ĐÁNH GIÁ kết QUẢ hóa TRỊ bổ TRỢ PHÁC đồ 4AC – 12p CHO BỆNH NHÂN UNG THƯ vú GIAI đoạn II IIIA tại BỆNH VIỆN k

Tuy nhiên sinh thiết kim còn hạn chế khi không lấy đượchết khối u, dẫn đến đôi khi nhầm lẫn thể giải phẫu bệnh xâm nhập hay khôngxâm nhập và độ mô học + Sinh thiết định vị: Sinh thiết đị

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư đứng hàng đầu trong các loại ung thư

ở phụ nữ Theo Globocan năm 2102, có 1,67 triệu ca mắc mới chiếm 25%tổng số các loại ung thư Ung thư vú là nguyên nhân tử vong hàng đầu củaphụ nữ các nước kém phát triển và hàng thứ hai ở các nước phát triển

Tại Việt Nam, UTV cũng đứng hàng đầu trong các loại ung thư ở phụ

nữ Tại Hà Nội tỉ lệ này là 29,7/100.000 dân, ở thành phố Hồ Chí Minh tỉ lệnày là 19,1/100.000 dân Có khoảng 80% các trường hợp UTV được pháthiện là ở giai đoạn II-III Ở giai đoạn II-IIIA khối ung thư còn có chỉ địnhphẫu thuật [1]

Tuy tỉ lệ mắc mới có xu hướng tăng trong những năm gần đây nhưng tỉ

lệ tử vong do bệnh lại có xu hướng giảm, đó là nhờ có những tiến bộ vượt bậctrong việc điều trị UTV đặc biệt là trong điều trị toàn thân

Năm 1976, Bonadona lần đầu tiên đưa hóa chất phác đồ CMF(cyclophosphamide, methotrexat, 5 FU ) vào điều trị, đánh dấu sự ra đời củađiều trị hóa chất bổ trợ trong UTV Hiệu quả của phác đồ cho thấy cải thiện rõthời gian sống thêm và giảm tỉ lệ tái phát Thập niên 80- 90, nhóm thuốcanthracyclin (doxorubicine, epirubicin) và taxane (paclitaxel, docetaxel) đượcđưa vào điều trị ung thư vú đã cho những kết quả khả quan, cải thiện thời giansống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh

Sau khi chứng minh được vai trò của anthracyclin trong điều trị UTV dicăn, nhiều nghiên cứu bắt đầu đánh giá vai trò của nó trong điều trị bổ trợ.Nghiên cứu NSABP-B11 so sánh hiệu quả của phác đồ melphalan + 5FU(MF) với doxorubicine + melphalan + 5FU, kết quả cho thấy việc thêmdoxorubicine vào phác đồ MF giúp cải thiện DFS và OS

Sự thành công của taxane trong điều trị UTV di căn đã đưa đến nhữngnghiên cứu hiệu quả của chúng trong điều trị bổ trợ Những nghiên cứu nàyđược thiết kế taxane kế tiếp anthracyclin, taxane đồng thời với anthracycline

và thay thế anthracyclin bằng nhóm taxane Các nghiên cứu đều cho thấyphác đồ hóa chất bổ trợ có thêm taxane cải thiện có ý nghĩa thời gian sốngthêm không bệnh và sống thêm toàn bộ Hiện nay các phác đồ điều trị UTVthường bao gồm anthracyclin và taxane là hai thuốc cơ bản Phác đồ cótaxane kế tiếp sau AC (anthracyclin- cyclophosphamide) gần như là hiệu quảnhất trong điều trị bổ trợ với ung thư vú giai đoạn sớm [2]

Những nghiên cứu gần đây cho thấy phác đồ có sử dụng paclitaxel hàngtuần trong 12 tuần sau khi đã trải qua 4 chu kỳ AC giúp cải thiện thời giansống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ so với phác đồ sử dụngpaclitaxel chu kỳ 3 tuần [3]

Tại Việt Nam phác đồ sử dụng paclitaxel hàng tuần sau khi bệnh nhân đãtrải qua 4 chu kỳ AC đã được đưa vào điều trị vài năm gần đây, tuy nhiênhiện còn ít nghiên cứu đánh giá về hiệu quả của phác đồ trên Chúng tôi tiếnhành nghiên cứu đề tài nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Đánh giá thời gian sống thêm sau điều trị bổ trợ phác đồ 4AC – 12P cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-IIIA.

2 Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học ung thư vú và yếu tố nguy cơ

Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ, cả ở các nướcphát triển và đang phát triển Là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở phụ nữcác nước đang phát triển và hàng thứ hai ở các nước phát triển Nguy cơ mắcUTV theo suốt cuộc đời người phụ nữ Theo GLOBOCAN năm 2012, UTV

là bệnh phổ biến nhất ở phụ nữ với khoảng 1,7 triệu ca mới mắc chiếm 25%trong tất cả các bệnh ung thư và 591.000 ca tử vong, chiếm 15% trong tổng sốnguyên nhân tử vong do ung thư ở phụ nữ Nhìn chung bệnh có tỉ lệ mắc cao

ở Bắc Mỹ, Úc, New Zealand, Bắc Âu, Tây Âu Tỉ lệ mắc trung bình ở cácnước Trung Âu, Đông Âu, các nước Mỹ Latin, vùng Caribbean Tỉ lệ mắcthấp ở các nước châu Phi và Châu Á Sự khác biệt về tỉ lệ mắc mới UTV giữacác nước trên thế giới phản ánh sự khác nhau trong khả năng phát hiện bệnh ởgiai đoạn sớm và công tác ghi nhận ung thư ở mỗi nước [4]

Tại Việt Nam, UTV cũng đứng đầu trong các ung thư ở phụ nữ về tỉ lệmắc Theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, tỉ lệ mắcung thư vú năm 2003 ước tính khoảng 17,4/ 100.000 dân [5, 6]

Tỉ lệ mắc mới có xu hướng tăng nhưng tỉ lệ tử vong do bệnh có xuhướng giảm đó là nhờ những thành tựu trong công tác dự phòng, tầm soát vàđiều trị bệnh, đặc biệt là trong điều trị toàn thân

Mặc dù bệnh căn của UTV chưa được biết rõ nhưng có một số yếu tốlàm tăng nguy cơ phát triển UTV Theo Lori Jardines và CS cho rằng các yếu

tố nguy cơ gồm: gen, di truyền, nội tiết, môi trường và chế độ ăn Tuy nhiênkhoảng 75% bệnh nhân bị UTV không hề có các yếu tố nguy cơ.

