ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ GIẢM ĐAU của PHÁC đồ PHỐI hợp DROTAVERIN và KETOROLAC ĐƯỜNG TIÊM TRONG điều TRỊ cấp cứu cơn ĐAU QUẶN THẬN DO sỏi NIỆU QUẢN

VŨ HỮU THẮNGĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ GIẢM ĐAU CỦA PHÁC ĐỒ PHỐI HỢP DROTAVERIN VÀ KETOROLAC ĐƯỜNG TIÊM TRONG ĐIỀU TRỊ CẤP CỨU CƠN ĐAU QUẶN THẬN DO SỎI NIỆU QUẢN Chuyên ngành : Hồi sức cấp cứu L

VŨ HỮU THẮNG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ GIẢM ĐAU CỦA PHÁC ĐỒ PHỐI HỢP DROTAVERIN VÀ KETOROLAC ĐƯỜNG TIÊM TRONG ĐIỀU TRỊ CẤP CỨU CƠN ĐAU QUẶN THẬN DO SỎI NIỆU

QUẢN

Chuyên ngành : Hồi sức cấp cứu

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS HOÀNG BÙI HẢI

HÀ NỘI - 2017

Block A-V : Rối loạn dẫn truyền nhĩ thất

CĐQT : Cơn đau quặn thận

HATB : Huyết áp trung bình

HATĐ : Huyết áp tối đa

HATT : Huyết áp tối thiểu

NQ : Niệu quản

NKQ : Nội khí quản

NSAID : Non Steroide anti Inflamation Drug

(Thuốc giảm đau chống viêm phi steroid)MLCT : Mức lọc cầu thận

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Niệu Quản 3

1.1.1 Giải phẫu 3

1.1.2 Phân đoạn và liên quan 4

1.2 Cơ chế hình thành sỏi tiết niệu 5

1.2.1 Nguyên nhân sinh bệnh của sỏi 6

1.2.2 Các loại sỏi tiết niệu 6

1.3 Cơ chế đau do sỏi niệu quản 7

1.4 Sinh lý và giải phẫu bệnh sỏi niệu quản 8

1.5 Cơn đau quặn thận cấp 9

1.5.1 Định nghĩa 9

1.5.2 Triệu chứng 9

1.5.3 Chẩn đoán 10

1.6 Điều trị 11

1.7 Dược lý drotaverine 11

1.7.1 Cấu trúc hóa học và tính chất vật lý 11

1.7.2 Dược động học 12

1.7.3 Dược lực học 13

1.7.4 Chỉ định 13

1.7.5 Chống chỉ định 13

1.7.6 Thận trọng 13

1.7.7 Tương tác thuốc 13

1.7.8 Tác dụng phụ 13

1.7.9 Liều lượng, cách dùng 14

1.8.2 Dược động học 15

1.8.3 Dược động học của Ketorolac ở 1 số nhóm bệnh lý 16

1.8.4 Dược lực học 17

1.8.5 Ảnh hưởng của Ketorolac lên các cơ quan 18

1.8.6 Chỉ định, chống chỉ định 20

1.8.7 Tương tác thuốc 20

1.8.8 Liều lượng, cách dùng 21

1.9 Các nghiên cứu về ketorolac trên thế giới 21

1.10 Đánh giá mức độ đau bằng thang điểm VAS 23

1.11 Đánh giá chức năng thận 24

1.12 Đánh giá hiệu quả giảm đau của thuốc trong phác đồ: 25

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 27

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 28

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 28

2.2.3 Các phương tiện nghiên cứu 28

2.2.4 Qui trình nghiên cứu 29

2.2.5 Biến số, chỉ số nghiên cứu 30

2.2.6 Phát hiện và xử trí biến chứng 31

2.3 Xử lý số liệu 31

2.4 Đạo đức nghiên cứu 31

3.2 Đánh giá hiệu quả giảm đau khi dùng drotaverine đơn thuần 35

3.3 Đánh giá hiệu quả giảm đau của phác đồ phối hợp drotaverine và ketorolac 35

3.3.1 Điếm VAS trung bình các thời điểm của phác đồ phối hợp thuốc 36

3.3 Tỉ lệ % tác dụng không mong muốn của mẫu nghiên cứu 40

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 43

4.1 Đặc điểm chung 43

4.2 Các yếu tố ảnh hưởng kích thước sỏi: 45

4.3 Về Drotaverine 46

4.4 Phác đồ phối hợp thuốc 47

4.5 Tác dụng phụ của các thuốc trong phác đồ 51

KẾT LUẬN 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 3.1 Kích thước sỏi trung bình theo một số đặc điểm 34

Bảng 3.2 Phân bố điểm VAS theo thời gian sử dụng phác đồ phối hợp thuốc 37

Bảng 3.3 So sánh điểm VAS trước và sau can thiệp theo hiệu quả can thiệp38 Bảng 3.4 Phân bố tỷ lệ sử dụng hiệu quả của phác đồ phối hợp theo giới 38

Bảng 3.5 Liên quan giữa kích thước sỏi với hiệu quả sử dụng phối hợp 39

Bảng 3.6 Liên quan giữa tiền sử sỏi thận với hiệu quả sử dụng phối hợp 39

Bảng 3.7 Liên quan giữa vị trí sỏi với hiệu quả sử dụng phối hợp 40

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 32Biểu đồ 3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 33Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ % hiệu quả giảm đau của drotaverin đơn thuần 35Biểu đồ 3.4 Tỉ lệ % hiệu quả giảm đau của phác đồ phối hợp thuốc drotaverin

và ketorolac 36Biểu đồ 3.5 Điếm VAS trung bình các thời điểm của phác đồ 37Biểu đồ 3.6 Mối tương quan giữa hiệu quả giảm đau và kích thước sỏi niệu quảnBiểu đồ 3.7 Tỷ lệ xuất hiện tác dụng không mong muốn 40Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ tác dụng không mong muốn theo loại thuốc 41Biểu đồ 3.9 Các tác dụng không mong muốn của từng loại thuốc trong phác đồ 42

Hình 1.1 Các đoạn niệu quản, vị trí hẹp và dừng lại của sỏi 4 Hình 2.1: Thước đo độ đau bằng cách nhìn VAS 24

