamin D2 và D3 đều được hấp thu ở ruột và glycosyl hóa ở gan để tạothành 25(OH) vitamin D, một phần nhỏ dị hóa lần 2 tại thận tạo 1,25(OH)vitamin D là dạng có hoạt tính hormon 25(OH) vitamin D là chất chuyển hóalưu hành chính của vitamin D, có thời gian bán hủy ở người là 10-21 ngày.Nồng độ 25(OH) vitamin D huyết thanh tăng tương ứng mức tổng hợp tại dakhi tiếp xúc ánh nắng và khẩu phần ăn Do đó nồng độ 25(OH) vitamin D chophép chẩn đoán tình trạng thiếu vitamin D

1.2.2 Quá trình tổng hợp và chuyển hóa vitamin D [4], [19], [20]

1.2.2.1 Quá trình tổng hợp của vitamin D

Tổng hợp vitamin D qua 2 con đường chính: qua da và qua đường tiêu hóa

 Tại da: là cơ quan chính chịu trách nhiệm sản xuất vitamin D Tiếp

xúc với ánh nắng mặt trời, tia photon cực tím B (UVB) có bước sóng khoảng

290 – 315 nm gây một sự phân quang của 7–dehydrocholesterol (DHC) ở trong

da thành chất tiền vitamin D3, đồng phân hóa thành vitamin D3 Vitamin D3 gắnvới protein mang vitamin D (DBP) và được vận chuyển trong hệ tuần hoàn

 Tại ruột: Vitamin D là một chất hòa tan trong mỡ, được hấp thu ởphần trên của ruột non Các tế bào ruột hấp thu vitamin D theo cơ chếkhuyếch tán thụ động và sau đó tiết vào hệ thống bạch huyết dưới dạng các vinhũ chấp Thức ăn là nguồn cung cấp vitamin D (cá hồi, cá thu, cá trích vànấm shitake phơi khô) Khẩu phần vitamin D nhập vào qua chế độ ăn daođộng từ 90 IU/ngày đến 212-392 IU/ngày

1.2.2.2 Chuyển hóa vitamin D trong cơ thể [4], [19], [20], [21].

Sản xuất ở da hay hấp thu qua thức ăn Vitamin D3 (cholecalciferol) sẽđược di chuyển vào tuần hoàn dự trữ tại mô mỡ hoặc chuyển hóa tại gan.Phản ứng xảy ra tại vị trí C25 thành 25-hydroxycholecalciferol (25(OH) D3

hoặc calcidiol) bởi enzyme hydroxylase sản xuất từ các tế bào gan hydroxycholecalciferol lại được hydroxyl hóa ở thận lần 2 bởi enzym 1α-hydroxylase, chuyển thành chất chuyển hóa 2 hydroxyl hóa-hormo hoạt độngchính 1,25-ihydroxycholecalciferol (1,25(OH)D3 hoặc calcitriol) Quá trìnhđiều hòa bởi enzyme ở thận và hormone ở tuyến giáp (PTH) Bài tiết vitamin

25-D chủ yếu qua đường mật vào ruột, một phần tái hấp thu tại ruột

Hình 1.6: Chuyển hóa của vitamin D trong cơ thể [21]

1.2.3 Vai trò của vitamin D [21], [22], [23], [24], [25].

Da Sản xuất calcitriol để điều phối

chức năng của lớp tế bào sừng

Ức chế tăng sinh các tế bào,suy giảm miễn dịch

Cơ Điều phối vận chuyển canxi, sản

sinh protein, và vận động của cơ

Đau cơ

Xương Duy trì cân bằng canxi và phosphate

cho quá trình khoáng hóa

Còi xương, nhuyễn xươngRuột Tăng hấp thu canxi và Mg Giảm hấp thu canxi và MgTuyến Điều phối canxi và phosphate, kiểm Làm tăng PTH, tăng bài tiết

cận giáp soát quy trình chuyển hóa 25(OH)

vitamin D sang 1,25(OH) vitamin D

canxi từ xương gây hậu quảloãng xương

Ức chế sự tăng trưởng của tế bào vàchết theo chương trình, ngăn ngừađột biến DNA

Mất khả năng ức chế tế bào

Hình 1.7: Vai trò của vitamin D tại các cơ quan đích [23]

1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng gây thiếu vitamin D [25], [26], [27].