+ Yếu tố gia đình: những người có tiền sử gia đình như: mẹ, chị em gái,con gái bị UTV thì có nguy cơ bị UTV cao gấp hai đến ba lần so với ngườibình thường [7] Những phụ nữ bị UTV có liên quan đến tiền sử gia đìnhthường có xu hướng trẻ hơn và có tỷ lệ UTV hai bên cao hơn [8]

+ Yếu tố nội tiết: estrogen thúc đẩy sự phát triển và hoạt động tăng sinhcủa hệ thống ống tuyến vú, làm tăng nguy cơ UTV do việc kích thích sinh các

tế bào chưa biệt hóa Nồng độ estrogen nội sinh ở những phụ nữ bị UTV caohơn so với những người không bị ung thư Việc sử dụng hormon ngoại sinhnhư thuốc tránh thai cũng làm tăng nguy cơ mắc UTV [9]

+ Tiền sử kinh nguyệt: tuổi có kinh, mãn kinh và tiền sử mang thai làyếu tố liên quan chặt chẽ với UTV Phụ nữ có thai lần đầu tiên trên 30 tuổinguy cơ UTV tăng từ 4 - 5 lần so với phụ nữ đẻ con trước 20 tuổi [10]

+ Tuổi: nguy cơ mắc UTV tăng lên theo tuổi Tỷ lệ mắc của nhóm dưới

20 tuổi là 0,1/100.000 phụ nữ, và tăng lên 1,4 cho nhóm 20-24 tuổi, 8,1 chonhóm 25-29 và 24,8 cho nhóm 30-34 [11] Tại Việt Nam theo nghiên cứu củaNguyễn Nhật Tân bệnh thường gặp nhất ở tuổi 41-60 chiếm 68,9%, và dưới

40 tuổi chỉ chiếm 13,8% [7]

+ Chế độ dinh dưỡng: liên quan giữa chế độ dinh dưỡng với UTV, đặcbiệt là chất béo trong khẩu phần ăn với UTV hiện còn nhiều tranh cãi Rượucũng được coi làm tăng nguy cơ UTV Ngược lại, chế độ ăn nhiều dầu oliu,ngũ cốc và hoa quả có thể làm giảm nguy cơ này

+ Các yếu tố môi trường: khi tiếp xúc với những bức xạ ion hóa làm tăngnguy cơ phát triển UTV

1.2 Sinh lý tuyến vú

1.2.1 Sự phát triển của tuyến vú

Tuyến vú bắt đầu phát triển từ tuổi dậy thì dưới tác động của hai hormon

là estrogen và progesterol Hormon sẽ kích thích sự phát triển của tuyến và

mô mỡ để chuẩn bị cho khả năng tiết sữa cho con bú

Những thay đổi tốc độ phát triển mô vú có tính chất chu kỳ và liên quanđến sự thay đổi hormon trong pha nang và pha hoàng thể

Hormon estrogen làm phát triển các tuyến sữa của tuyến vú và mô đệmlàm cho vú nở nang Kết hợp với sự tác động của progesterol làm cho vú pháttriển càng đầy đủ Progesterol làm phát triển các ống dẫn sữa Nồng độestrogen nội sinh tăng có thể có tác dụng giống histamin trên vi tuần hoàn vú,hậu quả làm tăng tối đa dòng máu từ 3-4 ngày trước khi có kinh, với sự tăngtrung bình thể tích vú 15-30 cm3 Cảm giác đầy tức trước khi có kinh là dotăng phù khoảng giữa các thùy và tăng sinh các ống tận nang tuyến dưới tácdụng của estrogen và progesteron Khi có kinh, có sự giảm đột ngột nồng độhormon sinh dục lưu thông và hoạt động chế tiết của biểu mô cũng giảmxuống Sau khi hết kinh, phù nhu mô giảm xuống, sự xẹp biểu mô ngừng lại

và bắt đầu 1 chu kỳ mới với sự tăng nồng độ estrogen, thể tích vú nhỏ nhấtvào 5 – 7 ngày sau khi sạch kinh

1.2.2 Điều hòa hoạt động

Hoạt động của tuyến vú được điều hòa với trục dưới đồi tuyến yên buồng trứng Hormon của các tuyến này sẽ ảnh hưởng đến hình thái và chứcnăng tuyến vú thông qua 2 hormon là FSH và LH

-1.2.3 Thụ thể nội tiết

Thụ thể nội tiết đối với estrogen ( ER), với progesterol (PR) và một sốyếu tố tăng trưởng đã được nhận diện và xác định tính chất bằng hóa mô miễndịch Khoảng 66% bệnh nhân có thụ thể estrogen dương tính trong tổ chức u

và khoảng 50 % trong số đó khi điều trị các u di căn bằng nội tiết có đáp ứngthông qua việc thu nhỏ kích thước u.

