NGHIÊN cứu ĐÁNH GIÁ tác ĐỘNG của TOCILIZUMAB lên TÌNH TRẠNG và mức độ các BỆNH PHỐI hợp ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

ACR: American college of Rheumatology – Hội Thấp khớp học MỹACD: Anemia of chronic disease – Thiếu máu do viêm mạn tính ALT: Alanineaminotransferase AST: Aspartat aminotranferase Anti-CC

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ACR: American college of Rheumatology – Hội Thấp khớp học Mỹ

ACD: Anemia of chronic disease – Thiếu máu do viêm mạn tính

ALT: Alanineaminotransferase

AST: Aspartat aminotranferase

Anti-CCP: Anti-cyclic citrullinated peptide antibody – Kháng thể kháng CCPBMD: Bone mineral density – Mật độ khoáng chất của xương

BMI: Body mass index – Chỉ số khối cơ thể

CRP: C-reaction protein – Protein phản ứng C

DAS: Disease activity scores– Điểm mức độ hoạt động bệnh

DMARDs: Disease Modyfing Antirheumatic Drugs – Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm

ĐTĐ: Đái tháo đường

ESR: Erythrocyte sedimentation rate – Tốc độ máu lắng hồng cầu

EULAR: European League Against Rheumatism – Liên đoàn chống thấp Châu ÂuFDA: U.S Food and Drug Administration – Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ

HAQ: Health Assessment Questionnaire – Bộ câu hỏi đánh giá sức khoẻ

Hb: Hemoglobin

Hct: Hematocrite

HCL: Hồng cầu lưới

HDL-C: High density lipoprotein cholesterol – Cholesterol tỷ trọng cao

HLA: Human leukocyte antigen – Kháng nguyên bạch cầu người

RLLM: Rối loạn lipid máu

TC: Total cholesterol – Cholesterol toàn phần

TG: Triglycerid

THA: Tăng huyết áp

TNF: Tumor necrosis factor

SJC: Swollen joint count – Số khớp sưng

STC: Tender joint count – Số khớp cứng

VKDT: Viêm khớp dạng thấp

VAS: Visual Analogue Scale – Thang điểm đánh giá mức độ đauWHO: World Health Organization – Tổ chức Y tế Thế giới

ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN _3

1.1 Viêm khớp dạng thấp. 3

1.1.1 Khái niệm. _31.1.2 Nguyên nhân. 31.1.3 Triệu chứng lâm sàng. 51.1.4 Triệu chứng xét nghiệm. 61.1.5 Hình ảnh Xquang. _81.1.6 Chẩn đoán xác định bệnh. _81.1.7 Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Xquang. 101.1.8 Tiêu chuẩn đánh giá đơt tiến triển của VKDT. 101.1.9 Các phương pháp điều trị. 121.1.9.1 Mục đích điều trị. _121.1.9.2 Điều trị toàn thân 121.1.9.3 Thuốc ức chế IL-6: 151.1.9.4 Điều trị tại chỗ. _151.1.9.5 Các phương pháp điều trị khác. _16

1.2 Các bệnh phối hợp. _16

1.2.1 Loãng xương. _171.2.2 Thiếu máu 181.2.3 Tăng huyết áp. _191.2.4 Đái tháo đường. 201.2.5 Rối loạn lipid máu 211.2.6 Các bệnh khác _22

1.3 Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam và trên thế giới 23

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng. _25

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng. _252.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ. _252.1.3 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ bệnh. _252.1.3.1 Thang điểm HAQ: _252.1.3.2 Theo DAS 28 _26

2.1.4.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu. _272.1.4.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng huyết áp. 272.1.4.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường. _282.1.4.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn lipid máu. _29

2.2 Phương pháp nghiên cứu. 30

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu. 302.2.2 Cỡ mẫu. 302.2.3 Sơ đồ nghiên cứu. 312.2.4 Phương pháp thu thập số liệu. _322.2.4.1 Thu thập số liệu: 322.2.4.2 Chỉ số trong nghiên cứu: 322.2.5 Xử lý số liệu. 322.2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu. _32

CHƯƠNG III: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU _33

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. _33

3.1.1 Đặc điểm về nhân khẩu học. 333.1.2 Đặc điểm cơ bản về bệnh VKDT của nhóm đối tượng tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu. 33

3.2 Tỷ lệ và mức độ nặng của các bệnh phối hợp với VKDT 34

3.2.1 Tỷ lệ các bệnh phối hợp trước và sau điều trị _343.2.2 Mức độ nặng các bệnh phối hợp _353.2.3 Mối liên quan giữa tỷ lệ và mức độ bệnh phối hợp với mức độ nặng của VKDT _37

3.3 Tác dụng của tocilizumab trong việc cải thiện tình trạng và mức độ các bệnh phối hợp ở bệnh nhânVKDT _40

3.3.1 Loãng xương 403.3.2 Thiếu máu 403.3.3 Tăng huyết áp _413.3.4 Đái tháo đường 413.3.5 Rối loạn lipid máu 42

CHƯƠNG IV: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 43

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 45

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Đặc điểm về nhân khẩu học 33

Bảng 3.2 Đặc điểm cơ bản về bệnh VKDT của nhóm đối tượng tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 33

Bảng 3.3 Tăng huyết áp 35

Bảng 3.4 Thiếu máu 35

Bảng 3.5 Loãng xương 36

Bảng 3.6 Đái tháo đường 36

Bảng 3.7 Rối loạn lipid máu 37

Bảng 3.8 Mối liên quan giữa mức độ tăng huyết áp với mức độ nặng của VKDT .37

Bảng 3.9 Mối liên quan giữa mức độ thiếu máu với mức độ nặng của VKDT 38 Bảng 3.10 Mối liên quan giữa mức độ loãng xương với mức độ nặng của VKDT 38

Bảng 3.11 Mối liên quan giữa mức độ đái tháo đường với mức độ nặng của VKDT 39

Bảng 3.12 Mối liên quan giữa mức độ rối loạn lipid máu với mức độ nặng của VKDT 39

