KẾT QUẢ và một số yếu tố ẢNH HƯỞNG ĐẾNKẾT QUẢ sử DỤNG OZURDEX TIÊM nội NHÃN TRONG điều TRỊ PHÙ HOÀNG điểm THỨ PHÁT DO tắc TĨNH MẠCH VÕNG mạc

NHÓM 11 KẾT QUẢ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ SỬ DỤNG OZURDEX TIÊM NỘI NHÃN TRONG ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM THỨ PHÁT DO TẮC TĨNH MẠCH VÕNG MẠC ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Hà N

NHÓM 11

KẾT QUẢ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ SỬ DỤNG OZURDEX TIÊM NỘI NHÃN TRONG ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM THỨ PHÁT

DO TẮC TĨNH MẠCH VÕNG MẠC

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hà Nội – Năm 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

-NHÓM 11 – LỚP 1 – CAO HỌC NHÃN KHOA 26

Nguyễn Thị Dinh Lại Minh Đức Nguyễn Thùy Dung Nguyễn Minh Hải Nguyễn Quỳnh Hoa Sầm Hoàng Lan

KẾT QUẢ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ SỬ DỤNG OZURDEX TIÊM NỘI NHÃN TRONG ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM THỨ PHÁT

DO TẮC TĨNH MẠCH VÕNG MẠC

Chuyên ngành:

Mã số :

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

BỘ MÔN Y TẾ CÔNG CỘNG VÀ Y HỌC DỰ PHÒNG

Hà Nội – Năm 2018

BRVO : Branch Retinal Vein Occlusio

(Tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc)CRT : Central Retinal thickness (Độ dày trung tâm võng mạc)CRVO : Central Retinal Vein Occlusion

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan về bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc: 3

