NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG TRƯỚC và SAU điều TRỊ BỆNH NHÂN u THƯỢNG THẬN PHÁT HIỆN TÌNH cờ

AACE American Association of Clinical Endocrinologists Hiệp hội Bác sĩ Nội tiết MỹAAES American Association of Engineering Societies Hiệp hội phẫu thuật nội tiết Mỹ ACTH Adrenocorticotro

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS NGUYỄN KHOA DIỆU VÂN

HÀ NỘI - 2017

PHỤ LỤC

AACE American Association of Clinical Endocrinologists (Hiệp hội Bác sĩ Nội tiết Mỹ)

AAES American Association of Engineering Societies (Hiệp hội phẫu thuật nội tiết Mỹ)

ACTH Adrenocorticotropic hormone

PAC Plasma aldosterone concentratrion

(nồng độ aldosteron huyết thanh)

PRA Plasma renin activity

(hoạt độ renin huyết thanh)

PT Phẫu thuật

SA Siêu âm

STT Suy thượng thận

TTT Tuyến thượng thận

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thượng thận gồm 2 tuyến nhỏ nằm ở phía trên 2 thận Nó còn được gọi

là tuyến sinh mạng của cơ thể vì chế tiết ra các loại hormone khác nhau có vaitrò quan trọng tham gia vào quá trình chuyển hóa, điều hòa huyết áp và giúp

cơ thể chống stress

U tuyến thượng thận là một bệnh lý khá hiếm gặp, trong đó có u tuyếnthượng thận phát hiện tình cờ, chiếm 2-4% dân số [1] U thượng thận pháthiện tình cờ (adrenal incidentaloma) (UTTTC) là một chẩn đoán được đặt rasau khi khảo sát ổ bụng bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (CT, MRI)không nhằm mục đích thăm dò tuyến thượng thận Thông thường, bệnh nhânkhông có biểu hiện của sự tăng tiết hormon hoặc dấu hiệu ung thư Sự pháttriển của chuyên ngành chẩn đoán hình ảnh làm tăng khả năng phát hiện u [2]

U thượng thận phát hiện tình cờ có thể xuất phát từ vỏ hoặc tủy thượngthận, tiết hoặc không tiết hormon, lành tính hoặc ác tính Theo David T.Arnold, tỷ lệ u thượng thận phát hiện tình cờ là 0,4 – 4,4% trên phim chụp cắtlớp vi tính [3] Hedeland H và cộng sự năm 1968 đã tìm thấy 8,7% khối uthượng thận khi khám nghiệm tử thi [4]

Khi phát hiện bệnh nhân có u tuyến thượng thận, tùy đặc điểm kíchthước, tiết hay không tiết hormon mà bác sĩ quyết định theo dõi hoặc phẫuthuật cho bệnh nhân

Trên thế giới đã có những nghiên cứu về u thượng thận nói chung và uthượng thận phát hiện tình cờ nói riêng Tại Việt Nam, nghiên cứu về uthượng thận phát hiện tình cờ còn giới hạn, chưa đánh giá toàn diện bệnhnhân trước và sau phẫu thuật

Vì vậy, chúng tôi làm đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâmsàng trước và sau điều trị ở bệnh nhân u thượng thận phát hiện tình cờ” với 2mục tiêu sau:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước mổ ở bệnh nhân u thượng thận phát hiện tình cờ.

2. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lam sàng, mô bệnh học ở một số bệnh nhân u thượng thận phát hiện tình cờ được phẫu thuật.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.Đặc điểm giải phẫu tuyến thượng thận

1.1.1 Hình thể ngoài

Tuyến thượng thận (TTT) gồm 2 tuyến nhỏ nằm ở phía trên 2 thận vàđược bọc trong mạc thận.TTT có hình tháp dẹt, màu vàng nhạt, bề mặt khôngđều.Ở người trưởng thành,TTTcao 3 – 5 cm, rộng 2 – 3 cm và dày không quá

1 cm, nặng khoảng 4 – 6gam

1.1.2 Cấu tạo tuyến thượng thận [5]

TTT được cấu tạo bởi 2 vùng riêng biệt là vùng vỏ và vùng tủy.Tủythượng thận nằm ở trung tâm, chiếm khoảng 20% trọng lượng tuyến.Chứcnăng tủy thượng thận liên quan đến hoạt động của hệ thần kinh giao cảm.Vùng vỏ nằm ở ngoại vi chiếm khoảng 80% trọng lượng tuyến, được cấu tạobởi 3 lớp riêng biệt sản xuất ra các loại hormone khác nhau

- Lớp cầu là lớp tế bào rất mỏng nằm ở ngoài cùng,tiết ra các hormone vỏchuyển hóa muối nước mà đại diện là aldosterone

- Lớp bó nằm ở giữa tiết cortisol, các hormone vỏ chuyển hóa đường khác

- Lớp lưới nằm trong cùng, tiết hormone sinh dục là androgen

1.2 Đặc điểm sinh lý tuyến thượng thận [5]

1.2.1 Hormone vỏ thượng thận

Các hormone vỏ TTT đều là hợp chất steroid, có một nhân chung làsterol Dựa vào tác dụng chính, hormone vỏ TTT được chia làm 3 nhóm,trong đó 2 nhóm đóng vai trò quan trọng nhất là nhóm hormone chuyển hóađường và nhóm hormone chuyển hóa muối nước

* Nhóm hormone vỏ chuyển hóa đường: Cortisol chiếm 95% tổng hoạt tính và

có vai trò quan trọng nhất Corticosterone có tác dụng yếu hơnchiếm 4% tổng

hoạt tính Các hormone tổng hợp (cortisone, prednisolone, dexamethasone)tác dụng mạnh gấp 1 – 30 lần cortisol.

