Nghiên cứu phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn di căn hạch n2,3m0 tại bệnh viện k

Một số thử nghiệm ngẫu nhiên từ Singapore, Hồng Kông, ĐàiLoan và Nam Trung Quốc đã điều tra ý nghĩa của hóa xạ trị đồng thời, cóhoặc không có hóa trị bổ trợ [42, 47] cho thấy cải thiện đ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô vòm mũi họng (UTVMH) là bệnh lý ác tính của tế bàobiểu mô phủ vùng vòm họng Đây là ung thư thường gặp nhất trong ung thưvùng đầu cổ Do vị trí giải phẫu đặc biệt nên UTVMH khó phẫu thuật, hơn nữađây cũng là loại ung thư nhạy cảm với xạ trị nên xạ trị vẫn là phương pháp điềutrị chủ yếu Theo Roger Ove, RonA Allison, (2010), tỷ lệ sống thêm 5 năm củaUTVMH giai đoạn (GĐ) I-II sau xạ trị đơn thuần là 80-85% [33] GĐ III-IVb,

tỷ lệ này chỉ còn 34-56% [91] Có từ 40-47% bệnh nhân (BN) mắc bệnh GĐIII-IVb tái phát tại chỗ và di căn xa trong vòng 2 năm sau xạ trị đơn thuần [103]

Từ những năm đầu của thập niên 70 hóa trị đã chứng tỏ có vai trò quantrọng trong điều trị UTVMH GĐ lan rộng và tiến xa tại vùng đặc biệt là trênbệnh nhân có giải phẫu bệnh là typ III Đến những năm 1990, Cisplatin (Cis)phối hợp đồng thời với xạ trị được áp dụng rộng rãi Phân tích gộp của nhiềunghiên cứu (Nc) lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy sự phối hợp này làm giảm tỷ lệtái phát tại chỗ, tại vùng, di căn xa và cải thiện đáng kể về kéo dài tỉ lệ sốngthêm toàn bộ (STTB), tăng thêm từ 15-20% sau 5 năm [22, 23, 24, 29, 41, 37,48] Năm 1998 thử nghiệm lâm sàng (TNLS) pha 3 của Mỹ [81] đưa ra phác

đồ hóa xạ với cis 100mg/m2 truyền vào các ngày 1, 22, 43 của quá trình xạtrị, tiếp theo là 3 chu kỳ hóa chất Cis + 5 Fluoruoracin (CF) bổ trợ, áp dụngcho UTVMH GĐ II-IVb đến nay đã trở thành hướng dẫn điều trị (NCCN).Hầu hết Nc của các nước Âu, Mỹ áp dụng hóa xạ trị đồng thời theo đa hóa chất,liều cao, xen kẽ mỗi 3 tuần Tuy nhiên, thách thức lớn của loại phác đồ này là

tỷ lệ độc tính cấp gia tăng, số BN hoàn tất liệu trình điều trị tương đối thấp [37,

48, 54, 82] Một số thử nghiệm ngẫu nhiên từ Singapore, Hồng Kông, ĐàiLoan và Nam Trung Quốc đã điều tra ý nghĩa của hóa xạ trị đồng thời, cóhoặc không có hóa trị bổ trợ [42, 47] cho thấy cải thiện đáng kể sống thêmtoàn bộ với một tỷ lệ độc tính gộp 48%, tương ứng với lợi ích sống thêm sau

5 năm tăng 20% [89, 111] Ở Việt nam, Trần Hùng (2010) thực hiện theoNCCN cho kết quả đáp ứng hoàn toàn 93,8%, nhưng chỉ có 55,5% BN truyền

đủ 3 ngày Cis, 28,5% tham gia đủ 3 chu kỳ CF bổ trợ, 61% xuất hiên độc tính[13]; Bùi Vinh Quang áp dụng phác đồ NCCN kết hợp kỹ thuật xạ trị 3D chokết quả: đáp ứng hoàn toàn chung 89,3%, sống thêm 3 năm toàn bộ 85,1%,độc tính giảm bạch cầu độ III, IV 5,1%, có 56/98 (57,1%) BN hoàn tất đầy đủđiều trị [1]

Diễn đàn hợp tác hạt nhân Châu Á (FNCA) thành lập 1990 đã xây dựngphác đồ hóa xạ đồng thời cho UTVMH GĐ III-IV với Cis liều thấp hàng tuần(30mg/m2 da, truyền từ tuần 1-6 của quá trình xạ trị) tiếp theo có hoặc không

có hóa trị bổ trợ phác đồ CF, kết quả 93% BN hoàn tất ít nhất 4/6 chu kỳtruyền Cis hàng tuần, 85% hoàn tất ít nhất 2 chu kỳ CF, kiểm soát tại vùng 3năm, không di căn xa, sống thêm toàn bộ tương ứng là 89%, 74% và 66%, cácđộc tính cấp độ III, IV như nôn/ buồn nôn, giảm bạch cầu đều chỉ là 4%[110].Đặng Huy Quốc Thịnh (2012) áp dụng theo phác đồ FNCA kết quả đáp ứnghoàn toàn 72%, sống thêm toàn bộ 3 năm 80,6%, sống thêm toàn bộ 5 năm64% Tuy nhiên, tỷ lệ thất bại sau điều trị do di căn xa còn cao 23,1 %[3] Như vậy khi áp dụng guideline NCCN trên lâm sàng, đặc biệt ở các nướcChâu Á mà UTVMH được coi là đặc trưng như: Trung quốc, Hongkong,Singapo, Đông nam á và Việt nam cho thấy phác đồ gây nhiều độc tính nặng,tuân thủ điều trị thấp Còn phác đồ FNCA việc tuân thủ điều trị tốt hơn nhưng

tỷ lệ tái phát và di căn xa còn khá cao nên việc tiếp tục tiến hành thêm cácTNLS để tìm liều hóa trị thích hợp vẫn tiếp tục Theo Nc cơ bản cho thấy hóatrị trước làm tăng tỉ lệ đáp ứng gần 90%[85] và giảm tỉ lệ di căn xa, đó chính

là lý do mà FNCA tiếp tục Nc phác đồ mới với việc đưa trước 3 chu kỳ CF,tiếp theo là truyền Cis cùng xạ trị trong 6 tuần như phác đồ trước Những kếtquả bước đầu của phác đồ này cho thấy rất khả quan

UTVMH loại ung thư biểu mô không biệt hóa đáp ứng tốt với cả hóa trị

và xạ trị Tại Việt nam, typ này chiếm trên 90% trong các loại UTVMH Do

đó, hiện nay hóa xạ trị đồng thời cho UTVMH GĐ tiến xa tại chỗ, tại vùngđược xem là điều trị tiêu chuẩn Việt nam là một nước đang phát triển, do hạnchế về thể chất cũng như khó khăn trong theo dõi, chăm sóc và xử trí các độctính liên quan điều trị thì việc tìm ra một phác đồ hóa xạ trị đồng thời vừa cóhiệu quả trong kiểm soát bệnh vừa có thể kiểm soát an toàn các độc tính là rấtcần thiết Từ kết quả đáng khích lệ của các NC trên và tổng quan lại các y vănliên quan, chúng tôi thấy tại Việt nam chưa có công trình NC hoàn chỉnh nào,đánh giá một cách toàn diện lợi ích cũng như độc tính của hóa xạ trị đồng thời

có hóa trị trước cho UTVMH có mô bệnh học là typ III, GĐ di căn hạch

N2,3M0 Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn di căn hạch N2,3M0 tại Bệnh viện K ” với mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn có di căn hạch N2, 3 M0 tại bệnh viên K.

2 Đánh giá một số độc tính của hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 DỊCH TỄ HỌC UTVMH

UTVMH là loại ung thư xuất phát từ lớp biểu mô của vòm hầu Đây làloại ung thư có những nét đặc trưng riêng về mặt dịch tễ học bao gồm sự khácbiệt xuất độ theo vùng địa lý, chủng tộc và yếu tố gia đình

1.1.1 Sự phân bố theo vùng địa lý

Theo Parkin và CS [108], UTVMH có thể gặp ở nhiều quốc gia khácnhau Tuy nhiên, xuất độ thường ít hơn 1/100.000 dân ở hầu hết các vùng miềntrên thế giới Dựa trên xuất độ của UTVMH, người ta phân chia các vùng địa

lý trên thế giới thành những vùng có xuất độ cao, trung bình và thấp Nhữngvùng có xuất độ UTVMH cao tập trung ở miền Nam Trung Quốc và HongKong Trong đó Quảng Đông là vùng có xuất độ UTVMH cao nhất thế giới,thay đổi từ 20-50/100.000 ở nam giới Vì vậy UTVMH còn có tên gọi là

"bướu Quảng Đông" Theo số liệu của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế,hàng năm trên toàn thế giới có khoảng 80.000 ca UTVMH mới và 50.000 ca

tử vong, chỉ riêng Trung Quốc đã chiếm đến 40% trong các tổng số này.Những vùng có xuất độ UTVMH ở mức trung bình bao gồm các nước ĐôngNam Á như Malaysia, Thái Lan, Singapore, Philipines, Việt Nam, giốngdân Eskimos ở vùng Bắc cực, một số nước Bắc Phi và Trung đông

