ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ của PHÁC đồ XELOX BỆNH UNG THƯ dạ dày GIAI đoạn II IIIC SAU PHẪU THUẬT TRIỆT căn

Phác đồthuận tiện trong thực hành lâm sàng, cho hiệu quả điều trị tốt, ít tác dụng phụnên được sử dụng rộng rãi [8],[9].Trong điều kiện Việt Nam, phần nhiều các bệnh nhân UTDD đượcchẩn đ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong số các bệnh ung thư (UT) phổbiến nhất ở nhiều nước trên thế giới cũng như ở Việt Nam Theo Cơ quannghiên cứu UT toàn cầu IARC (Globocan 2012), bệnh thường gặp thứ 6 trênthế giới, tính theo giới bệnh đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 6 ở nữ Tại ViệtNam, tỷ lệ mắc và chết do UTDD đứng vị trí thứ 3 ở nam, sau UT phế quản,gan, đứng vị trí thứ 5 ở nữ sau UT vú, phế quản, gan, cổ tử cung và tử vongđứng thứ 4 sau UT phế quản, gan và vú Bệnh gồm hai loại theo sự phát sinhcủa tế bào: UT biểu mô (UTBM) và không phải UT biểu mô UTBM là loại

ác tính phổ biến nhất, chiếm 90% trong số các loại UTDD và được nghiêncứu nhiều nhất [1],[2],[3],[4],[5]

Phẫu thuật là phương pháp chủ yếu điều trị UTBM dạ dày Ở giai đoạnsớm, UT còn giới hạn tại chỗ và vùng, phẫu thuật được lựa chọn là phươngpháp điều trị triệt căn Những trường hợp bệnh ở giai đoạn muộn hơn, phẫuthuật vẫn là phương pháp điều trị cơ bản Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trongchẩn đoán và điều trị nhưng UTDD vẫn là bệnh có tiên lượng xấu, kết quảsống thêm thấp Đặc biệt trong điều kiện Việt Nam, đa số BN được phát hiện

ở giai đoạn muộn, tổn thương đã xâm lấn, lan rộng, nguy cơ tái phát, di căncao mặc dù được phẫu thuật triệt căn Do đó, việc nghiên cứu hóa trị bổ trợnhằm mục tiêu kéo dài thời gian sống thêm sau phẫu thuật triệt căn đã đượctiến hành từ lâu và cho những kết quả khả quan[1],[5],[10],[7]

Hóa trị trong UTDD đã có lịch sử lâu dài từ các phác đồ điều trị 5-FUđơn chất cho tới các phác đồ đa hóa trị Từ sau năm 2000 thì các nghiên cứu

đã chứng minh rõ vai trò của hóa trị bổ trợ Đã có những thử nghiệm và lựachọn khác nhau cho kết quả khả quan Thử nghiệm CLASSIC (2012) của HànQuốc sử dụng phác đồ XELOX kết hợp giữa hai loại hóa chất là Oxaliplatin

và Capecitabin cải thiệt thời gian sống thêm không bệnh về toàn bộ Phác đồthuận tiện trong thực hành lâm sàng, cho hiệu quả điều trị tốt, ít tác dụng phụnên được sử dụng rộng rãi [8],[9].

Trong điều kiện Việt Nam, phần nhiều các bệnh nhân UTDD đượcchẩn đoán và điều trị khi u đã xâm lấn, tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật triệt căncao Có nhiều phác đồ hóa trị bổ trợ đã được sử dụng trong đó có phác đồXELOX Tại BV K đã ứng dụng phác đồ này điều trị số lượng lớn bệnh nhânUTDD, tuy nhiên cho đến nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá cụ thể vềhiệu quả của phác đồ Vì vậy, đề tài thực hiện nhằm mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ XELOX bệnh ung thư dạ dày

giai đoạn II-IIIC sau phẫu thuật triệt căn tại Bệnh viện K từ tháng 01/2013 – 12/2015.

2 Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ, yếu tố nguy cơ ung thư dạ dày

1.1.1 Dịch tễ ung thư dạ dày

Hình 1.1: Tỷ lệ mắc (màu xanh) và tỷ lệ tử vong (màu đỏ) của các bệnh UT

thường gặp trên thế giới tính chung cho hai giới [2]

UTDD là một trong số những bệnh UT phổ biến thường gặp Theo thống

kê của Cơ quan Nghiên cứu UT Quốc tế IARC (Globocan 2012), trên thếgiới, mỗi năm ước tính có 989.000 trường hợp mới mắc, chiếm 7,8% trêntổng số các bệnh UT và có 738.000 trường hợp tử vong do bệnh Bệnh có tínhchất vùng miền rõ rệt có liên quan tới chế độ ăn uống và bảo quản thực phẩm.Phân bố không đồng đều theo khu vực địa lý và thời gian Các vùng có tỷ lệ

mắc UTDD cao nhất bao gồm Nhật Bản, Nam Mỹ và Đông Âu với tỷ lệ 85/100.000 dân Ngược lại, tỷ lệ mắc thấp các khu vực khác như Hoa Kỳ,Israel và Kuwait có tỷ lệ mắc ở nữ giới chỉ ở mức 4-8/100.000 Châu Âu vàBắc Mỹ có tỷ lệ mắc trung bình, còn tỷ lệ mắc thấp nhất là ở Châu Phi Hơn70% bệnh UTDD xảy ra ở các nước đang phát triển Mức độ tử vong cũng tỷ

30-lệ tương quan ở các quốc gia có tỷ 30-lệ mắc cao [1],[2],[3]

Hình 1.2: Tỷ lệ mắc (màu xanh) và tỷ lệ tử vong (màu đỏ) của các bệnh

UT thường gặp tại Việt Nam tính chung cả hai giới [2]

Tại Việt Nam, theo số liệu của Cơ quan Nghiên cứu UT Quốc tế IARC(Globocan 2012), mỗi năm có khoảng 14.200 bệnh nhân mắc mới và cókhoảng 12.900 bệnh nhân chết do căn bệnh UTDD Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi

ở cả hai giới là 16,3/100.000 dân Tỷ lệ mắc và chết do UTDD đứng vị trí thứ

3 ở nam, sau UT phế quản, gan; mắc đứng vị trí thứ 5 ở nữ sau UT vú, phếquản, gan, cổ tử cung và tử vong đứng thứ 4 sau UT phế quản, gan và vú Tỷ

lệ mắc cũng có sự khác biệt giữa các vùng miền trong nước [2],[14]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

Qua nghiên cứu cho thấy các yếu tố về môi trường, gen và một số bệnh

lý có tính chất gia đình đóng vai trò trong bệnh sinh của UTDD Nguyên nhâncủa UTDD có thể là tổ hợp nhiều yếu tố gây nên [1],[3]

Yếu tố môi trường

Nguyên nhân sinh bệnh UTDD do môi trường chủ yếu là thực phẩm và chế

độ ăn uống đóng vai trò chính Những thức ăn này do phong tục, tập quán, thóiquen ăn uống của các dân tộc, địa phương [1],[3],[7],[8],[9],[15]:

- Chế độ ăn nhiều muối, thức ăn ướp muối, dưa khú, cà muối

- Các hợp chất nitroso: các Nitrat có trong thành phần chất phụ gia, bảoquản thực phẩm phản ứng với các hợp chất nitrosatable như amin, amit và cácaxit amin tạo thành các hợp chất N-nitroso

- Chế độ ăn uống có nhiều chất trong thực phẩm chiên, thịt chế biến, cá

và rượu (ít rau quả, trái cây, sữa và vitamin A) liên quan với tăng nguy cơ

- Thức ăn khô, hun khói

- Thức ăn chứa nhiều nitrosamines và nitrosamide

Những yếu tố trên làm tăng nguy cơ mắc bệnh

Chế độ ăn uống nhiều rau xanh, hoa quả tươi chứa nhiều vitamin C cótác dụng chống lại nguy cơ mắc UTDD Khả năng này là do các chất chốngôxy hóa có trong các loại rau quả như Beta Carotene và các Carotenoid khác

có thể ức chế các gốc tự do có khả năng sinh ung thư [1],[3]

- Helicobacter pylori: vai trò của H.pylori (HP) trong UTDD đã đượcchứng minh Các nghiên cứu cho rằng nhiễm H.pylori gây viêm niêm mạc dạ

dày dẫn tới teo niêm mạc và dị sản ruột, loạn sản và cuối cùng là UT NhiễmH.pylori làm tăng nguy cơ UTDD lên gấp 6 lần [1],[3].

