ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ u mềm lây ở TRẺ NHỎ BẰNG CREAM IMIQUIMOD 5%

Chonên việc điều trị là cần thiết với mục đích loại bỏ thương tổn, tránh lây lantrong cộng đồng, nhất là những bệnh nhân bị mắc các bệnh lý da khác nhưviêm da cơ địa VDCĐ điều trị bằng b

NGUYỄN THỊ THANH THÙY

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ U MÒM

NGUYỄN THỊ THANH THÙY

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ U MÒM

PGS.TS Trần Lan Anh

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

BN: Bệnh nhân

Dd: Dung dịch

HE: Hematoxyline eosine

KOH: Potassium Hydroxide

MCV: Molluscum contagiosum virus

VDCĐ: Viêm da cơ địa

Đây là bệnh tiến triển lành tính Một số trường hợp bệnh nhân bị nhẹ,

có thể tự khỏi nhưng khi thương tổn lan tỏa sẽ ảnh hưởng đến toàn thân Chonên việc điều trị là cần thiết với mục đích loại bỏ thương tổn, tránh lây lantrong cộng đồng, nhất là những bệnh nhân bị mắc các bệnh lý da khác nhưviêm da cơ địa (VDCĐ) điều trị bằng bôi corticosteroid hoặc bệnh nhân bịsuy giảm miễn dịch thương tổn lan tỏa dễ tái phát [3],[4] Thương tổn củabệnh thường ở vùng da hở nhất là ở mặt và quanh mắt, ảnh hưởng đến thẩm

mỹ Nhiều bệnh nhân có biểu hiện ngứa, hoặc có phản ứng viêm da xungquanh thương tổn, làm bệnh nhân (BN) và người nhà lo lắng

Có nhiều phương pháp điều trị u mềm lây như nạo bỏ thương tổn bằngcurette, áp lạnh bằng ni tơ lỏng, đốt điện, các loại laser [5],[6], hoặc dùng các

hoá chất như Cream imiquimod [7],[8], acid Trichloracetic [9], cantharidin[10] Tại Bệnh viện Da liễu Trung ương, phần lớn các BN được điều trị bằngnạo bỏ thương tổn Phương pháp này có ưu điểm là cho kết quả nhanh nhưngthường gây chảy máu nhiều, nhất là những thương tổn có kích thước lớn Đặcbiệt ở trẻ em thường làm cho các cháu sợ hãi, sang chấn về tâm lý, ảnh hưởngđến sự phát triển của trẻ [11].

Tìm ra biện pháp điều trị với hiệu quả cao, dễ thực hiện, không ảnhhưởng đến tâm lý người bệnh là mục tiêu của nhiều nghiên cứu Trên thế giới

đã có nhiều nghiên cứu cho thấy điều trị u mềm lây bằng dung dịch (Dd)KOH và cream imiquimod cho kết quả tốt [12],[13],[14],[15] Một số nghiêncứu tạiBệnh viện Da liễu Trung Ương đánh giá hiệu quả điều trị của u mềmlây bằng KOH 10% Tuy nhiên, tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánhgiá hiệu quả điều trị u mềm lây bằng bôi cream imiquimod Do vậy, chúng tôi

tiến hành đề tài nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả điều trị u mềm lây ở trẻ nhỏ bằng cream imiquimod 5%” nhằm mục đích:

1 Khảo sát các yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh u mềm lây ở trẻ

nhỏ tại Bệnh viện Da liễu Trung Ương từ 3/ 2017 đến 3/2018.

2 So sánh hiệu quả điều trị u mềm lây ở trẻ nhỏ bằng cream imiquimod 5%

và KOH 10%.

Chương 1 TỔNG QUAN1.1 Căn nguyên

U mềm lây được Batcman mô tả lần đầu tiên năm 1817 Đến năm 1905,Juliusburg phát hiện ra căn nguyên gây bệnh là virus có tên khoa học làMolluscum Contagiosum Virus (MCV) Đây là virus thuộc nhóm poxvirus, cókích thước lớn 200×300×100mm (hình 1.1) Màng trong và màng ngoài củavirion bao quanh nhân hình chùy, trong chứa gen là 1 chuỗi kép DNA vớitrọng lượng 120- 200 megadaltons Virus nhân lên trong tế bào biểu mô, kíchthích các tế bào này sản xuất ra các thể vùi, có kích thước lớn hơn bìnhthường, nhân bị teo nhỏ, tương bào bắt màu kiềm [16]