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sỏi niệu quản là 1 bệnh lý thường gặp trong cộng đồng cũng như ở cácKhoa cấp cứu, bệnh nhân thường vào viện trong bệnh cảnh cơn đau quặnvùng hông lưng cấp Việc chẩn đoán bệnh và điều trị cơn đau quặn thậncần nhanh chóng và có hiệu quả là một ưu tiên hàng đầu trong điều trị cơnđau quặn thận cấp, song song với việc chẩn đoán và điều trị là đánh giá cácbiến chứng có thể xảy ra [1]

Tại Mỹ, ngày nay tỉ lệ mắc sỏi tiết niệu ngày một tăng, trong suốt cuộcđời thì tỉ lệ mắc ở nam giới là 12% và nữ giới là 7%, nếu một thành viên tronggia đình có tiền sử sỏi tiết niệu thì tỉ lệ này sẽ tăng gấp đôi Hàng năm cókhoảng hai triệu người dân Mỹ phải điều trị ngoại trú bệnh sỏi tiết niệu, con

số này đã tăng 40% so với năm 1994 Tỉ lệ tái phát sỏi ở những người đã canthiệp lần đầu tiên lần lượt là 14%, 35% và 52% ở các mốc thời gian là sau 1năm, 05 năm và 10 năm [1]

Drotaverine là một thuốc có tác dụng chống co thắt cơ trơn, được dùngkhá phổ biến tại các phòng cấp cứu, có tác dụng giảm đau tốt trong các trườnghợp đau co thắt do sỏi niệu quản Theo một nghiên cứu vào năm 2003 tạiHungary, drotaverine tiêm tĩnh mạch giảm đau hiệu quả trên 80% số bệnhnhân điều trị cơn đau quặn thận cấp do sỏi niệu quản, và không có tác dụngphụ nguy hiểm nào xảy ra [2]

Tháng 11 năm 1989 ketorolac được FDA (hiệp hội thuốc và thực phẩmHoa Kỳ) chấp nhận là một thuốc giảm đau chống viêm có nhiều ưu điểmtrong điều trị cơn đau quặn thận cấp do sỏi niệu quản, thuốc có tác dụng giảmđau tương đương morphin, thuốc có tác dụng rất tốt đặc biệt là dùng đườngtiêm tĩnh mạch, với tác dụng giảm đau nhanh, phù hợp với bệnh nhân khókhăn đường uống [3][4]

Tại Việt Nam, ketorolac mới được dùng một vài năm trở lại đây, vàngày càng được áp dụng phổ biến tại các bệnh viện cũng như ở Khoa cấpcứu Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào về phối hợp drotaverine và ketorolactrong điều trị cơn đau quặn thận cấp do sỏi niệu quản Chính vì vậy, chúng

tôi tiến hành nghiên cứu: "Đánh giá hiệu quả giảm đau của phác đồ phối

hợp drotaverin và ketorolac đường tiêm trong điều trị cấp cứu cơn đau quặn thận do sỏi niệu quản" tại Khoa Cấp cứu –Hồi sức tích cực Bệnh viện

Đại học Y Hà Nội với hai mục tiêu sau:

1 Đánh giá hiệu quả giảm đau của phác đồ phối hợp drotaverine và ketorolac đường tiêm thông qua thang điểm VAS trong điều trị cơn đau quặn thận cấp do sỏi niệu quản.

phác đồ trên.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Niệu Quản

1.1.1 Giải phẫu

- Niệu quản (ureter) là một ống dẫn nước tiểu từ bể thận xuống bàngquang, niệu quản nằm sau phúc mạc, dọc 2 bên cột sống thắt lưng và áp sátvào thành bụng sau Đường kính khi căng khoảng 5mm, đều từ trên xuốngdưới trừ 3 chỗ hẹp: một ở chỗ nối niệu quản - bể thận, một ở nơi niệu quảnbắt chéo bó mạch chậu (nơi niệu quản đi ngang qua eo trên) và một ở trongthành bàng quang Do những chỗ hẹp này mà trong các trường hợp có sỏithận hay sỏi bể thận khi rơi xuống niệu quản có thể bị kẹt ở đó và gây nên cơnđau quặn thận Trên lâm sàng khi khám có thể thấy các điểm đau niệu quảntrên, giữa và dưới ứng với các chỗ hẹp này [5][6]

- Chiều dài của niệu quản thay đổi theo chiều cao cơ thể, giới tính, vị trícủa thận và bàng quang Trung bình niệu quản dài 25- 28 cm, tiếp theo từ bểthận đi chếch xuống dưới, vào trong và ra trước để tới đổ vào mặt sau dướicủa bàng quang Như vậy, ở trên 2 niệu quản cách xa nhau (khoảng 5- 7cm),

ở dưới 2 niệu quản gần nhau (cách 2- 3cm) [5][6]

Hình 1.1 Các đoạn niệu quản, vị trí hẹp và dừng lại của sỏi

1.1.2 Phân đoạn và liên quan

- Niệu quản đi từ bể thận, qua chậu hông để tới bàng quang nên có thểchia ra 2 đoạn liên quan, mỗi đoạn dài 12,5- 14 cm, niệu quản trái dài hơnniệu quản phải, niệu quản của nam dài hơn nữ, và có thể thấy được trên phimchụp x quang chụp bể thận - niệu quản có bơm thuốc cản quang [5][6]

1.1.2.1 Đoạn bụng

- Đi từ bể thận tới cung xương chậu (mào eo trên), niệu quản đoạn này đichếch xuống dưới, vào trong và có liên quan ở phía sau với cơ thắt lưng, mỏmngang của 3 đốt sống thắt lưng cuối Niệu quản còn bắt chéo trước thần kinhsinh dục đùi và ở dưới bắt chéo trước với động mạch chậu ngoài (bên phải)hay động mạch chậu chung (bên trái) Chỗ niệu quản bắt chéo các động mạchchậu ở cách đường giữa khoảng 4- 5 cm, đối chiếu lên thành bụng điểm đauniệu quản giữa (do sỏi kẹt lại ở chỗ bắt chéo này) nằm ở chỗ nối các đoạn 1/3ngoài và 1/3 giữa của đường nối 2 gai chậu trước trên [5][6]

- Ở phía trước niệu quản có phúc mạc phủ, có động mạch sinh dục bắtchéo trước [5]

- Ở phía trong: niệu quản phải liên quan với tĩnh mạch chủ dưới, niệuquản trái liên quan với động mạch chủ bụng.