* Nhóm hormone vỏ chuyển hóa muối nước: Aldosterone có tác dụng rất mạnh

chiếm 90% tổng hoạt tính và có vai trò quan trọng nhất Các hormone khác(desoxycorticosterone, corticosterone, cortisol, cortisone) tác dụng lên chuyểnhóa muối nước yếu

* Nhóm hormone sinh dục: androgen.

Trong máu 94% lượng cortisol tồn tại dưới dạng kết hợp, chủ yếu vớiglobulin và một lượng nhỏ gắn với albumin Chỉ 6% lượng cortisol dưới dạng

tự do Ở mô đích cortisol có tác dụng và bị phá hủy trong vòng 1 – 2 giờ cònaldosterone trong khoảng 30 phút.Cortisol được bài tiết theonhịp và nồng độcủa nó dao động trong ngày, cao nhất vào buổi sáng (6 – 8h) và thấp nhấtxung quanh nửa đêm Nồng độ cortisol khoảng 12 µg/dl, mức bài tiết trungbình (TB)là 15 – 20 mg/ngày Người Việt Nam trưởng thành nồng độ cortisolkhoảng 150 – 600 nmol/l

Androgen chỉ gắn lỏng lẻo với protein huyết tương và khoảng 50%dưới dạng tự do Nồng độ aldosterone trong máu bình thường khoảng 6 ng/dl,mức bài tiết là 150 – 250 µg/24h

Hormone TTT có vai trò quan trọng đối với cơ thể như điều hòa huyết

áp (HA), tham gia vào chuyển hóa và giúp cơ thể chống stress

1.2.1.1 Tác dụng và điều hòa bài tiết cortisol

• Tác dụng

* Tác dụng lên chuyển hóa

- Tác dụng lên chuyển hóa glucid: tăng tạo đường mới, giảm tiêu thụ glucose ở

gan, giảm nhẹ mức tiêu thụ glucose ở các tế bào trong cơ thể nên có tác dụnglàm tăng đường huyết và có thể gây đái tháo đường

- Tác dụng lên chuyển hóa protid:tăng thoái hóa và giảm tổng hợp protein, tăngvận chuyển acid amin vào tế bào gan và làm tăng quá trình sinh tổng hợp

protein ở gan, tăng nồng độ acid amin huyết tương, giảm vận chuyển acidamin vào tế bào trừ tế bào gan.

- Tác dụng lên chuyển hóa lipid: tăng thoái hóa lipid ở các mô mỡ, tăng nồng độacid béo huyết tương, tăng oxy hóa acid béo tự do để tạo ra năng lượng Khiđược bài tiết quá nhiều làm tăng lắng đọng mỡ và rối loạn phân bố mỡ

* Tác dụng chống stress:Trong tình trạng stress, ngay lập tức nồng độ ACTH

tăng trong máu, sau đó vài phút sự bài tiết cortisol cũng tăng lên giúp cơ thểchống stress Đây là tác dụng có tính chất sinh mạng của cortisol Các loạistress làm tăng cortisol máu là: chấn thương, nhiễm khuẩn cấp, quá nóng hoặcquá lạnh, phẫu thuật (PT), căng thẳng thần kinh quá mức…Cơ chế chốngstress của cortisol vẫn chưa rõ

* Tác dụng chống viêm:Giảm tất cả các giai đoạn của quá trình viêm: Làm bền

vững màng lysosome, giảm giải phóng các enzym phân giải protein từ các môviêm.Ức chế phospholipase A2, là enzym tham gia vào quá trình tổng hợpprostaglandin, leukotrien, những chất gây giãn mạch, tăng nhiệt độ, tăng tínhthấm thành mạch

* Tác dụng chống dị ứng:Cortisol không ảnh hưởng đến phản ứng kết hợp

kháng nguyên – kháng thể nhưng có tác dụng ức chế giải phóng histamine,chất trung gian hóa học gây ngứa, giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, do

đó làm giảm hiện tượng dị ứng

* Tác dụng lên tế bào máu và hệ thống miễn dịch:giảm bạch cầu ái toan và bạch

cầu lympho, giảm kích thước các mô lympho trong cơ thể, giảm sản xuấtlympho T và kháng thể, làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, giảm hiện tượng loại

bỏ mảnh ghép, tăng sản sinh hồng cầu

* Tác dụng khác:tăng bài tiết acid dạ dày, tăng áp lực nhãn cầu, ức chế hình

thành xương

• Điều hòa bài tiết cortisol: Cortisol được bài tiết nhiều hay ít phụ thuộc vào

nồng độ ACTH ACTH tăng thì cortisol được bài tiết nhiều, ngược lại nếuACTH giảm thì cortisol được bài tiết ít

1.2.1.2 Tác dụng và điều hòa bài tiết aldosterone

• Tác dụng

Aldosterone thuộc nhómmineralcorticoid – nhóm hormone chuyển hóamuối nước Aldosterone giúp giữ HA và sự cân bằng natri – kali trong cơ thể.Thiếu toàn bộ hormone vỏ thượng thận sẽ dẫn đến chết trong vài ngày đến vàituần.Đây là tác dụng có tính sinh mạng của aldosterone

* Tăng tái hấp thu ion natri và tăng bài xuất ion kali ở tế bào ống thận

Aldosterone tác dụng trên tế bào ống lượn xa và ống góp thông quahoạt hóa hệ gen làm tăng tổng hợp enzyme và protein vận tải, đặc biệt là Na+-

K+-ATPase, làm tăng tái hấp thu ionNa+và tăng thải ionK+.Do đó, aldosteronekhông gây ra tác dụng ngay tức khắc và phải sau nhiều giờ mới đạt hiệu quảtối đa Khi sự sản xuất aldosterone giảm xuống quá thấp, cơ thể mất quá nhiều

Na+ và giữ lại quá nhiều K+, dẫn đến tình trạng hạ Na+ máu và tăng K+ máu,gây ra các biểu hiện lâm sàng như mệt mỏi, lẫn lộn, co giật, tăng K+ máu cóthể gây ra những rối loạn nhịp tim nặng đe dọa tính mạng

* Tác dụng lên thể tích dịch ngoại bào và huyết áp động mạch

Aldosterone làm tăng tái hấp thu ion Na+và nước cũng được di chuyểnthụ động theo làm tăng thể tích dịch ngoại bào và tăng HA.Nồng độaldosterone tăng cao có thể làm tăng thể tích dịch ngoại bào 5 – 15% và HAtăng 15 – 25 mmHg.Ngược lại, khi nồng độ aldosterone giảm xuống quá thấp,một lượng lớn ion Na+sẽ bị mất qua đường nước tiểu, thể tích dịch ngoại bàocũng giảm và có thể gây hạ HA

* Tác dụng lên tế bào ống tuyến mồ hôi và tuyến nước bọt.

