Tổng quan hệ thống các nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trong điều trị bệnh lao phổi

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘIKHOA Y DƯỢC NGUYỄN THỊ HẠNH NGÂN TỔNG QUAN HỆ THỐNG CÁC NGHIÊN CỨU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA ISONIAZID TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ HẠNH NGÂN

TỔNG QUAN HỆ THỐNG CÁC NGHIÊN CỨU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA ISONIAZID TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO PHỔI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội-2017

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ HẠNH NGÂN

TỔNG QUAN HỆ THỐNG CÁC NGHIÊN CỨU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA ISONIAZID TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO PHỔI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

NGÀNH DƯỢC HỌC

Khóa: QHY.2012

Người hướng dẫn: ThS Lê Anh Tuấn

ThS Nguyễn Hoàng Long

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc

đến ThS Lê Anh Tuấn – giảng viên Bộ môn Dược Lâm sàng, Khoa Y dược

-ĐH Quốc gia Hà Nội Thầy là người đã tận tình hướng dẫn cho tôi về chuyên

môn và phương pháp, luôn sát sao nhắc nhở và động viên tôi suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS Nguyễn Hoàng

môn Y dược cộng đồng và Y dự phòng đã luôn hỗ trợ

thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận.

Long – giảng viên Bộ

nhiều mặt và tạo điều

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô Khoa Y dược – Đại học Quốc gia Hà Nội đã tận tình dạy bảo và giúp tôi hoàn thành khóa học.

Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn sát cánh động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và nghiên cứu.

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 30/05/2017

Sinh viên

Nguyễn Thị Hạnh Ngân

DANH MỤC KÝ HIỆU, TỪ VIẾT TẮT

AIDS: Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải

ALT: Alanin Amino Transferase

AST: Aspartate Amino Transferase

CL: Độ thanh thải

CLcr: Độ thanh thải creatinin

E: Ethambutol

FDA: Cục quản lí thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ

HIV: Virus gây suy giảm miễn dịch ở người

IA: Chuyển hóa acetyl trung gian

INH hoặc H: Isoniazid

NAT2: N-acetyl Transferase 2

NONMEM: Non-linear mixed effects model

Q: Độ thanh thải giữa các ngăn

R: Rifampicin

RA: Chuyển hóa acetyl nhanh

SA: Chuyển hóa acetyl chậm

T1/2: Thời gian bán thải

Vc: Thể tích ngăn trung tâm

Vd: Thể tích phân bố

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: So sánh tổng quan mô tả và tổng quan hệ thống 3

Bảng 1.2: Ưu nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể 9

Bảng 2.1: Các từ khóa tìm kiếm trong tổng quan hệ thống 15

Bảng 3.1: Đặc điểm đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu 19

Bảng 3.2: Cách dùng thuốc trong các nghiên cứu 22

Bảng 3.3: Các chế độ liều áp dụng trong các nghiên cứu 23

Bảng 3.4: Đặc điểm về thiết kế và lấy mẫu trong các nghiên cứu 24

Bảng 3.5: Phương pháp xây dựng mô hình dược động học cơ bản 26

Bảng 3.6: Các yếu tố biến đổi dự đoán được phân tích trong 19 nghiên cứu 27 Bảng 3.7: Kết quả xây dựng mô hình dược động học cơ bản 29

Bảng 3.8: Tóm tắt các thông số và phương trình cuối cùng trong các nghiên cứu 30

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1.1: Mô hình chuyển hóa INH bởi NAT2 12

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU… 1

Chương 1 - TỔNG QUAN 2

1.1 Tổng quan hệ thống 2

1.1.1 Khái niệm 2

1.1.2 Các đặc điểm của phương pháp tổng quan hệ thống 2

1.1.3 Các bước tiến hành tổng quan hệ thống 4

1.1.4 Ưu nhược điểm của phương pháp tổng quan hệ thống 7

1.2 Tổng quan về phương pháp dược động học quần thể 7

1.2.1 Khái quát về dược động học quần thể 7

1.2.2 Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NONMEM) 10

1.3 Tổng quan về dược động học isoniazid 10

1.3.1 Dược động học của isoniazid 11

1.3.2 Dược động học isoniazid trên các đối tượng đặc biệt 13

Chương 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

2.1 Đối tượng nghiên cứu 15

2.2 Phương pháp nghiên cứu 15

2.2.1 Chiến lược tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu 15

2.2.2 Các thông tin cần thu thập 16

Chương 3 - KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 18

3.1 Kết quả nghiên cứu 18

3.1.1 Quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu 18

3.1.2 Đặc điểm đối tượng trong các nghiên cứu 18

3.1.3 Kết quả nghiên cứu 28

3.2 Bàn luận 34

3.2.1 Bàn luận về đối tượng và phương pháp nghiên cứu 34 3.2.2 Bàn luận về kết quả nghiên cứu 37

KẾT LUẬN 38

MỞ ĐẦU

Isoniazid là kháng sinh trụ cột trong điều trị và phòng ngừa lao ở cảngười lớn và trẻ em Isoniazid được sử dụng kết hợp với các thuốc chống laokhác để điều trị bệnh lao, hoặc sử dụng đơn lẻ để phòng tránh bệnh lao trongtrường hợp tiếp xúc với vùng có nguy cơ cao, hoặc sự tái phát bệnh ở cá thểsuy giảm miễn dịch [56] Tuy nhiên, do isoniazid là thuốc chuyển hóa qua ganbằng phản ứng acetyl hóa bởi enzyme NAT2 (trên thế giới có 3 kiểu acetylhóa: nhanh, trung gian và chậm) [51] và tốc độ kiểu hình acetyl hóa nhanh cóthể gấp 10 lần so với kiểu hình acetyl hóa chậm đồng nghĩa với việc sử dụngcùng một chế độ liều điều trị isoniazid cho các bệnh nhân có thể dẫn đến mộttrong hai trường hợp không mong muốn sau: nồng độ thuốc trong máu quácao dẫn đến độc với gan (bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm) hoặc nồng