- Việc sử dụng rượu liên quan tăng nguy cơ mắc UTDD vùng tâm vị.Nghiên cứu thấy hút thuốc lá cũng có liên quan đến khối u tại vùng này Nguy

cơ UTDD ở những người hút thuốc lá tăng 2,4 lần (1,7-3,4) Ngược lại, việc

sử dụng aspirin và các thuốc kháng viêm không steroid có liên quan với giảmnguy cơ ung thư thực quản và ung thư tâm vị dạ dày [ 1 ],[ 3 ]

- Phơi nhiễm nghề nghiệp: các ngành nghề tiếp xúc với than và khaithác mỏ thiếc, chế biến kim loại, đặc biệt là sắt thép và các ngành côngnghiệp sản xuất cao su dẫn đến tăng nguy cơ UTDD [1],[3]

Yếu tố gia đình, di truyền và nhóm máu

Hầu hết các trường hợp mắc UTDD xuất hiện rải rác mà không có yếu tố

di truyền rõ ràng Ước tính 8%-10% các trường hợp UTDD có liên quan đếnyếu tố gia đình Khoảng 12%-25% trường hợp ghi nhận sự chi phối của yếu tố

di truyền liên quan họ hàng Nguy cơ UTDD tăng ở những người có thânnhân gia đình mắc bệnh UTDD [1],[3]

Các bệnh lý như UT đại tràng di truyền không phải đa polyp (hộichứng Li - Fraumeni), bệnh đa polyp tuyến gia đình, Peutz-Jeghers cũng làmgia tăng nguy cơ UTDD [1],[3],[15],[16]

Nhóm máu A cũng liên quan tăng nguy cơ UTDD Các biến đổi ở cácalen gen mucin (Muc1) cũng liên quan với nguy cơ mắc [1],[3],[15],[17]

Tuổi và giới

UTDD rất ít gặp ở lứa tuổi dưới 40, tỷ lệ mắc bệnh tăng dần từ sau tuổi

40 và tiếp tục tăng nhanh từ sau 70 tuổi Nam giới gặp nhiều hơn nữ giới ởmọi lứa tuổi với tỷ lệ nam/nữ là 2/1 Một nghiên cứu đánh giá tình hìnhUTDD giai đoạn muộn tại Bệnh viện K cho thấy, tuổi mắc bệnh trung bình ởnam là 56,4 và ở nữ là 52,5; tỷ lệ nam/nữ là 3,7/1 Tuy nhiên, trong vài thập

kỷ trở lại đây, có sự gia tăng đáng báo động về tỷ lệ mắc bệnh ở người trẻtuổi, đặc biệt là những người dưới 40 tuổi [10],[3], [6],[26].

 Các yếu tố bệnh lý

Các bệnh lý tại dạ dày cũng là nguyên nhân gây UTDD [1],[3],[15]:

- Viêm loét dạ dày do Helicobacter - Pylori

- Viêm teo dạ dày, dạ dày vô toan

- Thiếu máu ác tính Biermer liên quan với tăng nguy cơ UTDD típ ruột

- Dị sản ruột

- Polyp tuyến dạ dày Nguy cơ trở thành UTDD 30%

- Tiền sử phẫu thuật dạ dày: nguy cơ UTDD cao gấp 2-8 lần so nhómchứng, nguy cơ là 2,8 lần trong 20 năm đầu và 5,5 lần trong những nămtiếp theo

- Bệnh béo phì cũng là một yếu tố nguy cơ Bệnh trào ngược DD có thể

là một yếu tố nguy cơ, mặc dù cũng có liên quan với béo phì

Các biến đổi sinh học phân tử trong UTDD

Nhờ sự tiến bộ về sinh học phân tử phát hiện một số biến đổi trong bệnhUTDD như tăng hoạt tính của các gen UT, đột biến gen ức chế phát triển khối

u Các thay đổi di truyền thường gặp như biến đổi gen c-Myc, c-erb, Mdm2,bcl2, p53…Trong đó p53 là biến đổi sinh học phân tử thường gặp nhất trongbệnh lý UT [1],[3],[15],[17]

Các tổn thương bệnh lý của dạ dày

Có nhiều dạng tổn thương, u và viêm, được xem là các yếu tố nguy cơcủa UTDD [61],[66]

 Viêm teo dạ dày mạn tính: Nguy cơ tăng gấp 4 lần khi viêm dạ dày

mạn tính có liên quan với bệnh thiếu máu ác tính Biermer [66]

 Loét dạ dày mạn tính: Nguy cơ UTDD tăng gấp hai lần trong các

trường hợp loét dạ dày mạn tính [62]

 Dị sản ruột: Dạng dị sản hay gặp nhất ở dạ dày là típ ruột, do nhiễm

H.pylori, trào ngược dịch mật, hay có thể do tia xạ tăng nguy cơ mắc UTDD

 Loạn sản: 20-40% bệnh phẩm cắt bỏ UTDD có loạn sản Tỷ lệ tiến

triển từ loạn sản thành UTDD tương ứng khoảng 21%, 33% và 57% trong cáctrường hợp loạn sản nhẹ, vừa và nặng

 Phẫu thuật dạ dày: ở những người từng được mổ cắt dạ dày trên 15

năm, nguy cơ mắc UTDD tăng gấp đôi [66] Sự hình thành UT trên mỏm cụt

dạ dày là quá trình dị sản tại miệng nối do loét miệng nối, hay quá trình dị sảntrên dạ dày teo do viêm trào ngược dịch mật-tụy [62],[66]

 Các tổn thương khác: các polyp tuyến lớn hơn 2 cm, bệnh thiếu máu

ác tính Biermer, bệnh Ménétrier, … gây ra 1-2% trường hợp UTDD [62]

 Các yếu tố bảo vệ

Vai trò bảo vệ của rau tươi và hoa quả đã được biết rõ Nguy cơ mắcUTDD giảm một nửa ở những người thường xuyên ăn rau quả so với nhữngngười ít ăn rau, hoa quả tươi Vai trò tương tự cũng được thấy ở vitamine C

và beta-caroten có trong các thực phẩm này [64]

1.2 Chẩn đoán ung thư dạ dày

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

Cơ năng

Triệu chứng lâm sàng của UTDD nghèo nàn, không đặc hiệu do đó dễnhầm lẫn với các thay đổi cơ năng lành tính Khi các triệu chứng rõ ràng thìthường bệnh đã ở giai đoạn muộn [1],[7],[8],[9],[23]

Đau bụng thượng vị là triệu chứng hay gặp nhất, đau không điển hình vàkhông có chu kỳ Các dấu hiệu như đầy bụng, khó tiêu, chán ăn, rối loạn tiêuhóa cũng xuất hiện khá sớm Các triệu chứng này không hết khi điều trị bằngcác biện pháp thông thường Ngoài ra, kèm theo đầy bụng có biểu hiện ợ hơi,

ợ chua dễ gây nhầm lẫn với viêm loét niêm mạc dạ dày

Khó nuốt, nôn xuất hiện sớm trong những trường hợp khối u ở tâm vị.Bệnh tiến triển, các triệu chứng rõ ràng hơn, đau bụng có thể liên tục,đau nhiều hơn, dùng các thuốc giảm đau không đỡ.

Những trường hợp bệnh ở giai đoạn muộn, sẽ có các triệu chứng do cácbiến chứng hẹp môn vị, thủng dạ dày, xuất huyết tiêu hóa

Thực thể

Giai đoạn sớm thường không phát hiện ra khối u nguyên phát Khi bệnhtiến triển thường có thể phát hiện khối u tại vị trí dạ dày, có thể kèm khốihạch vùng thượng vị Khối u thường cố định, ấn đau

Giai đoạn muộn có thể phát hiện hạch di căn xa (thượng đòn trái), dịch

cổ chướng, khối u buồng trứng … hoặc các tổn thương tại các vị trí di căn: dicăn gan, di căn buồng trứng, di căn phổi Có khi bệnh nhân đến khám bệnh vìcác biểu hiện tại vị trí di căn mà không phát hiện được UTDD Khối u vùnghang, môn vị gây hẹp môn vị bệnh nhân có thể suy kiệt, khám thấy biểu hiệnbụng lõm lòng thuyền [1],[7],[8],[9],[23]

Toàn thân

Giai đoạn sớm thường không có biểu hiện rõ ràng:

- Thiếu máu: thường là thiếu máu nhược sắc

- Biểu hiện suy nhược, mệt mỏi, gầy sút cân không rõ nguyên nhân.Giai đoạn muộn:

- Biểu hiện thiếu máu rõ: da xanh, niêm mạc nhợt

- Gầy sút cân liên tục

Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thay đổi của các triệu chứng bệnh UTDD:Sút cân là triệu chứng rõ ràng, phổ biến hơn (từ 20% đến 60%) Triệuchứng đau bụng tỷ lệ gặp từ 20-95% Một nghiên cứu của Wanebo và cộng sự

từ 18365 BN UTDD tại Mỹ cho biết: triệu chứng sút cân là 62%, đau bụng52%, buôn nôn, chán ăn 31%, nuốt nghẹn 23%, đau giống như loét dạ dày tá

tràng khoảng 20%, đau liên tục gợi ý dấu hiệu của u xâm lấn đã lan rộng quathành dạ dày, đau vùng xương ức, vùng trước tim có thể gặp u ở tâm vị [41].

