CÁC KIỂU ĐỘT BIẾN GEN VÀ CÁC YẾU TỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG LIÊN HỆ ĐẾN ĐỘT BIẾN GEN TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI

TRẦN VŨ MINH THƯ CÁC KIỂU ĐỘT BIẾN GENE VÀ CÁC YẾU TỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG LIÊN HỆ ĐẾN ĐỘT BIẾN GENE TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP... TRẦN VŨ MINH THƯ

TRẦN VŨ MINH THƯ

CÁC KIỂU ĐỘT BIẾN GENE VÀ CÁC YẾU TỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG LIÊN HỆ ĐẾN ĐỘT BIẾN GENE TRÊN BỆNH NHÂN

BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP Hồ Chí Minh – Năm 2019

TRẦN VŨ MINH THƯ

CÁC KIỂU ĐỘT BIẾN GENE VÀ CÁC YẾU TỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG LIÊN HỆ ĐẾN ĐỘT BIẾN GENE TRÊN BỆNH NHÂN

BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI

CHUYÊN NGÀNH: NỘI TIM MẠCH

Mã số: 62720141

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS PHẠM NGUYỄN VINH PGS.TS HỒ HUỲNH THÙY DƯƠNG

TP Hồ Chí Minh – Năm 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả đưa ra trong luận án này là trung thực và chưa từng công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả luận án

Trần Vũ Minh Thư

MỤC LỤC

TRANG PHỤ BÌA

LỜI CAM ĐOAN i

MỤC LỤC ii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT vii

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH - VIỆT x

DANH MỤC CÁC BẢNG xi

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ xiii

DANH MỤC CÁC HÌNH xiv

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ xv

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 4

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 5

Tổng quan về bệnh cơ tim phì đại 5

1.1. 1.1.1 Định nghĩa và lịch sử 5

1.1.2 Mô học 6

1.1.3 Nguyên nhân 8

1.1.4 Sinh lý bệnh 9

1.1.5 Biểu biện lâm sàng 11

1.1.6 Chẩn đoán 13

1.1.7 Diễn tiến tự nhiên 19

1.1.8 Điều trị 23

1.1.9 Phòng ngừa đột tử 24

Vai trò của di truyền học trong bệnh cơ tim phì đại 24

1.2. 1.2.1 Bệnh cơ tim phì đại là bệnh lý của các protein liên quan đến sự co cơ 25

1.2.2 Kiểu phì đại cơ tim do đột biến gene không liên quan đến các

protein của hoạt động co cơ 29

1.2.3 Xét nghiệm di truyền trong chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại 30

1.2.4 Các phương pháp giải trình tự DNA các gene liên quan trong bệnh cơ tim phì đại 35

1.2.5 Phương pháp giải trình tự thế hệ mới 36

Tình hình nghiên cứu liên quan đến đề tài 37

1.3. 1.3.1 Ngoài nước 37

1.3.2 Trong nước 39

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42

Đối tượng nghiên cứu 42

2.1. 2.1.1 Dân số chọn mẫu 42

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu 42

Phương pháp nghiên cứu 42

2.2. 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 42

2.2.2 Kỹ thuật chọn mẫu 42

2.2.3 Cỡ mẫu 42

2.2.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 43

Phương pháp thu thập số liệu 43

2.3. 2.3.1 Phương tiện nghiên cứu 43

2.3.2 Các bước tiến hành nghiên cứu 43

Phương pháp xử lý và phân tích số liệu 52

2.4. 2.4.1 Định nghĩa các biến số 52

2.4.2 Xử lý và phân tích số liệu 62

Vấn đề đạo đức nghiên cứu 62

2.5 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 64

Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 64

3.1. 3.1.1 Đặc điểm nhân trắc học 64

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 65

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 67

3.1.4 Yếu tố nguy cơ 73

3.1.5 Đặc điểm nhóm bệnh nhân có phình mỏm thất trái 73

Các kiểu đột biến gene 76

3.2. 3.2.1 Tỷ lệ các kiểu đột biến gây bệnh 76

3.2.2 Phổ đột biến gây bệnh 79

3.2.3 Trường hợp mang hai đột biến 83

3.2.4 Đôt biến mới 83

So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa các kiểu đột biến 3.3 gây bệnh 86

3.3.1 So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa BCTPĐ gia đình với BCTPĐ mắc phải 86

3.3.2 So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa kiểu gene (+) và kiểu gene (–) 88

3.3.3 So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2 với kiểu gene (-) 91

3.3.4 So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3 và MYH7 93

Mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng với các kiểu 3.4 đột biến gây bệnh 95

3.4.1 Phân tích đơn biến 95

3.4.2 Phân tích đa biến 97

Một số trường hợp đặc biệt 97

3.5. 3.5.1 Nghẽn đường ra thất phải 97

3.5.2 Bệnh nhân mang cả hai đột biến gây bệnh 98

3.5.3 Bệnh nhân mang đột biến gây bệnh mới 98

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 101

Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 101

4.1. 4.1.1 Đặc điểm nhân trắc học 101

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng 102

4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 105

4.1.4 Đặc điểm XQuang ngực thẳng 105

4.1.5 Yếu tố nguy cơ 109

4.1.6 Đặc điểm nhóm bệnh nhân có phình mỏm thất trái 110

Các kiểu đột biến gene 111

4.2. 4.2.1 Tỷ lệ các kiểu đột biến và phổ đột biến gây bệnh 111

4.2.2 Phổ đột biến gây bệnh 113

So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa các kiểu đột biến 4.3 gây bệnh 114