Bảng 3.13 Tác dụng của Tocilizumab lên tình trạng loãng xương 40

Bảng 3.14 Tác dụng của Tocilizumab lên tình trạng thiếu máu 40

Bảng 3.15 Tác dụng của Tocilizumab lên tình trạng tăng huyết áp 41

Bảng 3.16 Tác dụng của Tocilizumab lên tình trạng Đái tháo đường 41

Bảng 3.17 Tác dụng của tocilizumab lên tình trạng rối loạn lipid máu 42

DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ các bệnh phối hợp 34

Biểu đồ 3.2 Số lượng các bệnh phối hợp ở bệnh nhân VKDT 35

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp là một bệnh viêm khớp tự miễn mạn tính đặc trưngbởi sưng khớp, cứng khớp, phá huỷ cấu trúc khớp làm ảnh hưởng đến hoạt độngcủa khớp Bệnh có tính hệ thống ngoài biểu hiện tại khớp còn biểu hiện ở phổi,hạt dưới da, viêm màng ngoài tim, bệnh lý thần kinh ngoại vi, viêm mao mạch

và các bất thường về huyết học Tại Hoa Kỳ ước tính khoảng 0,5 – 1% dân sốmắc viêm khớp dạng thấp trong đó nữ giới có tỷ lệ mắc cao hơn gấp 2 lần namgiới[1] Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số và chiếm 20% trong

số các bệnh về khớp[2],[3] Viêm khớp dạng thấp làm tăng nguy cơ tử vong vàtình trạng khuyết tật tiến triển Điều này làm ảnh hưởng đến kinh tế xã hội, mấtnăng suất lao động, giảm các hoạt động sống và đồng thời làm tăng nhu cầu sửdụng dịch vụ chăm sóc y tế[4] Trong một nghiên cứu về viêm khớp dạng thấpthì có 58% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có 1 bệnh phối hợp, khoảng 25% sốbệnh nhân có từ 2 bệnh phối hợp trở lên[5] Sự xuất hiện của các bệnh phối hợp

ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có thể làm ảnh hưởng đến chất lượng cuộcsống và làm thay đổi diễn tiến, tiên lượng gây khó khăn trong điều trị Bệnhnhân bị viêm khớp dạng thấp có các bệnh phối hợp góp phần làm rút ngắn thờigian sống[6] Việc điều trị viêm khớp dạng thấp đúng và kịp thời góp phần kiểmsoát tốt tình trạng bệnh phối hợp và ngược lại số lượng các bệnh phối hợp cũngảnh hưởng tới sự thuyên giảm của VKDT[7]

Các lựa chọn cho điều trị VKDT đã tăng đáng kể trong những năm gầnđây với sự phát triển của các phương pháp điều trị sinh học Việc sử dụng liệupháp sinh học dẫn đến nhanh chóng đạt được sự thuyên giảm về bệnh, làm chậm

sự tiến triển tổn thương xương khớp trên Xquang và làm giảm tình trạng khuyếttật Ngoài ra các thuốc sinh học đã được chứng minh là cải thiện năng suất laođộng và chất lượng cuộc sống[4] Nồng độ Interleukin-6 (IL-6) tăng cao tronghuyết thanh cũng như trong dịch khớp các bệnh nhân đã chỉ ra rằng IL-6 là một

trong những cytokines chính tham gia vào tiến triển bệnh viêm khớp dạng thấp

đã dẫn tới sự ra đời của tocilizumab Tocilizumab là một kháng thể đơn dòngIgG1 tái tổ hợp kết hợp với thụ thể IL-6 (IL-6R) sẽ ngăn chặn sự truyền dẫn tínhiệu qua trung gian IL-6[8]

Ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trịcủa Tocilizumab trên bệnh nhân VKDT Trong các nghiên cứu này tuy có đề cậpđến một vài bệnh phối hợp khi theo dõi điều trị bằng tocilizumab nhưng chưathật sự rõ ràng Và để có cái nhìn cụ thể hơn về vấn đề này em tiến hành thực

hiện đề tài: “Nghiên cứu đánh giá tác động của tocilizumab lên tình trạng và mức độ các bệnh phối hợp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp” với mục tiêu:

1 Xác định tỷ lệ và mức độ nặng của các bệnh phối hợp ở bệnh nhân

viêm khớp dạng thấp

2 Đánh giá tác dụng của tocilizumab trong việc cải thiện tình trạng và

mức độ các bệnh phối hợp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

2 Nguyên nhân.

Nguyên nhân của bệnh chưa được biết rõ Gần đây, người ta coi VKDT làmột bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố Có giả thuyết cho rằngmột số virus hay vi khuẩn phổ biến có thể đã tác động vào yếu tố cơ địa thuậnlợi hoặc yếu tố môi trường (nhiễm trùng hoặc không nhiễm trùng) làm khởi phátbệnh[9]

- Các tác nhân nhiễm trùng:

+ Virus: Eptein-Barr virus, parvo virus, lenti virus, Rubella virus

+ Vi khuẩn: Mycoplasma, Mycobacteria, vi khuẩn đường ruột

- Yếu tố di truyền: Từ lâu, người ta đã nhận thấy yếu tố dạng thấp có tínhchất gia đình Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu nêu lênmối liên quan giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA-DR4.Các nghiên cứu sơ bộ chỉ ra rằng 70% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có HLA-DR4 cao hơn nhiều so với 28% của nhóm chứng[12]

Các nghiên cứu cho thấy các phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịchđóng vai trò cơ bản trong bệnh VKDT Kháng nguyên là tác nhân gây bệnh xâmnhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch trong đó các tếbào lympho T đóng vai trò then chốt Các tế bào lympho T sau khi tiếp xúc với

kháng nguyên được hoạt hoá (chủ yếu là TCD4) tiết ra các cytokine [2],[3],[13],[14].