1.1.2 Sự phân bố theo tuổi và giới

Nhìn chung, UTVMH gặp nhiều ở nam hơn nữ Theo Parkin và CS[108] tỷ lệ này là 2-3:1 Tỷ lệ này không khác biệt so với vùng dịch tễ hoặckhông phải dịch tễ Tuy nhiên, có sự khác biệt rõ rệt về phân bố tuổi mắc bệnhUTVMH ở vùng dịch tễ và các vùng địa lý khác Theo Chien và CS [48], ở các

nước ngoài vùng dịch tễ, UTVMH gia tăng theo tuổi, trong khi đó ở các nướctrong vùng dịch tễ, xuất độ UTVMH gia tăng từ sau tuổi 30, đỉnh tuổi cao nhất là40-59 tuổi, và giảm dần sau đó

1.1.3 Sự phân bố theo chủng tộc

UTVMH gặp nhiều nhất ở dân da vàng, kế đến là dân da sậm màu, cuốicùng là dân da trắng Trong cùng một vùng, khả năng mắc bệnh UTVMHcũng khác nhau giữa các chủng tộc Tại Trung Quốc những người nói tiếngQuảng Đông mắc bệnh UTVMH gấp 2 lần những người nói tiếng TriềuChâu Tại Mỹ, xuất độ UTVMH cao nhất gặp ở người Trung Hoa, kế đến làPhilipine, dân da đen, và thấp nhất là dân da trắng Theo Parkin và CS, nhữngngười di cư từ vùng dịch tễ của UTVMH đến sinh sống tại các nước có xuất độthấp như Mỹ, Úc, Châu Âuvẫn giữ nguyên xuất độ mắc bệnh, luôn cao hơn so vớidân địa phương Tương tự, Bắc Phi là nơi có tỷ lệ UTVMH tương đối cao,nhưng khi dân di cư đến Israel, vùng có xuất độ UTVMH thấp thì vẫn có xuất

độ mắc bệnh cao Tuy nhiên, các nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ mắc bệnhcủa thế hệ thứ hai, thứ ba của các dân di cư này sẽ giảm xuống chỉ còn ½.Ngược lại, những người da trắng sinh trưởng tại Trung Hoa, Philipines lại có

tỷ lệ mắc bệnh UTVMH cao hơn những người sinh trưởng tại Bắc Mỹ.Nghiên cứu của Jeannel và CS cũng cho thấy những người Pháp sinh trưởngtại Bắc Phi cũng mắc bệnh UTVMH nhiều hơn những người sinh trưởngngay tại Pháp Sự khác biệt về tỷ lệ mắc bệnh của dân di cư gợi ý cả 02 yếu

tố gen và môi trường đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học củaUTVMH [81]

1.1.4 Yếu tố gia đình

UTVMH là loại ung thư có yếu tố gia đình Nếu có một thành viên tronggia đình mắc bệnh UTVMH thì khả năng mắc bệnh UTVMH của các thànhviên còn lại có thể tăng 4-10 lần so với gia đình không có người mắc

UTVMH Theo Yu, tại Hong Kong, Quảng Đông tỷ lệ gia đình có nhiều người

bị UTVMH là 7,2% và 5,9% Trong khi đó, Thượng Hải là vùng có xuất độUTVMH trung bình, thì tỷ lệ UTVMH có yếu tố gia đình chỉ là 1,85% (Yuan

và CS) Hầu hết người mắc UTVMH trong các gia đình này thuộc thế hệ thứnhất, hiếm khi gặp ở thế hệ thứ hai hoặc thứ ba [81]

1.2 SƠ LƯỢC GIẢI PHẪU HỌC CỦA VÒM HỌNG

1.2.1 Giới hạn giải phẫu của vòm họng

Vòm họng là phần cao nhất của họng Đây là một khoang cân mạc gắnkết giữa hốc mũi và họng miệng Vòm họng như một hình hộp với các giới hạngiải phẫu như sau:

Hình 1.1: Phân đoạn vùng họng

"Nguồn: Atlas of Human Anatomy" [109]

Hình 1.2: Cấu trúc liên quan các thành của vòm họng

"Nguồn: Atlas of Human Anatomy" [109]

1 Xoang bướm, 2 Ngách mũi trên, 3 Ngách mũi giữa, 4 Gờ vòi, 5 Hạnh nhân hầu, 6 Lỗ vòi Eustach, 7 Gờ loa vòi, 8 Ngách hầu, 9 Khẩu cái mềm, 10 Lưỡi gà, 11 Xoang trán,

12 Ngách bướm sàng, 13 Xoắn mũi trên, 14 Xoắn mũi giữa, 15 Xoắn mũi dưới, 16 Tiền đình mũi, 17 Ngách mũi dưới, 18 Xương khẩu cái cứng, 24 Tiền đình ngách mũi giữa.

-Thành trên của vòm họng còn gọi là nóc vòm họng, chỉ là một lớp

niêm mạc dày độ 2mm Qua lớp niêm mạc, vòm họng tiếp giáp với đáy sọ vàthân xương bướm Vùng này có nhiều dây thần kinh chui ra khỏi đáy sọ: Khetrên hốc mắt: dây III, IV, V (nhánh mắt), VI; Lỗ tròn: nơi chui ra của dây V(nhánh hàm trên); Lỗ bầu dục: dây V (nhánh hàm dưới) Lỗ gai: nhánh quặtngược của dây V; Lỗ đơn nằm trong xương thái dương, có dây IX, X, XI chui

ra khỏi đáy sọ Dây XII chui ra đáy sọ qua ống hạ thiệt của xương thái dương

UTVMH lan rộng có thể phá hủy đáy sọ và gây ra các triệu chứng liệt dây thầnkinh sọ trên lâm sàng

- Thành bên: mỗi thành bên của vòm họng có một ống vòi nhĩ hay ống

Eustache UTVMH ăn lan bít lỗ vòi nhĩ sẽ gây ra các triệu chứng giảm thínhlực, ù tai Hố Rosenmuller là một hố được tạo ra từ chỗ tiếp giáp niêm mạcthành bên và thành sau của vòm họng Đây được xem là nơi xuất phát điểm đầutiên của UTVMH Hố Rosenmuller chỉ có duy nhất lớp niêm mạc và là điểmyếu nhất của vòm họng, ung thư dễ dàng phá hủy lớp niêm mạc này và sớm

ăn lan ra khoang cạnh họng[16]

- Giới hạn trước của vòm họng: tiếp giáp phía trước với cửa mũi sau và

vách mũi

- Thành sau: qua lớp niêm mạc vòm họng tiếp giáp với khối cơ trước

cột sống cổ UTVMH có thể xâm lấn khối cơ này gây triệu chứng cứng gáy trênlâm sàng

- Giới hạn dưới của vòm họng: là mặt trên của vòm khẩu cái mềm, qua đó

vòm họng liên quan với họng miệng

1.2.2 Dẫn lưu bạch huyết của vòm họng

Mạng lưới bạch huyết của vòm họng rất phong phú và dày đặc Từvòm họng, dẫn lưu bạch huyết sẽ đổ về 3 nhóm hạch bạch huyết chính, đó là:chuỗi hạch bạch huyết tĩnh mạch cảnh trong, chuỗi hạch nhóm gai và chuỗihạch sau họng Do dẫn lưu bạch huyết phong phú nên cho UTVMH thườngrất sớm cho di căn hạch và thường là hạch 2 bên

1.3 BỆNH HỌC UTVMH

Các triệu chứng của UTVMH có thể chia thành các nhóm dựa trên vị trígiải phẫu bị ảnh hưởng, gồm: triệu chứng hạch cổ, triệu chứng mũi, triệuchứng mắt, triệu chứng tai, triệu chứng thần kinh, nhức đầu, hội chứng cậnung thư và các triệu chứng khác

1.3.1 Hạch cổ

Đây là triệu chứng thường gặp nhất và là lý do khiến người bệnh đikhám bệnh 43% BN có hạch cổ một hoặc 02 bên lúc khám lâm sàng Hầu hếtcác trường hợp khởi đầu bằng hạch cổ nhóm cao trước khi xuất hiện hạch cổnhóm giữa và nhóm thấp[16, 17] Hạch cổ nhóm cao thường có khuynhhướng to hơn nhiều so với hạch cổ nhóm thấp, nói lên khuynh hướng pháttriển di căn hạch tuần tự từ cao xuống thấp Hạch thường không đau trừ khi cóviêm nhiễm kèm theo

1.3.2 Triệu chứng mũi

Thường gặp nhất là chảy máu mũi, kèm theo nghẹt mũi một hoặc haibên, và khoảng 30% BN chảy máu mũi âm ỉ từ thành sau, chảy xuống họngkhiến người bệnh khạc ra nhầy máu qua đường miệng Một số BN có thể biểuhiện bằng các triệu chứng kích thích như hắt hơi, chảy nhầy mũi lẫn máuhoặc ho khạc ra máu vào sáng sớm, điều này được giải thích do máu chảy từmũi vô tình chảy vào đường hô hấp vào ban đêm khi ngủ, sáng ra kích thíchphản ứng ho từ đường hô hấp Do bị nghẹt mũi, nhiều BN đến bệnh viện nóigiọng mũi, và cứ nghĩ rằng do bị viêm mũi xoang lâu ngày