Có 4 type virus là MCV 1, 2, 3 và 4 Hai type thường gặp là MCV 1 vàMCV 2 Tuy nhiên, type 1 là nguyên nhân chủ yếu [17] còn type 2 thườnggây u mềm lây ở người lớn và được xếp vào nhóm các bệnh lây truyền quađường tình dục Trên lâm sàng rất khó phân biệt các type gây bệnh mà chủyếu dựa vào các xét nghiệm PCR mới có thể định type được virus

1.2 Dịch tễ và các yếu tố liên quan

Bệnh có thể xảy ra ở bất kỳ lứa tuổi nào nhưng thường gặp nhất ở trẻem.Theo nghiên cứu của Dohil MA và cộng sự thì 80% là BN dưới 8 tuổi[18] Nghiên cứu của Pannell nhận thấy 3,4% trẻ em nam và 3,2% trẻ em nữ

từ 5 đến 14 tuổi bị u mềm lây [19]

Chủng tộc: Bất cứ chủng tộc nào cũng có thể mắc bệnh

Giới: nam thường nhiễm MCV nhiều hơn

Tần suất mắc bệnh: U mềm lây là bệnh phổ biến của vùng nhiệt đới vàcận nhiệt đới Trẻ em mắc u mềm lây phổ biến ở Papua New Guine, Fiji và

nhiều nước châu Phi Nghiên cứu dịch tễ học cho thấy sự lây truyền có thểliên quan đến vệ sinh kém và yếu tố khí hậu cũng như sự ấm áp và ẩm ướt.

Ở Mỹ, theo nghiên cứu của Becker TM ước tính khoảng 1% dân sốmắc ít nhất một lần u mềm lây trong đời và số Bn đến khám tại các cơ sở y tếnăm 1983 tăng gấp 11 lần so với năm 1966 Tại nước Anh, theo nghiên cứucủa Pannell thì tỉ lệ mới mắc bệnh ở nam là 243/100000 và ở nữ là231/100000 [19]

Phương thức lây truyền là tiếp xúc trực tiếp hay gián tiếp qua các dụng

cụ, tay bị tổn thương khi phẫu thuật, trẻ em tắm cùng bể tắm, dùng khăn,dụng cụ thể thao chung hoặc ngồi cùng ghế Theo Braue và cộng sự, 62% trẻ

em mắc u mềm lây do tắm ở bể bơi [20]

Có nhiều yếu tố thuận lợi cho virus phát triển, đặc biệt là ở bệnh nhân

bị VDCĐ [10] Nghiên cứu của Dohil MA và cộng sự ghi nhận 24% BN mắc

u mềm lây có tiền sử hoặc đang biểu hiện VDCĐ [18] Cũng theo tác giả,những BN bị VDCĐ thường có số lượng thương tổn nhiều hơn và có xuhướng lan tỏa Tác giả cũng cho rằng những người bị VDCĐ hoặc da khô,chức năng bảo vệ của da đối với các tác nhân gây bệnh suy giảm, tạo điềukiện thuận lợi cho sự bám dính và gây bệnh của virus ở da Hơn nữa, việcđiều trị VDCĐ bằng các loại kem có chứa corticoid cũng là điều kiện cho sựlan tràn của bệnh [21]

1.3 Triệu chứng

1.3.1 Thời gian ủ bệnh

Từ hai tuần đến sáu tháng và thường không có triệu chứng Đôi khi cóthể ngứa

1.3.2 Tổn thương cơ bản

Sẩn chắc có màu hồng nhạt, trắng đục hoặc màu vàng, đôi khi màu dabình thường, đường kính từ 2-6mm, lõm giữa, đứng riêng rẽ hoặc thành từngđám Các sẩn có thể sắp xếp thành dải do BN gãi (dấu hiệu Kobner) Sốlượng tổn thương thay đổi từ 1-20 cho tới hàng trăm Đôi khi có các tổnthương chàm xung quanh tổn thương Ở trẻ em, thương tổn chủ yếu ở vùng

da hở : Mặt, cổ, nếp gấp Ở người lớn: Thương tổn thường ở vùng bụng dưới,phía trong đùi, xương mu, sinh dục Một vài vị trí hiếm gặp như ở miệng,lưỡi, lòng bàn tay, bàn chân Da xung quanh thương tổn có thể đỏ, ngứa dophản ứng đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với tác nhân gây bệnh

Ở những BN bị suy giảm miễn dịch như nhiễm HIV, mắc các bệnhmạn tính bẩm sinh, hoặc điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch, thươngtổn u mềm lây thường có kích thước lớn hơn 5mm, lan tỏa toàn thân với sốlượng nhiều (>30) và tồn tại dai dẳng [22]

1

Hình 1.1: Hình dạng của Molluscum Contagiosum Virus

dưới kính hiển vi điện tử

Hình 1.2: Phản ứng đỏ da và ngứa xung quanh thương tổn.