- Bệnh nhân bị giảm hấp thu mỡ: bệnh Crohn, phẫu thuật nối tắt dạ dày,hoặc dùng thuốc làm giảm hấp thu cholesterol

- Các yếu tố thuộc về môi trường gồm: trẻ đẻ non, da sẫm màu, ít tiếpxúc với ánh nắng mặt trời, nuôi bằng sữa mẹ, dùng kem chống nắng, hoạtđộng trong nhà, béo phì, tuổi cao, theo mùa, ở vĩ tuyến xa đường xích đạo

- Các đối tượng béo phì có tăng lắng đọng vitamin D trong mỡ nhưnggiảm tính sinh khả dụng để sẵn sàng sử dụng cho các tổ chức khác

- Bệnh nhân đang dùng thuốc corticoid, các thuốc chống thải ghép, liệupháp điều trị chống retrovirus có hoạt lực cao dùng điều trị cho bệnh nhân cóhội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải

- Giảm tổng hợp 25(OH) vitamin D: Tăng mất 25(OH) vitamin D quanước tiểu: Hội chứng thận hư; giảm tổng hợp 1,25(OH) vitamin D: Bệnh thậnmạn tính, còi xương.

- Tăng chuyển hóa 25(OH) vitamin D thành 1,25(OH) vitamin D: Cườngcận giáp trạng tiên phát; các rối loạn tạo u hạt: Bệnh sarcoidosis, bệnh lao

1.2.5 Phân loại mức độ thiếu vitamin D và các phương pháp định lượng 1.2.5.1 Các phương pháp định lượng vitamin D [28], [29].

25(OH) vitamin D được dùng để đánh giá tình trạng vitamin D tronghuyết tương, phản ánh sản xuất vitamin D trong da, bổ sung khác từ chế độdinh dưỡng 25(OH) vitamin D là chất chuyển hóa lưu hành chính củavitamin D có thời gian bán hủy là 2-3 tuần, 25(OH) vitamin D đo được tronghuyết thanh Vitamin D2 [25(OH) vitamin D2] ít có hoạt tính hơn, không phảnánh vitamin D lưu trữ trong các mô cơ thể 1,25(OH) vitamin D không được

sử dụng để xác định tình trạng vitamin D vì có thời gian bán hủy ngắn 4-6 giờ

và quy định chặt chẽ bởi hormon tuyến cận giáp, canxi và phosphat

+ Hiện nay, trên thế giới có một số phương pháp được sử dụng để xácđịnh 25(OH) vitamin D trong huyết thanh

- Phương pháp hóa học:

Nguyên tắc: Vitamin D tạo màu vàng với thuốc thử antimony clorid Đem

đo quang học ở bước sóng 500-550 nm tiến hành song song với mẫu chuẩn

Nhận xét: Quy trình thực hiện bao gồm các giai đoạn xà phòng hóatrong điều kiện tránh oxy hóa, chiết tách và tinh chế qua cột sắc ký, sử dụngcác chất tẩy màu và đất silic sau đó tạo màu và đo quang

- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao:

Nguyên tắc: Dựa trên sự phân bố khác nhau của vitamin D giữa phađộng và pha tĩnh so với các thành phần hoạt chất khác

Nhận xét: Phương pháp hiện đại áp dụng với các chế phẩm đơn hoặc đathành phần trong đó vitamin D có hàm lượng cao (> 500UI/l), còn với chếphẩm có hàm lượng vitamin D thấp phải xử lý và làm sạch mẫu Nhược điểm

là tốn kém

- Phương pháp điện hóa phát quang:

Nguyên tắc: Điện hóa phát quang là quá trình phát quang hóa học, cácchất phản ứng mạnh được tạo thành từ tiền chất bền, xảy ra trên bề mặt củamột điện cực Cơ chế điện hóa phát quang có thể diễn ra nhờ nhiều phân tửkhác nhau, bao gồm các hợp chất ruthenium, osmium, rhenium và các nguyên

tố khác Kĩ thuật hiện đại sử dụng chất đánh dấu là ruthenium vàtripopylamine (TPA) Nguyên tắc hoạt động: các kháng nguyên trong huyếttương cần định lượng phản ứng với các kháng thể đặc hiệu, tạo thành phứchợp miễn dịch kháng nguyên - kháng thể làm môi trường phản ứng có độ đục.Khi kháng nguyên - kháng thể có gắn chất đánh dấu được gắn lên bề mặt điệncực thì quá trình khởi động điện bắt đầu Dưới tác dụng của dòng điện 2V,hợp chất phát ra photon ánh sáng và giải phóng electron quay trở lại bên trên

bề mặt điện cực Cường độ ánh sáng tỷ lệ với nồng độ chất cần phân tích và là

cơ sở cho việc tính toán nồng độ chất này

Nhận xét: Phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang hiện nay được

sử dụng phổ biến nhất

1.2.5.2 Đánh giá mức độ thiếu hụt vitamin D [20], [30], [31] [32].

- Các tiêu chuẩn để xác định tình trạng vitamin D [30], [31], [32]

Vitamin D ảnh hưởng đến các nguy cơ bệnh tim mạch và rối loạnchuyển hóa Theo công bố tại hội thảo khoa học của hiệp hội tim mạch ở bangFlorida nghiên cứu 230000 bệnh nhân được theo dõi trong 3 năm thấy bệnhnhân có nồng độ 25(OH) vitamin D thấp (<15 ng/ml) nguy cơ mắc bệnh timmạch cao hơn 35% so với nhóm có nồng độ 25(OH) vitamin D (≥ 30 ng/ml)

+ Phân loại nồng độ 25(OH) vitamin D theo NHANES III (1988-1994)(The Third National Health and Nutrition Examination Survey) [32]:

Thiếu nặng : <15 ng/mlThiếu vừa : ≤15-30 ng/mlBình thường : ≥ 30 ng/ml+ Phân loại nồng độ 25(OH) vitamin D theo Holick 2012: [30]

Thiếu nặng : < 10 ng/mlThiếu vừa : 10-20 ng/mlThiếu nhẹ : 20- 30 ng/mlBình thường : ≥ 30ng/ml

1.3 Vitamin D và bệnh gút [5], [6]

Vitamin D có vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa xương giúpcho sự phát triển và duy trì hệ xương khớp chắc khỏe, phòng tránh bệnh tật[19] Thiếu nồng độ 25(OH) vitamin D phụ thuộc nhiều yếu tố: tuổi tăng, sắc

tố da sẫm màu hơn Việt Nam có khí hậu biến đổi theo mùa và khoảng cách

xa xích đạo nên ít tiếp xúc ánh nắng mặt trời [24], [25] Các nhà nghiên cứutìm thấy mối liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D và bệnh gút dựa vào

cơ chế bệnh sinh của bệnh gút: Bệnh gút là bệnh khớp mãn tính với sự tíchlũy acid uric ở mô, tạo nên các hạt tophi Khi các hạt tophi tại sụn khớp vỡ sẽkhởi phát cơn gút cấp Tinh thể urat gắn vào các immunoglobulin và proteintạo thành phức hợp gắn vào cơ quan thụ cảm ở bề mặt đại thực bào và dưỡngbào, dẫn đến hoạt hóa và giải phóng các cytokin, yếu tố hóa học và các hoạtchất trung gian khác Tiếp theo là sự tập trung và kích hoạt của các tế bàomastocyst và monocyst ở máu ngoại vi qua hoạt động của tế bào nội mạc.Phản ứng miễn dịch gây ra một chuỗi phản ứng viêm và giải phóng chất trunggian và enzyme cyclo oxygenase (COX) dưới hai dạng COX-1, COX-2 [10],