1.1.1 Khái niệm và nguyên nhân của bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc 3

1.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc 3

1.2 Đặc điểm của phù hoàng điểm trong tắc tĩnh mạch võng mạc 3

1.2.1 Cơ chế bệnh sinh 3

1.2.2 Cận lâm sàng 3

1.2.3 Chẩn đoán 3

1.2.4 Điều tr 3

1.3 Đặc điểm Ozurdex điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc 4

1.3.1.Dược động học 4

1.3.2.Cơ chế tác dụng 4

1.3.3 Chỉ định điều trị 4

1.3.4 Liều lượng và cách dùng 4

1.3.5 Các biến chứng xảy ra khi tiêm nội nhãn 4

1.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị .4

1.4.1 Tuổi 4

1.4.2 Thị lực trước điều trị 4

1.4.3 Tình trạng tổn thương võng mạc 4

1.4.4 Thời gian xuất hiện bệnh trước khi điều trị 4

1.4.5 Tình trạng dịch kính 4

1.4.6 Bệnh toàn thân 4

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 5

2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu: 5

2.1.1 Thời gian nghiên cứu: 5

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu: 5

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 5

2.3 Thiết kế nghiên cứu: 5

2.4 Sơ đồ nghiên cứu 6

2.5 Mẫu nghiên cứu 6

2.5.1 Công thức tính cỡ mẫu 6

2.5.2 Chọn mẫu 7

2.6 Biến số và chỉ số nghiên cứu 7

2.6.1 Đánh giá đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 9

2.6.2 Hiệu quả sử dụng Ozurdex điều trị phù hoàng điểm trong tắc tĩnh mạch võng mạc 9

2.6.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị: 11

2.7.Phương tiện nghiên cứu 11

2.7.1 Công cụ thu thập 11

2.7.2 Phương tiện thăm khám: 11

2.8 Sai số và cách khống chế sai số 12

2.9 Quản lý và phân tích số liệu 12

2.10 Đạo đức trong nghiên cứu 13

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ 14

3.1 Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 14

3.1.1 Tuổi 14

3.1.2 Giới 14

3.1.3 Yếu tố nguy cơ 15

3.1.4 Nghề nghiệp 15

3.1.5 Đặc điểm thời gian phát hiện bệnh 16

3.2 Hiệu quả sử dụng Ozurdex điều trị phù hoàng điểm trong tắc tĩnh mạch

võng mạc 16

3.2.1 Triệu chứng cơ năng 16

3.2.2 Tình trạng thị lực 17

3.2.3 Nhãn áp 18

3.2.4 Chiều dày võng mạc trung tâm 18

3.2.5 Tai biến và biến chứng 19

3.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị bệnh 19

3.3.1 Ảnh hưởng tuổi đến kết quả điều trị 19

3.3.2 Ảnh hưởng của thời gian phát hiện bệnh đến kết quả điều trị 20

3.3.3 Ảnh hưởng của hình thái tắc tĩnh mạch đến kết quả điều trị 20

3.3.4 Ảnh hưởng của thể thiếu máu võng mạc tới kết quả điều trị 21

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 22

4.1 Dự kiến kết quả: 22

4.2 Dự kiến khuyến nghị 22

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 23 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi 14

Bảng 3.2 Các yếu tố nguy cơ 15

Bảng 3.3 Đặc điểm triệu chứng cơ năng 16

Bảng 3.4 Dự kiến thị lực trước và sau điều trị 17

Bảng 3.5 Mức độ cải thiện thị lực sau điều trị 17

Bảng 3.6 Đặc điểm nhãn áp 18

Bảng 3.7 Chiều dày võng mạc trung tâm trước và sau điều trị 18

Bảng 3.8 Mức độ cải thiện chiều dày võng mạc sau điều trị 18

Bảng 3.9 Đặc điểm tai biến điều trị 19

Bảng 3.10 Đặc điểm biến chứng điều trị 19

Bảng 3.11 Ảnh hưởng của tuổi đến kết quả điều trị 19

Bảng 3.12 Ảnh hưởng của thời gian phát hiện bệnh đến kết quả điều trị 20

Bảng 3.13 Ảnh hưởng của hình thái tắc tĩnh mạch đến kết quả điều trị 20

Bảng 3.14 Ảnh hưởng của thể thiếu máu võng mạc tới kết quả điều trị 21

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm bệnh nhân theo giới 14Biểu đồ 3.2 Phân bố nghề nghiệp 15Biểu đồ 3.3 Phân bố thời gian phát hiện bệnh 16

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tắc tĩnh mạch võng mạc là bệnh lý mạch máu võng mạc thường gặp đặc

biệt ở những nước đang phát triển và có xu hướng ngày càng tăng Phù hoàngđiểm là nguyên nhân chính gây giảm thị lực ở những bệnh nhân tắc tĩnh mạchvõng mạc

Từ trước đến nay đã có rất nhiều phương pháp điều trị bệnh tắc tĩnhmạch võng mạc như nội khoa, quang đông (laser), oxy cao áp nhưng chưamang lại hiệu quả cao Bắt đầu từ năm 2000, việc đưa Corticoid(Triamcinolon) tiêm nội nhãn điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võngmạc cho kết quả thị lực phục hồi nhanh nhưng không ổn định và là phươngpháp để lại nhiều biến chứng [1] Hiện nay trên thế giới, các chất ức chế yếu

tố phát triển nội mô mạch máu (anti-VEGF) được phát hiện như: Pegatanib(Macugen), Bevacizumab (Avastin), Ranibizumab (Ozurdex), Aflibercept(Eylea) đã và đang được ứng dụng trên lâm sàng và thu được những kết quảhết sức khích lệ, tạo ra một cuộc cách mạng trong nghiên cứu và điều trị phùhoàng điểm trong bệnh lý tắc tĩnh mạch võng mạc Ranibizumab là thuốcanti-VEGF đầu tiên được FDA (cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ) chophép sử dụng tiêm nội nhãn điều trị phù hoàng điểm trong bệnh tắc tĩnh mạchvõng mạc vào năm 2010 do hiệu quả điều trị cao và nồng độ thuốc tronghuyết thanh thấp, rất phù hợp và an toàn trên bệnh nhân cao tuổi và mắc cácbệnh lý toàn thân kèm theo [2]

Một số tác giả trên thế giới đã công bố kết quả của phương pháp dùngOzurdex tiêm nội nhãn điều trị các bệnh ở mắt như: tân mạch võng mạc, phùhoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc, phù hoàng điểm do bệnh võng mạcđái tháo đường cho kết quả rất tốt Ở Việt Nam, hiện nay Ozurdex được đưavào phác đồ điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc tại một sốbệnh viện lớn, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào mô tả kết quả của phương

pháp điều trị này đối với phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc Vì vậy

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Kết quả và một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc bằng thuốc Ozurdex tiêm nội nhãn” với hai mục tiêu:

1 Mô tả kết quả điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc bằng thuốc Ozurdex tiêm nội nhãn tại bệnh viện Mắt Quốc tế DND năm 2018.