Hình 1.3: Thương tổn sẩn kích thước 1- 5mm, lõm giữa, màu sắc da

bình thường và dấu hiệu koebner.

1.3.3 Xét nghiệm

Các xét nghiệm ít khi được chỉ định vì chẩn đoán thường dựa vào biểuhiện lâm sàng Chỉ làm xét nghiệm với các trường hợp tổn thương khó

1.3.3.1 Xét nghiệm tế bào Tzanck tìm thể Molluscum bodies

- Phương pháp chẩn đoán tế bào học do Tzanck nêu năm 1947 trở thànhphương pháp có giá trị lớn, tiện lợi, cho phép gợi ý chẩn đoán bệnhnhanh hơn mô bệnh học Gần đây nó được ứng dụng trong chẩn đoánbệnh u mềm lây thông qua tìm tinh thể Molluscum bodies (23)

- Cách tiến hành: cạo đáy bọng nước phết lên trên phiến kính rồi nhuộmgiem-sa hay gram phát hiện các tế bào sừng có kích thước lớn trongchứa nhiều thể vùi ưa basơ, đồng nhất, hình trứng bao quanh bởi lớpmàng [24]

Trung bì: xâm nhập ít bạch cầu đơn nhân xung quanh các huyết quản ởtrung bì nông.

1.4 Chẩn đoán

1.4.1 Chẩn đoán xác định

Chủ yếu dựa vào lâm sàng

 Sẩn màu hồng nhạt như da bình thường hay màu trắng đục

 Lõm giữa

 Dấu hiệu Koebner

 Trường hợp không điển hình, có thể dùng curette nạo thương tổn sẽ thấymột nhân cồi màu trắng đục bong ra

1.4.2 Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán u mềm lây thường dễ dàng Một số trường hợp không điểnhình cần chẩn đoán phân biệt với:

- Milia: u nang ứ đọng trong da hậu quả của sự tắc nghẽn trong nangnhờn chân lông, thường xuất hiện ở xa bờ mí Đó là những sang thương trònnhỏ, nhô cao khỏi bề mặt da, hơi trắng không viêm

- Hạt cơm phẳng

- U ống tuyến mồ hôi: các tổn thương u ống tuyến mồ hôi đặc trưng kíchthước 1-3mm, có màu da hay màu vàng Chúng thường xuất hiện thành từngđám, mảng ở cả 2 bên cơ thể, thậm chí đối xứng nhau Chúng không gâyngứa, không đau Các u ống tuyến mồ hôi phát ban thường xuất hiện cùng lúc

và hay gặp ở vùng ngực và bụng

- Ở Bệnh nhân AIDS cần chẩn đoán phân biệt với thương tổn củaPenicillium marneffei

1.5 Điều trị

Có nhiều phương pháp điều trị u mềm lây hoặc sử dụng các phươngpháp phá hủy thương tổn (nạo bằng curette, phẫu thuật lạnh, bôi cantharidin,các thuốc bạt sừng…), hoặc các thuốc kích thích miễn dịch (creamimiquimod, cimetidine, tiêm interferon trong thương tổn) Tuy nhiên cũngnhư các bệnh virus khác, cho đến nay vẫn chưa có biện pháp nào đặc hiệu đểđiều trị bệnh

Nạo bỏ thương tổn bằng curette Đây là phương pháp lọai bỏ thươngtổn nhanh Tuy nhiên, phương pháp này chỉ có thể thực hiện dễ dàng ở ngườilớn Bệnh dễ tái phát sau điều trị Theo nghiên cứu của Simornart thì tỉ lệ táiphát sau 4 tuần điều trị bằng nạo curette là 66%, nhất là những trường hợp

BN có nhiều thương tổn và bị VDCĐ [11] Ở trẻ em thường làm cho các cháu

sợ hãi, sang chấn về tâm lý gây ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ

Bôi salicylic có tác dụng bạt sừng loại bỏ nhân cồi của u mềm lây.Leslie KS sử dụng salicylic acid dạng gel 12% để điều trị u mềm lây cho 24