- Ở phía ngoài: niệu quản phải liên quan với đại tràng lên, niệu quản tráiliên quan với đại tràng xuống [5][6]

1.1.2.2 Đoạn chậu hông

- Tiếp theo đoạn chậu từ eo trên tới bàng quang, niệu quản đoạn này đicạnh động mạch chậu trong rồi chạy chếch ra ngoài và ra sau, dọc theo thànhbên chậu hông Khi tới nền chậu hông, chỗ gai ngồi niệu quản vòng ra trước

và vào trong để tới bàng quang [5][6]

- Khi 2 niệu quản tới cắm vào bàng quang, chúng cách nhau 5 cm (khibàng quang rỗng), sau đó nó chạy chếch xuống dưới, ra trước và vào trongnên đoạn nội thành này dài khoảng 2cm và 2 lỗ niệu quản cách nhau 2,5 cmkhi bàng quang rỗng và 5 cm khi đầy [5][6]

- Nước tiểu chảy vào bàng quang không thành dòng liên tục mà thànhnhững dòng ngắn, thời gian kéo dài từ 1 đến 30 giây do tác động của sóngnhu động từ bể thận đi xuống Khi nước tiểu chảy vào bàng quang, lỗ niệuquản sẽ mở ra trong 2- 3 giây rồi khép lại cho đến khi có làn sòng nhu động

kế tiếp [5][6]

- Lỗ niệu quản không có van nhưng do đoạn niệu quản nội thành dài,chếch và kết hợp với sự co thắt của cơ bàng quang nên nước tiểu không thểtrào ngược từ bàng quang lên niệu quản được [5][6]

1.2 Cơ chế hình thành sỏi tiết niệu

- Theo các nghiên cứu trên thế giới người ta thấy rằng sỏi tiết niệu là hậuquả của những rối loạn thành phần các chất vô cơ trong nước tiểu từ đó thúcđẩy quá trình bão hòa nước tiểu Đầu tiên là sự hình thành nhân sỏi, tiếp theo

là quá trình bồi đắp dần vào nhân sỏi làm viên sỏi lớn dần lên, các yếu tốtham gia vào quá trình bồi đắp rất khác với các yếu tố tạo nên nhân sỏi [7].

1.2.1 Nguyên nhân sinh bệnh của sỏi

Sỏi hình thành khi có các hiện tượng:

- Tăng hàm lượng canxi, oxalat hay axit uric trong nước tiểu

- Thiếu citrat hoặc thiếu nước trong thận để hòa tan các chất thải

- Thận có nhiệm vụ duy trì lượng nước cho cơ thể và loại chất thải Nếuthiếu nước, các chất như canxi, oxalat, axit uric không được hòa tan hoàn toàndẫn đến sự hình thành các tinh thể

- Nước tiểu chứa các chất hóa học như citrat, magie, pyrophosphat chốnglại quá trình tạo tinh thể, nếu hàm lượng những chất này trong nước tiểu thấp

sẽ tạo điều kiện cho sỏi hình thành, trong những chất này, citrat đóng vai tròquan trọng nhất trong quá trình tạo tinh thể [7][8][9]

1.2.2 Các loại sỏi tiết niệu

- Thành phần hóa học của sỏi phụ thuộc vào sự mất cân bằng hóa học

của nước tiểu, có 4 dạng sỏi hay gặp là: sỏi canxi, sỏi axit uric, sỏi struvite vàsỏi cystine [7]

1.2.2.1 Sỏi canxi

- Khoảng 85% thành phần của loại sỏi này là canxi, nguyên nhân haygặp nhất là do hàm lượng canxi trong nước tiểu quá cao (hypercalciuria),lượng canxi vượt quá mức thường được thải qua nước tiểu Canxi kết hợp vớicác chất thải khác hình thành sỏi, nếu hàm lượng citrat thấp cùng với hàmlượng oxalat, acid uric cao và lượng nước tiểu giảm sẽ là những điều kiệnthuận lợi để sỏi canxi hình thành [7]

- Canxi có thể kết hợp với oxalat tạo canxi oxalat hoặc kết hợp phosphathình thành canxi phosphat (calcium phosphate), trong đó canxi oxalat hay gặp

hơn Sỏi canxi phosphat thường gặp ở những bệnh nhân rối loạn tiêu hóa hay rốiloạn hormon do bệnh cường cận giáp và hiện tượng nhiễm toan ống thận [7].

- Hiện tượng tăng hấp thu canxi ở đường tiêu hóa, tăng hàm lượnghormon tuyến cận giáp và rối loạn lọc trong thận dẫn đến làm tăng canxitrong nước tiểu Hiện tượng tăng độ axit trong ống thận (thường do di truyềnlàm thận không có khả năng bài tiết các axit) làm giảm citrat nước tiểu và độaxit tổng số dẫn đến hình thành sỏi (thường là sỏi canxi phosphat) [7][8][9]

1.2.2.2 Sỏi acid Uric (chiếm 10 % các loại sỏi)

- Nếu hàm lượng acid uric trong nước tiểu cao dẫn đến không được hòatan hoàn toàn -> hình thành sỏi, dạng sỏi này hay gặp ở nam giới [7][10]

1.2.2.3 Sỏi struvite (sỏi truyền nhiễm)

- Được hình thành khi đường tiết niệu bị viêm nhiễm (Ví dụ: viêm bàngquang) dẫn đến làm mất cân bằng các thành phần trong nước tiểu, vi khuẩntrong đường tiết niệu giải phóng các chất hóa học trung hòa bớt acid trongnước tiểu tạo điều kiện cho vi khuẩn phát triển nhanh hơn và là điều kiện chosỏi hình thành [7][10]

- Phụ nữ thường bị loại sỏi này hơn nam giới do hay bị viêm nhiễmđường tiết niệu hơn, loại sỏi này thường có hình dạng lởm chởm, sắc cạnh và

có dạng "sừng nai" và phát triển rất nhanh [7][10]

1.2.2.4 Sỏi Cystin

- Cystin là 1 acid amin khó hòa tan, do di truyền nên một số người cóhàm lượng cystin cao trong nước tiểu dẫn đến hiện tượng hình thành sỏi, loạisỏi này khó điều trị và cần thời gian điều trị dài [10]

1.3 Cơ chế đau do sỏi niệu quản

- Do căng dãn, co thắt niệu quản ở phía trên đoạn tắc nghẽn do sỏi, hoặccăng dãn bao thận 1 cách đột ngột

- Do kích thích trực tiếp các receptor ở niêm mạc niệu quản của thầnkinh giao cảm, xuất phát từ đoạn tủy sống D11- L2.