1.2.2 Cận lâm sàng

Chụp X - quang dạ dày có thuốc cản quang

Đây là phương pháp kinh điển chẩn đoán UTDD Các hình ảnh X quangđiển hình của UTĐ: hình khuyết, hình cắt cụt tương ứng với thể sùi, hình thấukính tương ứng với thể loét, hình mảng cứng và mất nhu động tương ứng với thểthâm nhiễm Ngày nay với sự tiến bộ của nội soi đã dần thay thế chụp phim dạdày [7],[8],[9],[23]

Nội soi dạ dày ống mềm và sinh thiết

Nội soi ống mềm kết hợp sinh thiết là phương pháp đóng vai trò quan trọngtrong chẩn đoán UTDD Nội soi cho biết vị trí và tính chất của khối u Bấm sinhthiết qua nội soi 6-8 mảnh cho kết quả chính xác >98%

Nhờ các tiến bộ trong nội soi như nội soi phóng đại, nội soi kết hợp vớiphương pháp nhuộm màu indigocalmin để chỉ điểm vùng bấm sinh thiết…cho

độ chính xác cao, phát hiện các tổn thương còn rất nhỏ, giúp cho chẩn đoánsớm UTDD [1],[7],[8],[23]

Siêu âm nội soi

Là phương pháp kết hợp nội soi và siêu âm đầu dò có tần số cao ( 7.5 – 12MHz) cho phép quan sát hình ảnh các lớp của thành ống tiêu hóa, các hạch lâncận và tổ chức xung quanh, do đó xác định được mức độ xâm lấn của ung thư

dạ dày qua các lớp thành dạ dày

Chụp cắt lớp vi tính

Giúp phát hiện khối u nhỏ cũng như xác định khá chính xác mức độ xâmlấn của khối u, sự di căn hạch quanh dạ dày, lan tràn ổ bụng, xâm lấn và dicăn tạng Xác định sự xâm lấn của khối u ở giai đoạn tiến triển thường rõ ràng

và tỷ lệ chính xác cao hơn Đối với sự di căn hạch thường có độ chính xác đạt73%-84% trong khi đánh giá di căn tạng cao hơn [1],[7],[9],[23],[24]

Siêu âm

Đánh giá tình trạng di căn hạch, gan, dịch ổ bụng, khối u dạ dày Tuynhiên, độ chính xác của siêu âm phụ thuộc rất nhiều yếu tố

Hiện nay kỹ thuật siêu âm nội soi kết hợp giữa nội soi tiêu hóa với siêu

âm cho phép quan sát hình ảnh các lớp của ống tiêu hóa Giúp xác định chínhxác mức độ xâm lấn của u nguyên phát, nhất là với khối u ở giai đoạn sớm.Đối với đánh giá sự di căn hạch lân cận thì có phần hạn chế nhất là nhữngtrường hợp di căn xa thành dạ dày [7],[8],[9]

Ghi hình cắt lớp bằng PET-CT

PET/CT (Positron Emission Tomography - CT) là sự kết hợp chụp cắtlớp phát xạ positron (PET) sử dụng 18-fluorodeoxyglucose (FDG) với CT Kỹthuật này giúp xác định chính xác vị trí giải phẫu và các tổn thương chứcnăng PET-CT giúp đánh giá tình trạng u, hạch và sự di căn xa Tuy nhiên,nhiều trường hợp PET-CT không đánh giá chính xác cả những khối u lớn cóđường kính vài cm nếu các tế bào khối u hoạt động trao đổi chất thấp Hơnnữa, típ lan tỏa UTDD (UTBM tế bào nhẫn) thường không tăng hấp thu FDG.Lợi ích chính của PET là phát hiện di căn xa nhạy hơn CT - Scan [23]

Các chất chỉ điểm khối u

Kháng nguyên UT bào thai CEA tăng trong khoảng 33% UTDD Độnhạy của CEA trong UTDD là thấp, khi đã tăng thường có liên quan đến giaiđoạn bệnh Kết hợp với các chất chỉ điểm khác thì giá trị chẩn đoán tăng lên.Nồng độ CA 19-9 tăng ở 21-42% các trường hợp Tuy nhiên, các chất chỉđiểm ung thư chủ yếu có giá trị theo dõi sau điều trị [1],[9],[23]

 CEA là một glycoprotein có trong tế bào niêm mạc đại trực tràng và

một số tế bào biểu mô khác (dạ dày, âm đạo,…) Giá trị bình thường là 0-5

ng/mL, có thể tăng trong các UT đường tiêu hóa, CEA tăng ở khoảng 1/3 BNUTDD nguyên phát Khi nồng độ CEA tăng, nó thường tương quan với giaiđoạn bệnh.

 CA 19-9 là một kháng nguyên carbonhydrate có liên quan với kháng

nguyên nhóm máu Lewis Giá trị bình thường từ 0-35 U/mL, tăng trong huyếttương ở một số khối u đường tiêu hóa, độ nhạy của nó trong UTDD là khoảng40% CA19-9 giúp theo dõi sau điều trị,

 CA 72-4 độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong UTDD Mức độ tăng CA

72-4 còn liên quan tới sự tiến triển của bệnh

Phối hợp cả ba chất chỉ điểm làm tăng độ nhạy tới 87%

Mô bệnh học

Mô bệnh học trước mổ có giá trị chẩn đoán xác định Sau mổ giúp đánhgiá chính xác thể mô bệnh học và độ biệt hóa, mức độ xâm lấn của u cũngnhư sự di căn hạch giúp cho chẩn đoán giai đoạn bệnh Từ đó đưa ra hướngđiều trị bổ trợ và tiên lượng bệnh Hiện nay, xác định sự bộc lộ yếu tố pháttriển biểu mô HER-2 trong mô bệnh học giúp định hướng điều trị kháng thểđơn dòng [5],[7],[20],[21],[22],[23]

1.3 Giải phẫu bệnh

1.3.1 Vị trí ung thư

UTDD có thể gặp ở bất cứ vị trí nào của dạ dày, nhưng hay gặp nhất ởvùng hang, môn vị Trong những năm gần đây, một số công trình cho thấyung thư tâm vị có chiều hướng tăng lên

1.3.2 Hình ảnh đại thể

Các UTDD thường xâm lấn, hiếm khi khu trú trên bề mặt, trừ những vùng dịch tễ có chiến lược sàng lọc phát hiện sớm bằng nội soi ống mềm như tại Nhật Bản Phân loại của Bormann hiện vẫn được sử dụng nhiều nhất, gồm 4 hình ảnh đại thể:

Type I: thể sùi

Type II: thể sùi và loét

Type III: thể loét và thâm nhiễm

Type IV: thể thâm nhiễm

Hình 1.3 Hình ảnh đại thể của UTDD

(Nguồn: Japanese Gastric Cancer Association) [13]

 Týp I: thể sùi Tổn thương có giới hạn rõ, phát triển vào trong long dạdày cứng, mặt không đều, loét và dễ chảy máu khi chạm vào u U có cuốnghoặc đáy rộng xâm lấn thành dạ dày

 Týp II: thể loét Ổ loét hình đĩa, loét ở giữa, bờ rõ và nhô cao, có sựxâm lấn tối thiểu của bờ ổ loét

 Týp III: thể loét – xâm nhập hay còi gọi là loét – thâm nhiễm Loétkhông có giới hạn, Bờ ổ loét lấn vào niêm mạc bên cạnh, đáy ổ loét thâmnhiễm thành dạ dày và niêm mạc bên cạnh

 Týp IV: thể thâm nhiễm lan tỏa hay còn gọi là thể xơ đét

1.3.3 Hình ảnh vi thể

Có 2 phân loại mô học được sử dụng rộng rãi hơn cả là phân loại củaLauren 1965 và phân loại của WHO 2000 [11],[13],[24]

 Phân lọai của Lauren 1965: gồm 3 týp là týp ruột, týp lan tỏa và týp pha.