Aldosterone cũng có tác dụng tăng tái hấp thu Na+ và tăng bài xuất K+ ở

tế bào ống tuyến mồ hôi và tuyến nước bọt Tác dụng này đặc biệt quan trọngtrong môi trường nóng làm giảm lượng muối mất qua đường mồ hôi

• Điều hòa bài tiết

3 yếu tố chủ yếu tham gia điều hòa bài tiết aldosterone là nồng độ Na+,nồng độ K+và hệ thống renin – angiotensin:

1. Tăng nồng độ K+dịch ngoại bào làm tăng bài tiết aldosterone

2. Tăng hoạt động của hệ thống renin – angiotensin trong trường hợpmất máu cũng làm tăng bài tiết aldosterone

3. Tăng nồng độ Na+dịch ngoại bào làm giảm nhẹ nồng độ aldosterone

Sự bài tiết aldosterone không bị ảnh hưởng trong suy thượng thận(STT) thứ phát Nồng độ K+ và hệ thống renin – angiotensin có hiệu lực mạnhnhất trong điều hòa bài tiết aldosterone

1.2.1.3 Tác dụng của androgen

Với chức năng bình thường của tuyến sinh dục, androgen từ vỏ thượngthận chỉ chiếm một lượng nhỏ và không gây ra các biểu hiện bất thường Sựbài tiết quá mức androgen vỏ thượng thận làm dương vật to và phát triển cácđặc tính sinh dục phụ thứ phát trước tuổi dậy thì ở nam và gây hiện tượngnam hóa ở nữ

1.2.2 Hormone tủy thượng thận

1.2.2.1 Tác dụng

Epine phrine và norepinephrine trong máu khi được đưa tới cơ quanđích, chúng gây ra các tác dụng gần giống tác dụng của hệ thần kinh giao cảmnhưng thời gian tác dụng dài hơn do thải trừ chậm hơn Trong máu người bìnhthường epinephrine chiếm khoảng 80%, norepinephrine 20%

Khi tới tế bào đích, việc đầu tiên là gắn với receptor trên màng tế bàođích Tại mô đích có hai loại receptor tiếp nhận epinephrine và norepinephrine

Alpha-adrenergic receptor

α1: Gây giãn cơ trơn ở ruột, co mạch, co bàng quang, giãn đồng tử

α2: Làm giảm tiết norepinephrine trước synap, ngưng kết tiểu cầu, comạch, giảm bài tiết insulin

Beta-adrenergic receptor

β1: làm tăng nhịp tim và tăng co bóp cơ tim, tăng ly giải lipid, tăng bàitiết renin.

β2: Làm giãn mạch, giãn phế quản, tăng ly giải glycogen

β3: Làm tăng ly giải lipid, tăng tạo nhiệt ở mô mỡ

Norepinephrine kích thích chủ yếu lên recepter alpha, tác dụng của nólên beta receptor rất yếu, còn epinephrine lại tác dụng trên cả hai receptor vớihiệu quả tương đương

Dopamin tác dụng chủ yếu ở thần kinh trung ương, thận và một số tạngtrên các receptor đặc hiệu gọi là dopaminergic (receptor delta)

Nói chung, hormon tủy thượng thận tác dụng lên cơ tim, mạch máu, cơtrơn Do đó ảnh hưởng tới huyết áp cơ thể và có tác dụng gây tăng đườnghuyết, do đó ức chế tiết insulin

1.2.2.2 Điều hòa bài tiết

Epine phrine và norepinephrine trong máu khi được đưa tới cơ quanđích, chúng gây ra các tác dụng gần giống tác dụng của hệ thần kinh giao cảmnhưng thời gian tác dụng dài hơn do thải trừ chậm hơn Trong máu người bìnhthường epinephrine chiếm khoảng 80%, norepinephrine 20%

Khi tới tế bào đích, việc đầu tiên là gắn với receptor trên màng tế bàođích Tại mô đích có hai loại receptor tiếp nhận epinephrine và norepinephrine

Alpha-adrenergic receptor

α1: Gây giãn cơ trơn ở ruột, co mạch, co bàng quang, giãn đồng tử

α2: Làm giảm tiết norepinephrine trước synap, ngưng kết tiểu cầu, comạch, giảm bài tiết insulin

Beta-adrenergic receptor

β1: làm tăng nhịp tim và tăng co bóp cơ tim, tăng ly giải lipid, tăng bàitiết renin

β2: Làm giãn mạch, giãn phế quản, tăng ly giải glycogen.