- Do phản ứng viêm tại chỗ ở vị trí sỏi với niệu quản [7][11][12]

1.4 Sinh lý và giải phẫu bệnh sỏi niệu quản

- Sỏi niệu quản cản trở đường dẫn lưu nước tiểu, dù tắc hoàn toàn haykhông vẫn có hiện tượng ứ đọng nước tiểu trên sỏi

- Hinmann 1934 theo dõi thí nghiệm thấy:

+ Nếu gây tắc niệu quản bằng cách buộc niệu quản 1 bên, sau 2 tuần cắtthận bên đối diện, tháo gỡ niệu quản buộc thì thận phục hồi, vật thí nghiệmvẫn sống

+ Gây tắc niệu quản, 3 tuần sau cắt thận bên đối diện, tháo gỡ niệu quảnbuộc, chức năng thận phục hồi 50%

+ Gây tắc niệu quản, 4 tuần sau cắt bỏ thận bên đối diện, tháo gỡ niệuquản buộc thì thận không phục hồi, vật thí nghiệm không sống sót

+ Những thương tổn giải phẫu bệnh tắc niệu quản xuất hiện rất sớm:

* 7 ngày: ứ nước tại thận, giãn các ống góp, có chỗ hoại tử

*14 ngày: các ống lượn xa, lượn gần đều có phản ứng tăng xơ collagenlàm rối loạn nhu động bể thận - niệu quản

*28 ngày: 50% vùng tủy thận bị thoái hóa, cầu thận bị quá sản, kẽ tủythận chứa các fibroblast, tế bào đơn nhân, đại thực bào Các mao mạch vùngtủy thì co thắt, đồng thời các mao mạch cầu thận bị xẹp lại

*8 tuần: nhu mô thận bị dãn mỏng 1 cm

- Thương tổn đến lớp cơ sẽ gây chít hẹp niệu quản

- Các biến chứng chính của sỏi niệu quản:

+ Viêm nhiễm: viêm đài bể thận, viêm thận kẽ

+ Ứ đọng nước tiểu - nhiễm khuẩn: thận ứ nước, ứ mủ

+ Thiểu niệu, vô niệu [7][8] [9] [10]

1.5 Cơn đau quặn thận cấp

1.5.1 Định nghĩa

- Cơn đau quặn thận cấp là một cơn đau xuất hiện đột ngột, xuất phát ở

vùng hố thận, cường độ dữ dội, không có tư thế giảm đau Đau lan xuyên raphía trước, lan xuống vùng bẹn - sinh dục cùng bên Kèm theo có thể tiểumáu, buồn nôn,trướng bụng [9][13]

1.5.2 Triệu chứng

1.5.2.1 Lâm sàng

- Đau bụng: thường là đau 1 bên, đau cơn dữ dội, đau lan xuống bộ phậnsinh dục ngoài nếu sỏi vùng thấp, nguyên nhân là do sỏi di chuyển đi xuống

và bị kẹt tại những vị trí hẹp của niệu quản Cơn đau cấp tính xảy ra do tăng

áp lực trên chỗ tắc gây căng giãn niệu quản, co thắt cơ niệu quản, căng baothận, sự tăng áp lực trong niệu quản, các kích thích trực tiếp ở niêm mạc đượccảm nhận bởi các receptor của thần kinh giao cảm từ tủy sống ngực 11 đếnthắt lưng 1 - 2 Vùng đau nhất thường ở quanh viên sỏi, sỏi di chuyển gây lênnhiều cơn đau liên tiếp, vị trí đau xuống thấp dần, thời gian mỗi cơn đauthường từ vài phút đến vài giờ [13]

- Đái máu: đại thể (hiếm gặp), vi thể (thường gặp), có thể không có, dosỏi di chuyển gây tổn thương niêm mạc niệu quản

- Đái khó, đái dắt: hay gặp sỏi đoạn thấp gây kích thích bàng quang

- Buồn nôn và nôn

- Bí trung đại tiện [9][13][14]

1.5.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng

- Chẩn đoán hình ảnh

+ Chụp x quang hệ tiết niệu không chuẩn bị: có thể thấy hình ảnh sỏi cảnquang trên đường đi của niệu quản, đa số sỏi là cản quang (90%), trừ 1 vàiloại sỏi như: sỏi uric, cystin, xanthin ít cản quang hoặc không cản quang [8][13].

+ Siêu âm hệ tiết niệu: là thủ thuật không xâm lấn, an toàn và thuận tiện,siêu âm chẩn đoán tắc cấp đường dẫn niệu dựa trên dấu hiệu giãn đài bể thận,niệu quản hoặc phát hiện thấy sỏi Kỹ thuật này có thể áp dụng rộng rãi tạicác cơ sở y tế [8][13]

+ Chụp cắt lớp vi tính không tiêm thuốc cản quang: chẩn đoán sỏi rấthiệu quả, độ nhạy và độ đặc hiệu cao, là lựa chọn hàng đầu để xác định vị trí

và kích thước của sỏi có thể tiêm thuốc cản quang để đánh giá độ ngấm thuốccủa thận, đánh giá chức năng thận [8][13]

- Dựa vào triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

1.5.3.2 Chẩn đoán phân biệt

- Viêm ruột thừa cấp tính

- Cơn đau quặn gan

- Cơn đau dạ dày-tá tràng cấp tính

- Nhồi máu thận

- Viêm tụy cấp tính

- Thai ngoài tử cung vỡ

- Hội chẩn chuyên khoa ngoại tiết niệu nếu:

+ Sỏi niệu quản 2 bên hoặc thận đơn độc

+ Biến chứng do sỏi: sốt, suy thận, vô niệu, viêm thận - bể thận, thận ứnước ứ mủ, thận chậm tiết, thận câm

+ Sỏi ≥ 7mm, cơn đau không khống chế được bằng thuốc [8][13]

1.7 Dược lý drotaverin

1.7.1 Cấu trúc hóa học và tính chất vật lý

- Công thức hóa học: C24H31NO4

- Tên hóa học: Isoquinoline,

1-[(3,4-dietoxyphenyl)metylene]-6,7-dietoxy-1,2,3,4-tetrahydro [4]

1.7.2 Dược động học

- Hấp thu hoàn toàn qua đường uống, tương đương với đường tiêm.drotaverin có tỷ lệ gắn kết cao với protein (95- 98%), đặc biệt với albumin,gama và beta - globulin Drotaverin có thể qua được hàng rào nhau thai

- Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong khoảng từ 45 - 60 phútsau khi uống và sau lần chuyển hóa đầu tiên thì 65% liều uống vào được tìmthấy dưới dạng không đổi trong hệ tuần hoàn

- Sau tiêm khởi phát giảm đau sau 2 - 4 phút, tối đa sau 30 phút

- Drotaverin được chuyển hóa ở gan, thời gian bán hủy sinh học là

16-22 giờ

- Trên thực tế thuốc biến mất hoàn toàn khỏi cơ thể sau 72 giờ, hơn 50%thuốc được bài tiết qua nước tiểu và khoảng 30% qua phân Thuốc được bàitiết chủ yếu dưới dạng chuyển hóa chính, không tìm thấy dạng không thay đổitrong nước tiểu [4]

1.7.3 Dược lực học

- Chống co thắt cơ trơn không thuộc nhóm kháng choline [4]

1.7.4 Chỉ định

- Co thắt dạ dày- ruột, hội chứng ruột kích thích

- Cơn đau quặn mật, các co thắt đường mật, sỏi đường mật và túi mật,viêm đường mật

- Cơn đau quặn thận và các co thắt đường niệu- sinh dục, sỏi thận, sỏiniệu quản, viêm bể thận, viêm bàng quang

- Các co thắt cơ tử cung: đau bụng kinh [4]

1.7.5 Chống chỉ định

- Quá mẫn với bất kì thành phần nào của thuốc

- Suy gan, suy tim, suy thận nặng

- Phụ nữ thời kì cho con bú: do chưa có kết quả khảo sát đầy đủ, thuốckhông được khuyên dùng trong thời kì nuôi con bằng sữa mẹ [4]

1.7.7 Tương tác thuốc

- Không có tương tác thuốc với ketorolac tromethamin

1.7.8 Tác dụng phụ

- Có thể buồn nôn, nôn, đau đầu, chóng mặt, đánh trống ngực

- Huyết áp có thể tụt nếu tiêm tĩnh mạch nhanh

- Drotaverine và diclofenac đều được đánh giá có hiệu quả giảm đau đáng kểtrong cơn đau quặn thận cấp, cụ thể: nhóm drotaverine 45/50 bệnh nhân (chiếm90%), nhóm diclofenac 44/50 bệnh nhân (chiếm 88%) điều trị có hiệu quả (điểmVAS pain ở thời điểm 60 phút sau tiêm giảm ≥ 50% so với điểm VAS pain banđầu và trong suốt 2 giờ sau đó VAS pain không tăng lên) Hiệu quả giảm đau ởcác thời điểm 30, 60 phút sau tiêm của 2 thuốc là tương đương nhau, không có sựkhác biệt có ý nghĩa thống kê

- Thuốc cứu trợ: ở thời điểm 60 phút sau tiêm ở 2 nhóm drotaverine vàdiclofenac lần lượt là 5 và 6 bệnh nhân (thuốc cứu trợ là tramadol 100mg tiêmbắp khi điểm VAS giảm < 50% so với VAS ban đầu)

- Số bệnh nhân gặp tác dụng phụ không mong muốn ở 2 nhómdrotaverine và diclofenac lần lượt là 8 và 11 bệnh nhân, cụ thể: drotaverine( chóng mặt 4, đau đầu 3, tụt huyết áp 1), diclofenac (buồn nôn hoặc nôn 6,chóng mặt 3, đau thượng vị 2) [15]

* Theo I Romics và các cộng sự (2003), đánh giá hiệu quả của drotaverintrong cơn đau quặn thận cấp gây ra bởi sỏi niệu quản

- Nghiên cứu được tiến hành tại 11 trung tâm, ở 4 quốc gia, ngẫu nhiên, mùđôi, kiểm soát có giả dược

- 102 bệnh nhân được hoàn thành nghiên cứu, 48 nhóm drotaverin và 54nhóm giả dược

- Điểm VAS pain được đánh giá mỗi 30 phút sau tiêm, trong thời gian

180 phút

- Thuốc được đánh giá là có hiệu quả giảm đau khi điểm VAS pain sau tiêmgiảm từ 40 % trở lên và kéo dài > 1 giờ.

- Kết quả cho thấy: drotaverin có hiệu quả trên 79 % tổng số bệnh nhân,nhóm giả dược chỉ là 46 %, không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào xảy ra ởnhóm drotaverin, các tác dụng phụ thường gặp là tụt huyết áp tạm thời, chóngmặt, buồn nôn hoặc nôn, các tác dụng này đều không cần điều trị [2]

1.8 Dược lý Ketorolac: ketorolac tromethamine là một thuốc chống viêm

non - steroid thuộc nhóm ức chế không chọn lọc men COX (enzymcyclooxygenase) [4]

1.8.1 Cấu trúc hóa học, tính chất vật lý

- Ketorolac là dẫn xuất của Pyrrolizine carboxylic acid thuộc nhóm acidacetic, dưới dạng muối tromethamine.Tên hóa học của Ketorolactromethamine là: - 5 - benzoyl - 2,3- dihydro - 1H - pyrrolizine -1 - carboxylicacid, tạo phức với 2 - amino - 2 - hydroxymethyl - 1,3 - propanediol

- Cấu trúc hóa học:

- Ketorolac là tinh thể không màu hoặc có màu trắng, tan trong nước,

có hệ số phân ly là pka là 3,54; tỉ lệ tan trong lipid là 0,26; trọng lượngphân tử là 376 [4]

1.8.2 Dược động học

1.8.2.1 Hấp thu

- Sau tiêm tĩnh mạch nồng độ cao nhất trong huyết tương đạt được là 30phút, sau tiêm bắp hoặc uống là từ 30 đến 60 phút, chế độ ăn nhiều mỡ làm

giảm tốc độ hấp thu nhưng không làm giảm mức độ hấp thu, acid không ảnhhưởng đến hấp thu thuốc.