Týp pha gồm hỗn hợp týp ruột và týp lan tỏa UTBM tế bào nhẫn theo phân loạicủa Tổ chức Y tế Thế giới thuộc týp lan tỏa

 Phân loại của WHO năm 2000

- Tân sản nội biểu mô – u tuyến

- Ung thư biểu mô tuyến (chiếm 90%): bao gồm

+ Týp ruột

+ Týp lan tỏa

+ Ung thư hiểu mô tuyến nhú

+ Ung thư biểu mô tuyến ống nhỏ

+ Ung thư biểu mô tuyến nhầy

+ Ung thư biểu mô tế bào nhẫn

+ Ung thư biểu mô tuyến vảy

+ Ung thư biểu mô tế bào nhỏ

+ Ung thư biểu mô không biệt hóa

- Các loại khác: carcinoid (u nội tiết biệt hóa cao), u mô đệm đường tiêuhóa, u lympho ác tính, sarcom cơ trơn, sarcom Kaposi

Về mức độ biệt hóa, ung thư biểu mô tuyến có 4 mức độ như sau:

+ Biệt hóa cao: > 95% cấu trúc u hình thành tuyến, long tuyến rộng, dễnhận biết, phủ bởi các tế bào u thuần thục, hầu hết là các tế bào u chế nhầy,nhiều hạt nhân lớn không đều,thường có nhân chia

+ Biệt hóa vừa: 50%-95% cấu trúc u hình thành tuyến, thường các tuyến

có một thể nang hoặc sàng với mô đệm xen kẽ đa dạng

+ Kém biệt hóa: gồm có 5%-50% cấu trúc tuyến, mất sự dính các tếbào, khuynh hướng tăng sinh lan tỏa Các tế báo u nhỏ, không thành thục,nhiều ngân quái và nhân chia không điển hình

+ Không biệt hóa: gồm có < 5% cấu trúc tuyến hoặc mất sự biệt hóa vềcâu trúc vá chức năng của tế bào [11],[24]

1.4 Chẩn đoán giai đoạn

Xếp giai đoạn theo T.N.M của AJCC 2010 [5],[23]

- T (Primary Tumor): u nguyên phát

Tx: không đánh giá được u nguyên phát

To: không có bằng chứng của u nguyên phát

Tis: UT biểu mô tại chỗ, u nội biểu mô không có xâm nhập mô đệmT1: u khu trú ở lớp niêm mạc hoặc dưới niêm

T1a: u khu trú ở lớp niêm mạc hoặc cơ niêm

T1b: u xâm lấn lớp dưới niêm

T2: u xâm lấn lớp cơ

T3: u xâm nhập mô liên kết dưới thanh mạc, chưa xâm lấn thanhmạc hoặc cấu trúc lân cận

T4: u xâm lấn thanh mạc hoặc cấu trúc lân cận

T4a: u xâm lấn lớp thanh mạc

T4b: u xâm lấn cấu trúc lân cận

- N (Regional Lymph Nodes): hạch lympho vùng

Nx: không đánh giá được hạch vùng

Giai đoạn 0: Tis, N0, M0

Giai đoạn IA: T1, N0, M0

Giai đoạn IB: T2, N0, M0; T1, N1, M0

Giai đoạn IIA: T3, N0, M0; T2, N1, M0; T1, N2, M0

Giai đoạn IIB: T4a, N0, M0; T3, N1, M0; T2, N2, M0; T1, N3, M0Giai đoạn IIIA: T4a, N1, M0; T3, N2, M0; T2, N3, M0

Giai đoạn IIIB: T4b, N0-1, M0; T4a, N2, M0; T3, N3, M0

Giai đoạn IIIC: T4b, N2-3, M0; T4a, N3, M0

Giai đoạn IV: T bất kỳ, N bất kỳ, M1

1.5 Điều trị

1.5.1 Phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp chủ yếu điều trị UTDD bao gồm phẫu thuậttriệt căn cho những trường hợp còn khu trú, giới hạn tại chỗ và vùng Phẫuthuật tạm thời, điều trị triệu chứng cho những trường hợp giai đoạn muộn.Phẫu thuật cắt tổ chức tái phát, cắt khối di căn đơn độc cho những trường hợptái phát tại chỗ Phẫu thuật với mục đích dự phòng áp dụng cho những thươngtổn tiền UT như viêm loét, políp dạ dày [1],[5],[7],[8],[9],[25],[26]

Tại Nhật Bản, nhờ sàng lọc phát hiện sớm nên đến cuối thập kỷ 90 của thế

kỷ 20, tỷ lệ phát hiện UTDD sớm đạt >50% Việc áp dụng cắt dạ dày triệt đểkèm nạo vét hạch rộng rãi đã làm tăng đáng kể tỷ lệ sống thêm sau mổ NgoàiNhật Bản thì các nước Tây Âu cũng như Mỹ vẫn còn tỷ lệ lớn chẩn đoán bệnh ởgiai đoạn muộn Ở Việt Nam, phần lớn bệnh nhân UTDD cũng khám phát hiệnbệnh ở giai đoạn muộn nên khả năng điều trị triệt căn không cao, tỷ lệ sống thêmcòn thấp [1],[9],[25],[26],[27],28],[29]

Phẫu thuật triệt căn ung thư dạ dày

Nguyên tắc chính trong phẫu thuật triệt căn UTDD là lấy bỏ triệt để khốiung thư, kể cả các khối di căn Dựa vào kết quả xét nghiệm mô bệnh học diệncắt dạ dày, phẫu thuật được coi là triệt để khi đạt được các tiêu chuẩn sau:

- Cắt bỏ một phần hay toàn bộ dạ dày có tổn thương UT, không còn sự hiệndiện của tế bào UT tại các đường cắt về đại thể cũng như về vi thể

- Lấy bỏ toàn bộ hệ thống bạch huyết bị di căn

- Lấy bỏ hết mô bị xâm lấn và di căn

Năm 1987, UICC đưa ra định nghĩa R (Postgastectomy Residual Tumor)

để đánh giá tính chất triệt để của phẫu thuật:

- R0: không còn hiện diện của tế bào UT trên vi thể

- R1: còn tế bào ung thư trên vi thể

- R2: còn hiện diện của u trên đại thể

Theo nhiều nghiên cứu thì có tới 50% số trường hợp UTDD tiến triển tạichỗ không đảm bảo phẫu thuật R0 [1],[8],[9]

Nạo vét hạch trong ung thư dạ dày

Dạ dày là tạng có nhiều mạch máu nuôi dưỡng và hệ bạch huyết phongphú, khả năng di căn hạch cao Mức độ di căn hạch tỷ lệ với mức độ xâm lấn

và kích thước của khối u Theo Gotoda (2000) thì tần suất và vị trí di căn hạch

có liên quan độ xâm lấn khối u [45]

Số lượng hạch bạch huyết dương tính là yếu tố tiên lượng có ý nghĩa.Theo hệ thống xếp giai đoạn AJCC (phiên bản 7) cần phẫu tích được ít nhất

16 hạch bạch huyết để xếp giai đoạn hạch [33],[34]

1.5.2 Hoá trị

Bệnh UTDD ở giai đoạn tiến triển tại chỗ, chưa di căn hạch có tới 50%

số bệnh nhân có nguy cơ tử vong trong vòng 5 năm Khi có di căn hạch tiênlượng càng xấu Vì vậy, các nghiên cứu điều trị hóa chất bổ trợ đã được tiếnhành từ những năm 60 của thế kỷ 20 Lúc đầu 5-FU là tác nhân được sử dụngchủ yếu Sau đó, các phác đồ đa hóa trị liệu dần được đưa vào áp dụng rộngrãi, làm tăng tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm [1],[7],[10],[26],[38]

1.5.2.1 Hoá trị bổ trợ

Hóa trị sau phẫu thuật

Hóa trị sau phẫu thuật giúp bệnh nhân có nguy cơ cao được xác địnhchính xác mức độ tổn thương và những bệnh nhân nguy cơ thấp sẽ tránh đượccác rủi ro độc tính của hóa trị trước do sự đánh giá giai đoạn không chính

xác Ngoài ra, do phẫu thuật là phương thức điều trị hiệu quả nhất, với phẫuthuật ban đầu sẽ cắt bỏ được u nguyên phát, giảm nguy cơ không còn cơ hộiphẫu thuật cho những trường hợp hóa trị trước không hiệu quả [1],[5],[10].