Các cytokin do tế bào T tiết ra tác động lên các tế bào khác, trong đó có 3loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu mànghoạt dịch[2],[15]

+ Các cytokin do tế bào T tiết ra hoạt hoá tế bào B sản xuất ra các yếu tốthấp có bản chất là immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắngđọng tại khớp và gây tổn thương khớp Tế bào lympho B tiết ra các tự kháng thểnhư yếu tố thấp (rheumatoid factor – RF), kháng thể đặc hiệu với cyliccitrulinated peptid (anti – CCP) Tế bào lympho B tại khớp viêm còn tiết racytokin gây viêm và trình diện nhiều loại peptid mang tính kháng nguyên đến tếbào T, làm cho tế bào T hoạt hoá tiết các cytokin gây viêm tạo nên một vòngxoắn bệnh lý Đây là cơ sở cho việc điều trị VKDT nhằm đích tế bào B[16],[17],[18]

+ Các cytokin hoạt hoá đại thực bào tiết ra các cytokin khác gây kíchthích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ tăng sinh xâm lấnvào sụn, tạo thành màng máu Màng máu giải phóng ra các enzym, collagenase,stromelysin, elastase gây phá huỷ cấu trúc trung tâm của sụn khớp Một sốcytokines như Interleukin 1 (IL-1), Interleukin- 6 (IL-6), tumor necrosis factor(TNF-) tập trung cao độ tại màng hoạt dịch của bệnh nhân VKDT, kích hoạtcác tế bào huỷ xương làm tiêu phần xương sát sụn Các nghiên cứu trên mô hìnhVKDT thực nghiệm gần đây cho thấy vai trò mang tính trung tâm của IL-17 và

tế bào sản xuất cytokin này (TH17- một nhóm dưới của tế bào TCD4) Cácnghiên cứu về vai trò của IL-17 trong VKDT mang đến một hướng phát triểnthuốc mới nhằm vào TH17 và IL-17 trong điều trị VKDT trong tương lai [19],[20]

Ngoài ra các cytokin như Interleukin 1 (IL-1) được chứng minh trên các

mô hình VKDT thực nghiệm là một cytokin quan trọng trong cơ chế bệnh sinhcủa VKDT[21]

Như vậy, VKDT là một bệnh tự miễn do sự hình thành các phức hợp miễndịch tại màng hoạt dịch khớp dẫn đến phản ứng viêm mạn tính tại khớp với sựhoạt hoá hàng loạt tế bào, trong đó có các tế bào TCD4, lympho B, đại thực bào,bạch cầu trung tính, nguyên bào sợi màng hoạt dịch tại khớp viêm Các tế bàotại khớp viêm tương tác với nhau thông qua các cytokin do các tế bào này tiết ra.Kết quả của sự tương tác giữa các tế bào tại khớp viêm gây tăng sinh màng hoạtdịch khớp, hoạt hoá huỷ cốt bào gây phá huỷ sụn khớp, đầu xương dưới sụn, dẫnđến xơ hoá, dính và biến dạng khớp

3 Triệu chứng lâm sàng.

- Các biểu hiện ở khớp:

+ Vị trí viêm khớp: thường gặp ở các khớp nhỏ, nhỡ Trong đó có khớp

cổ tay, bàn ngón tay và ngón gần, có tính chất đối xứng

+ Tính chất viêm: sưng đau và hạn chế vận động là chủ yếu, ít nóng đỏ.Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm (gần sáng)

+ Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng (90%), khi thời gian cứng khớp buổisáng trên 1giờ đạt tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Tuỳ theo mức độ viêm, thời giancứng khớp có thể kéo dài một đến vài giờ

+ Diễn biến: các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớpkhác Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp bị dính và biến dạng

- Triệu chứng toàn thân và ngoài khớp:

+ Toàn thân: gầy sút, mệt mỏi, ăn ngủ kém, da xanh

+ Hạt dưới da: được coi như dấu hiệu đặc hiệu

+ Tổn thương cơ, gân, dây chằng, bao khớp có thể thành kén màng hoạtdịch

+ Nội tạng: hiếm, thường gặp trong các đợt tiến triển (tràn dịch màngphổi, màng tim)

+ Rối loạn dinh dưỡng và vận mạch, có thể gây loét vô khuẩn ở chân, phùmột đoạn chi

+ Gan bàn tay và chân giãn mạch đỏ hồng

+ Viêm mống mắt thể mi, viêm giác mạc Giảm tiết nước mắt, nước bọtgây khô mắt và khô miệng (hội chứng gougerot sjogren)

+ Thần kinh: viêm và xơ cứng phần mềm quanh khớp có thể chèn ép vàothần kinh ngoại biên

+ Thiếu máu nhược sắc, rối loạn thần kinh thực vật

4 Triệu chứng xét nghiệm.

- Xét nghiệm chung biểu hiện phản ứng viêm: tốc độ lắng máu tăng,protein C phản ứng (CRP- C reactive protein) tăng, điện di protein:  globulintăng, tỷ lệ A/G đảo ngược

- Các xét nghiệm miễn dịch:

+ Phát hiện yếu tố dạng thấp (RF – Rheumatoid factor) bằng phản ứngWaaler-Rose hoặc latex dương tính 70 – 80% trường hợp Hiện nay có thể địnhlượng nồng độ RF

+ Anti CCP được xác định bằng kĩ thuật hấp thụ miễn dịch liên kếtenzym

- Các xét nghiệm khác ít sử dụng: điện di miễn dịch, định lượng bổ thểgiảm, tế bào Hagraves, kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng DNA

- Các xét nghiệm dịch khớp:

+ Hội chứng viêm: dịch khớp tăng khối lượng, màu vàng nhạt, giảm độnhớt, lượng muxin giảm rõ rệt (test muxin dương tính), số lượng bạch cầu trongdịch khớp tăng cao (có thể tới 15.000 – 30.000/mm3) chủ yếu là bạch cầu đanhân trung tính

+ Hội chứng miễn dịch: có tế bào hình nho (Ragocytes ≥ 10%) [2] Yếu tốdạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỷ lệ cao và sớm hơn

+ Tăng sinh mạch máu tân tạo

Phần màng hoạt dịch bám ở chỗ ranh giới sụn và đầu xương được gọi làmàng máu (Pannus) Pannus được cấu tạo bởi màng hoạt dịch tăng sinh, chứamột u hạt rất giàu tế bào, đầu tiên khu trú ở ranh giới giữa sụn-màng xương-màng hoạt dịch Màng máu này huỷ hoại xương gây nên các bào mòn khởi đầu

ở vùng rìa khớp, tổ chức hoạt dịch tăng sinh đã ăn sâu và đầu xương gây nênhuỷ bề mặt khớp và các bào mòn áp lực ở vùng xương xốp tạo thành các giảnang do sự tích luỹ dịch rỉ viêm Hanerman (1969) đã kết luận: các enzym tiêuthể được giải phóng từ màng hoạt dịch tăng sinh tiếp xúc trực tiếp với sụn sẽ gâyhuỷ sụn và khuôn sụn được thay thế bằng pannus, pannus lại tiếp tục phát triển

ra rìa khớp gây nên các bào mòn vùng rìa khớp và cứ như vậy phát triển liên tục

và nặng lên[2]

- Khe khớp hẹp là tình trạng khoảng cách giữa các khe khớp bị hẹp lại.Đây là triệu chứng phổ biến, gây nên sự phá huỷ sụn khớp Hẹp khe khớp trongVKDT có dấu hiệu đặc trưng là hẹp đồng đều, mép vỏ xương dưới sụn cònnguyên vẹn, điều này giúp phân biệt với viêm khớp nhiễm khuẩn.