β3: Làm tăng ly giải lipid, tăng tạo nhiệt ở mô mỡ

Norepinephrine kích thích chủ yếu lên recepter alpha, tác dụng của nólên beta receptor rất yếu, còn epinephrine lại tác dụng trên cả hai receptor vớihiệu quả tương đương

Dopamin tác dụng chủ yếu ở thần kinh trung ương, thận và một số tạngtrên các receptor đặc hiệu gọi là dopaminergic (receptor delta)

Nói chung, hormon tủy thượng thận tác dụng lên cơ tim, mạch máu, cơtrơn Do đó ảnh hưởng tới huyết áp cơ thể và có tác dụng gây tăng đườnghuyết, do đó ức chế tiết insulin

1.3.Tổng quan u thượng thận phát hiện tình cờ

U thượng thận phát hiện tình cờ được các nhà khoa học quan tâm vàtiến hành nghiên cứu tại nhiều nơi trên Thế giới Tiêu biểu có nghiên cứu doHiệp hội nội tiết Ý phân tích 1004 bệnh nhân tại 26 trung tâm tại đất nướcnày Trong đó có 420 bệnh nhân là nam, 524 là nữ, tuổi từ 15-86 Kích thước

u đo được trên CT dao động 0,5 – 25cm Kết quả có 85% u không chế tiết,9,2% có HC Cushing dưới lâm sàng, 4,2% là pheochromocytoma, 1,6% utăng tiết aldosteron 380 bệnh nhân được phẫu thuật lấy u, gồm 198 u tuyến

vỏ thượng thận, 47 ung thư biểu mô vỏ thượng thận, 42 pheochromocytoma,còn lại là các u khác ít gặp [6]

Năm 2015, Darko Kastelan và cộng sự tiến hành nghiên cứu hồi cứu tạiCroatia trên 319 bệnh nhân u thượng thận phát hiện tình cờ Kết quả phần lớnkhối u là lành tính, 5% là u ác tính của TTT hoặc cơ quan khác di căn TTT

Có 6 bệnh nhân được chẩn đoán HC Cushing dưới lâm sàng [7]

Hiện nay, khi các kỹ thuật thăm dò hình ảnh như siêu âm, CT, MRI,được chỉ định ngày càng nhiều trong thăm khám ổ bụng để chẩn đoán và theo

dõi các bệnh lý khác, không liên quan tới bệnh lý tuyến thượng thận, thì tỷ lệ

u tuyến thượng thận không triệu chứng được phát hiện tình cờ ngày một tăng

Năm 2009, hiệp hội nội tiết Mỹ (AACE) và hiệp hội phẫu thuật nội tiết

Mỹ (AAES), đã thống nhất, đưa ra hướng dẫn chung cho việc điều trị phẫuthuật, và theo dõi u thượng thận tình cờ Chúng ta cần theo dõi đối với u cókích thước dưới 4cm, không tăng tiết hormone, nếu u tăng thêm 1cm hoặchình ảnh gợi ý u ác tính, chuyển sang hoạt động nội tiết thì nên phẫu thuật.Chỉ định phẫu thuật đặt ra nếu u < 4cm tăng tiết hormone hoặc u ≥ 6cm, cânnhắc phẫu thuật với u có kích thước 4cm ≤ u < 6cm [8]

Năm 1992 Gagner thực hiện thành công phẫu thuật cắt bỏ u TTT quanội soi [9] Ở Việt Nam PGS-TS Trần Bình Giang đã thực hiện thành công caphẫu thuật cắt u TTT qua nội soi đầu tiên tại bệnh viện Việt Đức vào năm

1998 [10] Sau này PGS-TS Trần Bình Giang và TS Nguyễn Đức Tiến pháttriển phẫu thuật này thành phẫu thuật thường quy

Tại Việt Nam, nghiên cứu hồi cứu trên 80 bệnh nhân u thượng thậnphát hiện tình cờ được phẫu thuật tại bệnh viện Việt Đức cho thấy đa phầnbệnh nhân là nữ (nữ/nam: 1,58/1), tuổi từ 10-78, u phần lớn là lành tính, có 5trường hợp u ác tính với kích thước đều > 6 cm [11]

1.4.U thượng thận tình cờ nguồn gốc vỏ thượng thận

Lâm sàng u thượng thận tình cờ nguồn gốc vỏ thượng thận không cókiểu hình Cushing hoặc biểu hiện tăng huyết áp, yếu cơ hướng tới HC Conn

Vì vậy cần tiến hành thăm dò cận lâm sàng nhằm phát hiện u thượng thận quatriệu chứng không nghĩ tới u tuyến thượng thận như đau bụng …

1.4.1 Đặc điểm về chẩn đoán hình ảnh

1.4.1.1 Đặc điểm về kích thước u

Kích thước của u tuyến vỏ thượng thận lành tính thường < 4 cm Theonghiên cứu của Mantero F và cộng sự, u tuyến của vỏ thượng thận có kíchthước nhỏ (3.5 cm, dao dộng từ 1-15 cm Tuy nhiên chỉ dựa vào kích thước

của khối u không loại trừ được những trường hợp ác tính Những nghiên cứu

mổ tử thi cho thấy, 2% những khối u tuyến của vỏ thượng thận có kích thước

để phân biệt u tuyến vỏ thượng thận và di căn [15]

Tính chất ung thư vỏ thượng thận qua chẩn đoán hình ảnh: [14]

- Siêu âm: khối ở hạ sườn, nhìn chung tăng âm không đều, đẩy thậnxuống thấp và ra ngoài, ở ngoài thận

- CT: trước tiêm khối u tương đối đồng đều, giới hạn rõ, kích thước > 6

cm, vôi hóa trong khối (khoảng 40%) Khối có tỷ trọng tổ chức, đôi khi cóhoại tử, hiếm hơn là chảy máu trong khối Sau tiêm khối ngấm thuốc mạnh vàkhông đều CT cho thấy dấu hiệu xâm lấn tạng và di căn hạch Tiêu chuẩn tincậy cho chẩn đoán chính xác là xuất hiện các nốt di căn

- MRI: trên hình ảnh T1, khối u giảm tín hiệu so với gan Trên T2, khối

u tăng tín hiệu trung bình và không đều Ngấm thuốc trung bình và thoángqua sau tiêm thuốc

1.4.2 Đặc điểm về sinh lý nội tiết

Theo Guideline 2009 của Hiệp hội nội tiết Mỹ và hiệp hội phẫu thuậtnội soi Mỹ, tất cả các BN u TTT không triệu chứng đều cần được sàng lọctình trạng tăng tiết cortisol với NPUC bằng dexamethason 1 mg qua đêm

Chẩn đoán HC Cushing dưới lâm sàng ở những BN u tuyến của vỏthượng thận và không có triệu chứng lâm sàng điển hình của tình trạng tăngtiết cortisol khi nồng độ cortisol trong huyết thanh > 5 µg/dl sau NPUC bằngdexamethason 1 mg Ngoài ra, để hỗ trợ chẩn đoán, BN cần được định lượngACTH và được làm NPUC bằng dexamethason liều thấp trong 2 ngày [16].