Từ những năm 1960 trở đi đã có rất nhiều các nghiên cứu với nhiềuphác đồ điều trị bổ trợ UTDD được thử nghiệm Tổng hợp các nghiên cứutrước năm 2000 cho thấy vai trò rất nhỏ của hoá trị bổ trợ Cho tới gần đâythì hóa trị bổ trợ mới chứng tỏ vai trò trong UTDD [1],[5],[10],[26]

Hóa trị trước mổ

Do phần lớn UTDD được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển, khối u đãxâm lấn và di căn hạch vùng, chỉ có khoảng 30% những trường hợp này cóthể điều trị triệt căn bằng phẫu thuật đơn thuần Hóa trị trước mổ làm giảmkích thước và sự xâm lấn của u, giảm di căn hạch, giúp tăng khả năng phẫuthuật triệt căn Do việc đánh giá trước phẫu thuật khó khăn nên cả nhữngtrường hợp tổn thương T2 có nghi ngờ di căn ở hệ bạch huyết cũng nằmtrong nhóm chỉ định hóa trị trước mổ [1],[5],[10],[11],[30],[37]

1.5.2.2 Hoá trị trong ung thư dạ dày giai đoạn muộn

Những trường hợp bệnh tiến triển, tổn thương lan tràn hoặc di căn không

có khả năng điều trị phẫu thuật triệt căn nhưng hóa chất có khả năng cải thiệntriệu chứng và giảm nhẹ bệnh Điều trị đơn chất với các tác nhân có tác dụngtrong UTDD như: 5-FU, mitomycin, etoposide, cisplatin cho tỷ lệ đáp ứng trongkhoảng 10-20% Một số tác nhân mới có tỷ lệ đáp ứng cao hơn và thường được

sử dụng phối hợp đa hóa trị liệu như phác đồ có taxane, irinotecan, epirubicine,oxaliplatin, etoposide dạng uống, UFT, S-1 [1],[5],[26],[26]

Đã có nhiều phác đồ phối hợp khác nhau được nghiên cứu bao gồmFOLFOX, EOF, XELOX [CAPOX], S1 với oxaliplatin Tỷ lệ đáp ứng trongkhoảng từ 40%-67%, thời gian sống trung bình từ 8-15 tháng Các phác đồphối hợp cisplatin và irinotecan hoặc irinotecan, FU và leucovorin; cisplatin,

irinotecan và docetaxel; S1 với irinotecan… cũng cho đáp ứng nhất định [1],[5],[36],[38],[39],[40],[41]

Một số phác đồ hóa chất sử dụng trong điều trị UTDD

Vào những năm 60 của thế kỷ trước, 5 FU là hóa chất duy nhất đượcđánh giá là có tác dụng trong điều trị UTDD với tỷ lệ đáp ứng toàn bộ khoảng20% Những năm sau đó, các công thức đa hóa trị được áp dụng Một số côngthức điều tri hóa chất trong UTDD[32]:

 FAM (5-FU, doxorubicin, mitomycin C): Nghiên cứu của Macdonald

và CS năm 1980 cho kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đặt tới 40%, thời giansoosmh trung bình là 7 tháng[50]

 FAMTX: (5 FU, doxorubicin, methotrexate) Công thức này được dùngnhiều ở Mỹ và các nước Châu Âu trong những năm 90, tỷ lệ đáp ứng với phác đồnày là 40% và thời gian sống thêm trung bình là 10.5 tháng [6]

 EAP (etoposide, adriamycin, cisplatin): Nghiên cứu của Preusser và

CS (1989) cho kết quả đáp ứng toàn bộ đạt 51%[84] Nhưng sau đó nghiên cứucủa Lerner và CS (1992) cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đặt 33%, 4 BN (11%) chết

vì độc tính của hóa chất Các tác giả kết luận phác đồ này cho tỷ lệ đáp ứngkém mà lại có độc tính cao, đặc biệt là đôc tính với tủy xương [55]

 FUP (5-FU, cisplatin): Nghiên của Rougier cho kết quả khả quan với

tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 43%[56]

 ELF (etoposide, leucovorin, 5 FU): theo các tác giả nước ngoài thì đây

là phác đồ ít tác dụng phụ, nhất là ít ảnh hưởng đến tim mạch [10],[30] Trongmột nghiên cứu III của Vanhoefer và CS cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộcủa ELF là9%, FUP là 20% và FAMTX là 12%, sự khác biệt không có ý nghĩa thông kê,Thời gian sống trung bình với ELF và FUP là 7,2 tháng, với FAMTX là 6,7tháng, độc tính của cả 3 phác đồ có thể chấp nhận được và chủ yếu là hạ bạchcầu[93]

 ECF (epirubicine, cisplatin và 5-FU): Năm 1994 Findlay và CS công

bố kết quả nghiên cứu pha II tiến hành trên 128 bệnh nhân UTDD giai đoạnmuộn cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 71%, thời gian sống thêm trung bình là 8,2tháng 55% trường hợp khối u trước điều trị không thể cắt bỏ được trở thành

có thể cắt bỏ được triệt để [59] Một nghiên cứu đa trung tâm, pha III, năm

1997 cho kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ của ECF là 45%, thời gian sống trungbình 8,9 tháng ưu thế hơn so với phác đồ FAMTX có tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là21%, thời gian sống trung bình là 5,7 tháng [95] Nhưng phác đồ ECF có quánhiều phiến toái do 5-FU phải truyền tĩnh mạch liên tục, do đó, năm 2002 phác

đồ ECX đã được ra đời để khắc phục nhược điểm này [41]

 ECX (epirubicin, cisplatin, xeloda): Xeloda là một tiền chất của 5-FUdạng uống, được thay thế cho 5-FU truyền tĩnh mạch liên tục Nghiên cứu phaIII REAL-2 (2008) cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ phác đồ ECX đạt 46%, của phác

đồ ECF là 41%, thời gian sống thêm toàn bộ của cả 2 phác đồ là 9,9 tháng [52].Phác đồ đa hóa chất có nhóm Taxane: trong nghiên cứu pha III so sánhhiệu quả của phác đồ DCF (Docetaxel, cisplatin, 5-FU ) trên bệnh nhân UTDDgiai đoạn muộn cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ của DCF là 38,7%, thời gian sốngthêm toàn bộ của DCF là 10,2 tháng và của FUP là 8,5 tháng (p<0,05) [55]

1.5.3 Xạ trị

Xạ trị lúc đầu ít có vai trò trong điều trị UT đường tiêu hóa cũng nhưUTDD Tuy nhiên, nhờ những tiến bộ về kỹ thuật trong điều trị UT nên xạ trịđược sử dụng nhiều hơn trong điều trị UTDD Lúc đầu thường là xạ đơnthuần, sau chủ yếu được phối hợp với hóa chất giúp tăng tỷ lệ đáp ứng

Từ những nghiên cứu phối hợp 5-FU và xạ trị cho những trường hợpUTDD tiến triển tại chỗ không phẫu thuật được cho thấy cải thiện thời giansống thêm Những nghiên cứu xạ trị về sau này thường phối hợp với 5-FUcho đáp ứng tốt hơn so với xạ trị đơn thuần [5],[59],[60],[61],[62]

Hóa - xạ trị trước mổ cho những trường hợp UTDD có khả năng phẫuthuật triệt căn làm tăng tỷ lệ phẫu thuật triệt để, cải thiện thời gian sống thêm.Hóa - xạ trị bổ trợ giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ và tại vùng, tăng đáng kể thờigian sống thêm [1],[5],[46],[47],[48],[49],[50],[51],[52],[53].