4.3.1 So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa BCTPĐ gia đình với BCTPĐ mắc phải 114

4.3.2 So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa kiểu gene (+) và kiểu gene (–) 115

4.3.3 So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2 với kiểu gene (-) 117

4.3.4 So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3 và MYH7 118

Mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng với các kiểu 4.4 đột biến gây bệnh 120

4.4.1 Mối liên hệ giữa tiền căn gia đình BCTPĐ và kiểu gene (+) 120

4.4.2 Mối liên hệ giữa nguy cơ đột tử 5 năm cao và kiểu gene (+) 120

4.4.3 Mối liên hệ giữa nhịp nhanh thất không kéo dài và kiểu gene (+) 121

4.4.4 Mối liên hệ giữa BCTPĐ thể thất trái phì đại không đồng tâm

và kiểu gene (+) 121

4.4.5 Mối liên hệ giữa phình mỏm thất trái và đột biến gây bệnh trên gene MYH7 122

Một số trường hợp đặc biệt 122

4.5. 4.5.1 Nghẽn đường ra thất phải 122

4.5.2 Bệnh nhân mang cả hai đột biến gây bệnh 124

4.5.3 Bệnh nhân mang đột biến gây bệnh mới 125

Hạn chế của đề tài 127

4.6 KẾT LUẬN 128

KIẾN NGHỊ 130 CÁC C NG T ÌNH Đ C NG Ố LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Phụ lục 1 : Bệnh án nghiên cứu

Phụ lục 2 : Cung cấp thông tin nghiên cứu

Phụ lục 3: Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu

Phụ lục 4: Thông số siêu âm tim

Phụ lục 5 : Bệnh án một số trường hợp đặc biệt

Phụ lục 6 : Mã số các bản phiên mã của 23 gene

Phụ lục 7: Bộ mồi dùng cho long-range PCR tạo 53 amplicon

Phụ lục 8 : Danh sách bệnh nhân nghiên cứu

Phụ lục 9: Giấy chấp thuận của Hội đồng y đức

ANKRD1 Ankyrin Repeat Domain 1

ARVC Arrhythmogenic Right Ventricular

HCM Hypertrophic cardiomyopathy

HGMD Human Gene Mutation Database

ICD Implantable cardioverter defibrillator Indeterminate LVH Indeterminate left ventricular hypertrophy

KPTT Kịch phát trên thất

LAMP2 Lysosome-associated membrane protein 2 MSCT Multislice computed tomography

MYL2 Myosin light chain 2

MYL3 Myosin light chain 3

MYBPC3 Cardiac myosin binding protein C

MYH6 α-cardiac myosin heavy chain

MYH7 Cardiac β-myosin heavy chain

NGS Next generation sequencing

NYHA New York Heart Association

PCR Polymerase chain reaction

PRKAG2 5′-AMP- protein kinase subunit gamma-2

SAM Systolic anterior motion

ẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH - VIỆT

Arrhythmogenic right ventricular Bệnh cơ tim thất phải gây rối loạn

Coronary artery disease Bệnh động mạch vành

Congenital heart disease Bệnh tim bẩm sinh

Hypertrophic cardiomyopathy Bệnh cơ tim phì đại

Implantable cardioverter defibrillator Máy phá rung cấy được

Indeterminate left ventricular Phì đại thất trái không xác định

Likely pathogenic mutation Đột biến có khả năng gây bệnh Missense mutation Đột biến nhầm nghĩa

Mitral valve prolapse Sa van hai lá

Next generation sequencing Phương pháp giải trình tự thế hệ mới Pathogenic mutation Đột biến gây bệnh

Sporadic hypertrophic cardiomyopathy Bệnh cơ tim phì đại mắc phải

Systolic anterior motion Sự di chuyển ra trước trong thì tâm thu

Variant of uncertain significance Biến thể không rõ ý nghĩa

DANH MỤC CÁC ẢNG

Bảng số Tên bảng Trang

Bảng 1.1 Gene liên quan đến bệnh cơ tim phì đại 26

Bảng 1.2 Các nghiên cứu liên quan đến mối liên hệ kiểu hình – kiểu gene trong BCTPĐ 41

Bảng 2.1 Thông tin các gene liên quan đến BCTPĐ được giải trình tự bằng phương pháp NGS trong đề tài 46

Bảng 2.2 Định nghĩa và phân loại biến số 52

Bảng 3.1 Đặc điểm nhân trắc học 64

Bảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân BCTPĐ 65

Bảng 3.3 Bệnh lý đi kèm BCTPĐ 66

Bảng 3.4 Đặc điểm XQ ngực thẳng 67

Bảng 3.5 Đặc điểm điện tâm đồ 68

Bảng 3.6 Đặc điểm điện tâm đồ liên tục 48 giờ 69

Bảng 3.7 Kích thước nhĩ trái 69

Bảng 3.8 Tắc nghẽn trong tim 71

Bảng 3.9 Đánh giá chức năng tâm trương 71

Bảng 3.10 Các thể của bệnh cơ tim phì đại 72

Bảng 3.11 Các yếu tố nguy cơ đột tử ở bệnh nhân BCTPĐ 73

Bảng 3.12 Đặc điểm nhân trắc và lâm sàng bệnh nhân BCTPĐ có phình mỏm thất trái 74

Bảng 3.13 Đặc điểm siêu âm tim và yếu tố nguy cơ của bệnh nhân BCTPĐ có phình mỏm thất trái 75