- Sinh khả dụng 80 - 100% [4]

1.8.2.2 Phân phối

- Tỉ lệ gắn protein huyết tương cao tới 99%, khi albumin thấp sẽ làmtăng nồng độ thuốc tự do trong máu

- Phần lớn thuốc tồn tại trong máu ở dạng hoạt động là ketorolac (96 %),

1 phần nhỏ dưới dạng không hoạt động là p – hydroxyketorolac

- Thể tích phân bố (Vd) của ketorolac sau khi phân phối hoàn toàn thấp

- Dược động học của ketorolac tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch là như nhau [4]

1.8.3 Dược động học của Ketorolac ở 1 số nhóm bệnh lý

- Một lượng nhỏ thuốc phân bố vào sữa mẹ.

- Ở người già ( ≥ 65 tuổi): sự hấp thu thuốc và tỉ lệ gắn protein huyếttương không bị ảnh hưởng, thời gian bán thải tăng nhẹ (5 - 7 giờ)

- Bệnh nhân suy thận: độ thanh thải huyết tương giảm, làm kéo dài thờigian bán hủy (T/2 = 6 - 19h), phụ thuộc vào mức độ suy thận

- Bệnh nhân xơ gan rượu: thời gian đạt nồng độ cao nhất trong huyếttương và thời gian bán hủy cũng tăng nhẹ [4]

- Cơ chế tác dụng của ketorolac là do ức chế enzym cyclooxygenase, làmgiảm tổng hợp Prostaglandin, trong đó có PGF2 là chất dẫn truyền đau ngoại

vi, do đó làm giảm tính cảm thụ các ngọn dây cảm giác với các chất gây đaucủa phản ứng viêm như bradykinin, histamin, serotonin [4]

- Đồng thời ketorolac còn tác động lên trung ương, cơ chế này chưa rõ,

có thể do gây giải phóng opioid nội sinh

- Khác với morphin, ketorolac không có tác dụng với đau nội tạng,không gây ngủ, không gây sảng khoái và không gây nghiện [4]

- Đã có 1 số thử nghiệm lâm sàng chứng minh hiệu quả giảm đau mạnhcủa ketorolac, OHARA và cộng sự đã nghiên cứu trên 155 bệnh nhân để sosánh hiệu quả giảm đau và tính an toàn của ketorolac các liều 10 mg, 30 mg,

90 mg so với morphin 6 mg và 12 mg (dùng đường tiêm bắp) Kết quả chothấy ở thời điểm 3 giờ điểm đau VAS tương tự nhau giữa ketorolac 30 mg và

90 mg, và thấp hơn nhóm dùng morphin 6mg và 12 mg, cũng ở thời điểm này

nhu cầu nhắc lại giảm đau với morphin là 33% với ketorolac là 10% Ở thờiđiểm 6 giờ nhắc lại giảm đau ở nhóm ketorolac là 50% (liều 30mg và 90mg), 75% (ketorolac 10mg), 83% (morphin 6mg) và 80% (morphin 12mg).Trong các bệnh nhân nghiên cứu không bệnh nhân nào gặp tác dụng phụ nguyhiểm, chỉ 1 số ít (~ 1%) gặp tác dụng phụ không nguy hiểm như buồn nôn,nôn, vã mồ hôi.

Và ông đưa ra kết luận ketorolac là thuốc giảm đau khá an toàn, hiệu quảgiảm đau tốt ngang với morphin 12 mg và có thời gian tác dụng kéo dài [16]

1.8.5 Ảnh hưởng của Ketorolac lên các cơ quan

1.8.5.1 Tiêu hóa

- Ketorolac có thể gây các kích thích tiêu hóa: buồn nôn, nôn, khó tiêu,đầy bụng, ợ hơi, đau dạ dày ruột Đặc biệt biến chứng nặng có thể gây loét,thủng hay chảy máu đường tiêu hóa, nguy cơ cao ở người già khi dùng liềucao kéo dài Nguyên nhân do thuốc giảm tổng hợp PGF2 của niêm mạcđường tiêu hóa, làm suy yếu hàng rào bảo vệ [4]

- Theo tổng kết của Strom trên 10272 bệnh nhân ở Mỹ từ năm 1991 đến

1993 dùng ketorolac thì thấy tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa gấp 1,3 lần Opioid, nguy

cơ này tăng lên ở bệnh nhân > 75 tuổi (1,66 lần), dùng > 5 ngày (2,2 lần), đặcbiệt khi dùng liều cao (7,34 lần) [17]

1.8.5.2 Thận

- Do cơ chế tác dụng của ketorolac cũng như các NSAID là ức chế tổnghợp prostaglandin gây giảm thể tích tuần hoàn, mặt khác ketorolac có vai tròquan trọng duy trì tưới máu thận Ketorolac và các sản phẩm của nó được thảitrừ chủ yếu qua thận, có thể gây các thương tổn ở thận như viêm cầu thận,

viêm thận kẽ, hoại tử ống thận, hội chứng thận hư, suy thận cấp và hội chứngtăng kali máu Suy thận cấp do NSAID hay gặp ở bệnh nhân suy tim, thiếukhối lượng tuần hoàn, xơ gan, người già, đặc biệt khi dùng liều cao kéo dài.Nguy cơ suy thận cấp khi dùng kéo dài ≥ 5 ngày gấp 2,08 lần [4][17].