1.3.3 Triệu chứng tai

Thường gặp nhất là giảm thính lực, thường giảm thính lực 01 bênhay gặp ở người lớn hơn trẻ em Các triệu chứng tai khác bao gồm ù tai,thường là một bên, gặp ở 1/3 BN UTVMH, khi u xâm lấn dây thần kinhthiệt họng, BN có thể bị đau tai đi kèm [16]

1.3.4 Triệu chứng thần kinh

Bị ảnh hưởng nhiều nhất là dây thần kinh V và dây VI, gây triệu chứng

dị cảm hoặc tê ½ mặt, hoặc nhìn đôi Tổn thương các dây này là dấu hiệuxoang hang đã bị u xâm lấn (dây V và VI nằm ngay dưới xoang hang và làdây thần kinh nằm gần nhất vòm họng) Dây III cũng là dây dễ bị tổn thương

khi u ăn lan rộng xung quanh, tuy nhiên hiếm khi nào dây III bị ảnh hưởngđơn độc mà không có tổn thương dây V và dây VI đi kèm (Li và CS) [96].Các dây IX, X, XI, XII cũng có thể bị tổn thương khi bệnh tiến xa tại chỗ Hộichứng Horner có thể đi kèm với tổn thương của 01 trong 4 dây thần kinh này.Trong một số tình huống ít gặp, các sợi giao cảm quanh động mạch cảnhtrong, trong ống cảnh bị tổn thương, hội chứng Horner có thể xảy ra đơn độc

1.3.5 Triệu chứng mắt

Nhìn đôi là dấu hiệu liệt dây VI do xoang hang bị u xâm lấn Trongmột số trường hợp ít gặp, BN có thể bị lồi mắt do u xâm lấn vào hốc mắt quakhe hốc mắt

1.3.6 Nhức đầu

Nhức đầu báo hiệu u xâm lấn nền sọ, thường ưu thế về một bên củavùng chẩm thái dương Nhức đầu trong UTVMH là triệu chứng đau do thầnkinh nhánh 2 của thần kinh V bị kích thích BN có cảm giác đau khi ngửađầu do xâm nhiễm của u ra phía sau vào khối cơ trước sống, hoặc do di cănhạch sau hầu

1.3.7 Hội chứng cận ung thư

Tuy ít gặp, nhưng NC của Teo và CS năm 1989 cho thấy có 1% BNUTVMH có biểu hiện viêm da cơ đi kèm và cứ 10 BN có viêm da cơ thì 03trong số này sẽ có UTVMH sau này Các tổn thương da bao gồm tăng sừng,bóng nước hồng li ti Vị trí đầu tiên thường ở mặt và mi mắt, kế đến xuống

cổ, vai và chi trên Yếu cơ thường xảy ra sau các biểu hiện về da

1.3.8 Các triệu chứng khác

Lee [90], 1-5% BN có biểu hiện di căn xa trước khi có các triệu chứngcủa vòm họng Biểu hiện di căn xa thường gặp nhất là các triệu chứng của cộtsống ngực, triệu chứng của di căn phổi và gan

1.3.9 Các hội chứng thần kinh

Hội chứng Jacod: Đau mặt (tổn thương thần kinh sinh ba), sụp mi một

bên (tổn thương dây III), liệt vận nhãn (tổn thương dây III IV, VI) và quáng

gà (tổn thương dây II)

Hội chứng Villaret: Khó nuốt (tổn thương dây IX, X), mất vị giác 1/3 sau

của lưỡi (tổn thương dây IX), tăng, giảm hoặc mất cảm giác vùng vòm khẩu cáimềm,họng, thanh quản, khó khăn hô hấp và tiết nước bọt (tổn thương dâyX ),liệt và teo cơ ức đòn chũm, khẩu cái mềm một bên do tổn thương dây XI, liệt

và teo lưỡi một bên do tổn thương dây XII

Hội chứng Trotter: Điếc và đau mặt một bên do tổn thương các nhánh

của thần kinh sinh ba, hạn chế vận động của khẩu cái mềm do u xâm lấn vào

hố Rosenmuller Có thể có các triệu chứng khít hàm, hoặc đau khi nhai đi kèm

T3 U xâm lấn các cấu trúc xương hoặc các xoang cạnh mũi

T4 U xâm lấn nội sọ và/hoặc tổn thương thần kinh sọ não, hố thái dương, hạhọng, hốc mắt, cơ cắn

Hạch (N)

Nx .Hạch vùng không thể xác định được

N0 Không có hạch vùng di căn

N1 Di căn hạch 1 bên, nhỏ hơn hoặc bằng 6cm, trên hố trên đòn

N2 Di căn hạch 2 bên, nhỏ hơn hoặc bằng 6 cm, trên hố trên đòn

N3 Hạch lớn hơn 6cm, hoặc di căn hạch trên đòn:

N3a Hạch lớn hơn 6cm

N3b: Di căn hạch trên đòn

Di căn xa (M)

Mx: Không xác định di căn xa

M0 Không có di căn xa

1.5.1.1 Thể tích xạ trị

Bao gồm toàn bộ các cấu trúc như sau : u nguyên phát và thể tích ăn lancủa u vào các cấu trúc lân cận, 1/3 sau của hốc mũi, xoang sàng sau, toàn bộxoang bướm, 1/3 sau của xoang hàm, 1/3 sau của hốc mắt, đáy sọ, hai bên vàthành sau họng miệng, hạch sau họng, hạch cổ và trên đòn hai bên [16, 18]

1.5.1.2 Kỹ thuật xạ trị

Xạ trị UTVMH có thể thực hiện bằng máy Cobalt với mức năng lượng1,43 MV hoặc máy gia tốc năng lượng từ 6 - 10 MV Về mặt đáp ứng, thì cảhai loại máy này đều cho kết quả tương đương nhau, nhưng với máy xạ trị giatốc thì việc tránh tủy sống cổ, bổ sung liều xạ vào chuỗi hạch cổ sau bằngchùm tia electron có phần thuận lợi hơn Hơn nữa, với máy gia tốc, nếu đượctrang bị hệ thống ống chuẩn trực đa lá (MLC) có thể cho phép thực hiện các

kỹ thuật xạ trị phức tạp, như xạ trị điều biến cường độ (IMRT) nhằm tránhbiến chứng trên mô lành, hạn chế tổn thương các tuyến nước bọt và tối ưu hoá

sự phân bố liều tại thể tích xạ trị [16, 18]

Xạ trị quy ước bằng máy Cobalt 60

Kỹ thuật xạ trị 3 trường chiếu Thường được áp dụng, bao gồm:

2 trường chiếu bên đối xứng: bao trùm toàn bộ vòm họng với u nguyên phát,

cùng các cấu trúc lân cận và hạch cổ cao 2 bên

1 trường chiếu thẳng cổ trên đòn: bao trùm hạch cổ thấp và trên đòn 2 bên.

Trong trường hợp u ăn lan phía trước vào hốc mũi có thể bổ sung thêm bằngmột trường chiếu thẳng mặt từ trước tới vào vòm họng

Giới hạn các trường chiếu:

Xạ trị các ung thư vùng đầu và cổ nói chung và UTVMH nói riêngthường được tiến hành qua 02 bước khác nhau

Bước 1: Bao trùm toàn bộ u nguyên phát, các cấu trúc lân cận và thể tích hạch

ban đầu Thường BN được xạ trị bằng 03 trường chiếu: 02 trường chiếu bên và

01 trường chiếu thẳng cổ trên đòn

Trường chiếu bên: bao trùm u nguyên phát, các cấu trúc lân cận và các nhóm

hạch cổ cao Thường BN được xạ trong tư thế nằm ngữa, tư thế đầu trung gian

Giới hạn trên: ngang bờ dưới hố yên nếu u không hủy đáy sọ, hoặc 1 cm trên

hố yên nếu u phá hủy đáy sọ Trường hợp u xâm lấn nội sọ, giới hạn trên cách

u từ 1 - 1,5 cm

Giới hạn dưới: thường lấy ngang bờ dưới xương móng hoặc ngang khuyết giáp.

Một số tác giả như Teo, Huang của Singapore thì lấy giới hạn dưới của trườngchiếu bên phải trùm hết kích thước hạch cổ 2 bên Tuy nhiên nhược điểm của

kỹ thuật này là rất dễ gây viêm phù nề thanh quản nặng nề

Giới hạn trước: từ 1 - 1,5 cm sau đuôi mắt và đi ngang chỗ tiếp giáp 1/3 trước

và 2/3 sau cành ngang xương hàm dưới

Giới hạn sau: phủ hết các mỏm gai đốt sống cổ

Trường chiếu thẳng cổ trên đòn:

Giới hạn trên: cách giới hạn dưới của trường chiếu bên 0,5 cm nếu giới hạn này

không cắt ngang qua hạch; hoặc tiếp giáp với giới hạn dưới của trường chiếubên nếu giới hạn này cắt ngang qua hạch

Giới hạn dưới: ngang góc Louis, tương ứng khớp ức đòn

Giới hạn bên: chỗ tiếp giáp 1/3 ngoài và 2/3 trong xương đòn

Che mô lành bao gồm: 2 đỉnh phổi và che chắn dọc giữa bảo vệ thanhquản, tủy sống

Trường chiếu thẳng mặt:

Trường hợp có sử dụng trường chiếu thẳng mặt thì giới hạn của trườngchiếu như sau:

Giới hạn trên: ngang giới hạn trên của trường chiếu bên

Giới hạn dưới: ngang giới hạn dưới của trường chiếu bên

Giới hạn bên: dựa vào CT thường cách bờ u 1 cm, che chì 2 mắt, một phần hốc miệng.