Bảng 3.14 Phân bố đột biến gây bệnh trên các gene 77

Bảng 3.15 Phân bố đột biến ở BCTPĐ gia đình và mắc phải 79

Bảng 3.16 Phân bố đột biến gây bệnh trên các gene 81

Bảng 3.17 So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa BCTPĐ

gia đình với BCTPĐ mắc phải 87 Bảng 3.18 So sánh yếu tố lâm sàng giữa kiểu gene (+) và kiểu gene (-) 89 Bảng 3.19 So sánh đặc điểm siêu âm tim giữa kiểu gene (+) và

kiểu gene (-) 90 Bảng 3.20 So sánh các yếu tố nguy cơ giữa kiểu gene (+) và kiểu gene (-) 91 Bảng 3.21 So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến

gây bệnh trên gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2 với

kiểu gene (-) 92 Bảng 3.22 So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến gây

bệnh trên gene MYBPC3 và MYH7 94

Bảng 3.23 Phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố liên hệ với

đột biến gene 95 Bảng 3.24 Sự liên hệ giữa phình mỏm thất trái và đột biến gây bệnh

trên gene MYH7 96

Bảng 3.25 Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố liên hệ với

đột biến gene 97 Bảng 4.1 So sánh tuổi chẩn đoán của bệnh nhân qua các nghiên cứu 101 Bảng 4.2 So sánh kích thước nhĩ trái và bề dày thành thất trái giữa

các nghiên cứu 106 Bảng 4.3 So sánh tỷ lệ tắc nghẽn trong tim giữa các nghiên cứu 107 Bảng 4.4 So sánh tỷ lệ các thể bệnh cơ tim phì đại giữa các nghiên cứu 108 Bảng 4.5 So sánh tỷ lệ các yếu tố nguy cơ đột tử giữa các nghiên cứu 109 Bảng 4.6 So sánh tỷ lệ kiểu đột biến và phổ đột biến gây bệnh phổ biến

giữa các nghiên cứu 111

DANH MỤC CÁC IỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1 BCTPĐ là nguyên nhân gây đột tử thường gặp nhất ở

vận động viên trẻ tuổi ở Mỹ 20 Biểu đồ 1.2 Mối liên quan giữa bề dày thành thất trái và nguy cơ đột tử

trong một đoàn hệ BCTPĐ không chọn lọc 21 Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ các đột biến gây bệnh ở bệnh nhân BCTPĐ 78

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Tim người bình thường (trái) và tim bệnh nhân BCTPĐ (phải) 6

Hình 1.2 Hình ảnh vi thể của cơ tim một bệnh nhân BCTPĐ 7

Hình 1.3 Sarcomere là đơn vị cơ bản của sự co cơ tim 8

Hình 1.4 Đường biểu diễn áp lực trong buồng tim cho thấy có nghẽn nặng đường ra thất trái 10

Hình 1.5 Điện tâm đồ, siêu âm tim, CMR ở bệnh nhân BCTPĐ 14

Hình 1.6 XQ ngực thẳng của bệnh nhân BCTPĐ nữ, 36 tuổi 15

Hình 1.7 Các thể của BCTPĐ 16

Hình 1.8 Siêu âm tim ở bệnh cơ tim phì đại 17

Hình 1.9 CMR của bệnh nhân nữ 15 tuổi BCTPĐ có đột biến MYH7 cho thấy phì đại không đồng tâm ở vách liên thất 18

Hình 1.10 Tỷ lệ các đột biến trên gene mã hóa protein sarcomere trong BCTPĐ 26

Hình 3.1 Vách liên thất dày 34 mm trên siêu âm tim 70

Hình 3.2 Kết quả giải trình tự Sanger xác nhận đột biến Glu474Ter

trên gene MYBPC3 của bệnh nhân 85

Hình 3.3 Kết quả giải trình tự Sanger xác nhận đột biến Met141Lys

trên gene TPM1 của bệnh nhân 85

Hình 3.4 Kết quả giải trình tự Sanger xác nhận đột biến c.1892-1G>C

trên gene MYH6 của bệnh nhân 86

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ tầm soát di truyền và lâm sàng cho bệnh nhân BCTPĐ và

gia đình của họ 32

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 51

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh cơ tim phì đại là bệnh tim di truyền thường gặp, với tần suất ước tính 1:500 trong dân số chung [99], [147] Bệnh lý này là nguyên nhân hàng đầu gây đột tử ở vận động viên trẻ tuổi, thanh thiếu niên và người lớn trẻ [79]

và đôi khi đột tử là biểu hiện đầu tiên của bệnh Ngoài ra, những hậu quả nặng

nề do bệnh cơ tim phì đại gây ra như suy tim, đột tử, rung nhĩ, và đột quỵ cũng đã được báo cáo [84], [109] Vì vậy, việc chẩn đoán bệnh sớm đặc biệt

là ở giai đoạn chưa biểu hiện bệnh thực sự cần thiết

Bệnh cơ tim phì đại được gây ra do đột biến các gene mã hóa nhiều protein thuộc sarcomere và các protein liên quan đến hoạt động co cơ Tính di truyền đã được chứng minh trong bệnh cơ tim phì đại [175], [176] Bệnh cơ tim phì đại là bệnh lý di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, vì thế cơ hội di truyền đột biến gây bệnh cho con cái nếu một trong hai cha mẹ mắc bệnh là 50% Từ đột biến gây bệnh được xác định ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại, qua tầm soát di truyền gia đình, người thân trực hệ hàng thứ nhất có thể được phát hiện mang cùng đột biến gây bệnh với bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại Những người thân mang đột biến gây bệnh này có thể có biểu hiện dày thành tim hay chưa Hay nói cách khác, chẩn đoán phân tử giúp họ được chẩn đoán bệnh sớm thậm chí ngay cả khi chưa biểu hiện bệnh Từ đó, việc phân tầng nguy cơ được áp dụng, giúp ngăn ngừa biến chứng, làm thay đổi bệnh sử tự nhiên của bệnh Những nghiên cứu can thiệp sớm ở giai đoạn hình thành phôi, cho đến sử dụng thuốc ở giai đoạn tim còn bình thường trên mô hình động vật

và trên người đang được tiến hành [57]