độ thuốc trong máu không đủ đáp ứng điều trị dẫn đến kháng thuốc (bệnhnhân có kiểu hình acetyl hóa nhanh) [54] Chính vì vậy, việc cá nhân hóa liềuđiều trị dựa trên kiểu hình acetyl hóa là vô cùng cần thiết [25]

Dược động học quần thể (population pharmacokinetics) là môn khoahọc nghiên cứu về nguồn gốc của sự biến thiên nồng độ thuốc giữa các cá thểthuộc quần thể đích điều trị của thuốc nghiên cứu [4; 9; 56], và ngày càngđược sử dụng rộng rãi trong phát triển thuốc Hiện nay trên thế giới đã có một

số nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trên các quần thể đốitượng khác nhau như: người khỏe mạnh, bệnh nhân lao thuộc các nhóm độtuổi (trẻ em, người trưởng thành), bệnh nhân lao đồng nhiễm bệnh khác (HIV,đái tháo đường, ), bệnh nhân lao thuộc các chủng tộc khác nhau…[12; 19;20; 24; 26; 28; 35; 38; 39; 43; 44; 46; 47; 57; 59]

Để tổng hợp kết quả các nghiên cứu này và cung cấp bằng chứng tổngquát về sự biến đổi các chỉ số dược động học giữa các cá thể là người khỏe

mạnh hoặc đối tượng đích điều trị, chúng tôi thực hiện đề tài: “Tổng quan hệ thống các nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trong điều trị bệnh lao phổi” với mục tiêu:

“Phân tích đặc điểm các nghiên cứu về dược động học quần thể củaisoniazid trong điều trị bệnh lao phổi”

1

Chương 1 - TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hệ thống

1.1.1 Khái niệm

Tổng quan hệ thống là một phương pháp khoa học được sử dụng đểthẩm định, tổng hợp và trình bày các kết quả và ý nghĩa của nhiều nghiên cứukhác nhau [17] Tổng quan hệ thống giúp xác định, đối chiếu các bằng chứngthực nghiệm phù hợp với các tiêu chí lựa chọn, nhằm trả lời một câu hỏinghiên cứu cụ thể [22] Các bước tiến hành tổng quan hệ thống được thựchiện một cách rõ ràng, chuẩn tắc nhằm giảm thiểu sự thiên vị, sai chệch donhận định chủ quan của người làm nghiên cứu, do đó cung cấp kết quả tin cậyhơn so với tổng quan truyền thống [7; 31; 36] Theo tổ chức Cochrane, cácđặc điểm chính của phương pháp tổng quan hệ thống bao gồm [22]:

- Mục tiêu rõ ràng với các tiêu chuẩn lựa chọn nghiên cứu đưa vào xem xét được xây dựng từ đầu;

- Phương pháp tường minh và có tính tin cậy, lặp lại được;

- Chiến lược tìm kiếm hệ thống nhằm xác định tất cả các nghiên cứu hợp lệ;

- Đánh giá chất lượng của kết quả các nghiên cứu;

- Trình bày một cách hệ thống, tổng hợp kết quả và đặc điểm của các nghiêncứu

1.1.2 Các đặc điểm của phương pháp tổng quan hệ thống

Ngày nay, sự phát triển mạnh mẽ của Internet khiến việc công bố vàtiếp cận các nghiên cứu, sản phẩm khoa học trở nên dễ dàng hơn rất nhiều.Tính riêng trong lĩnh vực khoa học sức khỏe, ước tính trên trên thế giới hiệnnay đã có khoảng trên 20.000 tập san Y học được công nhận với 2 triệu bàibáo được xuất bản mỗi năm, và con số này vẫn không ngừng gia tăng [21;29] Bên cạnh đó, chất lượng của các nghiên cứu cũng là vấn đề đáng quantâm khi không phải sản phẩm nào cũng giá trị và có thể ứng dụng được Tổngquan hệ thống sẽ giúp giải quyết những khó khăn này Một mặt phương pháptổng quan hệ thống tổng hợp các bằng chứng của những nghiên cứu đã thựchiện nhằm tiết kiệm thời gian tìm và đọc Mặt khác, tổng quan hệ thống cung

cấp một kết quả rõ ràng và nhất quán cho vấn đề mà chúng ta quan tâm, pháthiện và giải quyết các mâu thuẫn giữa kết quả các nghiên cứu Đồng thời, loại

bỏ những nghiên cứu có giá trị khoa học thấp Từ đó, các thầy thuốc lâm sàng,các nhà nghiên cứu, các nhà quản lý và hoạch định chính sách có thể đưa cácphương hướng thực hiện dựa trên những bằng chứng đầy đủ và xác thực nhất[10; 15; 32] Có thể tóm tắt những điểm khác nhau của tổng quan mô tả(narrative review) và tổng quan hệ thống (systematic review) theo bảng sau:

Bảng 1.1: So sánh tổng quan mô tả và tổng quan hệ thống

Tổng quan mô tả Tổng quan hệ thống

Vấn đề nghiên Thường rộng, không cụ thể Hẹp, rõ ràng, cụ thể

cứu

Thường không được đề cập, Chiến lược tìm kiếm toàn

Nguồn dữ liệu

dễ xuất hiện sai số diện, chuẩn tắc

Chủ quan, dựa trên quan Cótiêuchuẩnlựa

Lựa chọn

điểm cá nhân, dễ mắc sai số chọn/loại trừ ngay từ đầu

- Phương pháp không rõ ràng - Phương pháp tổng hợp

- Kết quả nhiều khi không rõ ràngtương đồng – không đáng tin - Trích xuất và tổng hợp

Tổng hợp kết - Không có tổng kết định thống nhất

nghiên cứu

- Có thể có tổng kết địnhlượng (phân tích gộp)

3

1.1.3 Các bước tiến hành tổng quan hệ thống

Tương tự như các nghiên cứu khác, tổng quan hệ thống cũng bao gồmthiết kế nghiên cứu, phương pháp và các bước thực hiện chuẩn tắc, chỉ khác ởchỗ đối tượng của tổng quan hệ thống là các nghiên cứu đã thực hiện [10].Tùy từng vấn đề sẽ có các cách thiết kế, xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ

và kỹ thuật phân tích khác nhau Tuy nhiên, quy trình các bước thực hiện tổngquan hệ thống thì gần như là tương tự Thông thường, một bài tổng quan hệthống sẽ gồm 6 bước: (1) Hình thành câu hỏi nghiên cứu; (2) Xây dựng tiêuchuẩn lựa chọn/loại trừ nghiên cứu; (3) Phát triển chiến lược tìm kiếm và thựchành tìm kiếm; (4) Lựa chọn nghiên cứu hợp lệ; (5) Trích xuất dữ liệu; (6)Tổng hợp và trình bày kết quả

Bước 1 Xác định câu hỏi nghiên cứu

Như đã trình bày ở trên, các vấn đề nghiên cứu của tổng quan hệ thốngrất rõ ràng và cụ thể Vì vậy, câu hỏi nghiên cứu trong tổng quan hệ thốngthường hẹp hơn so với tổng quan truyền thống Tính chất của câu hỏi nghiêncứu sẽ định hình cấu trúc khung của bài tổng quan, nó quyết định trực tiếpđến các bước lựa chọn, trích xuất và tổng hợp sau này [22] Nếu câu hỏinghiên cứu quá hẹp, số lượng các nghiên cứu được tổng hợp sẽ thấp dẫn đến

sự thiếu chính xác khi đưa ra kết luận Ngược lại, nếu câu hỏi nghiên cứu quárộng sẽ bao phủ quá nhiều nghiên cứu gây ra những khó khăn trong việc tổnghợp và liên kết số liệu giữa các nghiên cứu [32] Do đó, việc xác định tên câuhỏi nghiên cứu là bước đầu tiên và cũng là bước quan trọng nhất khi thực hiệntổng quan hệ thống

Bước 2 Xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ

Tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ là ranh giới giữa các nghiên cứu được đưavào tổng hợp Đây là điểm khác biệt lớn giữa tổng quan hệ thống và tổngquan mô tả Trong khi tổng quan mô tả lựa chọn các nghiên cứu dựa trên quanđiểm chủ quan của người thực hiện, thì tổng quan hệ thống đòi hỏi phải cómột khung tiêu chuẩn rõ ràng và phù hợp với vấn đề nghiên cứu được đặt ratrước đó Việc xây dựng khung tiêu chuẩn cần dựa trên câu hỏi nghiên cứu,

bao gồm từng tiêu chuẩn cho đối tượng (Population), loại can thiệp

(Interventions) và kết quả đầu ra (Outcomes) [22; 40]

Về tiêu chuẩn cho loại đối tượng, thông thường có hai bước xây dựng:

(1) các loại bệnh tật hoặc tình trạng sức khỏe cần được xác định rõ ràng dựavào câu hỏi nghiên cứu, để loại trừ các kết quả không liên quan; (2) xem xét nhómdân số nào là đối tượng quan tâm: tuổi (người già, trẻ em,…); giới tính (nam, nữ,đồng tính); tình trạng học vấn; hôn nhân,…[22] Ngoài ra còn cần quan tâm đếnquan điểm nghiên cứu, ví dụ: nghiên cứu trên hộ gia đình hay hệ thống y tế, quanđiểm người bệnh, chính phủ, hoạch định chính sách hay tổ chức thứ ba,…[22].Thứ hai là tiêu chuẩn về loại can thiệp hoặc so sánh các can thiệp Ngoài ra, nhiềutổng quan còn xem xét đến đầu ra của các nghiên cứu Trong một can thiệp, khôngphải kết quả nào cũng có ý nghĩa, vì vậy các nhà nghiên cứu cần xem xét nên đolường đầu ra nào, phân tích một hay kết hợp nhiều kết quả đầu ra khác nhau [22].Khi đo lường nên chú ý các yếu tố quy mô và khung thời gian của kết quả (ngắnhạn, trung gian hay dài hạn)

Thông thường kết quả đầu ra không nhất thiết phải đưa vào khung tiêu chuẩn.Ngoài những tiêu chuẩn trên, các đặc điểm khác như ngôn ngữ, thời gian công

bố kết quả nghiên cứu, địa điểm nghiên cứu hay thiết kế nghiên cứu (RCT, cắtngang, thuần tập, …) cũng cần được xem xét kỹ lưỡng tùy theo mục tiêunghiên cứu