Bước 2: Thu nhỏ tránh tuỷ sống cổ: Sau khi đã xạ tới liều dung nạp của tủy

sống từ 40 - 45 Gy, phải thu nhỏ trường chiếu để tránh tủy Đối với trườngchiếu bên, nếu xạ trị bằng máy gia tốc thì các giới hạn trường chiếu vẫn như cũ,chỉ thu giới hạn sau về vị trí giữa thân các đốt sống Sau đó xạ trị bổ sung vàochuỗi hạch cổ sau bằng chùm tia electron, các trường chiếu còn lại vẫn dùngnăng lượng tia X, xạ trị tới đủ liều mong muốn 65 - 70 Gy Trong trường hợp

xạ trị bằng máy Cobalt, theo Chan và Fletcher, sau 40-45 Gy BN sẽ được xạ trịvới tư thế nằm ngửa cổ tối đa Đối với 02 trường chiếu bên, dùng kỹ thuật xạ trịxoay collimator từ 15-20o nhằm tránh tủy sống cổ, giới hạn sau của trườngchiếu nằm giữa thân đốt sống cổ 1 và 2, giới hạn dưới song song với giới hạntrên và đi qua góc ngang xương hàm dưới Đối với hạch cổ trên đòn 2 bên, sẽđược xạ trị bằng 2 trường chiếu đối xứng song song trước - sau Giới hạn trênngang bờ dưới xương hàm dưới, giới hạn dưới và bên như cũ Che chì 2 đỉnhphổi và dọc giữa trước và sau Với kỹ thuật xạ trị này vẫn có thể tránh tủy sống

cổ tốt và vẫn đảm bảo liều xạ đầy đủ vào chuỗi hạch cổ sau Ngoài ra việc phân

bố liều xạ vào hạch cổ đồng nhất hơn, tránh biến chứng xơ hóa vùng cổ Kỹ thuậtnày cũng tránh xạ trị nhiều vào xương hàm dưới góp phần hạn chế hoại tử xươnghàm sau xạ trị Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp là khó thực hiện ởnhững BN cổ ngắn và đòi hỏi phải cố định đầu tốt trong lúc xạ Ngoài ra, trongtình huống hạch cảnh cao phát triển nhiều về phía trên thì có khả năng khi thunhỏ không thể trùm hết lên hạch

Xạ trị bằng máy gia tốc: Các giới hạn trường chiếu về cơ bản tương tự như xạ trị

bằng máy Cobalt 60, tuy nhiên máy gia tốc có thể giúp bảo vệ tốt hơn các cấutrúc quan trọng như tủy sống cổ, thân não, tiểu não, thùy thái dương

Bước 1:

Trường chiếu bên: Đối với u T1-2, bảo vệ hố yên ngay từ đầu Đối với u T3-4,

trường chiếu phải phủ toàn bộ hố yên, giao thoa thị, sau đó giảm bớt liều bằng kỹthuật phù hợp thể tích Hạn chế xạ trị vào vùng não sau, thân não, hốc miệng vànhãn cầu

Trường chiếu thẳng cổ trên đòn: Che chì suốt dọc đường giữa tránh tủy đối

với N0 Đối với N1-3, chỉ che chì trước thanh quản hoặc nơi tiếp giáp giữahai trường chiếu Che chì hai đỉnh phổi Có thể áp dụng kỹ thuật bất đối xứnghoặc xạ lệch tâm để áp liều phù hợp vào vùng hạch cổ trên đòn

Bước 2:

Sau khi đã xạ tới liều dung nạp của tủy sống từ 40 - 45 Gy, thu nhỏtrường chiếu để tránh tủy sống cổ bằng cách bổ sungchùm tia electron vàonhóm hạch cổ sau

Trường chiếu bên thu nhỏ: Thu nhỏ giới hạn sau, bảo vệ miệng, thân não,

nhãn cầu

Trường chiếu electron: Bổ sungliều xạ vào hạch cổ nhóm gai bằng chùm tia

electron tránh tủy

Trường chiếu thẳng cổ trên đòn: Tiếp tục xạ trị nhóm hạch cổ thấp trên đòn

bằng trường chiếu thẳng cổ trên đòn Đối với N1-3, sau khi xạ trị 40Gy phải chechì dọc suốt cột sống cổ để bảo vệ tủy sống cổ

Xạ trị đồng dạng thể tích (xạ trị 3D)

Xạ trị phù hợp thể tích là phương pháp xạ trị tập trung liều tối đa vào

mô u, hạn chế đến mức tối thiểu trên mô lành qua việc khảo sát lập kế hoạchđiều trị theo không gian 3 chiều Phương pháp này có thể áp dụng ngay từ đầucho điều trị UTVMH, nhưng đòi hỏi độ chính xác cao, phải có CT mô phỏng

có cản quang Kết quả về mặt lâm sàng rất tốt đồng thời giảm liều đáng kể trêncác mô lành lân cận Sau khi xạ trị bao trùm thể tích u, thể tích hạch trên đại thểcũng như thể tích ăn lan vi thể từ 40 - 50 Gy, sẽ tiếp tục bổ sung vào u và hạchđến liều triệt để 66 - 70Gy bằng kỹ thuật phù hợp thể tích (3D)[66]

Xạ trị điều biến liều (IMRT)

Một tiến bộ khác trong xạ trị UTVMH là kỹ thuật xạ trị điều biến liềucho phép phối hợp xạ trị bằng nhiều trường chiếu từ nhiều góc độ khác nhau.Nhờ vậy đem lại sự phân bố tốt hơn, giảm biến chứng trên mô lành, đặc biệt ởtuyến nước bọt Xạ trị điều biến liều là phương pháp rất hiệu quả cho điều trịung thư vùng đầu cổ nói chung và UTVMH nói riêng Tuy nhiên, muốn thựchiện kỹ thuật này cần có sự trợ giúp của phần mềm đặc biệt cùng với ốngchỉnh trực nhiều lá (MLC)[31, 66]

Xạ trị tăng tốc

UTVMH là loại ung thư phát triển nhanh, nhiều NC sử dụng xạ trị tăngtốc, nhiều phân liều trong ngày cho thấy có cải thiện sống thêm cũng nhưkiểm soát tại chỗ Tuy nhiên, cũng có nhiều NC cho rằng xạ trị tăng tốckhông đem lại lợi ích nhiều về sống thêm (Sanching và CS) Do còn nhiềutranh cãi, nên kỹ thuật này vẫn chưa được xem là một trong các kỹ thuật xạ trịquy ước cho cho UTVMH [92]

Xạ trị áp sát

Xạ trị áp sát là phương pháp đưa nguồn phóng xạ trực tiếp vào mô đích.Trong xạ trị cho UTVMH, đây là kỹ thuật nhằm tập trung liều xạ cao vào vùngvòm họng, cho phép tăng liều xạ vào u nguyên phát, hạn chế biến chứng môlành như tuyến nước bọt mang tai, xương Kỹ thuật này thường ít khi sử dụngriêng lẻ, mà thường phối hợp với xạ trị ngoài Ngoài ra, xạ áp sát cũng có thểđược chỉ định cho những trường hợp u còn sót sau xạ trị ngoài đúng mức hoặc utái phát một thời gian ngắn sau xạ trị Nguồn xạ sử dụng có thể là xuất liều thấpnhư césium, và từ năm 1992 xạ trị trong xuất liều cao với nguồn xạ Iridium

192 đã được sử dụng phổ biến cho tới nay [31]

1.5.1.3 Liều xạ

UTVMH là loại ung thư nhạy với xạ trị Liều xạ thường phải đạt đếnmức khá cao để có thể tiêu diệt toàn bộ thể tích u và hạch thường khá lớn vàolúc chẩn đoán Nếu liều xạ < 60 Gy, thường kết quả kiểm sóat tại chỗ tại vùngkém Tuy nhiên, liều xạ > 70 Gy cũng không đem lại lợi ích thêm, ngược lạilàm tăng thêm biến chứng Liều xạ thông thường theo nhiều tác giả phải từ 65 -