Những trường hợp bệnh tiến triển tại chỗ hoặc tái phát không phẫu thuậtđược, hóa - xạ trị đồng thời làm giảm triệu chứng, giảm tiến triển của bệnh.Các nghiên cứu sau này chủ yếu điều trị phối hợp hóa chất - tia xạ cho UTDDtiến triển [1],[5],[31],[34],[42],[43]

1.5.4 Điều trị đích

Trong những năm gần đây, nhờ tiến bộ của công nghệ sinh học, liệupháp “nhắm trúng đích” trong điều trị bệnh UT ngày càng được sử dụng rộngrãi Sử dụng thuốc điều trị đích có thể dùng đơn thuần hoặc phối hợp với phẫuthuật, hoá chất, xạ trị Hiện nay đã có nhiều nghiên cứu điều trị hóa chất kếthợp kháng thể đơn dòng trong UTDD tiến triển [1],[5],[39],[52]

Trastuzumab

Trastuzumab (Herceptin) là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp ADN gắnchọn lọc có nguồn gốc từ người, tác động chọn lọc lên ngoại bào thụ thể 2 củayếu tố phát triển biểu mô người (HER2) Ức chế sự tăng sinh các tế bào khối

u người có biểu hiện quá mức HER2

Thử nghiệm pha III ToGA (2009) sử dụng Trastuzumab kết hợp hóa chấtđiều trị UTDD hoặc UT vị trí tiếp nối dạ dày - thực quản tiến triển có bộc lộthụ thể HER2 (+) cho thời gian sống thêm toàn bộ là 13,5 tháng so với nhómđiều trị hóa chất đơn thuần là 11,1 tháng [21]

Liệu pháp chống VEGF

Yếu tố phát triển nội mạc mạch máu (VEGF) có thụ thể (VEGFR) nằm trên

bề mặt tế bào khi bị kích hoạt sẽ làm tăng hoạt hóa quá trình sinh mạch, tăngcường phát triển của khối u Ramucirumab là một kháng thể đơn dòng tái tổhợp của lớp IgG1 gắn với các VEGFR-2, ngăn chặn kích hoạt thụ thể Thuốc

được chỉ định sử dụng đơn trị liệu hoặc kết hợp với paclitaxel trong UTDDtiến xa [5],[39]

1.6 Các hóa chất sử dụng trong nghiên cứu

 Capecitabine

 Hoạt chất chính: capecitabine, là dẫn xuất fluoropyrimidine carbamateđược điều chế để dùng đường uống

 Dạng thuốc: viên nén bao phim 150 mg và 500 mg

 Cơ chế tác dụng: capecitabine là thuốc kìm tế bào trên những khối uhoạt động và chọn

 Dược động học: capecitabine không phải là chất độc tế bào trên invitro Tuy nhiên, trên in vitro, thuốc được biến đổi liên tiếp thành chất bánđộc tế bào là 5-FU, chất này sẽ được chuyển hóa tiếp Sự hình thành 5-FU tạikhối u nhờ xúc tác một cách ưu tiên của yếu tố tạo mạch liên quan tới khối uThymidine phosphorylase nhờ đó giảm tối đa diện tiếp xúc của mô lành với

hệ thống 5-FU Sau đó, các tế bào bình thường và các tế bào khối u chuyểnhóa 5-FU thành FDUMP và FUTP Những chất chuyển hóa này sẽ làm tổnthương tế bào thành 2 cơ chế: ức chế tổng Thymidine triphosphate là một chấtcần thiết cho sự tổng hợp ADN, gây ức chế sự phân bào và tiếp theo các mensao chép nhân có thể kết hợp nhầm lẫn FUTP thay vì Uridine triphosphatetrong quá trình tổng hợp ARN vµ protein Cuối cùng 5-FU được chuyển hóathành các chất không có hoạt tính rối đào thải ra ngoài qua nước tiểu (95,5%)một lượng rất ít qua phân

 Chỉ định: điều trị ung thư vú, đại tràng, dạ dày, buồng trứng

 Chống chỉ định: BN có tiền sử dị ứng với fluoropyrimidine hoặc suythận nặng

 Tác dụng không mong muốn:

+ Hệ tiêu hóa: viêm miệng, chán ăn, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau

bụng, táo bón

+ Độc tính trên tim mạch: nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, rối loạn nhịptim, ngừng tim, suy tim.

+ Hệ tạo máu và bạch huyết: capecitabine gây giảm huyêt sắc tố, giảmbạch cầu, bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu

+ Da và tổ chức dưới da: capecitabine có thể gây nên hội chứng bàn tay– chân, viêm da, da khô, ban đỏ hoặc rụng tóc do nhiễm độc da

+ Chức năng gan: tăng bilirubin máu hoặc men gan

+ Rối loạn thân kinh: mệt mỏi, ngủ lịm, chán ăn, suy nhược, trầm cảm Độc tính do dùng capecitabine có thể kiểm soát bằng việc điều trị triệuchứng và/hoặc giảm liều hoặc ngừng điều trị

 Liều lượng và cách dùng: liều đơn trị của capecitabine là 1.000 mg/m2

da, dùng 2 lần mỗi ngày, trong 14 ngày, sau đó là 7 ngày nghỉ thuốc Nênuống capecitabine và nước trong vòng 30 phút sau khi ăn Bảo quản: ở nhiệt

độ dưới 300C [6], [35],[41],[50]

Oxaliplatin

 Hóa chất: oxaliplatin là một hợp chất platinum

- Dạng thuốc: lọ 50mg và 100mg

- Cơ chế tác dụng: oxaliplatin là một thuốc chống ung thư mới Thuốc

ức chế sinh tổng hợp AND thông qua ức chế trong thời gian ngắn ARN vàsinh tổng hợp protein

- Dược động học: thời gian bán hủy gần với sự chu chuyển tự nhiên củahồng cầu và albumin huyết thanh

- Thuốc được đào thải chủ yếu qua thận, không đi qua hàng rào máu náo

- Chỉ định: điều tri ung thư như ung thư dạ dày, tụy, đại tràng

- Chống chỉ định : BN đang bị suy thận hoặc tiền sử mẫn cảm vớiepirubicin, đang cho con bú

- Tác dụng không mong muốn:

+ Triệu chứng thần kinh ngoại biên: tê ngón tay, chân hay xung quanhmiệng hay cổ họng

+ Rụng tóc: mức độ trung bình.

+ Viêm niêm mạc miệng

+ Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn và tiêu chảy

+ Làm giảm tạm thời số lượng tế bào máu

- Liều dùng: liều xử dụng oxaliplatin là 85 mg/m² mỗi 2 tuần và 130mg/

m2 mỗi 3 tuần

- Bảo quản: dung dịch sau khi pha ổn định trong 24h ở nhiệt độ phòng

và 48h trong tủ lạnh

1.7 Các nghiên cứu về điều trị hóa chất trong utdd.

1.7.1 Một số nghiên cứu về điều trị hóa chất UTDD trong nước

Nghiên cứu của Nguyên Bá Đức, Nguyễn Tuyết Mai và CS (2001) tại bệnhviện K cho thấy nhóm điều trị triệu chứng gồm 14 bệnh nhân UTDD giai đoạntiến triển: bệnh ổn định 43%, đáp ứng một phần 7,1% [5]

Tố Như Hạnh (2002) đánh giá hiệu quả điều trị triệu chứng cho bệnh nhânUTDD giai đoạn muộn cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ ở nhóm điều trị hóa chấttriệu chứng là 14,1%, bệnh ổn định 32,8%, bệnh tiến triển 52,1% Thời giansống thêm trung bình ở nhóm điều trị hóa chất là 4,48 tháng, ở nhóm săn sóctriệu chứng là 2,98 tháng (p<0,05) Các phác đồ hóa chất sử dụng là 5-FU (28BN), ELF (27 BN), FAM (9 BN) [68]

Vũ Hồng Thăng (2006) đánh giá thời gian sống thêm trên 45 bệnh nhânUTDD được điều trị bổ trợ sau phẫu thuật bằng phác đồ ELF cho thấy tỷ lệsông thêm 3 năm không bệnh và toàn bộ tương ứng là 63,2% và 63,4% [34].Nguyễn Lam Hòa (2008) so sánh tỷ lệ sống thêm 5 năm sau mổ giữanhóm được điều trị hóa chất bổ trợ và nhóm phẫu thuật đơn thuần tại BV Việt– Tiệp Hải Phòng nhận thấy có sự khác biệt ở loại UTBM kém biệt hóa (13.5%

so với 0%) và Dukes Cb (11% so với 0%), ưu thế nghiêng về nhóm được điềutrị hóa chất bổ trợ Các phác đồ hóa chất sử dụng là 5-FU (24 BN), FUFA (29BN), ELF (26 BN) [58]

Phạm Tấn Thuận (2009) công bố kết quả nghiên cứu trên 142 BN UTDDgiai đoạn muộn khả năng phẫu thuật triệt căn tại BV Ung Bướu Thành Phố HồChí Minh: nhóm chăm sóc triệu chứng đơn thuần gồm 78 BN, thời gian sốngthêm trung bình tương ứng là 6,03 tháng; 7,8 tháng.; 12,3 tháng; 17,5 tháng(p=0,000) [35].