Sự có mặt của thụ thể estrogen và progesterol là một yếu tố tiên lượng vềkhả năng đáp ứng điều trị Thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêmkhông bệnh, thời gian sống thêm không tiến triển, đáp ứng với điều trị nội tiết

có liên quan đến mức độ bộc lộ ER và PR

1.3 Bệnh sinh ung thư vú

Đa số các tế bào ung thư vú xuất phát từ tế bào biểu mô lót mặt trongtiểu thùy hoặc ống dẫn sữa của tuyến vú Các ung thư xuất phát từ các thànhphần khác của tuyến vú ít gặp Các tế bào biểu mô này bị ung thư hóa và nhânlên nhanh chóng với chu kỳ tế bào khoảng 60 ngày Ban đầu khi nhân lên, các

tế bào này chưa phá vỡ màng đáy Nếu bệnh được phát hiện ở giai đoạn nàygọi là ung thư biểu mô tại chỗ Về sau các tế bào phá vỡ màng đáy, trở thànhung thư thể xâm nhập Từ đây các tế bào ung thư lan tràn bằng các con đườngsau đây:

● Xâm lấn trực tiếp: sự xâm lấn trực tiếp thường phân nhánh, cho hình ảnhđặc trưng là hình sao khi phẫu tích bệnh phẩm và chụp XQ tuyến vú Nếukhông điều trị u sẽ xâm lấn ra da hoặc cân cơ ngực lớn phía dưới

● Phát triển dọc theo các ống trong tuyến vú : có thể gây nên tổn thươngtoàn bộ vú, điển hình là UTV thể viêm

● Theo đường bạch huyết : thông qua mạng mạch bạch huyết dày đặc, tếbào ung thư lan tới các chặng hạch trong đó hạch nách là hay gặp nhất

vì nó là vị trí chính dẫn lưu dịch, bạch huyết của vú Từ đây tế bào ungthư đi lên các hạch thượng đòn rồi vào hệ tĩnh mạch Ngoài ra, tế bàoung thư cũng có thể di căn đến hạch vú trong, hạch trung thất

● Theo đường máu : di căn đến các tạng xương, phổi, gan, não Khoảng20-30% BN có hạch nách âm tính nhưng lại có di căn xa đến các tạng

1.4 Chẩn đoán ung thư vú

1.4.1.Lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của UTV rất đa dạng

- Khối u ở vú và vị trí: khoảng 90% triệu chứng đầu tiên của bệnh UTV

là có khối u UTV mới phát hiện triệu chứng rất nghèo nàn Giai đoạn cuối u

đã xâm lấn rộng ra xung quanh, vào thành ngực thì di động hạn chế thậm chíkhông di động Vị trí khối u thường 1/4 trên ngoài 40,9% [12] [13]

- Thay đổi da trên vị trí khối u: Dính da là một đặc điểm lâm sàng quan

trọng để chẩn đoán UTV [12] Khối u xâm lấn ra ngoài da gây sần da cam,

gây vỡ loét chảy máu, chảy dịch UTV có thể làm cho da vú ở vị trí trên khối

u đỏ lên và nóng tại chỗ, có thể có phù da, sần da như vỏ cam, có khi nóng đỏtoàn bộ vú ở UTV thể viêm

- Thay đổi hình dạng núm vú: khối u xâm lấn gây co kéo tổ chức xungquanh Khi khối u ở gần núm vú có thể gây tụt núm vú, lệch núm vú Một sốtrường hợp UTV (Paget núm vú) gây loét núm vú, lúc đầu thường chẩn đoánnhầm là chàm

- Chảy dịch đầu vú: UTV đôi khi gây chảy dịch đầu vú Một số trườnghợp bệnh nhân đến bệnh viện vì do lý chảy dịch đầu vú Dịch chảy có thể làdịch không màu, dịch nhày, nhưng thường là dịch máu Trong số bệnh nhân

có chảy dịch đầu vú thì chỉ có 5% là bệnh UTV còn lại là các bệnh lành tínhtuyến vú gây ra, và trong số bệnh nhân bị UTV thì có 2,6% là có chảy dịchđầu vú kèm theo khối u vú [12] [14]

- Hạch nách sưng to: giai đoạn đầu hạch nách thường nhỏ mềm khó pháthiện trên lâm sàng Giai đoạn muộn hạch nách to, cứng chắc, đôi khi dínhnhau, dính tổ chức xung quanh nên di động hạn chế

- Đau vùng vú: thường UTV giai đoạn đầu không gây đau, đôi khi có thể

bị đau vùng vú, nhấm nhứt không thường xuyên

- Biểu hiện UTV giai đoạn tiến triển: UTV giai đoạn cuối tại chỗ có thể

xâm lấn gây lở loét, hoại tử ra ngoài da gây chảy dịch, mùi hôi thối, xâm lấnthành ngực gây đau nhiều Đau xương thường là dấu hiệu gợi ý di căn xươngsớm; ho, khó thở có thể là biểu hiện di căn phổi; mệt mỏi, chán ăn, gầy sút cóthể gợi ý di căn gan; các triệu chứng bất thường về thần kinh có thể gợi ý dicăn não

+ Di căn xương: Xương là vị trí di căn thường gặp nhất trong ung thư vú

[15] Các bằng chứng phẫu tích tử thi cho thấy khoảng 70% bệnh nhân tửvong vì UTV có bằng chứng của di căn xương [16] Các yếu tố nguy cơ cho

sự phát triển của di căn xương bao gồm lớn hơn bốn hạch nách di căn tại thờiđiểm chẩn đoán ban đầu, khối u nguyên phát lớn hơn 2 cm, thụ thể estrogen

dương tính, và độ tuổi trẻ hơn [17] Thời gian sống thêm trung bình của bệnh

nhân UTV di căn liên quan đến xương được ước tính là 2 năm, với khoảng20% bệnh nhân sống 5 năm [18] [19] Những bệnh nhân chỉ di căn xương đơnthuần có thể có thời gian sống trung bình lâu hơn, ước tính 72 tháng [20] Đauxương thường là triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất của di căn xương, đautăng khi vận động, do đó ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.Bệnh nhân có thể có dấu hiệu chèn ép tủy do di căn dương cột sống, hoặctriệu chứng của gãy xương bệnh lí