Năm 1990, Geisterfer-Lowrance AA và cộng sựlần đầu tiên phân tích trình tự gene cho thấy đột biến trên gene chuỗi nặng ß-myosin gây bệnh cơ

tim phì đại [45] Đến nay, hơn 1400 đột biến đã được xác định trên 18 gene với khoảng 30-60% đột biến trên gene chuỗi nặng ß-myosin (cardiac β-

myosin heavy chain - MYH7) hay protein C gắn myosin (cardiac myosin binding protein C - MYBPC3) [134], [135] Cho đến thời điểm hiện tại, dữ

liệu từ các nghiên cứu được thực hiện ở Châu Âu, châu Mỹ cho thấy tỷ lệ bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene MYH7 chiếm tỷ lệ ưu thế hơn MYBPC3 [53], [103], [135] Trong khi đó, báo cáo từ nghiên cứu được tiến hành tại Trung Quốc và Nhật Bản biểu lộ đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3 xảy ra với tỷ lệ cao hơn đột biến trên gene MYH7 [68], [74]

Việc xác định tỷ lệ các kiểu đột biến gây bệnh đóng vai trò quan trọng

vì điều đó liên quan đến vấn đề tiên lượng ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại Những đột biến gây bệnh đầu tiên được phát hiện ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại đã gây sự chú ý đến mối liên hệ kiểu gene và hậu quả lâm sàng ở những bệnh nhân này [145] Kiểu đột biến gây bệnh được kỳ vọng sẽ là một trong những yếu tố giúp phân tầng nguy cơ, cũng như góp phần đưa ra quyết định điều trị Trong suốt nhiều thập kỷ qua, các nghiên cứu được tiến hành đánh giá mối liên hệ kiểu gene và kết cục lâm sàng đã được báo cáo có những điểm mâu thuẫn với nhau [47], [72], [120], [145], [170], [177], [178] Chẳng hạn như trong báo cáo của Wang [177], Marsiglia [103], đột biến gây bệnh trên gene MYH7 liên hệ đến khởi phát bệnh sớm, thành tim dày nặng, đột tử nhiều; trong khi đó, đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3 liên hệ với khởi phát bệnh trễ, ít đột tử Tuy nhiên, trong nghiên cứu của Li [72] trên 558 bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại, biến cố lâm sàng của bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene MYH7 và MYBPC3 là như nhau Đột biến gây bệnh trên gene TNNT2 được cảnh báo có liên quan đến tỷ lệ đột tử cao ở người bệnh cơ tim phì đại trẻ tuổi trong nghiên cứu của Fujita [42] Ngược với kết luận của Fujita, Coppini cho rằng đột biến gây bệnh liên quan sợi mỏng (TNNT2,

TNNI3, TPM1, ACTC) không liên hệ với biến chứng như đột biến của sợi dày (MYH7, MYBPC3) [30] Từ kết quả của các nghiên cứu mà đại diện là những nghiên cứu đã được đề cập, chúng tôi cho rằng cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu để làm sáng tỏ mối liên hệ trên Tại Việt Nam, vào năm

2014, chỉ có một báo cáo phát hiện đột biến Arg403Glu tại exon 13 trên gene

MYH7 ở một bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại gần ngất [1] Chưa có báo cáo

trong dân số Việt Nam liên quan đến tỷ lệ đột biến gây bệnh cũng như các kiểu đột biến gây bệnh và biểu hiện triệu chứng ở nhóm bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại được công bố Chúng tôi muốn tiến hành nghiên cứu để góp phần làm rõ những vấn đề này Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu xác định

“Các kiểu đột biến gene và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên hệ đến đột biến gene trên bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại”

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Xác định tỷ lệ các kiểu đột biến gene gây bệnh ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại

2 Xác định các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng liên hệ đến đột biến gene gây bệnh ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại

kỷ, phương pháp phòng ngừa đột tử không được áp dụng và luôn là biến chứng gây sợ hãi

Trải qua hơn năm mươi năm, sự hiểu biết về BCTPĐ đã có nhiều thay đổi nhờ kết quả của nhiều nghiên cứu [95], [96], [98], [99] cũng như sự ra đời của những công cụ chẩn đoán mới như siêu âm tim, cộng hưởng từ tim, sinh

học phân tử Từ đó, bức tranh lâm sàng, phương pháp chẩn đoán, chọn lựa điều trị BCTPĐ có sự thay đổi liên tục và ngày càng hoàn thiện Cho đến thời điểm hiện tại, BCTPĐ được xem là bệnh lý có tỷ lệ biến cố tương đối thấp [51], [89]

Hình 1.1 Tim người bình thường (trái) và tim bệnh nhân CTPĐ (phải)

“Nguồn: Nishimura R A., 2003” [122]