Bước 3 Xây dựng chiến lược tìm kiếm và tiến hành tìm kiếm

Chiến lược tìm kiếm phải được xây dựng một cách hệ thống và đảmbảo đủ rộng để bao quát được toàn bộ các nghiên cứu quan tâm [22] Các từkhóa tìm kiếm nên phát triển dựa trên câu hỏi nghiên cứu, ví dụ như: đặc điểmcủa nhóm đối tượng đích trong nghiên cứu (độ tuổi, giới tính, mắcbệnh/không mắc bệnh,…), địa điểm, quy mô tiến hành (thành thị, nông thôn,toàn quốc, đa quốc gia), loại can thiệp (dự phòng, điều trị,…), loại thiết kếnghiên cứu (cắt ngang, thuần tập, RCT, …)… Khi thực hiện tìm kiếm, nên kếthợp các các từ khóa thành từng nhóm từ khóa và sử dụng các toán tử tìm kiếmboolean như: “AND”; “OR” hoặc “NOT” [22] Bên cạnh đó, chúng ta cần cânnhắc độ rộng của các nhóm từ khóa Ví dụ, nếu nhóm từ khóa quá rộng vàkhông cụ thể sẽ dẫn đến số lượng kết quả tìm kiếm quá lớn, trong đó có nhiều

5

nghiên cứu không liên quan Điều này gây mất thời gian và công sức trongquá trình sàng lọc và lựa chọn Ngược lại, nếu phạm vi tìm kiếm quá hẹp sẽgây ra các sai số nghiêm trọng trong tổng quan khi nhiều nghiên cứu bị bỏqua Như vậy, đòi hỏi phải có các tìm kiếm thử nghiệm, cân nhắc kỹ lưỡngtrước khi đưa ra chiến lược cuối cùng.

Hiện nay, sự hỗ trợ từ công nghệ thông tin và internet đã giúp ích rấtlớn trong việc truy cập và sử dụng các bằng chứng khoa học Y tế Rất nhiềucác cơ sở dữ liệu trực tuyến được xây dựng với hàng nghìn các bài báo và ấnphẩm khoa học được đăng tải mỗi năm Một số các cơ sở dữ liệu lớn nhất vàđược cộng đồng sử dụng nhiều nhất là: MEDLINE, EMBASE của nhà xuấtbản Elsevier; CENTRAL của tổ chức Cochrane; hay trang tìm kiếm học thuậtGoogle Scholar của Google Các nghiên cứu từ các cơ sở dữ liệu này chủ yếu

sử dụng ngôn ngữ tiếng Anh Đối với các nghiên cứu tiếng Việt, chúng ta cóthể tìm kiếm thông qua Thư viện Y học TW (www.yte.gov.vn), thư viện điện

tử của các trường đại học Y dược lớn như: Đại học Y Hà Nội, Đại học Y tếcông cộng, Đại học Dược Hà Nội, ; website các viện nghiên cứu lớn như:Viện chiến lược và chính sách y tế, Viện vệ sinh dịch tễ TW,…

Bước 4 Lựa chọn nghiên cứu

Sau khi thực hiện tìm kiếm, bước tiếp theo là danh sách các nghiên cứutìm được theo từng cơ sở dữ liệu, loại bỏ các nghiên cứu trùng và bắt đầu sànglọc Thông thường quy trình lựa chọn nghiên cứu gồm 2 giai đoạn: (1) giaiđoạn một: sàng lọc tiêu đề và tóm tắt (title/abstract), (2) giai đoạn 2: sàng lọcfulltext Dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ đã được xây dựng trước đó, cácnhà nghiên cứu đọc và tiến hành sàng lọc một cách độc lập Bất kỳ điểm gìbất đồng cần được thảo luận kỹ lưỡng để tránh sai số và đảm bảo tính hệthống của tổng quan Các nghiên cứu được lựa chọn sẽ lưu trữ dưới dạng toànvăn (fulltext) và đưa vào các phần mềm quản lý như EndNote hay ReviewManager

Bước 5 Trích xuất dữ liệu

Các nghiên cứu sẽ được trích xuất theo một quy trình được xây dựng từban đầu, thường là một bảng với các cấu phần được xây dựng dựa trên các

thông tin, đặc tính và kết quả của từng nghiên cứu.

Bước 6 Tổng hợp và trình bày kết quả

Mục đích của tổng quan hệ thống không chỉ là xác định và tìm kiếmnghiên cứu mà còn phải tổng hợp được các kết quả đó [22] Tuy nhiên, do cácnghiên cứu có thể không có sự tương đồng về câu hỏi nghiên cứu, thiết kếnghiên cứu và cỡ mẫu nên thông thường tổng quan hệ thống chỉ dừng lại ởmức độ mô tả các đặc điểm và kết quả nghiên cứu

1.1.4 Ưu nhược điểm của phương pháp tổng quan hệ thống

Ưu điểm:

- Phương pháp rõ ràng, hạn chế sự thiên vị, rút ra kết luận đáng tin cậy

và chính xác, dễ dàng cung cấp thông tin cho các nhà cung cấp dịch vụ y tế và cácnhà nghiên cứu [16]

- Tổng quan hệ thống sử dụng can thiệp có hiệu quả kịp thời, nâng caotính nhất quán của các kết quả và đưa ra câu hỏi nghiên cứu trong tương lai [16]

Nhược điểm:

- Chất lượng báo cáo của các tổng quan hệ thống khác nhau, làm hạn chế

đánh giá của người đọc về điểm mạnh và điểm yếu của các tổng quan

đó [16]

- Mặc dù tổng quan hệ thống và phân tích gộp được xem là bằng chứngtốt nhất để trả lời câu hỏi nghiên cứu nhưng vẫn có một số sai sót như sự lựa chọncác nghiên cứu, sự không đồng nhất, mất thông tin về đầu ra quan trọng, mâuthuẫn với thực nghiệm và trùng lặp xuất bản [16]

1.2 Tổng quan về phương pháp dược động học quần thể

1.2.1 Khái quát về dược động học quần thể

Dược động học quần thể là môn khoa học nghiên cứu về nguồn gốc của

sự biến thiên nồng độ thuốc giữa giữa các cá thể thuộc quần thể đích điều trịcủa thuốc nghiên cứu [4; 9; 56] Mô hình hóa dược động học quần thể khôngphải là một khái niệm mới, nó lần đầu được xây dựng năm 1972 bởi Sheiner

và các cộng sự [34] Ở phương pháp này nghiên cứu về dược động học quần

7

thể trên bệnh nhân được kết hợp với phương pháp phân tích thống kê/toán họcphù hợp.

Một số đặc điểm về đối tượng và thiết kế nghiên cứu của dược động học quần thể [5; 9; 14]

- Đối tượng nghiên cứu: Tập trung vào nhóm đối tượng là bệnh nhândùng thuốc (đối tượng đích), cho phép phân tích sự biến đổi dược động học xảy ragiữa các bệnh nhân, ví dụ biến đổi nồng độ thuốc xảy ra ở bệnh nhân suy thận khidùng thuốc thải trừ qua thận [5; 9; 45]

- Thiết kế nghiên cứu: Số lượng mẫu lấy trên mỗi bệnh nhân thường íthơn , do vậy có thể thiết kế nghiên cứu trên các nhóm quần thể như trẻ sơ sinh,bệnh nhân nặng, bệnh nhân AIDS, bệnh nhân ung thư - các đối tượng không thểlấy quá nhiều mẫu do các vấn đề lien quan đến đạo đức và y tế [5; 9] Thiết kế lấymẫu linh hoạt , không quá chặt chẽ và nghiêm ngặt [9]

Bảng 1.2 dưới đây tóm tắt các ưu, nhược điểm nổi bật của dược động học truyền thống và dược động học quần thể [9]

Bảng 1.2: Ưu nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể

Dược động học truyền thống Dược động học quần thể

Yêu cầu số lượng đối tượng Thường diễn ra trên các bệnh

ít (thường 8-16) nhân đích(sử dụng thuốc)

Có thể giúp thiết kế nghiên cứuThiết kế lấy mẫu thường cố

linh hoạt khi đang điều trị

định và giống nhau ở tất cả

Chỉ cần ít mẫu trên mỗi bệnhđối tượng nên ít xảy ra lỗi

Hiệu quả chi phí hơn

điểm Các khái niệm thống kê

tương tự nhau, chỉ yêu cầu Sàng lọc và định lượng được cáctính toán đơn giản yếu tố biến đổi dự đoán

(covariate) để giải thích sự biếnđổi

Phần mềm mô hình hóa có sẵn

Đối tượng thường khôngSố lượng bệnh nhân lớn (thường

đại diện cho quần thể bệnh >40)

Phân tích thống kê phức tạp

nhân

Yêu cầu thu thập, biên soạn và

Ít tiến hành trên trẻ em

Số lượng mẫu lớn (thường kiểm tra lượng dữ liệu lớn.

Xây dựng mô hình tốn nhiều

Nhược >10 mẫu/bệnh nhân)

điểm Thường không thể sàng lọc công sức, thời gian và cần chuyên

sâu

và định lượng ảnh hưởng

Dự đoán mô hình thường phứccủa các yếu tố biến đổi dự

đoán (covariate), như cân tạp và tốn thời gian.

Khó khăn trong xử lý dữ liệu thấtnặng, tới đáp ứng dược

động học lạc (ví dụ các yếu tố dự đoạn trên

tất cả bệnh nhân)

1.2.2 Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn

hợp phi tuyến tính (NONMEM)

Phương pháp NONMEM (non-linear mixed effects model) là phươngpháp phổ biến nhất được áp dụng trong các nghiên cứu dược động học quầnthể

Thuật ngữ phi tuyến tính (non-linear) trong phương pháp chỉ đến mốiquan hệ không tuyến tính giữa biến phụ thuộc và biến độc lập

Thuật ngữ ảnh hưởng hỗn hợp (mixed effects) chỉ các thông số cấuthành nên mô hình: thông số ảnh hưởng cố định (fixed effects parameter) vàthông số ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects parameter) [41; 45]

Fixed effects parameter (tạm dịch là thông số ảnh hưởng cố định) là trị

số thông số dược động học quần thể, kí hiệu là theta ( ) Theta ( ) có giátrị như nhau với tất cả các cá thể

Random effects parameter (hay random variability, random error tạm

dịch là thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên) bao gồm thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số ( ) và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ quan sát ( )

Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số giúp mô tả hai mức

độ khác biệt: khác biệt thông số dược động học giữa các cá thể(interindividual variability hoặc between-subject variability) và khác biệtthông số theo thời gian trong mỗi các thể (interoccasion variability hoặcbetween occasion variability)