+ Di căn não: Thường biểu hiện triệu chứng đau đầu, có thể đau âm ỉ

hoặc dữ dội, kéo dài; các triệu chứng khác của bệnh lí thần kinh như: liệt chi,liệt thần kinh sọ, rối loạn tri giác, rối loạn cảm giác, rối loạn trí nhớ, co giật

có thể gặp

+ Di căn các tạng thường gặp khác: Di căn phổi, màng phổi thường biểu

hiện biểu hiện ho, khó thở, có thể có hội chứng tràn dịch màng phổi Di căngan biểu hiện mơ hồ với các triệu chứng chán ăn, gầy sút, đau hạ sườn phải,

sờ thấy gan to dưới bờ sườn, muộn hơn có thể biểu hiện suy gan

1.4.2.Cận lâm sàng

+ Chẩn đoán tế bào học: tế bào học được làm từ những tổn thương loét ở

vú hay tiết dịch ở núm vú, khối u hay mảng cứng ở vú

+ Chụp X- quang tuyến vú (mammography): vai trò của chụp tuyến vú làphát hiện các tổn thương nghi ngờ hoặc ác tính Hình ảnh điển hình là tổnthương co kéo tổ chức xung quanh, bờ không đều, tổn thương hình sao, cólắng đọng canxi hoặc vi lắng đọng canxi trong ung thư thể ống tại chỗ

+ Chụp X-quang tuyến sữa (galactography): được sử dụng trong trườnghợp chảy dịch đầu vú mà lâm sàng không phát hiện thấy khối u

+ Sinh thiết kim: để chẩn đoán mô bệnh học, giúp xác định hình ảnh môbệnh học của tổn thương, tình trạng thụ thể nội tiết và Her-2/neu Hiện naysinh thiết kim đang được sử dụng rộng rãi với độ nhạy và độ đặc hiệu cao, ítcan thiệp và an toàn Tuy nhiên sinh thiết kim còn hạn chế khi không lấy đượchết khối u, dẫn đến đôi khi nhầm lẫn thể giải phẫu bệnh xâm nhập hay khôngxâm nhập và độ mô học

+ Sinh thiết định vị: Sinh thiết định vị có ý nghĩa cao trong các trườnghợp tổn thương không sờ được trên lâm sàng, nhưng hình ảnh gợi ý rõ trênphim chụp hoặc siêu âm, giúp giảm bớt bỏ sót các UTV giai đoạn sớm, chưa

có biểu hiện trên lâm sàng

+ Sinh thiết tức thì (STTT) có độ nhạy cao, có tính ưu việt giúp bệnhnhân không phải thêm một lần mổ STTT hạch cửa giúp phẫu thuật viên quyếtđịnh có vét hạch nách tiếp hay không trong phẫu thuật UTV Hiện nay kĩthuật này được áp dụng rộng rãi ở các bệnh viện, trung tâm ung thư lớn

+ Sinh thiết mở: vẫn được coi là “tiêu chuẩn vàng” để khẳng định UTV

và bản chất khối u, tuy nhiên tính can thiệp cao hơn, phức tạp hơn các phươngpháp mới nên hiện nay ít được sử dụng hơn

+ Sinh thiết lại để chẩn đoán xác định di căn và tình trạng thụ thể nộitiết, Her-2/neu của khối u di căn là chỉ định cần thiết cho các bệnh nhân UTVtái phát.

+ Siêu âm tuyến vú: có giá trị chủ yếu để phân biệt tổn thương là nangvới những tổn thương đặc của vú, và đo chính xác kích thước các u vú đặc.Đặc điểm hình thái của khối u đôi khi gợi ý các tổn thương ác tính

+ Các xét nghiệm đánh giá toàn thân:

trên X-quang phổi bao gồm: Di căn thể thả bóng, đặc trưng bởi hìnhtròn mờ kích thước to nhỏ khác nhau từ đáy phổi phát triển lên phíatrên như hình thả bóng; di căn thể hạt kê - có nhiều nốt nhỏ như hạt kêrải rác khắp 2 phổi, nhưng tập trung nhiều ở đáy phổi, càng lên phíatrên mật độ càng giảm; di căn thể nốt biểu hiện bằng những nốt mờkích thước khác nhau, thường xuất hiện ở đáy phổi và quanh rốn phổi;

di căn thể lưới ít gặp hơn X quang phổi có thể cho hình ảnh rõ về tràndịch màng phổi thể tự do hay khu trú, có thể do di căn màng phổi

trong ổ bụng, đặc biệt là khảo sát các tạng đặc, hạch ổ bụng Hình ảnh

di căn gan trên siêu âm của ung thư vú thường được biểu hiện là cáckhối giảm âm, đồng nhất, có thể một hay đa khối Ngoài ra siêu âm còncho phép hướng dẫn chọc dò sinh thiết, giúp chẩn đoán xác định Tuynhiên, siêu âm bị hạn chế khi bệnh nhân béo, hơi trong các quai ruột,sẹo thành bụng, đồng thời đây là một phương pháp phụ thuộc nhiều vàochủ quan của người thăm khám

thứ phát và theo dõi kết quả đáp ứng Hình ảnh di căn phổi, màng phổi,biểu hiện ở các nốt tổn thương hai phổi, mức độ tràn dịch màng phổi,

hạch trung thất nếu có Trên phim chụp cắt lớp ổ bụng, độ nhạy củaphương pháp có thể lên đến 90% ở các khối u có đường kính >2cm;70% khối u có đường kính <1cm Trước khi tiêm thuốc, tổn thươngbiểu hiện bằng các nốt giới hạn rõ, giảm tỉ trọng, trung tâm có thể cónhững vùng hoại tử hoặc chảy máu Sau khi tiêm thuốc cản quang, hìnhảnh hay gặp là một vùng trung tâm giảm tỉ trọng được bao quanh bởivòng tăng tỉ trọng ở thì động mạch và kéo dài tới thì tĩnh mạch, hiếmhơn đôi khi có thể bắt thuốc đồng nhất hoặc thậm chí không bắt thuốc.