- Dính và biến dạng khớp

Tổn thương X quang được chia làm 4 giai đoạn theo Steinbrocker[10],[18]

- Giai đoạn I: X quang chưa có thay đổi, chỉ có hình ảnh loãng xương

- Giai đoạn II: hình bào mòn xương, hình hốc trong xương, khe khớp hẹp

- Giai đoạn III: khe khớp hẹp, nham nhở, dính khớp một phần

- Giai đoạn IV: dính, biến dạng trầm trọng, bán trật khớp, lệch trục khớp

6 Chẩn đoán xác định bệnh.

Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo X quang bệnh VKDT được đề cập đến từ rấtsớm, tuy nhiên đến năm 1958, hội thấp khớp học Mỹ (American college ofRheumatology – ACR) đưa ra 11 tiêu chuẩn chẩn đoán Tuy nhiên đến năm

1987 hội đã thống nhất và đưa ra 7 tiêu chuẩn chẩn đoán (ACR 1987)[2],[16],[22]

1 Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ

2 Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón gần, cổ tay,khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (2 bên)

3 Trong đó có ít nhất 1 khớ thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn ngón gần,

cổ tay

4 Có tính chất đối xứng

5 Hạt dưới da

6 Yếu tố dạng thấp huyết thanh dương tính

7 X quang điển hình (hình bào mòn, mất chất khoáng thành dải)

Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4/7 tiêu chuẩn

Hiện nay tiêu chuẩn ACR 1987 được ứng dụng rộng rãi trên toàn thế giới

để chẩn đoán VKDT Tuy nhiên, với những bệnh ở giai đoạn đầu bị VKDT, thìtiêu chuẩn này chưa đáp ứng được Vì vậy, liên đoàn chống Thấp khớp Châu Âu

2010 (ACR/EULAR 2010 – American College of Rheumatology/ EuropeanLeague Against Rheumatism) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT để áp dụngcho những bệnh nhân giai đoạn sớm, trước 6 tuần [23]

Các tiêu chuẩn như sau:

Các kh p liên quan ớp liên quan 0-5 Đi m ểm

1 - 3 kh p nh (có ho c không có bi u hi n kh p l n)ớp lớn ỏ (có hoặc không có biểu hiện ở khớp lớn) ặc không có biểu hiện ở khớp lớn) ểu hiện ở khớp lớn) ện ở khớp lớn) ở khớp lớn) ớp lớn ớp lớn 2

4 - 10 kh p nh (có ho c không có bi u hi n kh p ớp lớn ỏ (có hoặc không có biểu hiện ở khớp lớn) ặc không có biểu hiện ở khớp lớn) ểu hiện ở khớp lớn) ện ở khớp lớn) ở khớp lớn) ớp lớn

> 10 kh p (có ít nh t m t kh p nh )ớp lớn ất một khớp nhỏ) ột khớp nhỏ) ớp lớn ỏ (có hoặc không có biểu hiện ở khớp lớn) 5

Xét nghiệ m huyết thanh (cần ít nhất một kết quả xét

RF hoặ c Anti CCP (dương tính thấp – gấp < 3 lần) 2

RF hoặ c Anti CCP (dương tính cao – gấp ≥ 3 lần) 3

Phản ứng viê m cấp (cần ít nhất một xét nghiệm) 0-1 ĐiểmProtein ph n ng C và máu l ng (bình thản ứng C và máu lắng (bình thường) ứng C và máu lắng (bình thường) ắng (bình thường) ường)ng) 0

Ch n đoán khi t ng s đi m ≥ 6/10ẩn đoán khi tổng số điểm ≥ 6/10 ổng số điểm ≥ 6/10 ố điểm ≥ 6/10 ểu hiện ở khớp lớn)

7 Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Xquang.

Steinbrocker dựa vào chức năng vận động khớp và X- quang chia thành 4giai đoạn[2],[24]

- Giai đoạn 1: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau chỉ ởphần mềm, X- quang xương khớp chưa có thay đổi, bệnh nhân vận động gầnnhư bình thương

- Giai đoạn 2: tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụnkhớp Trên X – quang có hình bào mòn, hẹp khe khớp Khả năng vận động bịhạn chế ít, tay còn nắm được, chân đi lại được

- Giai đoạn 3: tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dính khớp mộtphần Khả năng vận động còn ít, bệnh nhân chỉ còn tự phục vụ mình trong sinhhoạt, không đi lại được

- Giai đoạn 4: dính và biến dạng khớp trầm trọng, tàn phế hoàn toàn

8 Tiêu chuẩn đánh giá đơt tiến triển của VKDT.

Trước đây, VKDT được đánh giá theo giai đoạn Steinbrocker trên cơ sởtình trạng chức năng và huỷ hoại khớp Phân loại này không đáp ứng được mụctiêu điều trị Mục tiêu hiện nay là kiểm soát được các đợt tiến triển, bảo tồn chức

năng khớp, tránh huỷ khớp Do vậy, xác định mức độ hoạt động trong đó có xácđịnh đợt tiến triển của bệnh VKDT nhằm can thiệp tích cực dựa trên các thông

- Chỉ số Ritchie được xác định trên 28 khớp

Trên cơ sở các thông số trên, có hai tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triểnthường được sử dụng nhiều nhất trên lâm sàng: ACR/EULAR 2010 và DAS28(Disease activity score)[23],[25]

* Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh VKDT theo ACR/EULAR2010

Có ít nhất 3 khớp sưng và ít nhất một trong 3 tiêu chí sau:

- Chỉ số Ritchie từ 9 điểm trở lên

- Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài từ 45 phút trở lên

- Tốc độ máu lắng giờ đầu từ 28mm trở lên

* Điểm mức độ hoạt động của bệnh VKDT theo DAS 28

9 Các phương pháp điều trị.

1 Mục đích điều trị.

Kiểm soát quá trình viêm khớp, phòng ngừa huỷ khớp, bảo vệ và duy trìchức năng chung của khớp Tránh các biến chứng của bệnh và của thuốc điềutrị[2],[26] Tuỳ theo mức độ của bệnh, giai đoạn bệnh và đáp ứng với chế độđiều trị của mỗi bệnh nhân mà lựa chọn các phương pháp điều trị thích hợp

2 Điều trị toàn thân

- Nhóm thuốc giảm đau đơn thuần: Sử dụng kết hợp các thuốc giảm đautheo sơ đồ bậc thang của Tổ chức Y tế thế giới (World health Organization –WHO) Trong VKDT, thường dùng thuốc giảm đau bậc 1 hoặc bậc 2

- Nhóm thuốc kháng viêm không Steroid: Có thể sử dụng các thuốc chốngviêm ức chế chọn lọc COX 2 như Celecoxib, Meloxicam, Etoricoxib hoặc sửdụng các thuốc chống viêm không ức chế chọn lọc như Diclofenac[2],[9],[16]

- Nhóm Glucocorticoid: Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nên dùng liều tấncông, ngắn ngày để tránh huỷ khớp và tránh phụ thuộc thuốc Đến khi đạt hiệuquả, giảm liều dần, thay thế bằng thuốc chống viêm không steroid Thường bắtđầu bằng liều 1-1,5mg/kg/ngày Giảm dần 10% liều đang dùng mỗi tuần tuỳtheo triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm Nếu đợt tiến triển nặng, thường dùngmini bolus: truyền tĩnh mạch 80 – 125mg methylprednisolon pha trong 250mldung dịch nước muối sinh lý trong 3 – 5 ngày liên tiếp, sau đó duy trì bằngđường uống liều 1,5 – 2 mg/kg/24h tính theo prednisolon Trường hợp phụthuộc corticoid duy trì 5 – 7,5mg/24h, uống 1 lần duy nhất vào lúc 8h sau ăn [2],[16],[26]

- Nhóm thuốc thấp khớp tác dụng chậm (Disease Modyfing AntiRheumatc Drugs – DMARDs): Sử dụng corticoid chỉ có tác dụng chống viêm

mà không thay đổi được diễn biến cơ bản của bệnh Vì vậy, kết hợp thuốc chốngthấp khớp tác dụng chậm có vai trò hết sức quan trọng DMARDs được chỉ địnhngay từ đầu, dù bệnh ở giai đoạn nào [9], [16]

Thường kết hợp các thuốc trong nhóm này với các thuốc điều trị triệuchứng (các thuốc chống viêm và giảm đau) Khi nhóm thuốc này tác dụng đạthiệu quả (sau 1 – 2 tháng), có thể giảm liều hoặc bỏ hẳn các thuốc điều trị triệuchứng Thường kết hợp 2 – 3 loại thuốc trong nhóm tuỳ từng trường hợp Có thểtăng hoặc giảm liều để đạt hiệu quả tối ưu, song thường phải duy trì suốt đời vớiliều tối thiểu có tác dụng [9], [16].

Các thuốc thấp khớp tác dụng chậm là Methotrexat, thuốc chống sốt réttổng hợp Hydroxychloroquine (HCQ), Sulfasalazine (SSZ), Cyclosporin A

Trong các thuốc thấp khớp tác dụng chậm thì Methotrexat được sử dụngphổ biến Methotrexat là một chất kháng chuyển hoá, ức chế sinh tổng hợp DNA

do có cấu trúc tương tự acid folic Cơ chế chính của thuốc là tranh chấp với vị tríhoạt động của acid folic trong quá trình tổng hợp pyrimidin, dẫn đến giảm tổnghợp DNA Ngoài ra Methotrexat còn có tính chất chống viêm và ức chế miễndịch Hiện nay Methotrexat là thuốc chống thấp khớp tác dụng hàng đầu đượcchỉ định đối với VKDT và thấp khớp vảy nến Một số chống chỉ định củaMethotrexat như hạ bạch cầu, suy gan, suy thận, tổn thương phổi mạn tính Liềudùng: 7,5mg – 25mg/tuần, tiêm bắp hoặc uống Thông thường khởi đầu bằngliều 7,5mg/tuần Liều Methotrexat có thể tăng hoặc giảm tuỳ hiệu quả điều trị.Đánh giá hiệu quả điều trị sau mỗi 1 - 4 tháng Khi đã đạt hiệu quả, với liềuMethotrexat ổn định, có thể giảm liều các thuốc kết hợp: lần lượt giảm corticoid,chống viêm không steroid, thuốc giảm đau Khi bệnh ở giai đoạn ổn định, giảmliều dần Nếu không có hiệu quả nên đổi các thuốc khác trong nhóm hoặc có thểphối hợp với các DMARDs như Chloroqin hoặc Salazopyrin[27]

- Nhóm thuốc tác nhân sinh học: mặc dù các DMARDs đã và đang đượccoi là nền tảng chính trong điều trị cơ bản bệnh VKDT, nhưng vẫn có một tỷ lệđáng kể bệnh nhân VKDT không đáp ứng hoặc đáp ứng không đầy đủ vớiMethotrexat Từ những tiến bộ trong hiểu biết về cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT,đặc biệt là những hiểu biết về rối loạn đáp ứng miễn dịch cùng với sự phát triển

của công nghệ sinh học mà các tác nhân sinh học được ra đời Các tác nhân sinhhọc là các tác nhân gây chẹn hoặc tương tác với các chức năng của các cytokinhoạt động trong cơ chế bệnh sinh của VKDT Các tác nhân sinh học được chỉđịnh với những ca bệnh VKDT nặng, khó điều trị, ít đáp ứng với liệu phápDMADRs[16].