1.1.2 Mô học

1.1.2.1 Đại thể

Nét đặc trưng của bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) là sự phì đại thành tim không đồng tâm với buồng thất trái nhỏ [126] Một hay hai vùng của thành thất trái dày hơn những vùng khác Sự khác biệt rõ được nhận ra ở vùng chuyển tiếp giữa vùng dày và vùng không dày Phì đại thường lan tỏa ở cả vách liên thất và thành tự do thất trái Phì đại thành tim lớn nhất xảy ra ở vài bệnh nhân có thể lên đến 50 – 60 mm [95] Khoảng 50% bệnh nhân có phì đại thất trái khu trú Lớp nội mạc tim dày lên, sợi hóa Van hai lá bình thường Tuy nhiên, có hiện tượng dài ra của dây chằng van hai lá và di chuyển về phía

trước của cơ nhú bị phì đại Sự gắn kết bất thường của bộ máy dây chằng van hai lá vào thành tim và của đầu cơ nhú trực tiếp vào lá van được ghi nhận Nhĩ trái thường dãn Các động mạch vành thượng mạc bình thường, nhưng các tiểu động mạch vành trong cơ tim nhỏ do sự tăng sản nội mạc và gia tăng về

số lượng [43], [80]

Phì đại thất trái thường phát triển nhanh sau giai đoạn tiềm ẩn Thất trái phì đại hoàn chỉnh và lan rộng hơn ở độ tuổi thanh thiếu niên Đôi khi, những thay đổi này xảy ra trễ hơn ở độ tuổi trung niên [86]

1.1.2.2 Vi thể

Nét đặc trưng của BCTPĐ là tế bào cơ tim phì đại và sắp xếp lộn xộn Các sợi tơ cơ của tế bào cơ tim bình thường sắp xếp thành bó song song Trong BCTPĐ các sợi tơ cơ được tìm thấy sắp xếp chéo, vuông góc nhau kèm

sự xơ hóa mô kẽ [163]

Hình 1.2 Hình ảnh vi thể của cơ tim một bệnh nhân CTPĐ

Các sợi tơ cơ sắp xếp lộn xộn

“Nguồn: Fuster V., 2011” [43]

1.1.3 Nguyên nhân

BCTPĐ là bệnh lý di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường [98] Bệnh

lý gây ra do sự đột biến một hay nhiều gene mã hóa các thành phần của sự co

cơ trong đó quan trọng nhất là các gene mã hóa protein của sarcomere Sarcomere là đơn vị co cơ có chiều dài từ 2 đến 3 μm và có các siêu sợi actin

và myosin gắn vào Các protein kết hợp với siêu sợi actin gồm có Tropomyosin và Troponin Cho đến thời điểm hiện tại, hơn 1400 đột biến

được xác định trên 18 gene mã hóa cardiac ß-myosin (MYH7), cardiac myosin binding protein C (MYBPC3), troponin T2 (TNNT2), troponin I3 (TNNI3), troponin C1 (TNNC1), tropomyosin 1 (TPM1), actin (ACTC), myosin light chain 3 (MYL3), myosin light chain 2 (MYL2), α-cardiac myosin heavy chain (MYH6) [25] và titin (TTN) đã được báo cáo gây BCTPĐ Những gene khác có

mặt ở một số ít bệnh nhân BCTPĐ bao gồm Cysteine and glycine-rich protein

3 (CSRP3) [44], telethonin (TCAP) [52], vinculin (VCL) [172], myozenin2 (MYOZ2) [128], junctophilin-2 (JPH2) [69], Ankyrin Repeat Domain 1

(ANKRD1) [7]…

Hình 1.3 Sarcomere là đơn vị cơ bản của sự co cơ tim

“Nguồn: Jie L., 2015” [62]

Một số đột biến trên các gene khác với các gene liên quan đến BCTPĐ

đã được đề cập ở trên có thể gây bệnh dự trữ có kiểu hình giống BCTPĐ có đột biến trên gene mã hóa những thành phần của sarcomere như gene mã hóa alpha-galactosidase A (bệnh Fabry), γ2 regulatory subunit of adenosine

monophosphate–activated protein kinase (PRKAG2), và lysosome-associated membrane protein 2 (LAMP2; bệnh Danon) [6], [94] Biểu hiện lâm sàng của

những bệnh này rất khó phân biệt với BCTPĐ có đột biến trên gene mã hóa những thành phần của sarcomere mặc dù có vài điểm khác biệt Bệnh lý hệ di truyền chiếm tỷ lệ cao Có đến 30% bệnh nhân cần đặt máy tạo nhịp là nét đặc

trưng của đột biến trên gene PRKAG [5] Đột biến trên gene LAMP2 di

truyền trên nhiễm sắc thể X, thường xảy ra ở nam Đột biến trên gene LAMP2

có thành thất trái rất dày được nhận biết trên điện tâm đồ, siêu âm tim Đột biến này có liên quan đến kích thích sớm thất và trơ với điều trị khử rung Dày thất trái biểu hiện sớm, thường vào thời thơ ấu và diễn tiến nhanh đến suy tim và tiên lượng xấu [6] Vì vậy, chẩn đoán phân tử rất cần trong chẩn đoán những bệnh lý này

1.1.4 Sinh lý bệnh

1.1.4.1 Nghẽn đường ra thất trái

Nghẽn đường ra thất trái có thể hiện diện hay không trong BCTPĐ Nghẽn đường ra thất trái làm tăng áp lực tâm thu trong thất trái, dẫn đến nhiều rối loạn bao gồm thư dãn thất trái kéo dài, tăng áp lực tâm trương thất trái,

hở van hai lá, thiếu máu cục bộ cơ tim, giảm cung lượng tim [180] Trên đa số bệnh nhân, tắc nghẽn đường ra thất trái là do sự di chuyển về phía trước trong thời kỳ tâm thu của van hai lá (systolic anterior motion-SAM) và tiếp xúc với vách liên thất vào giữa thì tâm thu Đặc điểm của SAM là lá van bị kéo dài di chuyển về phía vách liên thất nhanh với một góc 90⁰ SAM là kết quả của hiệu ứng kéo do lực đẩy của dòng máu trực tiếp tác động lên lá van Quá trình này làm hai lá van không áp sát vào nhau gây hở van hai lá, dòng hở thường hướng

về phía sau, mức độ hở van tùy thuộc vào độ nặng của SAM [86]