Dựa trên cơ sở điều hòa chức năng của trục dưới đồi-yên-thượng thận,Liddle đã ra nghiệm pháp ức chế (NPUC) bằng dexamethason Nguyên lý:Dexamethason là một chất có tác dụng ức chế tuyến yên làm giảm tiết ACTH,

do đó trên người bình thường corticosteroid trong huyết tương và trong nướctiểu giảm, chứng tỏ trục hạ não-tuyến yên-TTT hoạt động bình thường

Trong hội chứng Cushing, sự tiết cortisol không bị ức chế như ngườibình thường nên liều dexamethason không can thiệp vào các phương pháp đocortisol trong huyết tương và nước tiểu

- NPUC bằng dexamethasone liều thấp 1 mg qua đêm

Tiến hành: Ngày thứ nhất, định lượng cortisol trong máu lúc 8 giờ,uống 1 mg dexamethasone vào lúc 23 giờ, sáng hôm sau (ngày thứ hai) 8 giờsáng lấy máu đo lại cortisol huyết thanh 8 giờ Liều cortisol đối với trẻ em là0,3 mg/m2 da Ở những người béo phì không phải thay đổi liều hormon

- Kết quả: Cortisol máu 8 giờ sáng >5µg/dl (140 nmol/l), chẩn đoán có

HC Cushing dưới lâm sàng

- NPUC bằng dexamethasone liều thấp 2 ngày [17]

Tiến hành: Dexamethason 0,5 mg uống 6 giờ một lần, thường vào 8 giờsáng, 2 giờ chiều, 8 giờ tối và 2 giờ sáng, trong 2 ngày Ngày thứ hai của NP,lấy nước tiểu 24 giờ Lấy máu định lượng cortisol và dexamethason 2 hoặc 6giờ sau lần cuối cùng uống dexamethason

Kết quả bình thường:

Cortisol trong nước tiểu < 10µg (27nmol) trong 24 giờ

Cortisol huyết thanh < 5µg/dl (140nmol/l)

ACTH huyết tương < 5pg/ml (1,1pmol/l)

Dexamethason huyết thanh từ 2,0-6,5ng/ml (5-17 nmol/l)

- NPUC bằng dexamethason liều cao qua đêm [17]

BN uống dexamethasone 8 mg vào 23 giờ, 8 giờ sáng hôm sau địnhlượng cortisol huyết thanh 8 giờ

Kết quả: Cortisol huyết thanh 8 giờ < 5µg/dl (140nmol/l): gặp trongbệnh Cushing

Lấy máu trước và sau khi làm NPUC định lượng cortisol huyết thanh.Kết quả: Cortisol huyết thanh ngày sau làm NPUC < 50% so với trước khilàm NPUC: gặp trong bệnh Cushing (độ nhạy 77 - 92%, độ đặc hiệu 57 - 100%)

- NPUC bằng dexamethason liều cao 8 mg trong 2 ngày [17]

BN lấy nước tiểu 24 giờ trước khi làm NPUC Sau đó bắt đầu uống2mg dexamethasone một lần, ngày uống 4 lần trong 2 ngày Ngày thứ 3 lấynước tiểu 24 giờ

Kết quả: Bình thường cortisol tự do trong nước tiểu < 5µg (14 nmol)trong 24 giờ

Cortisol nước tiểu ngày thứ 3 giảm < 90% so với ngày thứ nhất gặptrong bệnh Cushing (NP có độ nhạy là 81% và độ đặc hiệu 67% trong chẩnđoán phân biệt bệnh Cushing và HC ACTH ngoại sinh)

Các xét nghiệm đặc hiệu cho hormon chuyển hóa muối nước [16]

- Kali trong máu giảm < 3 mmol/l liên quan tới tăng thải kali qua nướctiểu (kali niệu > 25mmol/24 giờ)

- Xét nghiệm khí máu động mạch có biểu hiện kiềm chuyển hóa

- Định lượng aldosteron máu (PAC) lúc 8 giờ sáng, sau ít nhất 4 giờnằm nghỉ Vài ngày trước đó BN cần ăn đủ muối, nếu không lượng aldosterontăng lên Khẩu phần ăn 120 mmol/ngày tương đương 2 gam

- Đo hoạt tính renin huyết tương thấy giảm, PRA bị ức chế ở hầu hếtcác trường hợp và có giá trị < 0,8 nmol/l, PRA tăng bất thường sau hạn chế

ăn muối, dùng thuốc lợi tiểu furocemid hoặc đứng trong vòng 90-120 phút

Lưu ý: kiểm tra nồng độ kali máu trước khi sàng lọc, BN hạ kali cần được

bổ sung kali (vì nồng độ kali thấp có thể làm tăng kết quả xét nghiệm) BN THAvẫn sử dụng thuốc hạ áp loại chẹn kênh calci và thuốc chẹn alpha giao cảm trongquá trình chẩn đoán Thuốc chẹn beta cần ngừng thuốc 2 tuần trước khi sàng lọc.Thuốc đối kháng Aldosteron cần ngừng thuốc 4 tuần trước khi sàng lọc [17]