70 Gy, kéo dài trong 6,5 - 7 tuần, với phân liều chuẩn 1,8 - 2 Gy [16, 17, 18,

31, 66] Khi u phá hủy đáy sọ hoặc xâm lấn nội sọ, thường liều xạ phải cao vìtại những vị trí này u thường đáp ứng kém với xạ trị Đối với UTVMH ở trẻcon và thiếu niên đặt ra những khó khăn về kỹ thuật và liều xạ nhằm tránh biến

chứng chậm phát triển của trẻ Nói chung liều xạ thường thấp hơn người lớn, vàthông thường liều 60 Gy là liều được lựa chọn ở nhiều tác giả Đối với hạch cổ,liều xạ đối với hạch sờ thấy là 65 - 70 Gy, nếu hạch không sờ thấy trên lâmsàng liều khuyến cáo chỉ là 50 Gy Nhiều tác giả khuyên nên áp dụng kỹ thuậtthu nhỏ trường chiếu trong trường chiếu nghĩa là thu nhỏ nhiều lần khu trúvào hạch nhằm tránh biến chứng mô lành và tăng liều vào hạch sờ thấy trênlâm sàng [16, 17, 18, 31]

1.5.1.4 Xạ trị UTVMH tái phát tại chỗ - tại vùng

UTVMH là một trong số ít ỏi các ung thư đầu cổ, khi bị tái phát thì xạtrị lại vẫn có thể đem lại tỷ lệ sống thêm cao [31] Do vậy, cần thiết có sự theodõi sát để sớm phát hiện tái phát Khám lâm sàng, soi tai mũi họng trực tiếp

và chụp MRI là những phương tiện chủ yếu phát hiện tái phát Theo Oksuz[106], đối với u tái phát GĐđ T1, T2, xạ trị lại với liều 60 Gy, tỷ lệ đáp ứng là

32 - 41% Sống thêm 5 năm sau tái phát đối với hạch N3 là 34% Kỹ thuật xạ trịgiống như xạ trị lần đầu, nhưng tại các trung tâm xạ trị tiên tiến, người ta cókhuynh hướng sử dụng xạ trị dưới tọa độ với sự hướng dẫn của hình ảnh hoặc

xạ trị với kỹ thuật điều biến cường độ nhằm giảm biến chứng mô lành Tuy

có nhiều tiến bộ trong cải thiện sống thêm, nhưng các BN UTVMH tái phát ở

Gđ muộn (T4) thì kết quả điều trị vẫn còn hạn chế Do vậy phải cân nhắc xạtrị lại với mục đích vớt vát hay triệt căn, cân nhắc giữa kết quả và biến chứngcủa xạ trị, vì có từ 10 - 30% các trường hợp xạ trị lại có biến chứng trầmtrọng Đối với hạch tái phát sau xạ trị thì phẫu thuật là phương pháp được lựachọn nếu có thể cắt bỏ được [66]

1.5.1.5 Các độc tính của xạ trị

Bên cạnh các lợi ích do xạ trị đem lại, thường trong suốt quá trình xạtrị cũng như theo dõi lâu dài sau này các BN UTVMH phải chịu đựng các độctính cấp và muộn do xạ trị, từ đó ảnh hưởng ít nhiều đến chất lượng sống củangười bệnh [19]

Các độc tính cấp

Viêm niêm mạc miệng là độc tính cấp thường gặp nhất, khởi đầu từtuần lễ thứ 2 - 3 của xạ trị Gần như 100% BN có độc tính này và đây là độctính ảnh hưởng lớn nhất đến chất lượng sống của BN Ngoài ra, do viêm niêmmạc miệng mà vấn đề dinh dưỡng của BN cũng như việc hoàn tất xạ trị luôngặp nhiều khó khăn Độc tính này càng tăng khi có phối hợp hóa trị [23, 41, 37,

48, 54, 61] Khô miệng cũng là một độc tính rất thường gặp (85 - 95%) trong

và sau xạ trị[16, 18, 35, 31] Mức độ nặng nhẹ của khô miệng tùy thuộc thểtích tuyến nước bọt mang tai bị xạ trị nhiều hay ít Ngoài ra, các biến chứngnhư mất vị giác, đau họng, khó nuốt thường xảy ra sau tuần lễ thứ 4 của xạ trị.Các triệu chứng này giảm 6 - 8 tuần sau xạ Giảm thính lực do nghẽn lỗ vòiEustache và viêm tai thanh dịch của tai giữa thường ít gặp

Các độc tính muộn

Các độc tính muộn thường xảy ra sau xạ trị 6 tháng [19, 60] Thường gặpnhất tại thời điểm này là khô miệng và mất vị giác Mức độ khô miệng thay đổitùy theo cơ địa và phụ thuộc mức độ tổn thương tuyến nước bọt trong lúc xạ trị.Vào năm thứ 2 sau xạ, có thể bắt đầu xuất hiện các triệu chứng hỏng và rụngrăng hàng loạt Đây là hệ quả của tình trạng giảm tiết nước bọt [19] Trước thời

kỳ có máy xạ trị gia tốc, biến chứng viêm tủy sống cổ gây liệt là một trongnhững biến chứng nghiêm trọng đe dọa tính mạng BN Ngày nay, biến chứngnày trở nên rất ít gặp nhờ kỹ thuật xạ trị ngày càng tiên tiến và chính xác hơn.Tình trạng xơ cứng vùng cổ, xơ cứng, khít hàm do xơ hóa cơ cắn cũng có thểgặp từ năm thứ 3 sau xạ Teo và hoại tử thùy thái dương hai bên thường xảy

ra từ năm thứ 4 sau xạ nếu xạ trị liều cao, và đặc biệt ở những BN tái phát,được xạ trị lại với phân liều cao

1.5.2 Hóa trị UTVMH

UTVMH là loại ung thư nhạy với hóa trị, đặc biệt typ 2 và 3 Về mặtlịch sử, hóa trị UTVMH được sử dụng đầu tiên vào những năm 70 cho nhữngtrường hợp UTVMH tái phát hoặc di căn xa nhằm mục đích vớt vat [21] Tuynhiên, kết quả cho thấy có khoảng 10% BN có thời gian ổn định bệnh khá lâu,kéo dài > 3 năm Mặc dù với xạ trị đơn thuần tỷ lệ kiểm soát tại chỗ - tại vùng

và tỷ lệ sống thêm khá cao đối với BN UTVMH Gđ I, II Nhưng ở các BN GđIII, IVa,b, typ mô học 2,3, nhiều NC cho thấy, nếu chỉ xạ trị đơn thuần có từ30-45% BN bị di căn xa sau điều trị, với trung vị thời gian sống thêm chỉ 12-18tháng (Ma và CS)[103] Ngày nay, hóa trị đã khẳng định vai trò quan trọngkhông thể thiếu trong điều trị cho UTVMH Gđ tiến xa

1.5.2.1 Các phác đồ hóa trị trong UTVMH

Hóa trị đơn chất

Cisplatin: Là thuốc có độ đáp ứng cao nhất trong điều trị UTVMH và là thuốc

căn bản trong các phác đồ hóa trị kết hợp[21, 31, 33, 35, 85, 88, 103] Nếudùng phối hợp đồng thời với xạ trị, có trường phái sử dụng Cis với liều 80-100mg/m2 da mỗi 03 tuần xen kẻ với xạ trị [24], có trường phái sử dụng liềuCis thay đổi từ 30 - 40 mg/m2 da [41, 48], lập lại mỗi tuần Nếu Cis đượcdùng như hóa trị tân bổ trợ, hoặc bổ trợ sau xạ, liều sử dụng thường là 80 -

100 mg/m2 da, lập lại mỗi 3 - 4 tuần[22, 23] Hiện nay người ta chưa xácđịnh được mối liên quan giữa liều Cis và độ đáp ứng

Carboplatin: Carboplatin ít độc tính trên thận, tai, hệ thần kinh và niêm mạc

đường tiêu hóa hơn Cis nhưng tỷ lệ đáp ứng thấp hơn[35, 33] Một vài NC

sử dụng carboplatin đơn thuần đồng thời với xạ trị [52] Các dẫn xuất platin thế

hệ thứ 3 như Oxaliplatin, Iproplatin chưa rõ ràng có hiệu quả đáp ứng cũngnhư giảm độc tính trong điều trị UTVMH Tuy nhiên, bước đầu cũng đượcvài tác giả như Freyer[69] và Zhang khẳng định vai trò hiệp đồng tăng đáp ứng

khi phối hợp với xạ trị

5 Fluoro-uracil: Ít khi được sử dụng đơn thuần đồng thời với xạ trị 5FU có

tác động hiệp đồng với Cis và thường được phối hợp với Cis như là một trongcác phác đồ điều trị tân bổ trợ, bổ trợ hoặc đồng thời với xạ trị[15, 22, 23, 48,90] Liều 5FU được sử dụng thường là 1000 mg/m2 da chích tĩnh mạch mỗingày, trong 5 năm ngày liên tục Độc tính thường gặp là suy tủy Việc sử dụng5FU truyền tĩnh mạch liên tục trong 96 - 120 giờ cho thấy có độ dung nạp tốt hơn,giảm biến chứng suy tủy, tăng độ đáp ứng nhưng lại tăng độc tính trên niêm mạc

Các Taxanes: Paclitaxel thường được dùng với liều 175 - 210 mg/m2 da mỗi 3

tuần Tỷ lệ đáp ứng từ 15 - 40% và chưa cho thấy lợi ích rõ rệt trên thời giansống thêm