Nghẽn đường ra thất trái trong BCTPĐ có tính chất động học, không giống với kiểu hẹp cố định của hẹp van động mạch chủ hay màng dưới van động mạch chủ Sự tắc nghẽn thay đổi theo tình trạng tải và mức độ co bóp của tim [20] Co bóp cơ tim tăng, thể tích thất giảm, giảm hậu tải làm tăng mức độ tắc nghẽn đường ra thất trái Bệnh nhân có thể nghẽn nhẹ hoặc không nghẽn đường ra thất trái lúc nghỉ nhưng có thể tăng sự chênh lệch áp lực qua buồng tống thất trái khi gắng sức, nghiệm pháp Valsava hay do thuốc Nghẽn đường ra thất trái liên quan chặt chẽ với triệu chứng suy tim tiến triển và tử vong do bệnh tim mạch [96]

Hình 1.4 Đường biểu diễn áp lực trong buồng tim cho thấy

có nghẽn nặng đường ra thất trái

Chênh áp giữa thất trái và động mạch chủ là 100 mmHg.Áp lực nhĩ trái cũng tăng

“Nguồn: Fuster V., 2011” [43]

1.1.4.2 Rối loạn chức năng tâm trương

Rối loạn chức năng tâm trương có lẽ là cơ chế chính của tình trạng suy tim ở bệnh nhân BCTPĐ có chức năng tâm thu thất trái bảo tồn và bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố

Giảm chức năng đổ đầy và thư dãn thất trái được ghi nhận ở 80% bệnh nhân BCTPĐ, có thể góp phần vào triệu chứng suy tim biểu hiện bằng khó thở khi gắng sức Rối loạn này không trực tiếp liên quan đến độ nặng của phì đại thất trái [86] Pha đổ đầy nhanh thường kéo dài do giảm tốc độ và thể tích

1.1.4.3 Thiếu máu cục bộ cơ tim

Thiếu máu cục bộ cơ tim nặng hay nhồi máu cơ tim có thể gặp trong BCTPĐ [23], [24] Hiện tượng này do sự mất cân bằng cán cân cung cầu Nhu cầu máu của cơ tim tăng do phì đại, trong khi lượng máu đến cơ tim giảm sút

do các động mạch vành trong cơ tim nhỏ và bị nghẽn một phần [80], [162]

1.1.5 iểu biện lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng của BCTPĐ rất thay đổi Đa số bệnh nhân không triệu chứng hoặc triệu chứng nhẹ Khi bệnh nhân có triệu chứng, khó thở, đau ngực, ngất là triệu chứng thường gặp nhất [89] Những bệnh nhân có triệu chứng nhẹ hoặc vừa, bệnh thường diễn tiến chậm với chức năng thất trái giảm chậm

1.1.5.1 Khó thở

Khó thở khi gắng sức là triệu chứng thường gặp nhất, xảy ra trong 90% bệnh nhân BCTPĐ có triệu chứng Triệu chứng có thể biểu hiện ở bất kỳ độ tuổi nào Nguyên nhân do rối loạn chức năng tâm trương với thời gian thư dãn thất trái bất thường, thất phì đại, kém mềm dẻo Áp lực đổ đầy thất tăng Một

số bệnh nhân có rối loạn chức năng tâm thu khi phì đại cơ tim lan tỏa rộng Khó thở kịch phát về đêm và khó thở khi nằm ít gặp [180]

1.1.5.2 Đau ngực

Ở BCTPĐ có triệu chứng, đau ngực xảy ra 70-80% số bệnh nhân [80] Đau ngực điển hình hay không điển hình Đau ngực thường không liên quan đến động mạch vành xơ vữa ở thượng tâm mạc Triệu chứng này do động mạch vành trong cơ tim nhỏ và bị đè ép bởi cơ tim phì đại, đổ đầy tâm trương bất thường, mất cân bằng cung – cầu và bất thường dự trữ lưu lượng vành

1.1.5.3 Ngất

Ngất có thể xảy ra ở khoảng 20% bệnh nhân BCTPĐ Ngất có thể do nhiều cơ chế, bao gồm rối loạn nhịp tim hay nghẽn đường thoát thất trái Rối loạn nhịp trên thất, rung nhĩ và rối loạn nhịp thất có thể xảy ra ở BCTPĐ Ngất có thể xảy ra trong hoặc sau khi gắng sức Độ nặng của triệu chứng không liên quan đến có nghẽn buồng tống thất trái hay không [86]

1.1.5.4 Khám lâm sàng

Triệu chứng thực thể ở bệnh nhân BCTPĐ thay đổi và có liên quan đến tình trạng huyết động Những bệnh nhân không triệu chứng thường không ghi nhận bất thường Khi có tắc nghẽn đường thoát thất trái, âm thổi tâm thu mạnh dần - giảm dần thô ráp, được nghe rõ ở mỏm tim và bờ dưới trái xương

ức Âm thổi có thể lan ra nách và đáy tim, nhưng thường không lan lên cổ [16] Đôi khi có rung miu tâm thu ở vị trí này T1 bình thường T3, T4 thường gặp ở bệnh nhân trẻ Mỏm tim nảy mạnh, diện đập rộng