Kết quả: Nồng độ aldosteron trong huyết tương khi lấy máu lúc 10 giờngày thứ 5 > 6 ng/dl, chẩn đoán cường tiết aldosteron nguyên phát

Lưu ý: Khi làm nghiệm pháp, BN có nguy cơ hạ kali máu và THA nên

cần làm nghiệm pháp bệnh viện 5 ngày

2 Nghiệm pháp truyền muối đường tĩnh mạch: Kem và cộng sự năm

1984

Tiến hành: Truyền 2000 ml muối trong 4 giờ (khi BN nằm), bắt đầu vàobuổi sáng, từ 8 giờ -10 giờ

Chống chỉ định: suy tim nặng hoặc THA khó kiểm soát

Trước và sau truyền muối, đo nồng độ aldosteron trong huyết tương Kết quả: Nồng độ aldosteron trong huyết tương sau truyền muối > 5ng/dl chuẩn đoán cường tiết aldosteron nguyên phát

3 Nghiệm pháp bổ sung natri bằng đường uống: Young năm 2002

Tiến hành: BN ăn uống nhiều natri sao cho nồng độ natri trong nướctiểu 24 giờ > 200 mEq Do BN có thể hạ Kali máu nên cần kiểm tra kali máuhàng ngày và bổ sung khi cần Vào ngày thứ ba của chế độ ăn giàu natri, lấynước tiểu 24 giờ của bệnh nhân

Kết quả: Nồng độ aldosteron trong nước tiểu 24 giờ > 12µg chẩn đoáncường tiết aldosteron nguyên phát (Theo trung tâm Mayo Clinic, nghiệm pháp

có độ đặc hiệu 91% và độ nhạy 72%)

4 Nghiệm pháp captopril: Lyons và cộng sự năm 1983

Tiến hành: Định lượng nồng độ aldosteron trong huyết tương trước 1giờ và sau hai giờ sau khi BN uống 25 mg Captopril

Kết quả: nồng độ aldosteron sau hai giờ > 240pmol/ml thì chẩn đoáncường tiết aldosteron nguyên phát (Nghiệm pháp có độ nhạy 92%)

Theo nghiên cứu của Henley và cộng sự trên 62 BN ung thư biểu môtuyến của vỏ thượng thận được phẫu thuật từ năm 1960-1980, có 58% cáctrường hợp tăng tiết hormon và 42% các BN không tăng tiết hormon [16]

1.5.U thượng thận tình cờ nguồn gốc tủy thượng thận

U tủy thượng thận hay còn gọi là u của tế bào ưa crom, tế bào ưa cromvừa là nơi sản xuất, tích trữ và giải phóng catecholamin 90% u tế bào ưacrom nằm ở tủy thượng thận Còn lại là u tế bào ưa crom bài tiết catecholaminngoài thượng thận Khoảng 10 - 13% u tủy thượng thận là u ác tính 10% utủy thượng thận ở hai bên TTT 14% u tế bào ưa crom có tính chất gia đìnhliên quan tới hội chứng MEN - loại đột biến gen mã hóa cho enzym tyrosinkinase, tham gia vào quá trình trưởng thành và biệt hóa tế bào [19]

Lâm sàng u thượng thận phát hiện tình cờ nguồn gốc tủy thượng thậnthường không có biểu hiện tăng huyết áp cơn kịch phát khiến bệnh nhân đượcchẩn đoán khi làm các thăm dò cận lâm sàng khác Tuy nhiên cần khai tháctiền sử gia đình nhằm phát hiện sớm u tủy thượng thận

1.5.1 Pheochrommocytoma (u tế bào ưa crom)

1.5.1.1 Đặc điểm chẩn đoán hình ảnh

Kích thước khối u tủy thượng thận dao động từ 2,6 đến 11,2 cm TheoGaspar A và cộng sự, kích thước trung bình của u tủy thượng thận phát hiệntình cờ là 5,26 cm [18]

- MRI: tổn thương tăng tín hiệu không đều trên T2 do bản chất tăngsinh mạch và có hoại tử chảy máu kèm theo ở trung tâm khối Sau tiêm khốingấm thuốc mạnh Tuy nhiên nghiên cứu gần đây cho thấy 35% trường hợp ukhông có hình ảnh điển hình trên T2

1.5.1.2 Đặc điểm sinh lý – nội tiết: [15] [21]

- Định lượng metanephrine trong huyết tương ở các BN nghi ngờ u tủythượng thận trên CĐHA, độ nhạy 97 - 100%, độ đặc hiệu 85 - 89%

Kết quả:

Bình thường: normetanephrine < 112ng/l, và metanephrine < 61ng/l.Bất thường: 112ng/dl < normetanephrine < 400ng/L, hoặc/và 61ng/dl <metanephrine <236ng/l: cần phối hợp với các NP khác để chẩn đoánNormetanephrine > 400ng/l, hoặc/và metanephrine > 236ng/l: Chẩn đoán xácđịnh u tủy thượng thận

- Định lượng metanephrine và catecholamine trong nước tiểu 24 giờ ởcác trường hợp trên CĐHA không có dấu hiệu đặc hiệu của u tủy thượng thận.Điển hình tổng lượng catecholamin trong nước tiểu 24 giờ có giá trị > 2 lầngiới hạn trên của giá trị bình thường

Định lượng epinephrine và norepinephrine trong nước tiểu có độ nhạykhoảng 97% và độ đặc hiệu 100%.