lớp vi tính trong chẩn đoán di căn gan Các khối di căn biểu hiện bằngcác khối u giới hạn rõ, giảm tín hiệu trên T1 và tăng tín hiệu trên T2

giờ thì 50% liều sẽ hấp thu ở xương, sau đó sẽ thải trừ qua thận, thờigian bán hủy ngắn 6 giờ Tỉ số hấp thu chất đánh dấu của mô xương/mômềm sẽ tăng theo thời gian, do đó người ta chọn thời điểm 2-3 giờ sautiêm để khảo sát xạ hình xương Xạ hình xương có độ nhạy cao, tuynhiên độ đặc hiệu thấp, nên kết hợp với lâm sàng, Xquang, chụp cắt lớp

vi tính hoặc cộng hưởng từ để có kết quả chính xác hơn

không có giá trị cao trong chẩn đoán ung thư vú giai đoạn sớm, tuynhiên có tính chất gợi ý bệnh tái phát, tiến triển hoặc theo dõi điều trịung thư vú giai đoạn tiến triển

● Các xét nghiệm khác: để đánh giá toàn trạng bệnh nhân và khả năngchịu đựng các phương pháp điều trị

1.4.3 Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch

1.4.3.1 Phân loại mô học

Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới 1981:

Không xâm nhập

Ung thư biểu mô ống tại chỗ

Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ

Xâm nhập

Ung thư biểu mô ống xâm nhập

Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội

Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập

Ung thư biểu mô thể nhầy

Ung thư biểu mô thể tuỷ

Ung thư biểu mô thể nhú

Ung thư biểu mô thể ống nhỏ

Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

Ung thư biểu mô chế tiết

Ung thư biểu mô bán huỷ

Ung thư biểu mô dị sản

mô học với thời gian sống thêm có tái phát và di căn Kết quả cho thấy nhóm

có tái phát có độ II và III cao hơn nhóm không tái phát Nhóm không tái phát

có độ nhân chia I cao hơn nhóm có tái phát

1.4.3.3 Hoá mô miễn dịch trong UTV.

Trong những năm đầu thập kỷ 90, kỹ thuật phục hồi kháng nguyên đãkhắc phục sự thay đổi trong cấu trúc của protein gây nên do cố định được coi

là một cuộc cách mạng trong nghiên cứu bệnh học phân tử Gần đây, kỹ thuậtnày trở thành phổ biến và đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các dấu

ấn sinh học như thụ thể estrogen (ER) và progesteron (PR), protein uHer-2/neu (c-erbB-2), Ki67, p53 [21]

1.4.3.4 Phân loại Luminal trong ung thư vú

Hội nghị đồng thuận quốc tế St Gallen 2011 đã đưa ra phân loại mớitrong ung thư vú dựa vào đặc điểm phân tử học của các khối u ung thư biểu

mô vú xâm nhập Phân loại Luminal bao gồm 4 phân nhóm :

- Luminal A: ER và/hoặc PR dương tính, Her-2/neu âm tính, Ki-67 thấp (<14%)

- Luminal B: Bao gồm nhóm Luminal B, Her-2/neu âm tính (ER và/hoặc

PR dương tính, Her-2/neu âm tính, Ki-67 cao) và nhóm Luminal B, Her-2/neudương tính (ER và/hoặc PR dương tính, Her-2/neu dương tính, Ki-67 bất kì)

- Nhóm khuếch đại Erb-B2: Her-2/ neu dương tính ER và PR âm tính

- Nhóm tế bào dạng đáy (Basal-like): ER, PR và Her-2/ neu âm tính.Phân loại Luminal có giá trị lớn trong tiên đoán điều trị và tiên lượngđiều trị

1.4.4 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định giải phẫubệnh học

Phương pháp sinh thiết ngoài ý nghĩa để chẩn đoán xác định còn có giá trị

để đánh giá trình trạng thụ thể nội tiết (TTNT) (ER, PR) và Her-2/neu nhằm địnhhướng cho phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất và để tiên lượng bệnh

1.4.5 Chẩn đoán giai đoạn

● Điểm khác biệt của AJCC 2002 và AJCC 2010 là phân loại các vi dicăn bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC) hay phản ứngkhuếch đại chuỗi gen (RT-PCR), theo đó giai đoạn pN0, pN1 được chianhỏ hơn

● T (U nguyên phát)

Tx: Không xác định được u nguyên phát

T0: Không có dấu hiệu u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ: ung thư biểu mô ống tại chỗ; ung thư biểu

mô tiểu thuỳ tại chỗ hoặc bệnh Paget của núm vú nhưng không có u

T4: U với mọi kích thước nhưng xâm lấn trực tiếp tới thành ngực hoặc

da (thành ngực bao gồm xương sườn, cơ liên sườn, cơ răng trước,không tính cơ ngực lớn)

T4a: U xâm lấn tới thành ngực

T4b: Thâm nhiễm sần da cam, loét da vú hoặc có nhiều u nhỏ dạng

vệ tinh ở vú cùng bên

T4c: Bao gồm cả T4a và T4b

N3b: di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên

N3c: di căn hạch thượng đòn cùng bên

● pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ)