Năm 2010, Paoletti X và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu phân tíchtổng hợp (GASTRIC Group) từ dữ liệu bệnh nhân của 17 thử nghiệm đã chỉ ralợi ích sống thêm toàn bộ có ý nghĩa thống kê ở nhóm có hóa trị bổ trợ so vớinhóm điều trị phẫu thuật đơn thuần (HR= 0,82, CI95%= 0,76-0,90; p< 0.001).Thời gian sống thêm 5 năm tăng từ 49.6% lên 55,3% ở nhóm có hóa trị [16]

Năm 2007, Sakuramoto S và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu ASCTchứng minh hiệu quả điều trị bổ trợ S-1 trong ung thư dạ dày Thời gian sốngthêm 3 năm tăng từ 70% đến 80% ở nhóm có hóa trị bổ trợ [75] Năm 2011,nhóm này đã báo cáo kết quả nghiên cứu 5 năm cho thấy tăng sống thêm toàn

bộ 5 năm 61,1% lên 71,1% ở nhóm có điều S-1 bổ trợ (HR= 0,669; CI95%=0,540-0,828) và tăng sống thêm không tái phát 5 năm từ 53,1% lên 65,4%(HR= 0,653; CI95%= 0,537-0,793) [76]

Tuy nhiên thì cho tới nay vẫn chưa có sự lựa chọn phác đồ tối ưu chođiều trị Tùy theo tình trạng tổn thương nguyên phát và mức độ lan tràn, dicăn hạch khi phẫu thuật có thể lựa chọn phác đồ bao gồm 3 thuốc như ECFhoặc các biến thể ECX, EOX (thử nghiệm MAGIC hoặc REAL-2) hoặc dùng

2 thuốc capecitabine với oxaliplatin thử nghiệm CLASSIC (2012) của HànQuốc sử dụng phác đồ XELOX kết hợp giữa hai loại hóa chất là oxaliplatin

và capecitabin cho thấy phác đồ ít tác dụng phụ, cải thiệt thời gian sống thêmkhông bệnh về toàn bộ và hiện được ưa dùng tại các nước châu Á hay S-1 ởcác bệnh nhân Nhật Bản [1],[5],[10],[26]

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bao gồm các trường hợp bệnh nhân UTDD giai đoạn II-IIIC được điềutrị bổ trợ phác đồ XELOX tại Bệnh viện K từ tháng 1/2013 - 12/2015

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTDD giai đoạn IB-IIIC đã đượcphẫu thuật triệt căn

- Mô bệnh học thuộc loại ung thư biểu mô tuyến

- Chỉ số toàn trạng theo ECOG 0-2

- Có chỉ định điều trị hóa chất bổ trợ

- Điều trị hóa chất phác đồ XELOX đủ 8 chu kỳ

- Không có bệnh kèm theo chống chỉ định với điều trị

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

- Có thông tin về tình trạng bệnh sau điều trị

2.1.2 Tiêu chuẩn loại

- Thể trạng yếu, không còn chỉ định điều trị hóa chất hoặc do có bệnhphối hợp

- Những trường hợp bệnh nhân bỏ dở, không đủ liệu trình điều trị

- Bệnh nhân được mổ DD ở cơ sở khác chyển về

- Bệnh nhân UTDD tái phát hoặc đã được mổ cắt DD trước đó vì tổnthương dạ dày lành tính

- Những trường hợp bệnh di căn xa

- Hồ sơ không đầy đủ, thất lạc thông tin

- Tất cả các trường hợp không đạt các tiêu chuẩn trên

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Loại hình nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu.

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Áp dụng công thức tính cỡ mẫu ngẫu nhiên đơn:

n = (Z 1- /2)2 p.(1- p)

d2

- n: là cỡ mẫu nghiên cứu

- p: tỷ lệ bệnh nhân sống thêm (áp dụng riêng cho từng loại bệnh dựatheo các nghiên cứu trước)

2.2.3.1 Đánh giá bệnh nhân trước điều trị

- Ghi nhận thông tin về tuổi, giới

- Lý do vào viện: đau thượng vị, đầy bụng, ăn kém, chán ăn, buồn nôn,nôn, ợ hơi, ợ chua Xuất huyết tiêu hóa, tình cờ

- Thời gian diễn biến bệnh: từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vàoviện (tính theo tháng)

- Triệu chứng cơ năng: mệt mỏi, ăn không ngon, đầy bụng, khó tiêu, đauvùng thượng vị, buồn nôn, nôn, thể trạng suy kiệt, nôn máu, đi ngoài phân đen.

- Thực thể: thiếu máu, sờ thấy u bụng

- Đại thể: vị trí tổn thương (hang – môn vị, bờ cong nhỏ, bờ cong lớn,tâm phình vị) Phân loại tổn thương trên đại thể (thể sùi, thể loét, thể loét-sùi,thể thâm nhiễm) và mức độ xâm lấn của khối u dạ dày

- Vi thể: phân loại độ biệt hóa (biệt hóa cao, biệt hóa vừa, biệt hóa thấp)

Số lượng hạch di căn (N1, N2, N3)

- Xét nghiệm máu: huyết sắc tố, bạch cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu, SGOP,SGPT, Creatinin trước mỗi đợt điều trị hóa chất

- Xét nghiệm chỉ điểm u: CEA, CA 72-4, CA 19-9

- Xếp loại TNM, giai đoạn theo AJCC 2010

2.2.3.2 Đánh giá kết quả điều trị

a) Kết quả điều trị gần của nghiên cứu.

Điều trị hóa chất: khảo sát tác dụng phụ của phác đồ XELOX.

- Một số tác dụng phụ trên lâm sàng: chán ăn, buồn nôn và nôn, tiêuchảy, hội chứng bàn tay – chân, ảnh hưởng thân kinh ngoại vi

- Đánh giá độc tính trên huyết học: huyết sắc tố, bạch cầu, bạch cầu đanhân trung tính, tiểu cầu

- Đánh giá độc tính trên chức năng gan thận: SGOT, SGPT, Creatininhuyết, Ure huyết

b) Kết quả theo dõi xa.

Theo dõi bệnh nhân sau điều trị.

Đối với bệnh nhân đến khám lại, nghi nhận thông tin qua thăm khámtrực tiếp hay qua ghi nhận trong hồ sơ theo dõi Đối với bệnh nhân không đếnkhám lại thì căn cứ vào kết quả thư thăm dò, thư gồm các câu hỏi ngắn, dễhiểu, dễ trả lời, có chứa phong bì và tem dán sẵn kèm theo, được gửi tối đa 3

đợt cách nhau một tháng nếu bệnh nhân không có thông tin phản hồi hoặc thuthập thông tin qua điện thoại cho bệnh nhân và người nhà.

Thời gian sống thêm:

- Xác định các dữ kiện cơ bản

+ Sự kiện của nghiên cứu: là hiện tượng tái phát hay tử vong, loại trừcác trường hợp chết do nguyên nhân khác

+ Thời điểm gốc của nghiên cứu:

Ngày chết do ung thư dạ dày

Bệnh nhân còn sống, đến khi nhận thư

+ Thời gian nghiên cứu: Được tính toán dựa vào thời điểm gốc, ngàychết, kết quả quan sát

Nếu đối tượng đã chết: thời gian nghiên cứu chính là số tháng sốngthêm sau phẫu thuật

Nếu đối tượng có trả lời thư còn sống: thời gian nghiên cứu tính từ khiphẫu thuật đến khi trả lời thư

Ngày kết thúc nghiên cứu:

Các nội dung nghiên cứu:

+ Thời gian sống thêm không bệnh: tính từ ngày mổ đến ngày phát hiện

có tái phát và/hoặc di căn hoặc ngày có thông tin cuối cùng nhưng có dấu hiệutái phát và/hoặc di căn

+ Thời gian sống thêm toàn bộ: từ ngày bắt đầu điều trị đến khi loại khỏinghiên cứu (ngày – tháng chết do UTDD) Việc xác định thời gian và nguyênnhân tử vong: thông tin qua người nhà hoặc qua quản lý hộ khẩu của xã –phường có số khai tử Những trường hợp tử vong do nguyên nhân khác đượcloại trừ: do tai nạn hay bệnh lý khác, khi có bệnh án hay hồ sơ xác định củabệnh viện điều trị cuối cùng

+ Thời gian sống thêm với các yếu tố liên quan:

Mối liên quan thời gian sống thêm với yếu tố tuổi, giới.