Chú ý: Một số yếu tố như thuốc, chế độ ăn, stress có ảnh hưởng tới kết

quả xét nghiệm gây dương tính giả:

- Thuốc: thuốc chống trầm cảm 3 vòng, ức chế men mono aminooxidase (MAO), levodopa, methyldopa, labetalol, propanolol, ngừngclonidine đột ngột, lạm dụng thuốc (các opiat, amphetamine, cocaine),ethanol, thuốc kích thích giao cảm (thuốc chữa cảm cúm) Nên BN phải đượcngừng các thuốc trên ít nhất trong 2 tuần

- Các sang chấn: hạ đường huyết, đột quỵ, tăng áp lực nội sọ, nhồi máu

cơ tim, sang chấn tâm lí, BN cần làm lại xét nghiệm sau 10 ngày

1.5.2 Ganglioneuroma ( u hạch thần kinh)

Do Ganglioneuroma hiếm gặp nên ít được mô tả trên CĐHA Tuynhiên một số ít các tác giả nhận xét vôi hóa và ngấm thuốc của loại u nàytương tự như ung thư biểu mô vỏ thượng thận nhưng không có sự xâm lấn tổchức lân cận hay mạch máu [13] Ganglioneuroma cũng sản xuất catecholaminnên xét nghiệm nội tiết giống u tế bào ưa crom vùng tủy thượng thận

1.6.Điều trị u thượng thận phát hiện tình cờ

Theo Guideline của hiệp hội nội tiết mỹ (AACE) và hiệp hội phẫu thuậtnội tiết mỹ (AASE) năm 2009, u tuyến của vỏ thượng thận tăng tiếtaldosteron gây chứng cường tiết aldosteron nguyên phát và u tuỷ thượng thậnđều có chỉ định mổ, khối u vỏ thượng thận tăng tiết cortisol gây HC Cushingdưới lâm sàng thì có chỉ định mổ một vài trường hợp Với u < 4cm và khônghoạt động chức năng thì theo dõi về đặc điểm hình ảnh và nội tiết của khối u,nêu u chuyển sang hoạt động nội tiết hoặc tăng thêm 1cm hoăc tính chất hìnhảnh gợi y u ác tính thì chỉ định phẫu thuật [8]

1.7.Suy thượng thận sau phẫu thuật u tuyến thượng thận [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Triệu chứng lâm sàng

- Mệt mỏi: cả về thể xác, tinh thần và sinh dục, xuất hiện ngay từ lúc ngủ dậy,tăng dần khi gắng sức.Mệt mỏi về tâm thần thể hiện bằng suy nghĩ chậmchạp, trầm cảm, xen lẫn những lúc nóng nảy, gây gổ

- Gầy sút: luôn luôn có, xuất hiện từ từ, nhiều khi BN không để ý Nguyênnhân là do mất muối, mất nước, ăn uống kém

- Xạm da và niêm mạc là triệu chứngthường gặp trong suy thượng thận nguyênphát BN u vỏ TTT tăng tiết cortisol có nồng độ ACTH giảm thấp trước vàsau PT,do đó không gặp triệu chứng xạm da và niêm mạc

- Rối loạn tiêu hóa: chán ăn, thèm ăn mặn, buồn nôn, nôn, đi ngoài phân lỏng,đau bụng dễ nhầm với các bệnh lý bụng ngoại khoa

- Hạ HA: HA thấp so với HA trước đó của BN, có thể có hạ HA tư thế hoặc HAkẹt, trụy mạch

- Hạ đường huyết: thường xảy ra lúc sáng sớm hoặc lúc đói khi BN bỏ bữa, xabữa ăn, sốt, nhiễm khuẩn, đặc biệt trong cơn STT cấp

- Triệu chứng tâm thần kinh: bồn chồn, lẫn lộn, chậm chạp, trầm cảm, giảm khảnăng tập trung, có khi xen lẫn kích thích với lơ mơ, hôn mê

- Có thể gặp thay đổi sinh dục, đau cơ, đau khớp

Triệu chứng cận lâm sàng

• Xét nghiệm cơ bản

- Thiếu máu nhược sắc, giảm bạch cầu đa nhân trung tính, tăng bạch cầu áitoan

- Đường máu lúc đói thấp: 2,8 – 3,6 mmol/l

- Giảm natri máu, tăng kali máu

- Tăng ure, creatinin do giảm thể tích huyết tương

- Điện tâm đồ: điện thế thấp.

• Xét nghiệm hormone

- Cortisol máu 8h là tham số đầu tiên để đánh giá chức năng TTT ở những BNnghi ngờ STT Theo Deutschbein T., ngưỡng để loại trừ và chẩn đoán STT lầnlượt là 470 và 103 nmol/l với độ đặc hiệu ≥ 95% Cortisol máu 8h thấp < 110nmol/l: cho phép chẩn đoán STT

- 17 OH corticosteroid niệu,17 cetosteroid niệu, aldosterone máu giảm.

- ACTH máu: thấp trong u TTT có HC Cushing

• Nghiệm pháp chẩn đoán:

* Test Synacthene nhanh: là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán STT

- Nguyên lý: dùng ACTH ngoại sinh kích thích vỏ TTT tiết cortisol

- Cách tiến hành: Lấy máu định lượng cortisol 8h Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêmbắp 1 ống Synacthene 0,25 mg Lấy máu định lượng cortisol ở các thời điểmsau tiêm 30 và 60 phút

- Kết quả:

+ Cortisol máu sau tiêm ≥ 550 nmol/l: loại trừ STT

+ Cortisol máu sau tiêm không thay đổi hoặc thay đổi ít: STT

- Hạn chế của test này là không đánh giá được STT thứ phát không kèm theoteo vỏ TTT

* Test Synacthene chậm:

- Nguyên lý: dùng ACTH kích thích TTT nhưng thời gian kéo dài hơn

- Cách tiến hành: lấy máu định lượng cortisol 8h Tiêm bắp 1 mg Synatheneretard Định lượng cortisol máu sau tiêm tại các thời điểm 4h, 8h, 12h, 16h,20h và 24h sau tiêm

- Kết quả:

+ Cortisol máu > 200 nmol/l: đáp ứng bình thường

+ Cortisol máu không tăng trong STT nguyên phát

* Nghiệm pháp hạ đường huyết:

- Nguyên lý: Insulin gây hạ đường huyết sẽ hoạt hóa vùng dưới đồi tăng tiếtCRH, kích thích tuyến yên tiết ACTH, kích thích TTT tiết cortisol