Phân loại này dựa trên phẫu tích hạch nách kèm theo hay không kèmtheo phẫu tích hạch cửa

pNX : Không thể đánh giá được hạch bạch huyết vùng

pN0: Không có di căn hạch vùng; không cần xét nghiệm bổ sung đốivới tế bào u được phân lập

pN0(i-): Không có di căn hạch trên mô bệnh học, hóa mô miễn dịch âm tính.pN0(i+): Không có di căn hạch trên mô bệnh học nhưng hóa mô miễndịch dương tính; không thấy có các cụm tế bào có đường kính >0,2mm

pN0(mol-): Không có di căn hạch trên mô bệnh học và xét nghiệmphân tử (theo phương pháp RT-PCR) âm tính

pN0(mol+): Không có di căn hạch trên mô bệnh học, nhưng xét nghiệmphân tử (theo phương pháp RT-PCR) dương tính

pN1: Di căn tới 1-3 hạch nách cùng bên và/hoặc hạch vú trong ở mức

vi thểđược phát hiện bằng phẫu tích hạch cửa song không rõ rệt trên lâm sàng

pN1mi: Di căn vi thể (< 0,2mm; không có hạch nào >2,0mm).

pN1a: Di căn tới 1-3 hạch nách

pN1b: Di căn vi thể tới hạch vú trong với tổn thương vi thể được pháthiện bằng phẫu tích hạch nách kèm theo hay không kèm theo phẫu tích hạchcửa song không biểu hiện rõ về phương diện lâm sàng

pN1c: Di căn tới 1-3 hạch nách cùng bên và với hạch vú trong với tổnthương vi thểđược phát hiện nhờ phẫu tích hạch nách kèm theo hay khôngkèm theo phẫu tích hạch cửa song không biểu hiện rõ về phương diện lâmsàng Nêu kết hợp với >3 hạch nách dương tính, các hạch vú trong được phânloại như giai đoạn N3b để phản ánh tình trạng tăng nặng của khối u

pN2: Di căn tới 4-9 hạch nách hoặc hạch vú trong được biểu hiện rõtrên lâm sàng song không có hạch nách

pN2a: Di căn tới 4-9 hạch nách

pN2b: lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không có dicăn hạch nách

pN3: Di căn tới > 10 hạch nách, hoặc tới hạch dưới đòn, hoặc hạch vùtrong cùng bên rõ rệt trên lâm sàng đi kèm với một hay nhiều hạch náchdương tính; hoặc tới > 3 hạch nách song biểu hiện di căn trên lâm sàng đốivới các hạch vú trong; hoặc tới một hay nhiều hạch thượng đòn cùng bên

pN3a: Di căn tới ≥ 10 hạch nách (ít nhất phải có một u > 2,0mm), hay

di căn tới hạch vú trong

pN3b: Di căn tới hạch vú trong cùng bên được thấy rõ trên lâm sàng đikèm với một hoặc nhiều hạch nách dương tính được phát hiện bằng phẫu tíchhạch nách kèm theo hay không kèm theo phẫu tích hạch cửa song không biểuhiện rõ về phương diện lâm sàng

pN3c: Di căn tới một hay nhiều hạch thượng đòn cùng bên

● M (Di căn xa)

Mx: Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán

M0: Không di căn xa

M1: Di căn xa.

● Giai đoạn

Giai đoạn 0: Tis N0 M0

Giai đoạn I: T1 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIA: T0,1 N1 M0; T2 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)Giai đoạn IIB: T2 N1 M0; T3 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIIA: T0,1,2 N2 M0; T3 N1,2 M0 (bao gồm cảT1mic)

Giai đoạn IIIB: T4 N0,1,2 M0

Giai đoạn IIIC: mọi T N3 M0

Giai đoạn IV: mọi T mọi N M1

1.5 Điều trị ung thư vú

Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử trong nên những nămgần đây đã có nhiều thay đổi trong điều trị bệnh UTV Trước đây người taquan niệm UTV là bệnh tại chỗ, tại vùng nên phương pháp điều trị được ápdụng là điều trị bằng phẫu thuật và xạ trị là chính Tuy nhiên, tỷ lệ xuất hiệntái phát, di căn rất cao trong vòng 1-2 năm sau điều trị mặc dù được phát hiện

ở giai đoạn sớm Điều này đã đưa ra giả thuyết là xuất hiện các tế bào vi dicăn của UTV ngay trong quá trình điều trị Từ đây xuất hiện quan niệm UTV

là bệnh toàn thân và cần phải áp dụng các phương pháp điều trị hệ thống để

bổ sung cho các phương pháp điều trị tại chỗ Ba phương pháp được áp dụngtrong điều trị ung thư là phẫu thuật, xạ trị và điều trị hệ thống (hoá chất, nộitiết, kháng thể đơn dòng) Có thể nói điều trị UTV là sự phối hợp điển hìnhgiữa các phương pháp này [21]

Trên thực tế lâm sàng, trước khi quyết định áp dụng phương pháp điềutrị các thầy thuốc căn cứ vào nhiều yếu tố bao gồm giai đoạn bệnh, thể mô

học, ĐMH, tình trạng TTNT, Her-2/neu, tuổi và một số yếu tố khác Giaiđoạn bệnh là yếu tố chính quyết định việc lựa chọn phương pháp điều trị.

1.5.1 Phẫu thuật

Trong những thập niên trước đây, phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn (phẫuthuật Halsted) đối với những bệnh nhân UTV là cắt toàn bộ vú thành một khốibao gồm da trên u, cơ ngực lớn, cơ ngực bé và toàn bộ hạch nách (hạch chặng

I, II, III) dựa trên quan điểm đây là một bệnh tại chỗ, phẫu thuật mở rộng nhưvậy sẽ kiểm soát bệnh được tốt hơn Tuy phẫu thuật Halsted kiểm soát bệnhtại chỗ tốt nhưng để lại hậu quả nặng nề cho bệnh nhân như phù tay, đi vẹongười mà khả năng triệt căn còn hạn chế Vì thế Patey đề xuất phương phápcắt tuyến vú triệt căn biến đổi bao gồm cắt bỏ toàn bộ tuyến vú, cân cơ dưới

cơ ngực lớn (bảo tồn cơ ngực lớn, cơ ngực bé) và vét hạch chặng I,II Phẫuthuật Patey đem lại nhiều lợi ích về thẩm mỹ và chức năng cho bệnh nhân.Những năm cuối thập niên 70, một nghiên cứu được tiến hành trên 311 bệnhnhân UTV được phẫu thuật bằng hai phương pháp khác nhau, một nhóm đượcphẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn (phẫu thuật Halsted), nhóm kia được phẫuthuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi (phẫu thuật Patey) Kết quả cho thấykhông có sự khác biệt về DFS và OS giữa hai nhóm trên [22]