ảnh hưởng của enzyme cyclo oxygenase sẽ kích hoạt 1α-hydroxylase, thụ thểvitamin D trên các tế bào của hệ thống miễn dịch giải phóng hóa chất trunggian hoạt động: intracrine và paracrine, tế bào lympho B và sản xuất Ig bảo vệ

cơ thể khỏi tác nhân viêm Bổ sung vitamin D phòng ngừa nhiễm trùng củabệnh gút mạn, giảm các biến chứng bệnh gút [26]

1.4 Các nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D và bệnh gút.

- Nghiên cứu nước ngoài: Các thử nghiệm lâm sàng điều tra ảnh hưởng

của việc bổ sung vitamin D ở bệnh nhân mắc bệnh gút và theo dõi nồng độacid uric máu sau khi bổ sung vitamin D thấy giảm acid uric máu ở bệnh nhângút Takahashi và cộng sự (2011) nghiên cứu nồng độ acid uric máu, 25(OH)vitamin D và hormone PTH tuyến cận giáp ở 113 bệnh nhân nam có gút và 51người bình thường thấy thấy nồng độ acid uric máu tăng ở bệnh nhân gút sovới nhóm bình thường (8,8 ± 1,3 và 5,7 ± 1,0 mg/dL, p< 0,001), 25(OH)vitamin D thấp ở bệnh nhân bị gút so với bình thường (38,4 ± 11,9 và 44,4 ±11,0 ng/ml, p< 0,05), bổ sung 25(OH) vitamin D ở bệnh nhân bị gút làm giảmnồng độ axit uric máu bằng cách ức chế hoạt động 1α-hydroxylase (8,8 ± 1,3

và 5,7 ± 1,0 mg/dL, p < 0,001) có tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh gút [5] Haopeng và cộng sự (2013) nghiên cứu nồng độ acid uric máu, 25(OH) vitamin

D, glucose, lipid máu ở 1726 phụ nữ trên 30 tuổi Trung Quốc (2013) thấy sựthiếu hụt 25(OH) vitamin D và nồng độ acid uric máu tăng ở phụ nữ tuổi mãnkinh Nồng độ 25(OH) vitamin D ở bệnh nhân có acid uric máu tăng thấp hơn

ở bệnh nhân có acid uric máu bình thường (p< 0,05) Acid uric tăng ở bệnhnhân thiếu 25(OH) vitamin D so bệnh nhân có 25(OH) vitamin D bình thường(p <0,001) Bổ sung vitamin D cho cơ thể thì ít có acid uric máu tăng và cótác dụng hỗ trợ điều trị bệnh gút, góp phần giảm tỷ lệ mắc bệnh gút [6] Theotrang tin medical today (2009) kết quả nghiên cứu 230000 bệnh nhân được

theo dõi 3 năm được công bố tại hội thảo khoa học của hiệp hội tim bangFlorida, các bệnh nhân được chia làm 4 nhóm: ≤ 15 ng/ml, 15 - 30 ng/ml, 30-

44 ng/ml, ≥ 45 ng/ml, các nhà nghiên cứu đã giám sát các biến cố nghiêmtrọng về tim mạch: bệnh động mạch vành, nhồi máu cơ tim, suy tim, suy thậnthấy bệnh nhân có nồng độ 25(OH) vitamin D ≤ 15 ng/ml có nguy cơ biến cốtim mạch cao hơn 35% so với những bệnh nhân trong 3 nhóm còn lại, từ đócần có các biện pháp bổ sung vitamin D [32]

- Tại Việt Nam: Chưa có nghiên cứu nào về nồng độ vitamin D ở bênh

nhân gút Để tìm hiểu sâu hơn về thiếu nồng độ 25(OH) vitamin D ở bệnhnhân gút chúng tôi tiến hành “nghiên cứu nồng độ 25(OH) vitamin D ở bệnhnhân nam giới mắc bệnh gút nguyên phát”

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và thời gian tiến hành nghiên cứu

- Địa điểm: Nghiên cứu được tiến hành tại

+ Khoa cơ xương khớp - bệnh viện Bạch Mai

+ Khoa cơ xương khớp - bệnh viện E

- Thời gian thời gian: từ tháng 9 năm 2016 đến tháng 7 năm 2017

2.2 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân nam giới mắc bệnh gút nguyên phát được điều trị tại khoa

cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai và bệnh viện E đáp ứng với tiêu chuẩnlựa chọn và loại bệnh nhân dưới đây