BN trẻ em từ 1 đến 15 tuổi cho thấy 87,5% BN kết quả tốt Tuy nhiên, thờigian điều trị kéo dài 24 tuần

Điều trị bằng Laser cũng là một trong những biện pháp được ứng dụngtrong những năm gần đây để điều trị u mềm lây Loại laser hay được sử dụngnhất là laser màu (Pulsed dye laser) có bước sóng 585 nm có tác dụng pháhủy các mạch máu nuôi dưỡng tổ chức u Hancox dùng laser màu điều trị cho

15 (35%) bệnh nhân cho kết quả tốt Tuy nhiên, phương pháp này khó thựchiện một cách rộng rãi vì cần có thiết bị máy laser màu đắt tiền

Một số phương pháp điều trị khác cũng được áp dụng để điều trị umềm lây như bôi Cantharidin [10], A-xít Trichoroacetic [9],Podophyllontoxin, uống cimetidine, tiêm interferon trong thương tổn Mỗi

biện pháp có những ưu điểm và nhược điểm riêng và kết quả điều trị khácnhau tùy theo từng tác giả

1.5.1 Sử dụng cream imiquimod trong điều trị u mềm lây

Hình 1.6: Cấu trúc của cream imiquimod

1.5.1.2 Cơ chế tác dụng của Cream imiquimod

- Cơ chế tác động của cream imiquimod [26],[27],[28]

Đáp ứng miễn dịch là một phương thức quan trọng giúp bảo vệ tínhtoàn vẹn của cơ thể, thông qua việc loại bỏ các yếu tố lạ Đáp ứng miễn dịchđược phân biệt hai dạng:

• Miễn dịch không đặc hiệu: miễn dịch bẩm sinh, đáp ứng miễn dịch tựnhiên Đây là các đáp ứng miễn dịch mang tính sẵn có, có tính di truyền

và không cần quá trình mẫn cảm

• Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu: bao gồm miễn dịch dịch thể và miễn dịch

tế bào là kết quả của quá trình mẫn cảm

Từ khi phát hiện ra hệ thống Toll like receptor, và tìm hiểu vai trò của

hệ miễn dịch không đặc hiệu, cho thấy nó có các chức năng: nhận biết các cấuthành của yếu tố gây bệnh, hoạt hóa hệ thống miễn dịch không đặc hiệu, kếtnối miễn dịch không đặc hiệu và miễn dịch đặc hiệu

- Toll like Receptor [28]

Toll like Receptor (TLR) là một tập hợp gồm 11 protein đơn lẻ khácnhau ở người Đây là những protein xuyên màng type I, chúng được nhóm vớinhau thành một hệ gen giống nhau dựa trên tính chất tương tự về trình tựchuỗi của chúng Một số đoạn lặp lại giàu leuceine (LRR: leucein – richrepeat) có mặt tại đoạn domain ngoài tế bào của phân tử, tạo nên các râu bámdính của các phân tử bề mặt các tế bào khác nhau TLR xuyên qua màng bàotương của IL-1 receptor và các phân tử liên quan; tuy nhiên, tất cả các thànhviên của họ IL-1 receptor đều có một phần ngoài tế bào đặc trưng, tại đó 3domain giống IgG tạo thành một túi gắn phối tử Khi có sự xâm nhập của cáctác nhân bên ngoài, các TLR của các tế bào nằm ở da, niêm mạc như là đạithực bào, tế bào gai, tế bào Langerhans đóng vai trò là cầu nối của các chấtkích thích phản ứng viêm tại chỗ, để nhằm sản sinh ra các chất nội sinh chốnglại sự xâm nhập Đối với mỗi tác nhân xâm nhập có sự đáp ứng của một nhómTLR riêng Đối với vi khuẩn là các TLR 1/2/6, TLR4, TLR5, TLR9, TLR 11.Với virus là TRL3, TLR4, TLR7/8, TLR 9 Dưới nhóm là TLR 2/6 và TLR11[26], [27], [28]

Hình1.7: Các thành viên họ TLR và các phối tử tương ứng [ 28 ].