Mối liên quan thời gian sống thêm với yếu tố độ biệt hóa mô bệnh học

Mối liên quan thời gian sống thêm với độ xâm lấn u

Di căn hạch

Mối liên quan thời gian sống thêm với yếu tố giai đoạn bệnh

2.2.3.3 Quy trình điều trị phác đồ hóa chất XELOX.

- Các bệnh nhân được phẫu thuật triệt căn cắt dạ dày kết hợp nạo véthạch D2 theo quy chuẩn của phương pháp Nhật Bản

- Các bệnh nhân trong nhóm tiêu chuẩn nghiên cứu được chuyển điều trị

bổ trợ phác đồ XELOX 8 chu kỳ

- Bệnh nhân hậu phẫu ổn định sau 3-4 tuần bắt đầu điều trị hóa chất

Phác đồ XELOX:

+ Oxaliplatin 130 mg/m2 da, tĩnh mạch ngày1

+ Capecitabine 2000 mg/m2 da, uống chia 2 lần ngày 1-14

Chu kỳ 21 ngày x 8 chu kỳ

-Liều lượng thuốc được tính theo diện tích da (theo cân nặng và chiều cao).-Tất cả các bệnh nhân được điều trị đủ liều theo phác đồ (≥85% liều hóachất)

- Trước mỗi đợt điều trị BN được khám lâm sàng, xét nghiệm huyếthọc, sinh hóa hoặc chỉ điểm u đánh giá khả năng dung nạp thuốc đẻ điềuchỉnh liều cho phù hợp.

- Tất cả BN sau 4 đợt điều trị đều được xét nghiệm Tumor maker, chụpphổi, siêu âm ổ bụng hoặc chụp cắt lớp vi tính khi trên siêu âm có nghi ngờbệnh tiến triển để đánh giá tình trạng bệnh Nếu bệnh ổn định sẽ điều trị tiếp 4đợt, nếu bệnh tiến triển sẽ chuyển sang điều trị triệu chứng hoặc chuyển phác

đồ khác

- Xử trí các tình huống trong quá trình điều trị:

Phân độ độc tính dựa vào tiêu chuẩn phân độ độc tính thuốc chống ung thưtheo tiêu chuẩn của tổ chức y tế thế giới năm 2003 Phân độ theo mức độ nặngcủa mỗi độc tính từ độ 0-4 là: bình thường, nhẹ, trung bình, nặng, rất nặng

+ Đối với hệ tạo huyết: BN được xét nghiệm công thức máu trước mỗi

chu kỳ điều trị, ghi nhận số lượng của các thành phần tế bào trong máu ngoạivi: huyết sắc tố (Hb), bạch cầu tổng (BC), bạch cầu hạt (BCTT), tiểu cầu(TC) Ghi nhận nhiệt độ của những BN có hạ bạch cầu hạt để đánh giá tìnhtrạng sốt hạ bạch cầu

+ Đối với chức năng gan, thận và chuyển hóa: BN được kiểm tra xét

nghiệm sinh hóa máu trước mỗi chu kỳ điều trị, ghi nhận hàm lượng của cácchỉ số giúp đánh giá chức năng thận gồm ure và creatinin máu, đánh giá chứcnăng gan gồm các transaminase (AST, ALT), bilirubin, đánh giá chức năngchuyển hóa đường bằng xét nghiệm glucose máu (trong nghiên cứu chỉ đánhgiá nguy cơ rối loạn tăng đường huyết)

N: normal range (giới hạn bình thường)

+ Một số tác dụng không mong muốn khác: BN được hỏi tỉ mỉ về quá

trình diễn biến sau truyền và được thăm khám cẩn thận trước mỗi đợt hóa chất

để đánh giá các độc tính trên hệ tiêu hóa (nôn, tiêu chảy, viêm niêm mạc),

trên da, các phản ứng tiêm truyền (dị ứng, viêm tĩnh mạch, thoát mạch) và cácđộc tính trên thần kinh (rối loạn tâm thần kinh, các rối loạn thần kinh ngoạivi) Ngoài ra còn một số độc tính khác như độc tính trên hệ tim mạch, thầnkinh cơ sẽ được đánh giá tùy theo chỉ định lâm sàng.

độ 0 nhưng với trợ giúp của thuốc giảm đau

2 Có thể đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thể làm việcđược Có thể ngồi hoặc đi lại khoảng > 50% thời gian thức

3 Chỉ chăm sóc bản thân một cách hạn chế, nghỉ tại giường hoặc ghế >50% thời gian thức

4 Mất khả năng hoàn toàn không thể thực hiện bất kỳ thao tác chăm sócbản thân nào và hoàn toàn nằm nghỉ tại giường hoặc ghế

- Đánh giá độc tính của phác đồ hóa chất dựa vào tiêu chuẩn phân độđộc tính thuốc chống ung thư của Tổ chức Y tế thế giới

Bảng 2.2: Phân mức độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO trên huyết học

và chức năng gan, thận

Độ độc tính

TB máu

Bạch cầu (109/l) 4 3- 3,9 2- 2,9 1- 1,9 <1Bạch cầu hạt

(109/l) 2 1,5- 1,9 1- 1,4 0,5- 0,9 <0,5

Huyết sắc tố (g/l) 120

100-120 80-99 65- 79 <65Tiểu cầu (109/l) 150-300 75-150 50-74,9 25- 49,9 <25SGOT (U/l/37

<2,5 lầnBT

2,6 - 5lần BT

5,1 - 20lần BT

>20 lầnBT

SGPT (U/l/37 oC) BT <2,5 lần

BT

2,6 - 5lần BT

5,1 - 20lần BT

>20 lầnBTCreatinine

<1,5 lầnBT

1,5 - 3lần BT

3,1 - 6lần BT

>6 lầnBT

Urê (mmol/l) BT hoặc

<7,5 7,6-10,9 11-18 >18 >18

Bảng 2.3 Một số tác dụng không mong muốn khác

Độc

> 10 lần, đi ngoài ra máu, cần điều trị

Xung huyết đau, loét, không ăn được

Cần hỗ trợ bằng đường

TM hoặc đường ruột

Dị ứng Không

Ban tạm thời, sốt <

38°C

Nổi mày đay, sốt ≥ 38°C, co thắt PQ nhẹ

Bệnh huyết thanh, co thắt phế quản

Shock phản vệ

Tại chỗ Không Đau Sưng, đau,

Cần phẫu thuật tạo hình Tinh

thần

Không

thay đổi

Mệt, trầm cảm nhẹ

Mệt,trầm cảm vừa

Mệt, trầm cảm nặng

Có ý tưởng tự sát Thần

Tê vừa, giảm xúc giác

Tê nhiều, ảnh hưởng chức năng

thay đổi

Dị cảm, đau nhói ở bàn tay và bàn chân

Sưng phù, cầm nắm không thoải mái

Sưng phù đau

ở gan tay và gan chân,

Bong trúc da, loét, mụn ước, đau nhiều TM: tĩnh mạch; PQ: phế quản; PXGX: phản xạ gân xương; HFS: hội chứng bàn tay bàn chân

2.2.4 Thống kê và xử lý số liệu

- Xử lý số liệu bằng phần mềm thống kê SPSS 16.0

- So sánh giá trị trung bình của các biến định lượng giữa hai nhóm bằng test T

- So sánh, kiểm định sự khác biệt của các biến định tính giữa hai nhómbằng test x2.

- Các so sánh có ý nghĩa thống kê khi P ≤ 0,05

- Ước lượng thời gian sống thêm: sử dụng phương pháp ước lượng thờigian theo sự kiện của Kaplan - Meier để ước tính thời gian sống thêm

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

TG sống thêm

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

BN

% Số BN

% Số BN

- Tuổi trung bình: 58,65 ±9,02 tuổi (thấp nhất là 32, cao nhất là 77)

- Lứa tuổi thường gặp nhất trong nghiên cứu là 50-69 tuổi (70,6%)

3.1.1.3 Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện

Biểu đồ 3.2: Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện

Nhận xét: thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện

dưới 3 tháng chiếm tỷ lệ cao nhất là 78% và thời gian từ 3-6 tháng chiếm tỷ lệ7% Trên 6 tháng là 15%

3.1.1.4 Đăc điểm lâm sàng

Bảng 3.3: Các đặc điểm lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng Số BN Tỷ lệ (%) Hội chứng viêm lét dạ dày

Đau thượng vị

Đầy bụng,khó tiêu

Ợ hơi, ợ chua

Buồn nôn hay nôn

Hội chứng xuất huyết tiêu hóa

514

866

88,10,929,420,2

4,612,8

7,360,6

Nhận xét:

- Hội chứng viêm loét dạ dày: Đau vùng thượng vị là triệu chứng hay

gặp nhất, chiếm 88,1%; ợ hơi, ợ chua 29,4%; buồn nôn hay nôn 20,2%; vàgặp ít nhất là đầy bụng khó tiêu 0,9%

- Hội chứng xuất huyết tiêu hóa: nôn máu chiếm 4,6% và đại tiện phânđen chiếm 12,8%

- Các triệu chứng khác: Chán ăn, mệt mỏi 7,3%; gầy sút cân 60,6%