Thông số ảnh hưởng ở cấp độ quan sát, hay còn gọi là sai số dự đoán(residual intrainvidual) Thông số này mô tả sự khác biệt giữa mô hình dựđoán và nồng độ quan sát thực [49]

1.3 Tổng quan về dược động học isoniazid

Theo hướng dẫn của FDA về dược động học quần thể (1999); trước khitiến hành nghiên cứu dược động học quần thể cần đảm bảo đã biết rõ các đặcđiểm dược đồng học cơ bản của thuốc trên người cũng như mô hình dượcđộng học cơ bản của thuốc [5] Đó là vì các dữ liệu từ chương trình lấy mẫu

10

không đầy đủ trong dược động học quần thể có thể sẽ cung cấp không đủthông tin để phân biệt giữa các mô hình dược động học Dược động học quầnthể là một công cụ hữu ích trong việc đánh giá mức độ ảnh hưởng của các yếu

tố có thể dẫn tới sự dao động của thuốc giữa các cá thể Vì vậy biết trước một

số yếu tố sinh lý, bệnh lý và điều trị có thể ảnh hưởng tới dược động học củathuốc sẽ giúp thiết kế thu thập dữ liệu phù hợp trong nghiên cứu dược độnghọc quần thể

Trong phần tổng quan này, các đặc điểm dược động học cơ bản củaisoniazid trên đối tượng khỏe mạnh và một số tình trạng bệnh lý sẽ được tómtắt, đồng thời cũng tóm tắt một số yếu tố sinh lý, bệnh lý và can thiệp điều trị

có thể ảnh hưởng đến dược động học của kháng sinh này

1.3.1 Dược động học của isoniazid

1.3.1.1 Quá trình dược động học của isoniazid

Isoniazid hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường tiêu hóa và tiêm Saukhi uống thuốc 1 – 2 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu là 3 – 5 µg/ml,duy trì tác dụng 10 – 24 giờ, thức ăn và các antacid làm giảm hấp thu củathuốc [1; 3]

Thuốc phân bố vào tất cả các mô của dịch cơ thể, đạt nồng độ cao ởhoạt dịch, dịch màng bụng, màng phổi Nồng độ thuốc trong dịch não tủytương đương trong huyết tương

 Chuyển hóa và thải trừ

Thuốc chuyển hóa ở gan bằng phản ứng acetyl hóa, tốc độ phản ứngacetyl hóa tùy thuộc nhiều vào yếu tố di truyền (người Châu Á chủ yếuthuộc loại chuyển hóa nhanh) [1; 3]

Isoniazid được chuyển hóa bởi enzyme NAT2 đa hình gen, con đường chuyển hóa chính như hình 1.1

INH được chuyển hóa thành acetyl isoniazid bởi NAT2, sau đó đượcthủy phân để tạo thành acetylhydrazine Acetylhydrazine có thể được chuyểnđổi thành diacetylhydrazine bởi một quá trình acetyl hóa hay bị oxy hóa bởicytochrome P-450 2E1 (CYP2E1) để tạo thành hợp chất formhepatotoxic.Hoạt động acetyl hóa chậm làm tăng nguy cơ tổn thương gan do phần lớn cácacetylhydrazine bị oxy hóa [23].

NAT2 chịu trách nhiệm chính cho sự chuyển hóa của INH Các kiểuhình NAT2 acetyl hóa được phân loại là: acetyl hóa nhanh, trung gian, hoặcchậm (RA, IA, hoặc SA) [51] Với kiểu hình RA nên dùng liều lớn hơn củaINH so với kiểu hình SA Nồng độ thuốc thấp trong huyết tương ở nhữngbệnh nhân có kiểu hình RA là một trong những lý do cho sự thất bại điều trị.Mặt khác, những bệnh nhân có kiểu hình SA hay gây ra phản ứng bất lợi Đahình gen cho thấy có sự khác biệt ở các chủng tộc: gần 50% ở người da trắng

là SA, trong khi tần số của SA của người Nhật là chỉ có 10% [6; 11].

Hình 1.1: Mô hình chuyển hóa INH bởi NAT2

Thời gian bán thải của isoniazid ở người bệnh có chức năng gan thậnbình thường là từ 1 - 4 giờ phụ thuộc vào loại chuyển hóa thuốc nhanh hoặcchậm và kéo dài hơn ở người bệnh suy giảm chức năng gan hoặc suy thậnnặng Ở người lớn có chức năng thận bình thường, trên 75% thuốc thải trừqua thận trong vòng 24 giờ chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa không hoạttính Một lượng nhỏ thải từ qua nước bọt, đờm và qua phân Thuốc có thể

12

được loại khỏi máu bằng thẩm phân thận nhân tạo hay thẩm phân màng bụng[2].