- Cách tiến hành: Tiêm tĩnh mạch insulin nhanh 0,15 đơn vị/kg cân nặng Lấymáu định lượng glucose và cortisol tại các thời điểm 0, 45, 60, 90 phút sautiêm

- Kết quả: Cortisol máu > 550 nmol/l: đáp ứng bình thường, loại trừ STT vàngược lại

- Hạn chế: gây nguy hiểm cho người già, BN tâm thần, động kinh, có bệnh lýtim mạch, phải được theo dõi cẩn thận nên ít khi được sử dụng

Chẩn đoán

- Triệu chứng lâm sàng: mệt mỏi, chán ăn, gầy sút; HA thấp hoặc hạ HA tư thế:cần nghĩ đến STT ở bất kì BN nào có sốc giảm thể tích mà không giải thíchđược; rối loạn tiêu hóa: đau bụng, buồn nôn, nôn, đi ngoài phân lỏng; hạđường huyết lúc đói

- Triệu chứng cận lâm sàng: natri máu thấp, glucose máu đói thấp Cortisol máu8h thấp < 110 nmol/l.Test Synacthene: Không đáp ứng hoặc đáp ứng dướingưỡng Nghiệm pháp hạ đường huyết không đáp ứng

Điều trị

Đối với BN u vỏ TTT có HC Cushing, người ta khuyến cáo dùng 100

mg hydrocortisone tĩnh mạch ngay trong ngày BN được PT, sau đó giảm dầnliều và chuyển sang đường uống khi BN ăn uống được BN được chẩn đoánSTT sau PT sẽ được bổ sung hormone TTT, gồm:

* Glucocorticoid:

- Hydrocortisone 10 mg liều 0,5 – 1 mg/kg/ngày tùy theo mức độ thiếu hụt.Nên uống chia 2 lần trong ngày, 2/3 liều buổi sáng, 1/3 liều buổi chiều, sauănno để hạn chế tác dụng phụ của thuốc

- BN được dặn dò kỹ khi ra viện, không tự ý bỏ thuốc, khi có các stress nhưchấn thương, nhiễm khuẩn,… phải tăng liều gấp 2 – 3 lần

* Mineralcorticoid:

- Florinef viên 50 µg, liều 1 – 2 viên/ngày uống vào buổi sáng

- Khi dùng liều thích hợp, các triệu chứng sẽ thuyên giảm, BN sẽ duy trì đượccân nặng, HA và điện giải bình thường.Quá liều có thể gây phù, THA, suy tim

ứ huyết, hạ kali máu Khoảng 20% các trường hợp chỉ cần dùngglucocorticoid và ăn đủ muối

* Trường hợp STT cấp:

- Glucocorticoid tĩnh mạch: Hydrocortisone sodium phosphate 100 mg tiêmtĩnh mạch mỗi 6h Khi BN ổn định giảm liều còn 50 mg mỗi 6h

- Có thể dùng mineralcorticoid nếu cần

- Truyền dịch: natriclorua 0,9% hoặc glucose 5%

- Điều trị các yếu tố khởi phát như: nhiễm khuẩn, chấn thương, PT,…

- Điều trị duy trì:

+ Hydrocortisone 10 mg liều 0,5 – 1 mg/kg/ngày

+ Florinef viên 50 µg liều 1 – 2 viên

- Theo dõi cân nặng, HA, điện giải đồ máu BN phải được tư vấn về bệnh, tầmquan trọng của điều trị và thay đổi liều khi gặp các stress

Diễn biến và theo dõi sau điều trị

Chức năng TTT được đánh giá 2 tháng sau PT để chắc chắn loại bỏ tìnhtrạng stress có thể làm sai lệch kết quả Khoảng 35% BN được điều trị steroidkhông cần thiết Vì vậy, việc đánh giá sớm chức năng TTT sau PT sẽ làmgiảm số lượng các BN phải điều trị steroid không cần thiết Mặt khác, một số

BN có thể gặp tình trạng hypocortisolism thoáng qua, có thể phục hồi trongvòng 2 tháng sau PT Như vậy, đánh giá chức năng TTT ở thời điểm 2 thángsau PT có thể bỏ sót một số trường hợp hypocortisolism thoáng qua.

Đối với u TTT gây tăng tiết cortisol sau PT cắt bỏ u, trục dưới đồi –tuyến yên – TTT chưa kịp hồi phục nên BN sẽ có các triệu chứng của STT.Theo Paul M Stewart, TTT bên đối diện có thể bị ức chế từ vài tháng đến vàinăm do đó, phải dùng hormone thay thế kéo dài Theo Eller-Vainicher C năm

2010, thời gian hồi phục của TTT TB là 11,2 tháng, dao động từ 1-60 tháng

Khi cortisol máu tăng lên ≥ 180 nmol/l có thể ngừng thuốc nhưng trước đóphải khẳng định TTT còn lại đã hoạt động bình thường trở lại

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán u tuyến thượng thận phát hiện tình cờ khi tiếnhành các thăm dò chẩn đoán hình ảnh

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Ung thư nguyên phát ngoài thượng thận

- Đang điều trị bệnh lý cấp tính nặng

- Tiền sử sử dụng corticoid

- Phụ nữ mang thai

- Không có đủ xét nghiệm và thăm dò cần thiết

- Không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại BV Bạch Mai, BV Việt Đức, dự kiếntrong khoảng từ tháng 9 năm 2017 đến tháng 10 năm 2018

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Đề tài được thực hiện theo phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang tiếncứu có theo dõi dọc

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu thuận tiện bao gồm tất cả bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn lựa chọntrong thời gian tiến hành nghiên cứu

2.3.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

• Bước 1 – Hỏi bệnh

Khai thác tiền sử, lý do vào viện, bệnh sử các triệu chứng (nếu có)