1.8.5.3 Chảy máu

- Ketorolac ức chế ngưng tập tiểu cầu, làm kéo dài thời gian chảy máu,

do giảm tổng hợp thromboxan A2

- Nghiên cứu của Conrad thấy rằng khi dùng ketorolac liều 120 mg/ ngàytrong 5 ngày làm thời gian máu chảy kéo dài từ 4,9 ± 1,1 phút tăng lên 7,8 ± 4phút (p < 0,005) Khác với aspirin, tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu củaketorolac sẽ hồi phục sau khi ngừng thuốc 24 - 48h

- Tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu của ketorolac sẽ ngừng sau khingừng thuốc từ 24 - 48 giờ, và không ảnh hưởng đến thời gian PT và thờigian APTT nhưng lại làm giảm số lượng tiểu cầu từ 303 (± 57) G/l xuống

1.8.5.6 Phản ứng dị ứng

- Các phản ứng có thể gặp từ các mức độ nhẹ đến nặng như nổi mày đay,phát ban, ngứa, co thắt phế quản, phù và co thắt thanh quản có thể xảy ra ởnhững người có hoặc không có tiền sử dị ứng với aspirin, các thuốc NSAIDhoặc ketorolac [4]

1.8.5.7 Phản ứng tại chỗ tiêm

- Tiêm bắp ketorolac gây đau tại chỗ tiêm với tỉ lệ 2 - 4% và ít hơn là cácphản ứng như bầm tím, tụ máu hoặc đau nhói thần kinh Tỷ lệ các phản ứng tạichỗ này sẽ giảm đi khi tiêm sâu vào trong cơ và tiêm chậm 15 - 30 giây [4]

1.8.6 Chỉ định, chống chỉ định

1.8.6.1 Chỉ định

- Ketorolac được chỉ định cho trường hợp đau cấp từ mức độ trung bìnhđến nặng cần thuốc giảm đau tương đương morphin, thuốc thường dùngđường tiêm để hạn chế tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa, chỉdùng đường uống khi cần tiếp tục điều trị, tuy nhiên tổng liều điều trị kéo dàikhông quá 5 ngày [4]

1.8.6.2 Chống chỉ định

- Dị ứng với ketorolac hoặc các NSAID khác

- Tiền sử loét dạ dày, tá tràng, xuất huyết tiêu hóa, thủng đường tiêu hóa

- Rối loạn đông máu hoặc đang dùng thuốc chống đông

- Phẫu thuật tim mạch hoặc phẫu thuật có nguy cơ cao chảy máu

- Nghi ngờ hoặc đã bị xuất huyết não

- Suy thận các mức độ

- Suy tim nặng, thiếu khối lượng tuần hoàn

- Tiền hen phế quản, co thắt phế quản

- Phụ nữ mang thai, cho con bú

- Dùng đồng thời với các thuốc chống viêm non - steroid khác

- Chống chỉ định tiêm tủy sống, ngoài màng cứng vì dung dịch thuốcchứa cồn

- Không dùng trước và trong phẫu thuât do tăng nguy cơ chảy máu [4]

1.8.7 Tương tác thuốc

- Không dùng ketorolac cùng với các NSAID khác do làm tăng độc tính

và tác dụng không mong muốn

- Không có tương tác giữa ketorolac và morphin tuy nhiên không trộn 2thuốc này trong 1 bơm tiêm do có thể gây kết tủa

- Không dùng cùng salicylate do làm giảm tỉ lệ gắn albumin củaketorolac từ 99,2% xuống 95,7% tương ứng làm tăng gấp 2 nồng độ thuốc

tự do trong huyết thanh [4]

1.8.8 Liều lượng, cách dùng

- Tổng thời gian điều trị không quá 5 ngày

- Đường dùng: tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, nếu tiêm bắp cần tiêm sâutrong cơ, tiêm tĩnh mạch cần tiêm chậm không dưới 15 giây, tác dụng giảmđau sau 30 phút với tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, tác dụng tối đa sau 1 - 2giờ, thời gian tác dụng kéo dài 4 - 6 giờ [4]

1.9 Các nghiên cứu về ketorolac trên thế giới

* Nghiên cứu của Larkin và cộng sự (1999), khi so sánh hiệu quả giảmđau của ketorolac và meperidine (tiêm bắp) trong cơn đau quặn thận cấp ởkhoa cấp cứu, có kiểm soát, ngẫu nhiên và mù đôi, có 70 bệnh nhân hoànthành nghiên cứu, 33 bệnh nhân nhận ketorolac và 37 bệnh nhân nhậnmeperidine

+ Nghiên cứu được sự chấp thuận của bệnh viện William Beaumont ởvùng El paso, Texas Thời gian nghiên cứu 18 tháng, từ tháng 1 năm 1992đến tháng 5 năm 1993, bệnh nhân vào khoa cấp cứu được chẩn đoán lâm sàngcơn đau quặn thận cấp, chia 2 nhóm ngẫu nhiên, 1 nhóm nhận 60mg ketorolachoặc meperidine theo cân nặng (50 - 90 kg nhận 100mg meperidine, >90kgnhận 150mg meperidine).

+ Điểm đau VAS được cải thiện tốt hơn đáng kể ở nhóm dùng ketorolac

so với meperidine ở các thời điểm 40, 60, 90 phút sau tiêm

+ Việc dùng thuốc giảm đau cứu trợ: 33% với nhóm ketorolac và 43%với nhóm meperidine

+ Số bệnh nhân xuất viện không khác biệt đáng kể giữa 2 nhóm: 77% ởnhóm ketorolac và 76% nhóm meperidine

+ Thời gian xuất viện trung bình của nhóm ketorolac là sớm hơn so vớinhóm meperidine (3,46 giờ so với 4,33 giờ)

+ Kết quả: 60mg ketorolac dung nạp tốt, ít nhất có hiệu quả bằng 100 150mg meperidine trong giảm đau cơn đau quặn thận cấp, sự khác biệt điểmVAS có ý nghĩa thống kê ở các thời điểm 40, 60, 90 phút sau điều trị [18]

-* Theo E Cohen và cộng sự, năm 1998 tiến hành nghiên cứu: mù đôi,ngẫu nhiên trên 57 bệnh nhân vào khoa cấp cứu với chẩn đoán cơn đau quặnthận cấp, hoặc nhận 30mg ketorolac hoặc 75mg diclofenac (tiêm bắp), điểmđau VAS được đánh giá ở các thời điểm 0, 1h, 2h, 6h sau điều trị Thuốc cứutrợ là pethidine 75mg tiêm bắp, các tác dụng phụ không mong muốn được ghinhận như buồn ngủ, buồn nôn và nôn Kết quả: không có sự khác biệt nhiềugiữa ketorolac và diclofenac trong hiệu quả điều trị cơn đau quặn thận cấp,nghiên cứu này có tiêu chuẩn loại trừ: điểm VAS lúc vào < 4, trong vòng 4htrước đó không sử dụng bất kì 1 loại thuốc giảm đau nào, tiền sử loét dạ dày tá

tràng, hen suyễn, rối loạn đông máu, mẫn cảm với các loại NSAID, phụ nữ cóthai và cho con bú [19].