Thời gian bán thải (t1/2) của INH ở người có kiểu hình acetyl hóa nhanh là

35 phút – 110 phút; ở người có kiểu hình acetyl hóa chậm là 110 phút – 400 phút[55] Độ thanh thải của INH vào khoảng 41 ml/phút và không bị ảnh hưởng bởithời gian định lượng (3 giờ hoặc 6 giờ sau khi uống thuốc) [55]

1.3.1.2 Mô hình và các thông số dược động học

Mô hình dược động học hai ngăn là mô hình được sử dụng ở phần lớncác nghiên cứu để khớp dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian và tính các thông

số dược động học của isoniazid [12; 47; 57]

Trong mô hình hai ngăn, các thông số dược động học đặc trưng để mô

tả diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian bao gồm: thể tích ngăn trung tâm(Vc), thể tích ngăn ngoại vi (Vp), độ thanh thải (CL), độ thanh thải giữa ngănngoại vi và ngăn trung tâm (Q), hằng số phân bố thuốc từ ngăn trung tâm sangngăn ngoại vi (kcp), hằng số tốc độ tái phân bố từ ngăn ngoại vi sang ngăntrung tâm (kpc), thời gian bán thải pha phân bố (t1/2 ), thời gian bán thải phathải trừ (t1/2 )

1.3.2 Dược động học isoniazid trên các đối tượng đặc biệt

 Trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan

Trong các thuốc chống lao hàng thứ nhất (isoniazid, rifampicin,ethambutol, streptomycin và pyrazinamid), pyrazinamide được coi là độc nhấtvới gan và nên tránh đối với những người bị bệnh gan Isoniazid và rifampicincũng có độc tính với gan nhưng nếu kết hợp độc tính sẽ mạnh hơn là dùngđơn lẻ Hầu hết các trường hợp tổn thương gan đều xuất hiện trong vòng 2-3tháng kể từ khi bắt đầu điều trị [18; 50; 52]

Điều trị lao ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan gây ra các vấn đềlâm sàng khác nhau: tăng nguy cơ mắc viêm gan do thuốc, ngoài ra ảnhhưởng của thuốc đến gan có khả năng nghiêm trọng hơn khi nguồn dự trữ củagan cạn kiệt Tuy nhiên người ta chỉ ra rằng các thuốc chống lao gây độc chogan có thể được sử dụng một cách an toàn ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng

gan nếu số lượng thuốc được điều chỉnh một cách phù hợp [37].Do đó nguyêntắc chính là giảm số lượng thuốc và tăng thời gian điều trị [50].

 Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Bệnh nhân suy thận có thể dùng liều bình thường không cần hiệu chỉnh[2]

 Trên bệnh nhân nhi

Ở trẻ sinh non thiếu tháng hoặc thiếu cân, thời gian bán thải tăng vàthải trừ giảm, đặc biệt ở đối tượng có kiểu hình acetyl hóa chậm vì vậy cần thậntrọng khi dùng liều 10mg/kg ở nhóm đối tượng này Nhưng nhìn chung, trẻ em thảitrừ INH nhanh hơn so với người lớn [13; 44] Tuổi ảnh hưởng đến chuyển hóathuốc, cần có liều cao hơn ở trẻ nhỏ để đạt mức liều được cho là có hiệu quả diệtkhuẩn Liều WHO khuyến cáo mới nhất là 10 (7-15)mg/kg trước đây là 5 (4-6)mg/kg [13]

14

Chương 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nguồn dữ liệu: Chúng tôi tiến hành tìm kiếm trong cơ sở liệu PubMed (bao gồm toàn bộ dữ liệu đến ngày 28/4/2017) để thu thập các nghiên cứu phùhợp

 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Nghiên cứu dược động học áp dụng phương pháp dược động học quần thể

- Nghiên cứu invitro, invivo, exvivo.

- Nghiên cứu tổng quan hệ thống, phân tích gộp, báo cáo ca và thư gửi tòa soạn

- Đối tượng nhiễm lao ngoài phổi

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Chiến lược tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu

Sử dụng từ khóa “population”, “pharmacokinetics”, “isoniazid”, thôngqua đề mục y khoa MeSH, chúng tôi thu được các từ đồng nghĩa trình bàytrong bảng 2.1

Bảng 2.1: Các từ khóa tìm kiếm trong tổng quan hệ thống

Pharmacokinetics “Pharmacokinetics”, “Pharmacokinetic”, “Kinetics,

Drug”, “Drug Kinetics”, “PK”, “PKs”, “Kinetic”,

“Kinetics”

Isoniazid "Isoniazid" , "Isonicotinic Acid Hydrazide",

"hydrazide, isonicotinic acid", "Phthivazide",

"Phthivazid", "Tubazide", "Isonex"

Các từ đồng nghĩa này được nối với nhau bằng toán tử OR và các cụm

từ đồng nghĩa của ba từ khóa được nối với nhau bằng toán tử AND Cú phápcuối cùng được đưa lên ô tìm kiếm PubMed

Sàng lọc nghiên cứu được tiến hành như sau:

- Thu thập tiêu đề và bản tóm tắt (abtract) cho tất cả các nghiên cứu

- Sàng lọc các nghiên cứu dựa trên tiêu đề và bản tóm tắt

- Thu thập toàn văn (fulltext) của các nghiên cứu tiềm năng

- Sàng lọc toàn văn dựa theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

Việc sàng lọc nghiên cứu được tiến hành song song và độc lập bởi haingười Bất kỳ sự bất đồng nào đều được thảo luận lại hoặc hỏi ý kiếnngười nghiên cứu cấp cao hơn

Bổ sung thêm từ khóa và bài báo:

Các từ khóa trên sau đó sẽ được bổ sung sau khi đọc bản toàn văn Cácbước tìm kiếm được lặp lại nhằm tối đa hóa các bài báo thuộc chủ đề nghiêncứu

2.2.2 Các thông tin cần thu thập

Các thông tin cần thu thập bao gồm:

- Đặc điểm đối tượng: đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm dùng thuốc

- Phường pháp nghiên cứu:

Phương pháp lấy mẫu và định lượng: loại mẫu lấy, các thời điểm lấy mẫu, phương pháp định lượng