1.1.6 Chẩn đoán

1.1.6.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Ở người lớn, chẩn đoán BCTPĐ được xác định khi bề dày thành thất trái

≥ 15mm ở bất cứ vùng cơ tim nào của thất trái và không kèm yếu tố làm dày thất trái thứ phát như hẹp van động mạch chủ, hẹp dưới van động mạch chủ, hẹp eo động mạch chủ, u trong tim gây nghẽn đường ra thất trái, tim vận động viên [35], [46] Bề dày thành thất trái ≥ 13 mm có thể chẩn đoán BCTPĐ, đặc biệt khi bệnh nhân đó có người thân BCTPĐ [35] Bề dày thành thất trái được

đo bằng các phương tiện chẩn đoán hình ảnh như siêu âm tim, cộng hưởng từ tim, hay chụp cắt lớp điện toán tim [35], [131]

1.1.6.2 Điện tâm đồ

Điện tâm đồ 12 chuyển đạo

Bất thường trên điện tâm đồ xảy ra ở 95% bệnh nhân BCTPĐ [41] Trục điện tim bình thường 60-70% bệnh nhân Trục lệch trái 30% bệnh nhân Tăng điện thế với thất trái phì đại, thay đổi ST-T bao gồm T đảo ở chuyển đạo trước ngực thành bên, lớn nhĩ trái, Q hẹp và sâu R giảm biên độ ở chuyển đạo trước ngực thành bên [87]

Điện tâm đồ liên tục 24 giờ

Theo dõi điện tâm đồ 24 giờ cho thấy nhịp nhanh trên thất xảy ra với tỷ

lệ 46%, ngoại tâm thu thất 43%, nhịp nhanh thất ngắn 26% Rung nhĩ thường biểu lộ ở người lớn tuổi (25 - 30%) [106]

Hình 1.5 Điện tâm đồ, siêu âm tim, CMR ở bệnh nhân CTPĐ

A, hình ảnh 4 buồng từ mỏm B, Phóng đại mỏm tim từ mặt cắt 4 buồng từ mỏm cho thấy bề dày mỏm 14 mm C, hình ảnh 4 buồng từ mỏm cho thấy bề dày vách liên thất và trước bên 13 mm D, mặt cắt trục ngang ở mỏm biểu lộ

bề dày thành bên dưới 14 mm E, điện tâm đồ có dấu hiệu dày thất trái và

sóng T bất thường

“Nguồn: Gruner C., 2011” [48]

1.1.6.3 XQuang ngực thẳng

Bóng tim hơi to hoặc to vừa Bóng nhĩ trái lớn Thất phải không lớn

Hình 1.6 XQ ngực thẳng của bệnh nhân CTPĐ nữ, 36 tuổi

“Nguồn: Bệnh nhân 101 của nghiên cứu”

1.1.6.4 Siêu âm tim

Siêu âm qua thành ngực 2 chiều và Doppler nên được thực hiện ở tất cả bệnh nhân cần xem xét chẩn đoán BCTPĐ Siêu âm giúp xác định thể BCTPĐ, đánh giá chức năng tâm thu và chức năng tâm trương, độ nặng của chênh áp qua buồng tống thất trái, mức độ hở van hai lá

 Thể bệnh cơ tim phì đại

Vị trí phì đại thường gặp nhất là vách liên thất Mặc dù, dày không đồng tâm là nét điển hình của BCTPĐ, nhưng thất trái có thể dày theo bất cứ kiểu nào Tùy vị trí dày của thành thất trái, BCTPĐ được chia thành các thể sau:

Hình 1.7 Các thể của CTPĐ

(A) Tim bình thường (B) Phì đại thất trái không đồng tâm (C) Vách liên thất dạng sigmoid, thường gặp ở người lớn tuổi.(D) Phì đại giữa buồng thất trái liên quan đến nghẽn giữa thất trái (E) Phì đại ưu thế thành tự do thất trái (F) Thành thất trái mỏng (phân xuất tống máu thất trái giảm) và hai nhĩ lớn (G) Phì đại ưu thế mỏm (H) Phì đại đồng tâm thất trái nặng chiếm cả buồng thất

trái (I) Phì đại hai thất (J) Phì đại đồng tâm nhẹ đến vừa

“Nguồn: Maron M S., 2017” [102]

 Sự di chuyển ra trước của van hai lá trong thì tâm thu (Systolic

anterior motion of the mitral valve – SAM)

SAM của van hai lá có thể gây nghẽn đường ra thất trái khi có sự tiếp xúc giữa van hai lá và vách liên thất Thời gian tiếp xúc càng lâu, mức độ tắc nghẽn càng nặng

 Nghẽn đường ra thất trái

Siêu âm tim có thể đo một cách chính xác mức độ nghẽn đường ra thất trái với Doppler liên tục Chênh áp qua đường ra thất trái không cố định, có thể thay đổi ở các thời điểm khác nhau, và bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố gây biến đổi sức co cơ tim và tình trạng tải (như mất nước, uống rượu, bữa ăn thịnh soạn)

Hình 1.8 Siêu âm tim ở bệnh cơ tim phì đại

A, Thể phì đại vách liên thất B, Thể phì đại mỏm

“Nguồn: Bệnh nhân số 002 và 120 của nghiên cứu”

1.1.6.5 Cộng hưởng từ tim

Với hình ảnh có độ phân giải cao, động, cộng hưởng từ tim (CMR) là công cụ hữu ích giúp đánh giá chính xác những trường hợp không rõ có phì đại hay không trên siêu âm tim CMR quan sát rất tốt phì đại ở vùng mỏm tim [115]