* Theo Nicolas Torralba JA và các cộng sự (năm 1999), tiến hànhnghiên cứu tại bệnh viện Virgen de la Arrixaca (Tây ban Nha) về so sánh hiệuquả giảm đau và độ an toàn giữa ketorolac tiêm bắp và tramadol tiêm dưới datrong điều trị ban đầu cơn đau quặn thận cấp ở khoa cấp cứu Nghiên cứu tiếnhành trên 48 bệnh nhân ngẫu nhiên phân vào hoặc 30 mg ketorolac tiêm bắphoặc tramadol 1mg/kg tiêm dưới da, cho kết quả: không có sự khác biệt đáng

kể về hiệu quả giảm đau hay tác dụng phụ của 2 loại thuốc, tuy nhiên có 1 sựkhác biệt được tìm thấy đó là ở thời điểm 15 phút đầu sau tiêm ketorolac chohiệu quả giảm đau tốt hơn và sớm hơn so với tramadol tiêm dưới da [20]

* Theo nghiên cứu của D.P.S.SANDHU và cộng sự, đăng trên British

Journal of Urology (1994) so sánh hiệu quả tiêm bắp của 30mg ketorolac và100mg pethidine, 1 nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, 154 bệnh nhân được chọn(76 nhóm ketorolac, 78 nhóm pethidine) Được đánh giá mức độ đau bằngthang điểm VAS ở các thời điểm trước tiêm, mỗi 15 phút sau tiêm (ở giờ đầutiên) và mỗi 60 phút (trong 6h tiếp theo) cho kết quả 88% bệnh nhân ở cả 2nhóm đạt hiệu quả giảm đau thể hiện qua thang điểm VAS ở thời điểm 1 giờđầu sau tiêm, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê Ngoài ra các kết quảcòn cho thấy ketorolac đem lại hiệu quả giảm đau kéo dài hơn so vớipethidine (số giờ trung bình nhóm ketorolac phải nhận cứu trợ thuốc giảm đau

là 17 giờ, tương tự nhóm pethidine là 10 giờ) Tỉ lệ bệnh nhân phải nhậnthuốc cứu trợ trong 24h đầu tiên: với nhóm ketorolac là 56% còn pethidine là74% Tác dụng không mong muốn gặp ở 28% với nhóm ketorolac và 51% vớinhóm pethidine [21]

1.10 Đánh giá mức độ đau bằng thang điểm VAS

- Thang điểm VAS pain (visual analoge scale) là phương pháp tự lượnggiá được sử dụng nhiều nhất hiện nay, có thể áp dụng cho trẻ từ 5 tuổi trở lên.Cường độ đau được lượng giá trên một đoạn thẳng dài 100 mm có in hình, 1đầu quy ước là không đau còn đầu kia là đau không thể chịu nổi, có nhiềucách diễn tả tùy theo từ được lựa chọn đối với 2 cực và màu sắc Thước đượcchia thành 10 vạch ứng với mỗi vạch là 1 mức đau [22]

- Năm 1981, thang điểm đau VAS được tìm ra bởi tác giả Donna Wong

và Connie Morain Baker [22]

- Điểm VAS được đánh giá bởi hai bác sĩ có kinh nghiệm tại các thời điểm

Hình 2.1: Thước đo độ đau bằng cách nhìn VAS

Hình tượng A (tương ứng 0 điểm): không đau

Hình tượng B (tương ứng 1- 3 điểm): đau nhẹ

Hình tượng C (tương ứng 4- 6 điểm): đau trung bình

Hình tượng D (tương ứng 7- 9 điểm): đau nặng

Hình tượng E (10 điểm): đau rất nặng, không chịu nổi

1.11 Đánh giá chức năng thận

- Suy thận: là tình trạng giảm mức lọc cầu thận, kéo dài có thể vài giờ,vài ngày, vài tháng hay vài năm, gây ứ đọng các sản phẩm chuyển hóa, rối

loạn nước, điện giải, thăng bằng kiềm toan và giảm cung cấp một số chất cho

- Được ước lượng dựa theo công thức Cockcroft - Gault:

MLCT (ml/p) = (140 - tuổi ) x cân nặng (kg) ( x 0,85 nếu là nữ)

Creatinin máu (micromol/ L) x 0,815

- Các giai đoạn của bệnh thận mạn tính:

Giai đoạn Đánh giá MLCT( ml/ p)

5 MLCT giảm rất nặng < 15 (điều trị thay thế)

- Ước lượng được MLCT để chỉ định dùng ketorolac, chống chỉ địnhkhi MLCT < 90 ml/p [7]

1.12 Đánh giá hiệu quả giảm đau của thuốc trong phác đồ:

- Với drotaverin: sau tiêm tĩnh mạch, đánh giá điểm VAS pain ở thời

điểm sau tiêm mỗi 30 phút đến mũi tiêm ketorolac, có thể nhắc lại liều tiêmthứ 2, với tổng liều 80mg (nếu không đạt hiệu quả giảm đau ở các thời điểmđánh giá)

- Với ketorolac: đánh giá điểm VAS pain ở các thời điểm sau tiêm tĩnhmạch 30, 60, 120, 180 và 300 phút

+ Tác dụng phụ các thuốc trong phác đồ: sốc phản vệ, dị ứng thuốc,chóng mặt, buồn nôn hoặc nôn, hạ huyết áp…