Đối với những bệnh nhân giai đoạn sớm, khối u nhỏ, có thể áp dụngphẫu thuật bảo tồn tuyến vú kết hợp với xạ trị

Ngày nay, với sự tiến bộ của điều trị hóa chất, đối với khối u to, người ta

có thể truyền hóa chất trước phẫu thuật để làm giảm kích thước khối u, tạođiều kiện thuận lợi cho phẫu thuật

1.5.2 Xạ trị

Xạ trị nhằm làm giảm nguy cơ tái phát tại chỗ tại vùng và chứng minh đượchiệu quả trong cải thiện thời gian sống thêm Các thử nghiêm lâm sàng cũng chỉ rarằng việc tăng liều xạ tại giường u có thể làm giảm khả năng tái phát.

Chỉ định xạ trị trong các trường hợp sau:

- Sau phẫu thuật bảo tồn vú.

Theo NCCN Guidelines Version 2.2017:

Liều xạ toàn bộ vú từ 46 – 50 Gy chia làm 23 – 25 lần, 5 buổi/ tuầntrong 5 tuần Nâng liều tại giường u 10 – 16 Gy chia làm 4 – 8 lần đối vớinhững bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao

Đối với những bệnh nhân ≥ 70 tuổi, không sờ thấy hạch trên lâm sàng,

ER ( + ), u ở giai đoạn T1 sau phẫu thuật bảo tồn ( nếu diện cắt âm tính ) cóthể không cần thiết phải xạ trị mà điều trị nội tiết bằng tamoxifen hoặc khángaromatase

Đã có những nghiên cứu trên những bệnh nhân ≥ 70 tuổi, UTV giaiđoạn I, có ER dương tính Những bệnh nhân này được chia làm hai nhóm :một nhóm được phẫu thuật bảo tồn kết hợp với xạ trị sau mổ Nhóm kia chỉphẫu thuật bảo tồn Cả 2 nhóm trên đều được dùng tamoxifen trong 5 năm.Kết quả nghiên cứu tỉ lệ tái phát là 1 % với nhóm được xạ trị, 4% với nhómkhông xạ trị Sự khác biệt này không có ý nghĩa thông kê

- Sau phẫu thuật cắt tuyến vú, chỉ định xạ trị trong các trường hợp sau:

Phá vỡ mạch máu

Bệnh nhân đã được điều trị hóa chất trước phẫu thuật

Tuy nhiên dưới ảnh hưởng của tia xạ, BN cũng có thể gặp những tácdụng không mong muốn

Biến chứng sau xạ trị:

Viêm da

Phù cánh tay: tỉ lệ khoảng 16 – 40% nếu bệnh nhân được vét hạchnách và xạ trị hố nách, liều xạ càng cao tỉ lệ phù cách tay càng tăng [23]

Xơ hóa tại chỗ

Loét hoại tử xương sườn

Viêm phổi

Tổn thương tim : Có mối liên hệ giữa thiếu máu cơ tim và xạ trị ởnhững bệnh nhân bị ung thư vú Các triệu chứng của bệnh mạch vành tăng lêntheo liều xạ của bệnh nhân và những bệnh nhân bị UTV bên trái được xạ trịnguy cơ bị thiếu máu cơ tim cũng nhiều hơn so với bên phải [24]

Ung thư thứ phát sau tia xạ

1.5.3 Điều trị toàn thân

Với quan điểm UTV là một bệnh toàn thân, do đó điều trị hóa chất toànthân có vai trò rất quan trọng trong UTV

Đã có rất nhiều phác đồ hóa trị được sử dụng, thường là các phác đồ đahóa chất Các phác đồ hóa chất bao gồm các phác đồ có Anthracyclin, phác

đồ không có anthracyclin và phác đồ có taxane Các nghiên cứu CALGB

9344 và NSABP B-27 đều cho thấy kết quả điều trị tốt hơn rõ rệt khi dùngphác đồ có kết hợp cả Anthracyclin và Taxane [25] [26]

Một số phác đồ đa hóa chất bổ trợ hay được sử dụng là :

❖ Phác đồ không chứa Trastuzumab

Chu kỳ 21 ngày x 4 chu kỳ

❖ Phác đồ có chứa Trastuzumab trong trường hợp Her2 dương tính

Phác đồ AC – P + Trastuzumab

● Doxorubicin 60 mg/m2 TM ngày 1

● Cyclophosphamide 600 mg/m2 TM ngày 1

Chu kỳ 21 ngày x 4 chu kỳ Tiếp sau đó là:

● Paclitaxel 80 mg/m2 tĩnh mạch ( trong 1 giờ )

Chu kỳ hàng tuần x 12 tuần, cùng với

● Trastuzumab 4mg/kg tĩnh mạch với chu kỳ đầu tiên với PaclitaxelTiếp sau đó:

● Trastuzumab 2mg/kg TM hàng tuần x liên tục trong 1 năm Hoặc saukhi đã kết thúc 12 tuần paclitaxel, trastuzumab 6mg/kg TM mỗi 3 tuần x liêntục trong 1 năm

15.3.2 Điều trị nội tiết

Điều trị nội tiết kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư Các thuốc điềutrị nội tiết sẽ loại bỏ các hormon trực tiếp kích thích khối u phát triển, ngănchặn sự sản xuất hay tiết ra các chất dinh dưỡng có tác dụng kích thích trựctiếp khối u phát triển Sau khi điều trị nội tiết khối u có thể thoái lui hoặc bệnhnhân thấy giảm triệu chứng trong một thời gian