2 Xác định một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả sử dụng thuốc Ozurdex trong điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc tại bệnh viện Mắt Quốc tế DND năm 2018.

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc:

Tắc tĩnh mạch võng mạc là sự ngừng trệ lưu thông tuần hoàn trở về củatĩnh mạch trung tâm võng mạc hoặc nhánh của tĩnh mạch Bệnh được mô tảtrên lâm sàng từ năm 1850 nhưng chỉ đến năm 1967, sau khi Duke- Elder vàGas sử dụng chụp mạch huỳnh quang đáy mắt thì bệnh tắc tĩnh mạch võngmạc mới được hiểu biết rõ ràng hơn về triệu chứng của bệnh [3] nhưng cơ chếbệnh sinh còn nhiều giả thiết Do vậy, vấn đề điều trị bệnh còn nhiều khókhăn và chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu Hiện nay, tắc tĩnh mạch võngmạc đã ảnh hưởng khoảng 16 triệu người trưởng thành trên toàn thế giới Ở

Mỹ tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc xảy ra ở 0.5% dân số và tắc nhánh tĩnhmạch võng mạc là 1.8% [4] Theo nghiên cứu của Victor koh và cộng sự(2014) ở Singapore tắc tĩnh mạch võng mạc chiếm 0.72% dân số có độ tuổi từ40-80 tuổi [5] Ở Việt Nam từ năm 1987, bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc chiếm6-8% tổng số bệnh nhân vào điều trị tại khoa Đáy mắt Bệnh viện Mắt TrungƯơng [6]

1.1.1 Khái niệm và nguyên nhân của bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc [7] 1.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc [7]

1.2 Đặc điểm của phù hoàng điểm trong tắc tĩnh mạch võng mạc

1.2.1 Cơ chế bệnh sinh [7]

1.2.2 Cận lâm sàng

- Chụp mạch huỳnh quang [8]

- Chụp OCT vùng hoàng điểm [9]

1.2.3 Chẩn đoán: Bằng khám nghiệm lâm sàng, cận lâm sàng

1.2.4 Điều trị:

- Điều trị nội khoa [7]

- Điều trị bằng tiêm nội nhãn [7]

1.3.5.2 Biến chứng toàn thân

1.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị [11]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu:

2.1.1 Thời gian nghiên cứu:

- Thời gian nghiên cứu: từ tháng 10 năm 2017 đến tháng 01 năm 2019

- Thời gian thu thập số liệu: từ tháng 01 năm 2018 đến tháng 12 năm 2018

2.1.2 Địa điểm nghiên cứu:

Khoa Đáy mắt bệnh viện Mắt quốc tế DND

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu:

- Người bệnh được chẩn đoán phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc.

- Người bệnh và người nhà đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Những mắt bị bệnh tắc tĩnh mạc võng mạc có biến chứng: xuất huyếtdịch kính, bong võng mạc, tân mạch mống mắt, glôcôm tân mạch

- Người bệnh đã điều trị bằng phương pháp khác trước đó

- Những mắt có bệnh lý gây đục các môi trường trong suốt, có hoặc nghingờ nhiễm trùng tại mắt và quanh mắt

- Những bệnh nhân toàn thân quá yếu, không hợp tác hoặc quá mẫn cảmvới hoạt chất hoặc các thành phần của thuốc

2.3 Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu mô tả cắt ngang tiến cứu

↓Xác định biến chứng trong tiêm

Kiểm tra sau tiêm 01 ngày

↓Đánh giá kết quả sau tiêm 03 tháng

2.5 Mẫu nghiên cứu

2.5.1 Công thức tính cỡ mẫu (công thức ước tính 1 tỉ lệ):

Cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo công thức:

N = Z(1−α /2)

(p ε)2

Z1-α/2 (hệ số độ tin cậy) = 1,96 khi α = 0,05

p: tỷ lệ cải thiện thị lực sau diều trị, p= 0,61 (lấy từ nghiên cứu trước) [12]Chúng tôi chọn giá trị này từ nghiên cứu tương đồng về đối tượng bệnh trên thế giới và thời gian nghiên cứu gần đây nhất

ε: độ chính xác tương đối, chúng tôi chọn ε = 0.2

Khoảng tin cậy CI = 95%.