Các tác nhân sinh học gồm thuốc có tác dụng kháng TNF, thuốc ức chế

tế bào B, thuốc ức chế lympho bào B, thuốc kháng Interleukin 1 (IL-1), thuốc ứcchế các Interleukin 6 (IL-6) [3]

+ Các thuốc kháng TNF: TNF là một cytokine viêm đóng vai trò quantrọng trong cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT Các thuốc kháng TNF được Cụcquản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (US Food and Drug Admimistration– FDA) cấp phép bao gồm: Etanercept (Enbrel), Infliximab (Remicade),Adalimumad (Humira)[28]

+ Thuốc ức chế lympho bào B: Tế bào lympho B được chứng minh là một

tế bào trình diện kháng nguyên quan trọng đối với các tế bào lympho T, là nơisản xuất ra các cytokine gây viêm, RF và anti – CCP Thuốc ức chế lympho Bđược FDA thông qua đó là Rituximab (MabThera, Rituxan)[9],[29]

+ Thuốc ức chế tế bào T: Các thuốc ức chế tế bào T được chỉ định chobệnh nhân VKDT với những trường hợp bệnh nhân kháng với TNF Abatacept

và Leflunomide được FDA thông qua cho phép sử dụng kết hợp với Methotrexattrong điều trị VKDT[30]

+ Thuốc ức chế IL-1 (Anakinra): Đây là một kháng thể đơn dòng khánglại thụ thể của IL-1, có tác dụng chống viêm vừa phải trong VKDT và cũng cótác dụng làm thay đổi bệnh Tác dụng phụ chủ yếu là phản ứng tại chỗ tiêm và

có thể tăng nguy cơ nhiễm khuẩn [21]

3 Thuốc ức chế IL-6:

a Đại cương về IL-6

IL-6 là một cytokine được tìm thấy nhiều nhất trong dịch ổ khớp, lànguyên nhân chính gây ra các triệu chứng mạn tính toàn thân và tại chỗ trongbệnh VKDT[31] IL-6 kết hợp trực tiếp với phức hợp thụ thể màng IL-6 vàglycoprotein 130 dẫn tới hoạt hoá tế bào viêm như đại thực bào và bạch cầutrung tính từ đó kích hoạt các phản ứng viêm gây huỷ hoại khớp xương Sự giatăng nồng độ IL-6 cũng như nồng độ thụ thể IL-6 dạng hoà tan có liên quan đếnmức độ trầm trọng của bệnh và sự tiến triển của bệnh [32] Dưới tác động củaIL-6, các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp RF, từ đó tạo ra cácphức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp IL-6 kíchthích tế bào huỷ xương hoạt động làm tăng quá trình tiêu xương, từ đó dẫn đếntiêu xương, huỷ khớp và loãng xương ở bệnh nhân VKDT.Với vai trò của IL-6trong sinh bệnh học VKDT đã mở ra một hướng tiếp cận mới trong điều trị bệnh

đó là điều trị “nhằm đích, làm ức chế các thụ thể IL-6” [33]

b Tocilizumab

Tocilizumab là một kháng thể đơn dòng kháng lại thụ thể IL-6.Tocilizumab được FDA thông qua và sử dụng kết hợp với Methotrexat trongnhững trường hợp không đáp ứng điều trị với TNF[16] Gần đây, Tocilizumabđược cho là liệu pháp sinh học với những bệnh VKDT nặng[34],[35].Tocilizumab là một trong các thuốc ức chế IL-6 đầu tiên đã được chứng minhqua các thử nghiệm lâm sàng là điều trị hiệu quả và an toàn trên bệnh nhânVKDT, đặc biệt trên bệnh nhân không đáp ứng với các thuốc giảm đau, chốngviêm, thuốc thấp khớp tác dụng chậm và thuốc ức chế TNF[16],[36],[37],[38]

4 Điều trị tại chỗ.

Khi điều trị toàn thân tốt, các điều trị tại chỗ ngày càng ít được sử dụng.Tiêm cortison tại khớp với khớp còn viêm mặc dù đã điều trị toàn thân

5 Các phương pháp điều trị khác.

Có nhiều bài tập để giảm cứng và đau khớp, chống dính khớp Cần tránhvận động quá mức ở các khớp tổn thương có thể làm khớp đau tăng lên [3]

2 Điều trị ngoại khoa

Phẫu thuật được đặt ra cho những bệnh nhân VKDT mất chức năng dophá huỷ khớp, biến dạng khớp, đe doạ đứt gân Tuỳ theo mức độ tổn thương mà

áp dụng các hình thức phẫu thuật như cắt màng hoạt dịch, nối gân, thay khớp Các phẫu thuật chỉnh hình đối với các gân, cơ, khớp nhỏ ở bàn tay được triểnkhai Thay khớp nhân tạo chủ yếu là khớp gối và khớp háng [39]

2 Các bệnh phối hợp.

Có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra rằng ngay tại thời điểmchẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp thì đã có một tỷ lệ không nhỏ bệnh nhânmắc ít nhất một bệnh mạn tính phối hợp khác Một số bệnh phối hợp xuất hiện

do có nguyên nhân liên quan đến VKDT, một số khác là kết quả của quá trìnhđiều trị bệnh Trong một nghiên cứu theo dõi các bệnh phối hợp ở bệnh nhânVKDT của Thuỵ Điển được thực hiện từ năm 1995 thì có 53,2% bệnh nhân có ítnhất một bệnh phối hợp trong đó nhiều nhất là tăng huyết áp (27,3 %), bệnhphổi tắc nghẽn (hen và/hoặc COPD) (13,9%) và đái tháo đường (8%) Sau 5năm theo dõi có 41% bệnh nhân có bệnh phối hợp mới trong đó cao nhất là tănghuyết áp (15,1%), nhóm bệnh nội tiết với 10,5% (mà chủ yếu là ĐTĐ 3,3% vàloãng xương 3.7%) và bệnh ác tính (7,6%)[40] Theo nghiên cứu của HyeminJeong thì bệnh phối hợp thường gặp ở bệnh nhân VKDT là tăng huyết áp(30,3%), viêm xương khớp (22,6%), rối loạn lipid máu (14,1%), đái tháo đường(12,9%)[41] Theo nghiên cứu của Nguyễn Đình Hiệp thực hiện tại khoa cơxương khớp – Bệnh viện Bạch Mai thường gặp các bệnh loãng xương (54,17%),thiếu máu (51,93%), tăng huyết áp (26,93%), đái tháo đường (7,77%)[42]