Năm 1896 Beatson là người đầu tiên ghi nhận được trên một số bệnhnhân ung thư vú khối u thoái lui sau khi được cắt buồng trứng Từ đó nội tiết

tố được sử dụng để điều trị một số bệnh có liên quan đến nội tiết

Trong ung thư vú, liệu pháp nội tiết dùng để hỗ trợ cho điều trị UTV có

ER (+) ở giai đoạn sớm

Phương pháp này có thể chia làm các nhóm:

- Các thuốc kháng Estrogen: các thuốc này không làm giảm nồng độ

estrogen mà gắn với các thụ thể estrogen của tế bào, khóa các thụ thểnày làm estrogen mất tác dụng kích thích tế bào phát triển Thuốc nhómnày có Tamoxifen từ năm 1973, tiếp đó là fulvestrant, sau này córaloxifen

- Chất làm giảm sự sản xuất estrogen: thuốc kháng aromatase.

- Cắt buồng trứng: có thể cắt buồng trứng bằng phẫu thuật, nội khoa (dẫn

chất GnRH ) hoặc xạ trị

1.5.3.3 Điều trị sinh học

Her2/neu có sự biểu hiện quá mức ở khoảng 20-30% bệnh nhân ung thư

vú Các khối u này sẽ phát triển và lan tràn nhanh hơn các khối u không cóbiểu hiện quá mức gen này

Sự hiểu biết về sinh học phân tử về ung thư vú đã cho ra đời thuốc mớiTrastuzumab (Herceptin) Sự kết hợp trastuzumab và paclitaxel sau khi BN đãtrải qua hóa trị với doxorubicine - cyclophosphamide cải thiện đáng kể thờigian sống ở các BN ung thư vú giai đoạn sớm có sự biểu lộ quá mức Her2-neu [27]

Nghiên cứu HERA được tiến hành trên 5102 bệnh nhân UTV giai đoạnsớm có Her2 dương tính Các bệnh nhân này sau khi hoàn thành điều trị phẫuthuật, hóa trị, xạ trị sẽ được chia làm 3 nhóm Một nhóm điều trị trastuzumab( Herceptin ) trong 1 năm, một nhóm điều trị Herceptin trong 2 năm, nhómcòn lại chi theo dõi Qua thời gian theo dõi 11 năm, kết quả cho thấy DFS củanhóm dùng Herceptin trong 1 năm cải thiện có ý nghĩa so với nhóm chỉ theodõi Nhóm dùng Herceptin trong 2 năm không thấy có khác biệt về DFS sovới nhóm chỉ dùng trong 1 năm [28]

1.6 Các nghiên cứu về phác đồ 4 AC- 12P đã được báo cáo

Paclitaxel là một trong những thuốc được nghiên cứu nhiều nhất trongUTV Những thử nghiệm ban đầu về paclitaxel, nó được sử dụng truyền tĩnhmạch trong 24 giờ chu kỳ 21 ngày Những nghiên cứu sau này cho thấy rằngtruyền paclitaxel trong 3 giờ thuận tiện hơn và cũng cho hiệu quả tươngđương với truyền trong 24 giờ và 96 giờ Tăng liều paclitaxel từ 175 mg/m2lên 250 mg/m2 không hiệu quả hơn mà còn tăng độc tính Seidman và cáccộng sự đã báo cáo việc sử dụng paclitaxel hàng tuần cho kết quả tốt hơnpaclitaxel chu kỳ 3 tuần ở các bệnh nhân UTV di căn Tăng tỉ lệ đáp ứng có ýnghĩa và cải thiện thời gian đến khi bệnh tiến triển Đa số tăng gấp đôi thờigian đến khi bệnh tiến triển và tăng tỉ lệ đáp ứng từ 29% đến 42% mà không

ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Paclitaxel tác động trựctiếp đến chu kỳ tế bào, có thể đó là lí do người ta đưa ra giả thiết rằng việctăng tần số truyền có thể tăng tác dụng [29].

Đối với các ca bệnh UTV ở giai đoạn sớm, nghiên cứu Intergroup E

-1199 tiến hành so sánh việc dùng paclitaxel hàng tuần với paclitaxel mỗi 3tuần sau khi BN đã trải qua 4 chu kỳ với doxorubicine và cyclophosphamide.Kết quả cho thấy thời gian sống thêm không bệnh cải thiện có ý nghĩa ( HR=1,27 95% Cl p= 0,006) [29]

Sparano và các đồng nghiệp tiến hành sử dụng những phác đồ hóa chấtkhác nhau cho 4954 bệnh nhân có hạch nách dương tính và hạch nách âm tínhnguy cơ cao sau khi đã trải qua 4 chu kỳ với doxorubicin và cyclophosphamide.Các BN này được chia làm 4 nhóm với liệu trình dùng taxane khác nhau : 1nhóm dùng paclitaxel chu kỳ 3 tuần x 4 chu kỳ, 1 nhóm dùng paclitaxel hàngtuần x 12 chu kỳ, 1 nhóm dùng docetaxel chu kỳ 3 tuần x 4 chu kỳ, nhóm cònlại dùng docetaxel hàng tuần x 12 chu kỳ Theo dõi trong thời gian trung bình

là 5,3 năm, kết quả cho thấy những BN dùng paclitaxel hàng tuần hoặcdoxetacel chu kỳ 3 tuần có thời gian sống thêm không bệnh dài hơn BN dùngpaclitaxel chu kỳ 3 tuần (p = 0,006 và p = 0,02) OS cũng được cải thiện ởnhóm dùng paclitaxel hàng tuần OS và DFS kém nhất ở nhóm dùngdocetaxel hàng tuần [3]