2.2.1.Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

 Bệnh nhân nam giới được chẩn đoán bệnh gút theo tiêu chuẩn củaBennett – Wood năm 1968 [1]:

a) Hoặc tìm thấy tinh thể urat trong dịch khớp hay trong các hạt tophi.b) Hoặc có ít nhất hai trong bốn yếu tố sau đây:

 Tiền sử hoặc hiện tại có ít nhất hai đợt sưng đau của một khớp với tính chấtkhởi phát đột ngột, sưng đau dữ dội, và khỏi hoàn toàn trong vòng hai tuần

 Trong tiền sử hoặc hiện tại có sưng đau khớp bàn ngón chân cái với cáctính chất như tiêu chuẩn trên

 Có hạt tophi

 Đáp ứng tốt với colchicin (giảm viêm, giảm đau trong vòng 48h) trongtiền sử hoặc hiện tại

Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn a hoặc ít nhất 2 yếu tố của tiêu chuẩn b

 Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân.

 Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

 Bệnh nhân không làm đủ xét nghiệm theo yêu cầu nghiên cứu

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu mô tả cắt ngang

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu.

Tìm tỷ lệ bệnh gút, cỡ mẫu được tính theo công thức ước lượng tỷ lệ là:

N = Z2

(1-α/2) x Trong đó:

2.3.3 Các bước tiến hành

Các bệnh nhân gút tham gia nghiên cứu: các bệnh nhân nam giới đượcchẩn đoán xác định bệnh gút và điều trị tại khoa cơ xương khớp bệnh việnBạch Mai, bệnh viện E

Bước 1: Thu thập số liệu: Tất cả các bệnh nhân tham gia nghiên cứu

đều được hỏi bệnh, khám lâm sàng và làm các xét nghiệm

* Hỏi bệnh: Phỏng vấn yếu tố nguy cơ và khám lâm sàng thu thập

thông tin theo mẫu bệnh án thống nhất (phụ lục 1)

 Tuổi

 Tiền sử bản thân: uống rượu (nếu có uống, ml/ngày) Hút thuốc lá(số điếu/ngày)

 Hỏi các bệnh lý đi kèm: tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid

 Khai thác thời gian mắc bệnh được tính từ cơn gút cấp đầu tiên đếnthời điểm thăm khám Số đợt cấp trung bình/năm

 Hỏi các triệu chứng cơ năng

 Tiền sử điều trị corticoid (Liều dùng > 8 mg/ngày; ≤ 8 mg/ngày)

 Phân loại gút theo thể bệnh

 Phân loại lâm sàng thời gian xuất hiện hạt tophi

* Khám lâm sàng:

Toàn thân: Đo chiều cao, cân nặng, nhiệt độ, huyết áp

 BMI (Body Mass Index) theo WHO áp dụng cho các nước châu Á

BMI = Phân loại BMI theo tiêu chuẩn năm 2000 của WHO dành cho cácnước Châu Á Thái Bình Dương [35]

Thừa cân và béo phì : BMI ≥ 23

 Huyết áp trung bình (HATB) [32]: là áp lực trung bình của độngmạch trong một chu kỳ tim Cách tính huyết áp trung bình:

HATB = HATT + (HATT - HATTr)Trong đó:

HATT: Huyết áp tâm thu

HATTr: Huyết áp tâm trương

HATB: Huyết áp trung bình

 Đánh giá mức độ đau: Mức độ đau của người bệnh được xác địnhbằng thang điểm VAS (thang điểm VAS – Visual Analog Scale) Bệnh nhânnhìn vào một thước có biểu diễn các mức độ đau và chỉ vào các mức độ đau

mà bệnh nhân cảm nhận được tại thời điểm đánh giá Phần mặt sau của thướcchia thành 10 vạch, mỗi vạch cách nhau 10 mm, thầy thuốc xác định điểmtương ứng với điểm mà bệnh nhân vừa chỉ ở mặt trước của thước Đánh giámức độ đau theo thang điểm VAS theo 3 mức độ sau:

Từ 1 - 3 (điểm): đau nhẹ

Từ 4 - 6 (điểm): đau vừa

Từ 7 - 10 (điểm): đau nặng

Khám khớp: Vị trí các khớp đau, hạt tophi quanh các khớp.