Thay các hệ số vào công thức cỡ mẫu trên, chúng tôi xác định được cỡmẫu lý thuyết là 62 mắt

2.5.2 Chọn mẫu (chọn mẫu thuận tiện):

Tất cả người bệnh bị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc bắt đầu

Phương pháp thu thập số liệu

Công cụ

Nghề nghiệp

Chia thành 4 nhóm: hưu trí, nội trợ; văn phòng;

nông dân, công nhân; khác

Các yếu tố nguy cơ

Chia thành 4 nhóm:

THA,ĐTĐ, rối loạn mỡ máu, không rõ yếu tố nguy cơ

Chia thành 4 nhóm: nhìn mờ;

ám điểm; biến dạng, méo hình;

khác

Thị lực

Chia thành 3 nhóm: thị lực tốt,trung bình, kém

kế Maclakov với quả cân 10g Chia thành 3 nhóm theo Tôn Thất Hoạt (1962) Chiều dày

võng mạc trung tâm

Dựa vào kết quả OCT

Định

Tai biến có thể gặp do tiêm

Tính từ lúc bắt đầu tiêm đến thời điểm khám lại

Biến chứng do thuốc

Chia thành 2 nhóm: toàn thân ,tại chỗ

Chia thành 2 nhóm: từ 01 tháng trở xuống , trên 1 tháng

Hình thái tắc tĩnh mạch

Chia 2 nhóm: tắc trung tâm võng mạc, tắc nhánh tĩnh mạch

Thể thiếu máu võng mạc

Chia 2 nhóm:

thiếu máu, không thiếu máu

2.6.1 Đánh giá đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

- Tuổi: Tính tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân

Phân chia các nhóm tuổi:

+ Nhóm 1: < 50 tuổi

+ Nhóm 2: từ 50 - 70 tuổi

+ Nhóm 3: > 70 tuổi

- Giới: tỉ lệ nam/nữ

- Yếu tố nguy cơ:

+ Nhóm 1: Tăng huyết áp

+ Nhóm 2: Đái tháo đường

+ Nhóm 3: Rối loạn mỡ máu

+ Nhóm 4: Không rõ yếu tố nguy cơ

2.6.2.1 Đánh giá về triệu chứng cơ năng:

Nhìn mờ, méo hình hay biến dạng, ám điểm

2.6.2.4 Đánh giá cải thiện về giải phẫu (chiều dày võng mạc trung tâm):

- Chiều dày võng mạc trung tâm trước điều trị (µm): bình thường là 250µm, tăng là trên 275µm

200 Mức độ cải thiện chiều dày võng mạc trung tâm:

+ Tốt: < 250 µm hoặc giảm 50 µm so với trước điều trị

+ Trung bình: 250 – 400 µm

+ Xấu: > 400µm

2.6.2.5 Nhận xét các tai biến có thể gặp do tiêm và biến chứng do thuốc:

- Các tai biến do tiêm: xuất huyết dưới kết mạc, trào ngược thuốc và biếnchứng khác (xuất huyết dịch kính, tắc/gãy kim …)

- Biến chứng tại mắt: nhiễm trùng, đục thủy tinh thể, đục dịch kính, bongvõng mạc, tắc mạch võng mạc

- Biến chứng toàn thân do thuốc: đột quỵ do nghẽn mạch huyết khối,tăng huyết áp, rối loạn đông máu

2.6.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị:

- Ảnh hưởng của tuổi đến kết quả điều trị: đánh giá giữa 3 nhóm tuổi

- Thời gian phát hiện bệnh đến kết quả điều trị: đánh giá giữa 2 nhóm(trên 1 tháng và dưới 1 tháng)

- Hình thái tắc tĩnh mạch võng mạc: đánh giá giữa 2 nhóm tắc nhánh tĩnhmạch và tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc

- Thể thiếu máu võng mạc: đánh giá giữa 2 thể thể thiếu máu võng mạc

và không thiếu máu

2.7.Phương tiện nghiên cứu

2.7.1 Công cụ thu thập

Mẫu bệnh án nghiên cứu

2.7.2 Phương tiện thăm khám:

 Dụng cụ phục vụ cho khám và đánh giá kết quả:

- Bảng đo thị lực Snellen

- Bộ thử kính

- Nhãn áp kế Maclakov với quả cân 10g

- Thuốc giãn đồng tử Mydrin – P 0.5%

- Máy sinh hiển vi đèn khe

- Kính Volk Superfield

- Thuốc Fluorescein 10%

- Bơm tiêm nhựa 5-10 ml

- Máy chụp mạch huỳnh quang

- Máy OCT

- Các thuốc phục vụ cho hồi sức cấp cứu, chống sốc

 Phương tiện dùng để tiêm nội nhãn:

- Thuốc Ozurdex đơn liều phải để trong hộp xốp với điều kiện bảo quảnlạnh theo yêu cầu của nhà sản xuất ngay trước khi tiêm Trước khi tiêm cầnquan sát kĩ lọ Ozurdex, thuốc phải trong suốt, không tiêm nếu thuốc bị đổimàu hoặc bị vẩn đục

- Dicain 1%

- Dung dịch Betadine 5%

- Thuốc kháng sinh tra mắt

- Dụng cụ tiêm đi kèm lọ thuốc bao gồm

+ Bơm tiêm 1ml

+ 1 kim lọc to cỡ 18 có đốc kim màu tím

-Sai số ngẫu nhiên: Do nghiên cứu chỉ tiến hành tại bệnh viện Mắt Quốc

Tế nên khó đánh giá được các bệnh nhân ở Việt Nam nói chung

- Sai số hệ thống:

+ Sai số chẩn đoán: bệnh nhân có thể được chẩn đoán sai mức độ phù hoàng điểm, hình thái phù trên OCT và chụp mạch huỳnh quang đáy mắt ( do nhiều bác sỹ khác nhau, đọc kết quả khác nhau)

+ Sai số nhớ lại: do bệnh nhân không nhớ chính xác

+ Sai số do mã hóa số liệu theo mục đích phân tích

- Khống chế sai số:

+ Hội chẩn với người có trình độ để thống nhất toàn bộ các chẩn đoán + Thiết kế mẫu bệnh án tốt, tiến hành thu thập số liệu cẩn thận, sau mỗi buổi lấy số liệu các thành viên kiểm soát chéo cho nhau

+ Mã hóa số liệu cẩn thận, đối chiếu lại nhiều lần

2.9 Quản lý và phân tích số liệu

Xử lý số liệu:

- Nhập và phân tích số liệu bằng phần mềm SPSS 20.0

Phân tích số liệu:

- Các biến định tính được mô tả bằng tỷ lệ phần trăm

- Các biến định lượng được mô tả theo trung bình, độ lệch chuẩn (nếuphân bố chuẩn) hoặc trung vị và tứ phân vị (nếu phân bố không chuẩn)

2.10 Đạo đức trong nghiên cứu

- Đề cương nghiên cứu đã được hội đồng đạo đức các cấp thông qua

- Đối tượng nghiên cứu đã được giải thích rõ về tình hình bệnh tật,phương pháp điều trị, các tai biến có thể xảy ra và triển vọng sau điều trị.Bệnh nhân và gia đình tự nguyện chấp nhận điều trị.

- Chỉ định và phương pháp điều trị được lãnh đạo Khoa và Phòng kếhoạch tổng hợp Bệnh viện Mắt Quốc tế DND thông qua và tạo điều kiện Cáctrường hợp từ chối nghiên cứu được chấp nhận và không bị phân biệt đối xử

- Các tai biến và biến chứng trong khi làm thủ thuật và điều trị được xửtrí và khắc phục tới mức tốt nhất

- Các thông tin của bệnh nhân được giữ bí mật

- Kết quả nghiên cứu được báo cáo trung thực, khách quan, kể cả cáckết quả không như mong đợi

- Kết quả nghiên cứu sẽ được phản hồi lại bệnh viện Mắt Quốc tế DND

- Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích phục vụ y học và sức khỏe bệnh nhân