1 Loãng xương.

Theo định nghĩa của tổ chức y tế thế giới WHO năm 2001 thì loãngxương là một bệnh lý của xương được đặc trưng bởi sự thay đổi sức mạnh củaxương Sức mạnh này được đặc trưng bởi mật độ xương và chất lượng củaxương Chất lượng xương được đánh giá bởi các thông số: cấu trúc của xương,chu chuyển xương, độ khoáng hoá, tổn thương tích luỹ, tính chất của các chất cơbản của xương Trong các thông số này, chu chuyển xương đóng vai trò quantrọng [3]

Quá trình huỷ và tạo xương luôn liên tục diễn ra trong cơ thể, nếu quátrình này cân bằng thì mật độ xương sẽ bình thường Nếu quá trình huỷ xươnglớn hơn tạo xương hoặc quá trình tạo xương thấp hơn huỷ xương sẽ dẫn đến sựloãng xương Tuy nhiên, nếu quá trình huỷ và tạo xương cân bằng nhưng diễn raquá nhanh (chu chuyển xương nhanh) thì gây ra giảm sức mạnh của xương Dovậy sức mạnh của xương là một thông số rất quan trọng, thậm chí còn quantrọng hơn cả mật độ xương Các thông số về sức mạnh của xương hiện đangđược nghiên cứu thêm để tìm ra các chỉ số có thể áp dụng trên lâm sàng Vì vậyhiện nay mật độ xương vẫn là tiêu chuẩn vàng để đánh giá sớm nhất tình trạngloãng xương [3]

Gãy xương do loãng xương rất thường gặp ở bệnh nhân VKDT và ảnhhưởng đáng kể tới suy giảm chức năng của người bệnh [6]

Nguyên nhân gây loãng xương ở bệnh nhân VKDT có thể là do cả VKDT

và loãng xương đều có yếu tố dịch tễ xuất hiện ở phụ nữ độ tuổi trung niên saumãn kinh và/hoặc cũng có thể do tác dụng phụ của nhóm thuốc corticoid dùngtrong điều trị bệnh VKDT[3] Tuy nhiên mức độ loãng xương lại không đồngđều: phần xương ở gần khu vực khớp viêm thường bị ảnh hưởng nhiều nhất.Bệnh nhân dùng nhóm thuốc corticoid lâu ngày hay ở bệnh nhân có VKDTthường bị giảm mật độ xương sớm (chủ yếu ở các vùng xương xốp như: xươngcột sống, xương sườn, ), vì vậy, ở bệnh nhân có VKDT trong ba tháng đầu

dùng thuốc corticoid có nguy cơ gãy xương tăng cao [3] Điều này cũng đượcthấy trong nghiên cứu của Lodder khi nguy cơ gãy xương tăng gấp đôi ở cả phụ

nữ và nam giới có VKDT so với phụ nữ không có VKDT bị loãng xương[43]

2 Thiếu máu

Tổ chức Y tế Thế giới định nghĩa: thiếu máu xảy ra khi lượng Hb trongmột đơn vị thể tích máu thấp hơn giới hạn dưới của giá trị bình thường cùng mộtgiới, cùng lứa tuổi và trong cùng môi trường sống[3],[44]

Viêm khớp dạng thấp là bệnh tự miễn, diễn biến mạn tính xen kẽ các đợtviêm cấp tính, thường gặp nhất trong các bệnh khớp Thiếu máu là biểu hiệnthường gặp nhất của VKDT và ước tính xảy ra ở khoảng 30-70% bệnh nhân[45],[46],[47].Thiếu máu không chỉ liên quan đến triệu chứng mệt mỏi của bệnh nhân

mà còn liên quan đến tiến triển của VKDT Nó có thể ảnh hưởng đến chất lượngcuộc sống và tăng tỷ lệ tử vong Thiếu máu ở bệnh VKDT được phân loại như làmột thiếu máu do viêm nhiễm mạn tính Nguyên nhân thiếu máu là đa dạng vàthiếu máu do viêm nhiễm mạn tính không phải là nguyên nhân duy nhất củathiếu máu trong VKDT Trước đây thiếu máu trong viêm mạn tính được cho là

do thiếu sắt Ngày nay nhiều nghiên cứu chỉ ra có hai loại thiếu máu chính: thiếumáu của những rối loạn mạn tính (anemia of chronic disorder – ACD chiếm70%) và thiếu máu do thiếu sắt (chiếm 23%)[48],[49],[50]nhưng khác nhau ởcác nghiên cứu; theo Borah DJ và cộng sự (2007) tỷ lệ ACD là 60% và do thiếusắt là 40%[51] Để chẩn đoán phân biệt đôi khi rất khó khăn Trong thiếu máu

do thiếu sắt là sự kết hợp của nồng độ ferritin máu thấp (<50ng/ml) và mứctransferrin cao (50g/l) và giảm thể tích hồng cầu (MCV < 80fl)[45], [51],[52],[53] trong khi đó thiếu máu do những rối loạn mạn tính (ACD) thì ferritin máutăng rất cao Theo Baillie EJ và cộng sự (2003) để phân biệt thiếu máu thiếu sắt(Iron Deficiency Anemia – IDA) và ACD trong bệnh VKDT hiệu quả là 94%

Cả 2 loại thiếu máu này đều thuộc thiếu máu hồng cầu nhỏ và/hoặc nhược sắc

do sự tổng hợp bất thường của Hb[54]

Cơ chế: trong những trường hợp này nồng độ Hb của các nguyên hồngcầu (NHC) không đạt đến mức bình thường (320g/l) sau số lần phân bào bìnhthường của các NHC (4 lần) Vì vậy xảy ra liên tiếp những lần phân bào bổ sung

để cho các NHC có thể đạt được nồng đô Hb bình thường, điều này dẫn đếnhồng cầu nhỏ mà vẫn không luôn ngăn chặn được triệu chứng nhược sắc[55]

Nguyên nhân: quá trình viêm làm ảnh hưởng đến sự trao đổi chất sắt; cácphân bào viêm, đặc biệt yếu tố hoại tử u alpha (TNF-), Interleukin-1 (IL-1), vàInterleukin-6 (IL-6) được cho là góp phần vào bệnh sinh của ACD, có thể do ứcchế sản xuất Erytropoietin (EPO)[56],[57] Theo Nikolaisen C và cộng sự(2008) khi nghiên cứu 111 bệnh nhân bị VKDT cho thấy thiếu máu do ACD xảy

ra sớm hơn ở 25% bệnh nhân và IL-6 là trung gian ức chế tuỷ xương là cơ chếchính cho sự phát triển thiếu máu do ACD trong bệnh VKDT[58]; viêm làmgiảm sản xuất Erythropoietin ở thận do đó ảnh hưởng đến quá trình tạo hồngcầu Ngoài sự thiếu hụt sắt do kinh nguyệt, chảy máu đường tiêu hoá, thuốcdùng điều trị VKDT lâu dài (NSAID, Prednisolon và thuốc khác) là nguyênnhân gây chảy máu đường tiêu hoá Những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp vàthiếu máu có xu hướng viêm khớp và tổn thương khớp nặng hơn so với nhữngbệnh nhân không kèm thiếu máu[46],[59]