Docetaxel cho tỷ lệ đáp ứng 30 - 33%, liều khuyến cáo 60 - 75 mg/m2 mỗi

3 tuần Các thuốc khác như Ifosfamide, Mitomycine C, Vinorelbine,Gemcitabine, topotecan thường cho đáp ứng thấp Do vậy ít được sử dụng [33]

Hóa trị kết hợp

Phối hợp Cis - 5FU là phác đồ thường được sử dụng nhất cho UTVMH,

tỷ lệ đáp ứng toàn bộ thay đổi từ 50-85% Paclitaxel phối hợp Cis hoặccarboplatin cho tỷ lệ đáp ứng khiêm tốn, chỉ vào khoảng 32 - 39% Một vài

NC cho thấy, thêm Paclitaxel vào phác đồ Cis - 5FU cũng không tăng thêm tỷ

lệ đáp ứng Trong khi đó, nếu cho docetaxel thêm vào phác đồ Cis - 5FU thì cótăng thêm tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (75 - 85%), nhưng lại tăng độc tính giảm bạchcầu trầm trọng và các biến chứng thần kinh Do vậy kiểu phối hợp này ít được

sử dụng Một số kiểu khác như phối hợp docetaxel và carboplatin (Johnson

và CS)[84] hoặc paclitaxel và gemcitabine cũng được NC, tuy nhiên tỷ lệ đápứng chỉ thay đổi từ 41-52% Nhìn chung phác đồ hóa trị kết hợp Cis-5 FU làphác đồ phổ biến nhất hiện nay trong điều trị UTVMH

1.5.2.2 Các kiểu phối hợp hóa trị và xạ trị trong UTVMH

Có nhiều kiểu phối hợp hóa trị và xạ trị khác nhau, tuy nhiên kiểu phốihợp tối ưu có thể giảm tái phát tại chỗ cũng như tăng tỷ lệ sống thêm hiện vẫn cònđang được NC Nhìn chung, hóa trị có thể phối hợp với xạ trị theo các kiểu sau :hóa trị tân bổ trợ + xạ trị, hóa xạ trị đồng thời+ hóa trị bổ trợ, xạ trị + hóa trị bổtrợ, hóa trị tân bổ trợ + hóa xạ trị đồng thời + hóa trị bổ trợ

Hóa trị tân bổ trợ: Đây là phương thức sử dụng hóa trị trước khi tiến hành xạ

trị, được sử dụng lâm sàng từ đầu những năm 1980 tại Hongkong Có nhiềuphác đồ hóa trị tân bổ trợ khác nhau, thường dựa trên Cis làm căn bản: nhưphối hợp Cis (100mg/m2) và 5-FU (1000m/m2) truyền liên tục 5 ngày, thựchiện lập lại mỗi 03 tuần, hoặc Cis (100mg/m2) phối hợp với bleomycin vàepirubicin (Bachouchi và CS)[26], hoặc Cis (60mg/m2) phối hợp 5- FU,leucovorin, epirubicin và mitomycin (Hong và CS)[76] Tuy nhiên, phác đồ tỏ

ra có nhiều hiệu quả nhất là phác đồ phối hợp 2 chu kỳ Cis (100mg/m2) và

5-FU (1000mg/m2) truyền liên tục 5 ngày, lập lại chu kỳ mỗi 03 tuần Hóa trịtân bổ trợ áp dụng chủ yếu cho UTVMH có u và hạch lớn, với e ngại rằng nếukhông hóa trị trước thì trường chiếu xạ sẽ quá lớn [44, 56] khiến gia tăng độctính, hoặc bác sĩ xạ trị sẽ không dám bao trùm u và hạch một cách an toàn vì

sợ nguy cơ gia tăng độc tính của xạ trị trên các cơ quan lân cận Mặt khác, hóatrị tân bổ trợ cũng được cho rằng giúp làm giảm di căn xa ở các BN có u vàhạch lớn [55, 68, 95] Tới nay, phần lớn các NC pha III so sánh giữa xạ trị đơnthuần và hóa trị tân bổ trợ trước xạ trị đều cho thấy hóa trị tân bổ trợ không đem lạinhiều lợi ích về sống thêm [40, 59, 72, 77, 85, 105] Năm 1987, Tannock và

CS sử dụng 02 chu kỳ Cis (60mg/m2) phối hợp với bleomycine vàmethotrexate trước xạ cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm chỉ là 48% NC

khác của Khoury và Paterson [85] thực hiện cũng vào năm 1987 trên 14 BN,trong đó có 03 BN sử dụng 02 chu kỳ hóa trị tân bổ trợ bằng Cis phối hợpbleomycin, 11 BN phối hợp Cis và 5-FU Kết quả NC cho thấy tỷ lệ sốngthêm toàn bộ 03 năm khá cao, lên đến 86% Tuy nhiên do cỡ mẫu của NC trênkhá nhỏ, nên khó có thể rút ra nhận định có ý nghĩa lâm sàng Một số NC ngẫunhiên khác của Chan[38], Chua[56], và Hareyama[72] cũng cho thấy hóa trịtân bổ trợ không đem lại lợi ích sống thêm có ý nghĩa so với xạ trị đơn thuần.Một NC khác do Ma và CS báo cáo vào năm 2001[105], khảo sát 456 BNUTVMH điều trị trong Gđ từ 1993-1994 Các tác giả sử dụng 2-3 chu kỳ hóatrị có Cis (100mg/m2) phối hợp 5-FU và bleomycin Với trung vị thời gian theodõi là 62 tháng, NC cũng cho thấy không có sự khác biệt về sống thêm toàn bộgiữa 2 nhóm (63% so với 56%, p=0,11) Như vậy, có thể thấy các NC đáng tincậy có cỡ mẫu lớn như trên phần lớn đều đi đến kết luận âm tính về vai trò củahóa trị tân bổ trợ Tuy nhiên cũng có một vài NC cho kết quả thuận lợi về vaitrò của hóa trị tân bổ trợ TNLS đầu tiên cho thấy lợi ích của hóa trị tân bổ trợtrên sống thêm do Cvitkovic [63] và CS báo cáo vào năm 1996 Với trung vịthời gian theo dõi là 49 tháng, kết quả NC cho thấy hóa trị tân bổ trợ làm giảm

tỷ lệ tái phát tại chỗ cũng như di căn xa và làm tăng tỷ lệ sống thêm không cóbiến cố lên 10% ở nhóm có hóa trị (40% so với 30%, p<0,01) Tuy nhiên, tỷ lệ

tử vong liên quan đến điều trị ở nhóm có hóa trị cao hơn so với nhóm xạ trị đơnthuần (8% so với 1%) Năm 1997, Geara[71] và CS cũng sử dụng cùng phác đồtrên cho 61 BN, kết quả cho thấy sống thêm toàn bộ 5 năm ở nhóm có hóa trị tân

bổ trợ cao hơn nhóm xạ trị đơn thuần (69% so với 48%) Một NC khác củaHong[77] và CS thực hiện vào năm 1999 cũng cho các kết quả tương tự: sốngthêm toàn bộ 5 năm ở nhóm có hóa trị là 71% so với xạ trị đơn thuần là 59%, (p =0,04) Qua các kết quả NC trên có thể thấy vẫn còn có một số nhận định khácbiệt về lợi ích của hóa trị tân bổ trợ đối với sống thêm cho các BN UTVMH

Gđ III-IVb Tuy nhiên, điều dễ nhận thấy là các NC cho kết luận tích cực vềvai trò của hóa trị tân bổ trợ như NC của Geara và Hong đều có cỡ mẫu nhỏ, dovậy ít có sức thuyết phục Sự khác biệt về cỡ mẫu, loại mô học, phác đồ hóatrị, cũng như một số yếu tố gây nhiễu trong quá trình thiết kế NC đều có thểgóp phần tạo nên sự khác biệt của các nhận định này

Hóa xạ trị đồng thời: Sử dụng hóa trị đồng thời xạ trị cho UTVMH Gđ III-IV

chưa có di căn xa dựa trên 02 lý lẽ sau: hóa trị có thể kiểm soát các di căn xa vi thểvào thời điểm chẩn đoán, và hóa trị góp phần làm tăng tính nhạy xạ của các tếbào ung thư [99, 100] Vào đầu những năm 1970, Zak và Drobnik, qua thựcnghiệm đã chứng minh Cis làm tăng nhạy cảm tia xạ Theo Crissman[61],quan điểm này sau đó tiếp tục được nhiều tác giả như Wodinsky; Richmond vàDouple khẳng định Mãi tới những năm 1990 Cis mới được sử dụng gần như làtiêu chuẩn trong các phác đồ hóa trị phối hợp đồng thời với xạ trị Kể từ khi báocáo NC của nhóm Intergroup 0099 năm 1998 được đưa ra, thì tiêu chuẩn thựchành điều trị cho UTVMH giai đọan tiến xa tại chỗ ở các nước vùng Bắc Mỹ

là hóa xạ trị đồng thời với Cis 100mg/m2 da mỗi 3 tuần trong 3 chu kỳ, sau đótiếp nối điều trị bằng 3 chu kỳ hóa trị bổ trợ bằng Cis 80mg/m2 da+5-Fu1000mg/m2 da ngày 1-4 cách nhau mỗi 3 tuần Ngày nay, nhiều NC pha III ởcác nước trong và ngoài vùng dịch tễ so sánh giữa xạ trị đơn thuần với hóa xạtrị đồng thời như các NC của Al-Sarraf[22], Chan[41], Lee[91], Lin[97].Thuốc sử dụng trong các NC này cũng rất thay đổi Kiểu phối hợp cũng khácnhau: có tác giả sử dụng Cis liều thấp mỗi tuần như Chan và CS, hoặc Cis liềucao mỗi 03 tuần như Al-Saraff, Wee, Lee, Lin, Kwong, Zhang, hoặc phối hợp