* Xét nghiệm cận lâm sàng: Các xét nghiệm được thực hiện tại khoa

huyết học và sinh hóa bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện E theo các quy trình và

kỹ thuật chuẩn với các thông số tham chiếu đã được công bố và được Bộ y tếphê chuẩn

Nồng độ acid uric máu: nam ≥ 420 µmol/l (7 mg/dl)

Xét nghiệm đánh giá tình trạng viêm:

- Bạch cầu: Tăng khi số lượng bạch cầu > 10 G/l

- Tốc độ máu lắng: Đo tốc độ máu lắng sau 1 giờ bằng phương phápWestergren, tốc độ máu lắng được coi là tăng khi giờ đầu ≥ 10 mm ở nam

- Protein C phản ứng (CRP hs): tăng khi CRP hs > 0,5 mg/dl

 Các xét nghiệm đánh giá các bệnh lý kèm theo

- Đái tháo đường (ĐTĐ) [34]: Được xác định theo tiêu chuẩn chẩn đoánĐTĐ của ADA (Hiệp hội ĐTĐ Mỹ) 2010 Chẩn đoán ĐTĐ khi có 1 trong cáctiêu chuẩn dưới đây:

 Đường huyết bất kỳ > 11,1 mmol/l kèm theo các triệu chứng của tăngđường huyết (khát nhiều, tiểu nhiều, ăn nhiều, gầy sút)

 Đường huyết lúc đói (nhịn ăn > 8-14h) > 7 mmol/l trong 2 buổi sáng

 Đường huyết 2 giờ sau uống 75g glucose > 11,1 mmol/l (nghiệm

pháp tăng đường huyết)

 HbA1c (định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng) > 6,5%

- Đánh giá rối loạn Lipid máu: Theo tiêu chuẩn NCEP-ATP III (NationalCholesteron Education Program -Adult Treatment Panel III : Báo cáo lần thứ

3 của ban cố vấn chương trình giáo dục cholesteron quốc gia (Mỹ) [35]:

 Cholesterol toàn phần (tăng khi > 5,2 mmol/l)

 Triglycerid (tăng khi > 1,8 mmol/l)

 HDL – Cholesterol (giảm < 1,04 mmol/l)

 LDL – Cholesterol (tăng khi >2,6 mmol/l)

 Nồng độ 25(OH) vitamin D: Phân loại theo NHANES III (1988-1994)(The Third National Health and Nutrition Examination Survey) [32]:

Thiếu nặng : <15 ng/mlThiếu vừa : ≤15-30 ng/mlBình thường : ≥ 30 ng/ml

Bước 2: Đánh giá các số liệu thu được theo các tiêu chuẩn chẩn đoán

bệnh gút theo tiêu chuẩn của Bennett – Wood năm 1968

Bước 3: Đánh giá nồng độ 25(OH) vitamin D ở bệnh nhân nam giới

mắc bệnh gút nguyên phát bằng kĩ thuật xét nghiệm miễn dịch điện hóa phátquang: Lấy 2ml máu tĩnh mạch có chống đông heparin làm xét nghiệm, lytâm tách huyết tương để định lượng nồng độ 25(OH) vitamin D tiến hành trên

hệ thống máy phân tích miễn dịch Coban e 6000 của hãng Roche đang có tạikhoa hóa sinh Phản ứng miễn dịch điện hóa phát quang định lượng 25(OH)vitamin D sử dụng một protein gắn kết vitamin D để gắn kết 25(OH) vitamin

D3 và 25(OH) vitamin D2

Nguyên lý xét nghiệm: Nguyên lý cạnh tranh, toàn bộ các giai đoạn của

xét nghiệm cần đến 27 phút

+ Thời kì ủ đầu tiên: Lấy mẫu 15ml ủ với thuốc tiền xử lý 1(dithiothreitol) và thuốc tiền xử lý 2 (natri hydroxide), 25(OH) vitamin D giảiphóng ra từ protein gắn kết vitamin D.