Cơ chế tác động của cream imiquimod là chủ yếu liên quan đến các gắnkết và kích thích các Toll-like Receptor, được đặt trên bề mặt hoặc trong các

tế bào trình diện kháng nguyên, để nhận biết và bảo vệ chống lại tác nhân gâybệnh xâm nhập Cream imiquimod liên kết với TLR-7, 8 (nằm trong thụ thểEndosome) gây ra quá trình tổng hợp và vận hành một số cytokine viêm nộisinh từ các tế bào Langerhans ở da, bạch cầu đơn nhân / đại thực bào và tếbào đuôi gai, dẫn đến tương tác với phần tế bào chất của các thụ thể với cấutrúc MyD88 (protein đáp ứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88 - myeloiddifferentiation primary response protein 88) Con đường tín hiệu thông quaTLR có tính tương đồng cao với con đường của họ IL-1 receptor Cả TLR vàIL-1 receptor đều tương tác với MyD88 trong các domain của chúng Sự liênkết của MyD88 với IL-1 thụ thể liên quan đến kinase (Irak), với chuỗi từ1-4 do đó diễn ra sự phosphoryl hóa, sự hoạt hóa này kích hoạt thụ thểTNF-kích hoạt 6, dẫn đến sự kích thích của tín hiệu NF-kB gây ra tổnghợp và vận hành một số cytokine viêm nội sinh Chúng bao gồm

interferon-α (IFN-α), khối u yếu tố hoại tử α (TNF-α) và interleukin (IL)

1, 6, 8, 10 và 12, lần lượt kích hoạt và duy trì đáp ứng miễn dịch quatrung gian tế bào chủ yếu qua trung gian CD4 + và tế bào lympho T CD8

- Cơ chế của cream imiquimod trong đáp ứng miễn dịch và chống virus Đặc biệt, cream imiquimod kích thích các tế bào giết tự nhiên của hệthống miễn dịch bẩm sinh và kích hoạt loại tế bào T helper 1 và gây độc tếbào lympho T chịu trách nhiệm giết chết các tế bào bị nhiễm virus và khối u,cũng như thiết lập bộ nhớ miễn dịch Như vậy, rất quan trọng là việc gây ramột phản ứng viêm khi sử dụng imiqimod sẽ thúc đẩy quá trình làm sạchthương tổn Quá trình này có thể diễn ra sau vài giờ khi tiếp xúc với virus, tuynhiên, phản ứng của hệ miễn dịch bẩm sinh thường đến muộn hơn

Hình 1.8: Cơ chế tác động của cream imiquimod [26],[27].

Như vậy cream imiquimod tác động chống virut thông qua các conđường sau:

• Kích thích hệ miễn dịch bẩm sinh, tổng hợp và giải phóng ra cáccytokine như: IL-1, IL- 8, IL 12, IFN-α, TNF –α …

• Kích thích hoạt động của các tế bào diệt tự nhiên NK

• Gây tiết nitric oxide từ các đại thực bào.

• Cảm ứng các tế bào lympho B

• Kích hoạt các tế bào Langerhans di chuyển đến các hạch bạch huyết ở

kế cận để kích hoạt hệ thống miễn dịch thích ứng

• Ngoài kích thích hệ miễn dịch bẩm sinh, nó làm tăng mô alpha, interleukin-12, và interferon-gamma, trong đó kích thích Th-1phản ứng miễn dịch tế bào

interferon-1.5.1.3 Các nghiên cứu trên thế giới sử dụng cream imiquimod điều trị u mềm lây

Cream imiquimod có tác dụng kích thích các tế bào có chức năng miễndịch sản xuất ra interferon, TNF và Interleukines và tăng hoạt động tế bào T[7] [22], nên được chỉ định tương đối rộng rãi để điều trị u mềm lây [4], [30]

Al Mutairi nghiên cứu điều trị u mềm lây cho 37 BN bằng bôi kem Creamimiquimod 5% cho thấy 34/37 (91,8%) BN khỏi hoàn toàn sau 6 tuần điều trị[2] So sánh kết quả điều trị bằng cream imiquimod với điều trị bằng phẫuthuật lạnh, tác giả không thấy có sự khác biệt giữa hai nhóm nghiên cứu, tuynhiên điều trị bằng phẫu thuật lạnh có nhiều biến chứng hơn như đau, bỏngsau điều trị, đặc biệt là tình trạng rối loạn sắc tố sau điều trị [2]

1.5.2 Sử dụng KOH trong điều trị u mềm lây

1.5.2.1 KOH (Potassium Hydroxide)

KOH là một loại kiềm, có tác dụng làm mềm chất keratin từ đó làm tancác tế bào sừng ở thượng bì Do vậy, trong chuyên ngành da liễu, KOHthường được sử dụng trong xét nghiệm soi tươi tìm nấm sợi