02 thứ thuốc với căn bản là Cis (Lin và CS) Các NC cho thấy, lợi ích của hóa - xạtrị đồng thời trên sống thêm cũng như độc tính thay đổi rất nhiều theo phác đồhóa trị Theo một số tác giả Châu Á, do yếu tố thể chất hạn chế của người Á

đông, nếu hóa xạ trị đồng thời theo các phác đồ Âu-Mỹ thì tỷ lệ độc tính vànguy cơ tử vong cao Do vậy đã có vài NC thử sử dụng Cis liều thấp 30 - 40mg/m2 mỗi tuần nhằm đánh giá độc tính và đáp ứng Các kết quả bước đầu chothấy hóa xạ trị đồng thời với Cis liều thấp mỗi tuần có khả năng dung nạp tốt hơn

và ít độc tính hơn Tuy nhiên, lợi ích đối với sống thêm chưa được xác định rõ[88] Một số NC phối hợp đa hóa chất đồng thời với xạ trị cho thấy có cải thiệnsống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh [24, 41, 97] Tuy nhiên độc tínhcủa kiểu này thường nặng nề, giảm bạch cầu, nôn, viêm niêm mạc miệngnghiêm trọng Cho đến nay, việc xác định phác đồ hóa trị tối ưu trong hóa xạ trịđồng thời vẫn còn đang được NC đánh giá Tuy có sự khác biệt trong kiểu phốihợp hóa xạ trị, nhưng các NC đều cho kết luận hóa xạ trị đồng thời cải thiện có

ý nghĩa thống kê về sống thêm toàn bộ, sống thêm không tái phát, sống thêmbệnh không tiến triển hơn hẳn so với xạ trị đơn thuần Các phân tích gộp củaBaujat và CS [29] vào năm 2006, Langendijk và CS[88] vào năm 2004, chothấy bên cạnh việc làm gia tăng tỷ lệ đáp ứng của u nguyên phát và hạch, hóa xạtrị đồng thời góp phần làm giảm nguy cơ tử vong ở các BN Gđ III-IV chưa có

di căn xa vào khoảng 40-52%, và giảm nguy cơ di căn xa 28%-36% Phân tíchgộp của nhóm NC UTVMH của Hongkong do Lee và CS[91] thực hiện năm

2005 cho thấy, tỷ lệ sống thêm được gia tăng trong Gđ từ 2000-2006, so với Gđ

từ 1970-1980 Trong NC này, tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm cho cho UTVMH

Gđ III và IVb được điều trị bằng hóa xạ trị đồng thời là 66% và sống thêm bệnhkhông tiến triển là 53% Tuy nhiên hóa xạ trị đồng thời lại làm tăng mức độ độctính cấp và muộn của xạ trị trên niêm mạc như viêm niêm mạc miệng, khômiệng, viêm và xơ hóa da Tùy vào phác đồ hóa trị sử dụng mà mức độ cácđộc tính này sẽ nặng nhẹ khác nhau Nhìn chung, trong vòng một thập niên qua

có nhiều NC khác nhau cùng đi đến kết luận rằng hóa xạ trị đồng thời cho choUTVMH Gđ tiến xa tại chỗ- tại vùng đem lại kết quả lâm sàng tốt hơn so với xạ

trị đơn thuần

Hóa trị bổ trợ: Vài NC sử dụng hóa trị bổ trợ sau xạ trị đơn thuần cho UTVMH

Gđ tiến xa tại chỗ-tại vùng cho thấy ít có ý nghĩa về mặt lâm sàng Một số NCkhác cho thấy, nếu hóa trị được thực hiện sau hóa xạ trị đồng thời thì kết quả có vẻkhả quan hơn.Từ kết quả NC 0099 của Al-sarraf, lần đầu tiên báo cáo chothấy hóa xạ trị đồng thời phối hợp hóa trị bổ trợ bằng 03 chu kỳ Cis-5FU chosống thêm tốt hơn so với hóa xạ trị đồng thời đơn thuần Nhiều nước Châu Á đã

áp dụng phương thức phối hợp này như là phác đồ chuẩn điều trị cho UTVMH

Gđ tiến xa tại chỗ-tại vùng Tuy nhiên, tới nay chưa có NC pha III nào chothấy hóa trị bổ trợ phối hợp hóa xạ trị đồng thời đem lại lợi ích vượt trội so vớihóa xạ trị đồng thời đơn thuần[40, 50, 87] Phân tích gộp do Baujat và CS thựchiện vào năm 2006, tổng hợp trên 1753 BN từ 8 công trình NC khác nhau đãkhông tìm ra nhiều lợi ích có ý nghĩa của hóa trị bổ trợ [29] Một trong những

lý do thất bại là tỷ lệ độc tính cấp và muộn trong lúc hóa trị bổ trợ có nguy cơtăng cao, độ dung nạp của BN kém, và tỷ lệ BN hoàn tất các chu kỳ hóa trị bổtrợ thấp do độc tính của điều trị Có đến 15% BN trong các NC này từ chối tiếptục hoàn tất kế hoạch điều trị do các độc tính cấp của hóa hoặc xạ trị[25]

Hóa trị vớt vát: Chỉ định thường nhất của hóa trị là trong các tình huống

UTVMH tái phát hoặc di căn xa mà không thể trông mong vào các phươngtiện điều trị tận gốc tại chỗ như xạ trị lại hoặc phẫu thuật cắt bỏ vòm họng Vàođầu những năm 1990 một số NC pha 2 sử dụng Cis cho cho UTVMH tái pháthoặc di căn xa cho thấy trung vị sống thêm toàn bộ thay đổi từ 11-19 tháng,trung vị thời gian bệnh tiến triển từ 5-10 tháng[21, 26, 103] Không có các NC

so sánh giữa các phác đồ hóa trị khác nhau, do đó khó có thể đưa ra kết luậnđâu là phác đồ chuẩn Lựa chọn thuốc chủ yếu dựa vào các yếu tố như tổngtrạng, bệnh đi kèm, tiền căn độc tính, đặc thù của nơi NCTuy nhiên các phác

đồ dựa trên Cis có phối hợp 5-FU, taxanes, hoặc gemcitabine là những phác

đồ phổ biến tại nhiều nước Châu Á

1.5.3 Điều trị đích

Các NC sinh học phân tử cho thấy có tới 94% UTVMH biểu hiện quámức EGFR Sự gia tăng biểu hiện này liên quan tới tiên lượng xấu về sốngthêm không bệnh cũng như toàn bộ Trong thực nghiệm, C225 (Cetuximab)một kháng thể đơn dòng chứng tỏ hiệu quả cao trong tiêu diệt các tế bàoUTVMH và đã được sử dụng trong các TNLS như là một phương pháp bổ trợsau xạ trị Cetuximab thường được dùng với liều 400mg/m2 da ở liều đầu tiên,sau đó duy trì với liều 250mg/m2 mỗi tuần Cetuximab ít khi được dùng riêng

lẻ mà thường phối hợp với Cis hoặc carboplatin AUC 5 ngày 1, lập lại mỗi 21ngày, trong 8 chu kỳ[32]

1.6 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TRONG UTVMH

- Gđ u nguyên phát: U nguyên phát là yếu tố tiên lượng quan trọng[44,

101] u càng to tiên lượng càng xấu Người ta nhận thấy không có sự khácbiệt rõ nét về ý nghĩa tiên lượng của u T1 và T2[83] tuy nhiên tiên lượng sẽxấu đi nếu u là T3 hoặc T4

- Gđ hạch: Theo Liu [101] mức độ di căn hạch là yếu tố tiên lượng quan

trọng nhất ảnh hưởng sống thêm Hạch càng lớn nguy cơ di căn xa càng cao, vàđáp ứng tại chỗ càng giảm[83] Di căn xa tăng nếu có di căn hạch trên đòn.Nhiều NC cho thấy mức độ di động hạch có ảnh hưởng tới tiên lượng kiểm soáttại chỗ, hạch dính thường đáp ứng kém với điều trị [73] Hạch cổ 2 bên thường

có tiên lượng xấu hơn 1 bên

- Tuổi: Vài NC cho thấy tuổi trẻ tiên lượng tốt hơn lớn tuổi UTVMH ở

trẻ nhỏ thường ở vào Gđ tiến xa hơn người lớn nhưng dự hậu thường lại tốthơn[101]