Hình 1.9 CMR của bệnh nhân nữ 15 tuổi CTPĐ có đột biến MYH7 cho

thấy phì đại không đồng tâm ở vách liên thất

“Nguồn: Olivotto I., 2011” [125]

Thông tim

Thông tim không được chỉ định trong hầu hết các bệnh nhân BCTPĐ vì siêu âm tim đã làm tốt vai trò của nó trong chẩn đoán và đánh giá độ nặng của nghẽn đường thoát thất trái Tuy nhiên, ở một số ít bệnh nhân không có sự tương hợp giữa lâm sàng và siêu âm qua thành ngực Lúc này, thông tim thể hiện sự cần thiết của phương pháp này Thông tim cho biết đường thoát thất trái có nghẽn hay không và nghẽn ở mức độ nào

1.1.7 Diễn tiến tự nhiên

Bệnh có thể biểu hiện triệu chứng ở bất kỳ lứa tuổi nào từ nhũ nhi đến

90 tuổi

1.1.7.1 Tử vong

Những báo cáo được công bố vào thập niên 80 cho thấy tỷ lệ tử vong khá cao ở các trung tâm BCTPĐ với khoảng 2% trên người lớn, 4 - 6% trong giai đoạn thời thơ ấu và thanh thiếu niên [106], [139] Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong thấp hơn được báo cáo trong thời gian gần đây trên dân số người lớn không chọn lọc với 1% [22], [83], [85], [155]

1.1.7.3 Đột tử và phân tầng nguy cơ

Đột tử nhiều khi là biểu hiện đầu tiên của BCTPĐ, đặc biệt ở người trẻ Đột tử có thể xảy ra ở mọi độ tuổi Tuy nhiên, biến cố này xảy ra nhiều nhất ở thanh thiếu niên và người trẻ dưới 30-35 tuổi [91] Đột tử thường xảy ra ngay sau khi gắng sức nhiều Đây là nguyên nhân gây đột tử trong khi thi đấu thường gặp nhất ở vận động viên có BCTPĐ [93]

Biểu đồ 1.1 CTPĐ là nguyên nhân gây đột tử thường gặp nhất ở vận

 Tiền căn ngưng tim hay nhịp nhanh thất kéo dài

 Gia đình có người đột tử ở độ tuổi còn trẻ do BCTPĐ

 Nhiều cơn nhịp nhanh thất không kéo dài khi theo dõi điện tâm đồ liên tục 24 giờ

 Phì đại thất nhiều (bề dày thành tim ≥ 30mm)

 Hạ huyết áp khi gắng sức

 Ngất gần đây không rõ nguyên do

 Phình mỏm thất trái

 Sợi hóa cơ tim trên cộng hưởng từ tim

Biểu đồ 1.2 Mối liên quan giữa bề dày thành thất trái

(bề dày tối đa được đo qua siêu âm tim) và nguy cơ đột tử trong một

đoàn hệ CTPĐ không chọn lọc

“Nguồn: Spirito P., 2000” [157]

Năm 2014, hội tim Châu Âu đã khuyến cáo áp dụng một mô hình dự đoán nguy cơ đột tử mới [35] Mô hình này được phát triển và áp dụng đã cho thấy có hiệu quả trong việc xác định bệnh nhân có lợi từ việc đặt ICD Mô hình giúp phân tầng nguy cơ đột tử nhờ phân tích đa biến, bao gồm đường kính nhĩ trái, bề dày tối đa thành thất trái, chênh áp qua đường ra thất trái, tiền căn gia đình có người đột tử, nhịp nhanh thất không kéo dài, ngất Mô hình trên cung cấp nguy cơ đột tử ước tính 5 năm

Công thức tính HCM Risk SCD như sau:

Nguy cơ đột tử ước tính 5 năm = 1 – 0,998exp(Prognostic index)

trong đó Prognostic index = [0,15939858 x bề dày thành thất trái tối đa (mm)] - [0,00294271 x bề dày thành thất trái tối đa 2 (mm2)] + [0,0259082 x đường kính nhĩ trái (mm)] + [0,00446131 x chênh áp tối đa qua đường ra thất trái (mm Hg)] + [0,4583082 x tiền căn gia đình có người đột tử] + [0,82639195 x nhịp nhanh thất] + [0,71650361 x ngất không rõ nguyên nhân]

- [0,01799934 x tuổi ở thời điểm đánh giá lâm sàng (năm)]

Để đơn giản cách tính toán, một phần mềm đã được thiết lập sẵn ở địa chỉ

http://www.doc2do.com/hcm/webHCM.html Sau khi điền vào các chỉ số theo

yêu cầu, nguy cơ đột tử 5 năm cùng khuyến cáo của hội tim Châu Âu liên quan đến chỉ định đặt ICD sẽ hiện ngay trong hai ô dưới cùng của bảng tính

Chỉ định đặt ICD cho bệnh nhân BCTPĐ dựa vào nguy cơ đột tử được tính theo mô hình như sau:

Ở bệnh nhân BCTPĐ, có thể sống được > 1 năm, ICD được chỉ định khi nguy cơ đột tử 5 năm:

Viêm nội tâm mạc nhiễm trùng

Xảy ra 4-5% bệnh nhân BCTPĐ [41], [156] Sang thương thường ở vị trí van hai lá chạm vào vách liên thất, kế đến là van hai lá và ít hơn cả là van động mạch chủ [43]

Thuốc ức chế bêta nên được khởi đầu để làm giảm triệu chứng suy tim

do nghẽn đường thoát thất trái [36], [161] Nếu triệu chứng không cải thiện