3 Tăng huyết áp.

Tăng huyết áp (THA) là một bệnh thường gặp và là một vấn đề của xãhội Ở các nước phát triển, tỷ lệ THA ở người lớn (>18 tuổi) là khoảng gần 30%dân sốvà hơn một nửa dân số trên 50 tuổi có THA Tại Việt Nam những nămcuối thập kỷ 80 tỷ lệ THA ở người lớn là khoảng 11% đến năm 2008 tỷ lệ đãtăng lên 25,1%[3]

Đại đa số tăng huyết áp ở người lớn là không có căn nguyên (hay THA vôcăn) chiếm tới trên 95% Tuy nhiên chúng ta có thể biết được một số yếu tốnguy cơ gây THA để phòng ngừa[3].

- Các yếu tố nguy cơ không thể thay đổi được:

+ Tuổi: nam giới ≥ 55, nữ giới ≥ 65

+ Giới: nam hoặc nữ đã mãn kinh

+ Tiền sử gia đình: có người cùng huyết thống bị THA

+ Chủng tộc

- Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được:

+ Chế độ ăn nhiều muối

+ Hút thuốc lá

+ Rối loạn lipid máu

+ Đái tháo đường

+ Béo phì (BMI ≥ 23kg/m2)

+ Ít vận động thể chất

Đối với người bệnh tăng huyết áp không chỉ gây nguy hiểm bởi các biếnchứng có thể gây chết người mà còn để lại những di chứng nặng nề (như tai biếnmạch não), ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của người bệnh, tạo ra gánhnặng cho gia đình và xã hội[3] Tăng huyết áp còn phối hợp với các bệnh lýkhác nhất là với các bệnh lý mạn tính nói chung và với bệnh viêm khớp dạngthấp nói riêng làm nặng thêm tình trạng bệnh gây khó khăn cho công tác điều trịcho bệnh nhân

4 Đái tháo đường.

Theo định nghĩa của WHO, Đái tháo đường là rối loạn chuyển hoá củanhiều nguyên nhân, bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết (ĐH)mạn tính phối hợp với rối loạn chuyển hoá carbohydrate, lipid và protein dothiếu hụt của tình trạng tiết insulin, tác dụng của insulin hoặc cả hai[3]

Sự xuất hiện của ĐTĐ trên những bệnh nhân VKDT làm tăng nguy cơbệnh lý tim mạch cho những bệnh nhân này và ngược lại VKDT cũng làm giảmkhả năng kiểm soát đường huyết Trong cơ chế bệnh sinh của VKDT có vai tròquan trọng gây thúc đẩy quá tình miễn dịch của các cytokine trong đó có TNF

- đây cũng là một cytokine gây kháng insulin thông qua việc làm giảm hoạtđộng của tyrosine kynase của thụ thể insulin qua đó cho thấy việc phong toảđược TNF giúp cho sự kháng insulin giảm bớt và tăng khả năng kiểm soátđường huyết trong bệnh ĐTĐ[60] Như vậy sự tương tác của bệnh lý ĐTĐ vớiVKDT đã gây nặng hơn cho tình trạng của bệnh nhân cũng như làm tăng nguy

cơ tử vong và làm tăng khó khăn trong công tác điều trị

5 Rối loạn lipid máu

Bệnh tim mạch đã và đang là vấn đề sức khoẻ được quan tâm hàng đầutrên thế giới với tỷ lệ tử vong cao Theo ước tính của tổ chức y tế thế giới hàngnăm có khoảng 17 triệu người tử vong do bệnh tim mạch Hầu hết các bệnh lýtim mạch hiện nay là do xơ vữa động mạch Hội chứng rối loạn lipid máu là mộttrong những yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đối với sự hình thành và phát triểnmảng xơ vữa[61]

Các lipid chính có mặt trong máu là các acid tự do, triglyceird (TG),cholesterol toàn phần (TC) gồm cholesterol tự do và cholesterol ester,phospholipid Vì không tan trong nước nên lipid không lưu hành trong huyếttương dưới dạng tự do mà gắn với protein đặc hiệu (apoprotein viết tắt là apo)tạo nên các tiểu phần lipoprotein (LP) vận chuyển trong máu và hệ bạchhuyết[62]

Phân loại lipoprotein: [62]

- Chylomycron: là LP lớn nhất, tỷ trọng < 0,95, được tạo thành duy nhấtbởi tế bào niêm mạc ruột, thành phần chủ yếu là TG thức ăn, apo chính là C, B-

48, E và AI, AII Chức năng chủ yếu là vận chuyển TG và cholesterol ngoại sinh

về gan

- Very low density lipoprotein (VLLP): là LP có tỷ trọng rất thấp 0,96 –1,006 được tạo thành chủ yếu ở gan, chứa nhiều TG (65%) Apo gồm B-100, C

và E Chức năng là vận chuyển TG nội sinh (được tổng hợp từ tế bào gan) vào

- High density lipoprotein (HDL): là LP có tỷ trọng cao 1,064 – 1,210được tổng hợp ở gan và một phần ở ruột, một phần do chuyển hoá của VLDLtrong máu Thành phần của HDL gồm nhiều protein (55%), TG (5%),cholesterol (20%) và apo chính là A,C, E Chức năng chính của HDL là vậnchuyển cholesterol dư thừa từ các mô ngoại vi về gan tạo các acid mật và đàothải theo đường mật HDL là loại lipoprotein bảo vệ chống xơ vữa động mạch

6 Các bệnh khác

Ngoài ra bệnh nhân viêm khớp dạng thấp còn gặp một số bệnh phối hợpkhác nhưng với tỷ lệ thấp hơn như: bệnh nội tiết, viêm loét dạ dày, bệnh áctính