Phương pháp phân tích số liệu: mô hình dược động học cơ bản,mô hình

mô tả sự khác biệt giữa các cá thể, mô hình sai số dự đoán của mô hìnhkhớp, các yếu tố biến đổi dự đoán được phân tích, phương pháp phântích yếu tố biến đổi dự đoán, các căn cứ lựa chọn mô hình, phương pháp thẩm định mô hình, phần mềm sử dụng

- Kết quả nghiên cứu: mô hình dược động học cơ bản, mô hình mô tả sựkhác biệt giữa các cá thể, mô hình sai số dự đoán của mô hình, các yêu tố biến đổi

dự đoán có ý nghĩa, các thông số dược động học của mô

16

hình cuối cùng và phương trình mô tả mối liên quan yếu tố dự đoán – các thông số dược động học

Chương 3 - KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Kết quả nghiên cứu

3.1.1 Quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu

Sử dụng từ khóa tìm kiếm trên Pubmed thu được 90 bài báo Sau khi ràsoát tổng số 90 bài, thu được 20 bài đưa vào tổng quan hệ thống (Hình 3.1)

90 bài báo Đưa cú pháp lên ô tìm kiếm Pubmed

Loc ngôn ngữ

81 bài báo

Tiêu chuẩn lựa chọn

Tiêu chuẩn loại trừ

19 bài báo

LOẠI 9 BÀI BÁO LOẠI 62 BÀI BÁO, LÝ DO:

Liên quan đến đối tượng nghiên cứu:

Không phải INH (N=25) Không phải lao phổi (N=5) Không phải con người (N=3)

Đối tượng invitro, invivo, exvivo (N=5)

Liên quan đến thiết kế nghiên cứu:

Loại hình tổng quan (N=4) Không đề cập đến dược động học quần thể (N=13)

Chỉ nghiên cứu về gen NAT2 (N=7)

Hình 3.1 Quy trình lựa chọn và loại trừ nghiên cứu 3.1.2 Đặc điểm đối tượng trong các nghiên cứu

Dưới đây tóm tắt đặc điểm về đối tượng bệnh nhân và đặc điểm thuốc

sử dụng trong 19 nghiên cứu

3.1.2.1 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu

Bảng 3.1 dưới đây tóm tắt các thông tin về đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu Các nghiên cứu được sắp xếp theo trình tự tên tác giả

18

Bảng 3.1: Đặc điểm đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu

Tác giả, năm Đối tượng N Giới (Nam/Nữ) Tuổi Kiểu hình acetyl hóa TLTK

(chậm/ trung gian/nhanh)

Denti, 2015

Bệnh nhân lao phổi nhiễm HIV

hoặc không nhiễm HIV

Gupta, 2013 Bệnh nhân lao phổi 215

19

Bệnh nhân lao phổi hoàn thành

chương trình Lao phổi quốc gia

chống lao không kết hợp thuốc

20

Wilkins, 2011 Bệnh nhân lao phổi 235 102/133 36(20-60)b [57]

b

a Biểu diễn dạng trung gian±SD; bBiểu diễn dạng trung vị [giá trị nhỏ nhất – lớn nhất]

Đối tượng của các nghiên cứu là quần thể bệnh nhân đích sử dụng INHtrên lâm sàng, ngoại trừ một số nghiên cứu tiến hành trên người khỏe mạnh[24; 39; 47] Các trường hợp bệnh nhân được chỉ định INH bao gồm: bệnhnhân lao phổi, bệnh nhân lao phổi đồng nhiễm HIV, bệnh nhân HIV được chỉđịnh để phòng ngừa lao, trẻ em mắc lao phổi bị suy dưỡng.

3.1.2.2 Đặc điểm thuốc sử dụng trong các nghiên cứu

Về cách dùng thuốc, các nghiên cứu hầu hết áp dụng chế độ liều mộtgiai đoạn, uống hằng ngày [12; 19; 20; 24; 27; 35; 38; 39; 44; 46; 47; 57], 3lần/tuần [42] hoặc 5 lần/tuần [57] Ngoài ra chỉ có 2 nghiên cứu áp dụng chế

độ hai giai đoạn: uống hằng ngày cả hai giai đoạn [43] và một giai đoạn uốnghằng ngày, 1 giai đoạn uống 3 lần/tuần [59]

Cách dùng thuốc trong các nghiên cứu được tóm tắt trong bảng 3.2dưới đây

Bảng 3.2: Cách dùng thuốc trong các nghiên cứu

Kí hiệu: N là số nghiên cứu

Về liều dùng, phần lớn các nghiên cứu áp dụng nhiều mức liều Liềuthồng thường là 5-10mg/kg/ngày, theo đường uống Có một số nghiên cứu sửdụng liều 12mg/kg [27; 42], 15mg/kg [19; 28]

Tóm tắt về chế độ liều của INH dùng trong các nghiên cứu được mô tảtrong bảng 3.3 sau:

22

Bảng 3.3: Các chế độ liều áp dụng trong các nghiên cứu

Tác giả, năm Công thức liều Chế độ liều INH TLTK

liều hằng ngày hoặc 3 lần/tuần

Requena, 2014 Giai đoạn tấn công: uống 5mg/kg hằng [43]

ngày; giai đoạn duy trì: 15mg/kg x 3 lần/tuần

Uống 100,240,255,300,400mg/ngày x 5 Wilkins, 2011 Liều đơn hoặc kết ngày/tuần hoặc 200,300,450mg/ngày x 7 [57]

hợp ngày/tuần Whiltshire,

23