+ Thời kì ủ thứ hai: Lấy mẫu trên đã qua xử lý đánh dấu ruthenium khi

đó phức hợp giữa 25(OH) vitamin D và protein gắn kết vitamin D đánh dấuruthenium được thành lập

+ Thời kì ủ thứ ba: Các streptavidin, 25(OH) vitamin D được đánh dấubiotin, các vị trí chưa gắn kết vitamin D trên protein đã đánh dấu ruthenium sẽ

bị chiếm giữ Phức hợp gồm protein gắn kết vitamin D đánh dấu ruthenium và25(OH) vitamin D đánh dấu biotin được tạo thành, chuyển sang pha rắn thôngqua sự tương tác giữa biotin và strepavidin Hỗn hợp phản ứng được chuyểntới buồng đo, các vi hạt bắt giữ trên bề mặt của điện cực Những thành phầnkhông gắn kết sẽ bị thải ra ngoài buồng đo bởi dung dịch ProoCell/ProCell Mtạo nên sự phát quang hóa học và đo bằng bộ khuếch đại quang tử

Thuốc thử - Dung dịch phản ứng:

Bộ thuốc tiền xử lý (PT1, PT2) và thuốc thử (M, R1, R2):

PT1 Thuốc tiền xử lý 1,1 chai 4ml

Dithiothreitol 1g/L, pH 5,5

PT2 Thuốc tiền xử lý 1,1 chai 4ml

Natri hydroxide 55 g/L

M Streptavidin-coated micropaties (transparent cap), 1 lọ 6,5 ml

Streptavidin-coated micropaties 0,072 mg/ml; chất bảo quản

derivate-Bước 4: Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D và

một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân nam giới mắc bệnh gút

2.4 Xử lý kết quả nghiên cứu

Các số liệu thu thập được xử lý theo thuật toán thống kê y học, sửdụng phần mềm SPSS 16.0 Kết quả thu được thể hiện dưới dạng:

- Tỷ lệ phần trăm %

- Giá trị trung bình (X)

- Sử dụng test χ2 để so sánh sự khác nhau giữa hai tỷ lệ phần trăm

- Sử dụng test T-Student để so sánh sự khác nhau giữa hai giá trị trung bình

- Sử dụng test Anova để so sánh sự khác nhau giữa nhiều giá trị trung bình

- Hệ số tương quan tuyến tính “r”: mối liên quan giữa hai biếnđịnh lượng

|r| < 0,25 : Tương quan quá thấp không đáng kể

0,25 ≤ |r| < 0,5 : Tương quan trung bình

0,5 ≤ |r| < 0,75 : Tương quan chặt chẽ

0,75 ≤ |r| : Tương quan rất chặt chẽ

Kết quả nghiên cứu được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

2.5 Các biến chính và tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu

Uống rượu Nhị phân Phỏng vấn >30ml/ngày

Thiếu nặng < 15 ng/ml Thiếu vừa ≤ 15- 30 ng/ml Bình thường ≥ 30 ng/ml

2.6 Khía cạnh đạo đức của đề tài.

 Chúng tôi chỉ tiến hành nghiên cứu khi được sự đồng ý tự nguyện hợptác của bệnh nhân trong diện nghiên cứu

 Đây là nghiên cứu mô tả, tương quan không có can thiệp do đó khôngảnh hưởng đến tiến trình điều trị của bệnh nhân

 Chúng tôi cam kết thực hiện với tinh thần trung thực, giữ bí mật thôngtin về bệnh nhân

2.7.Sơ đồ nghiên cứu

BỆNH NHÂN CHẨN ĐOÁN GÚT THEO TIÊU CHUẨN CỦA BENNETT - WOOD

TRIỆU CHỨNG

LÂM SÀNG

CẬN LÂM SÀNG

NỒNG ĐỘ VITAMIN D

CỦA BỆNH GÚT.

THU THẬP THÔNG TIN

XỬ LÝ SỐ LIỆU SPSS 16.0

KẾT LUẬN