- Giới: Nhiều NC cho thấy giới tính là yếu tố tiên lượng quan trọng trong

UTVMH Nữ giới thường có tiên lượng tốt hơn nam giới cùng Gđ [101]

- Các yếu tố tiên lượng mô học: Loại mô học của UTVMH là yếu tố tiên

lượng độc lập Carcinôm không biệt hóa có tiên lượng tốt hơn carcinôm tế bàogai cả về cả về kiểm soát tại chỗ-tại vùng cũng như sống thêm sau điều trị.Trên vi thể nếu u càng có sự thấm nhập nhiều các lymphô bào, đại thực bào,bạch cầu ái toan thì có tiên lượng tốt [97]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

BN UTVMH Gđ III-IVb được điều trị tại Khoa Xạ I- nội I Bệnh viện Ktrung ương 11/2011 - 11/2017 bằng phác đồ hóa xạ trị đồng thời với hóa trịtrước sau đó kết hợp xạ trị đồng thời với Cis liều thấp mỗi tuần

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

BN UTVMH có giải phẫu bệnh là carcinôm typ III

Giai đoạn III, IVa, b (N2,3M0) theo UICC và AJCC 2010

Điều tri CF 3 chu kỳ trước sau đó hóa xạ đồng thời với Cis liều thấpmỗi tuần

Tuổi: dưới 75tuổi

Chỉ số thể trạng PS: theo phân loại WHO từ 0 - 2 (Karnofsky từ 70 - 100) Chức năng gan, thận và tủy xương, thỏa mãn các tiêu chuẩn sau: Bạch cầu

≥ 3000/ mm3 Hb ≥10g/ mm3 ; Tiểu cầu ≥100 000/ mm3 ; Bilirubin toàn phần ≤1,5 mg/ dl; AST/ ALT ≤ 2 lần giới hạn trên bình thường; Creatinine ≤ 1,5 mg/

dl

Viết cam kết chấp thuận điều trị

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Giải phẫu bệnh không thuộc loại carcinôm typ III

Bệnh nặng đi kèm: như tim mạch, tiểu đường và rối loạn tâm thần khôngkiểm soát, nhiễm trùng cấp, ung thư thứ 2

Có hóa trị hoặc xạ trị trước đây

Phụ nữ mang thai hoặc cho con bú

Bệnh nhân bỏ điều trị không vì lý do chuyên môn.

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp can thiệp lâm sàng có theo dõi dọc không đối chứng

2.2.2 Cỡ mẫu:

Cỡ mẫu dự kiến được tính theo công thức sau:

n = Z2 (1-α/2) x p.(1-p)/(p.ε) 2

Trong đó:

n: số BN cần được NC để đảm bảo số liệu NC có đủ độ tin cậy

p: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn với phác đồ điều trị tương tự (p= 0,8)[58]

ε: mức sai lệch tương đối giữa tham số mẫu và tham số quần thể, lấy ε = 0,15 α: mức nghĩa thống kê = 0,05

Z(1-α/2): giá trị thu được từ bảng Z, tương ứng α = 0,05 thì Z(1-α/2 )= 1,96

Qua tính toán chúng tôi xác định cỡ mẫu dự kiến tối thiểu là 42 BN

2.2.3 Mô tả quy trình thao tác chuẩn sử dụng trong NC

2.2.3.1 Quy trình tuyển chọn BN

BN UTVMH có giải phẫu bệnh là carcinôm typ III xếp Gđ III, IVa, bUICC và AJCC 2010 tại khoa xạ I –Nội I bệnh viện K từ tháng 11/2011 đếntháng 11/2017

X, XII

- Toàn thân: đánh giá điểm theo chỉ số toàn trạng Karnofsky

- Thực thể: Khám vòm mũi họng, soi gián tiế qua gương Hopkin đánh giá cáctổn thương:

Thể u: U sùi, dạng loét, u dưới niêm, u phối hợp sùi loét

Vị trí u: 1 vị trí, 2 vị trí, trên 2 vị trí

Xâm lấn u trên lâm sàng: xâm lấn họng miệng, xâm lấn cửa mũi sau

Hạch ngoại vi: mô tả vị trí, kích thước, tính chất của hạch

* Cận lâm sàng:

- Huyết học; Sinh hóa; Nội soi vòm: Vị trí u Hình ảnh u : U sùi , loét, udưới niên mạc Mức độ xâm lấn : xâm lấn họng miệng, xâm lấn cửa mũi sau

- Mô bệnh học 100% Ung thư biểu mô không biệt hóa (typIII)

- Chẩn đoán hình ảnh: Chụp CT hoặc MRI; CTsim giúp lập kế hoạch điềutrị; Siêu âm ổ bụng; X quang phổi; Xạ hình xương

5Fu 1000mg/m2/ngày Truyền tĩnh mạch Ngày 1 đến ngày 4

+ BN dược dùng Ondanxetron và Dexamethasone trướ và sau truyềnhóa chất dự phòng nôn và dị ứng thuốc

+ Có thể sử dụng thuốc nâng bạch cầu khi độc tính hạ bạch cầu xuất hiệnCách sử dụng 5FU:

+ Liều 5FU 1000mg/m2/24h truyền liên tục trong 96h sau đợt truyềnmanitol thứ 2 hoàn thành Chu kỳ 21 ngày dùng 3 chu kỳ sau đó sử dụng hóa

+ BN dược dùng Ondanxetron và Dexamethasone trướ và sau truyền hóachất dự phòng nôn và dị ứng thuốc

Xạ trị: Xạ trị ngoài bằng máy gia tốc Tiến hành ngay sau khi truyền Cis

2-2,5h

Thể tích xạ trị: bao gồm toàn bộ u nguyên phát và các cấu trúc lân cận

như 1/3 sau của hốc mũi, xoang sàng sau, toàn bộ xoang bướm, 1/3 sau củaxoang hàm, 1/3 sau của hốc mắt, đáy sọ, hai bên, thành sau họng miệng, hạch sauhầu, hạch cổ và trên đòn hai bên

Kỹ thuật xạ trị: Gồm 2 bước

Bước 1: xạ trị bằng kỹ thuật 3 trường chiếu: 2 trường chiếu bên và 1

trường chiếu thẳng cổ trên đòn 2 bên (che chì dọc giữa và 2 đỉnh phổi)

Bước 2: Thu nhỏ trường chiếu tránh tủy sau 40 Gy, cũng gồm 3 trường

chiếu: 2 trường chiếu bên và 1 trường chiếu thẳng cổ trên đòn(che chì dọcgiữa, 2 đỉnh phổi)

Liều xạ: Tổng liều xạ triệt để vào u nguyên phát và hạch cổ cao là 70 Gy,

phân liều 2 Gy, xạ trị 5 lần/tuần Liều xạ cho hạch cổ nhóm thấp và trên đòn 2bên là 50 Gy/25 lần (nếu không có hạch di căn), hoặc tăng liều xạ khu trú vàohạch di căn sờ thấy trên lâm sàng lên 66-70 Gy Đối với kỹ thuật xạ trị bằngmáy gia tốc, liều xạ vào PTV nằm trong khoảng 95% - 105% liều quy ước Mứcnăng lượng sử dụng là 6 MV Sau 40Gy tránh tủy, có thể bổ sung vào nhómhạch cổ sau bằng các trường chiếu electron với mức năng lượng từ 9-12 MeV

Tiêu chuẩn tạm ngưng xạ trị: Xạ trị tạm ngưng trong các trường hợp sau:

Độc tính ngoài huyết học độ 4; Độc tính huyết học độ 4; KPS  60

Khi các độc tính hồi phục về độ 2 thì sẽ xạ trị lại

Tiêu chuẩn tạm ngưng hóa trị: Hóa trị sẽ tạm hoãn trong các trường hợp sau

Độc tính huyết học độ 3 trở lên: bạch cầu <2000/mm3 hay tiểu cầu

<50000/mm3, nồng độ huyết sắc tố < 8g/dl ; Sốt > 38oC ; PS >3 (KPS <70) Độc tính ngoài huyết học độ 4; Creatinine máu > 2.0mg/dl

Sẽ hóa trị trở lại khi các độc tính huyết học và ngoài huyết học hồi phục về

độ 2

Tiêu chuẩn ngưng phác đồ hóa - xạ trị đồng thời:

Ngưng phác đồ hóa xạ trị đồng thời trong các trường hợp sau:

Bệnh tiến triển, di căn xa; Gián đoạn xạ trị kéo dài quá 2 tuần do độctính; BN từ chối tiếp tục hóa trị

2.2.3.3 Tóm tắt thiết kế NC: Có thể tóm tắt thiết kế NC của chúng tôi qua sơ đồ sau:

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI

BN đủ điều kiện được đưa vào NC Đánh giá bilan, ghi thông tin vào

Điều tri:

- Xạ trị 10Gy/tuần, trong 7 tuần

- Cis 30 mg/ m2 da, ngày 1/ tuần x 6

tuần

Đánh giá hàng tuần và ngay saukết thúc xạ trị : lâm sàng, chứcnăng gan thận, công thức máu

2.2.4 Tiêu chuẩn đánh giá

2.2.4.1 Tiêu chuẩn đánh giá chính Tỷ lệ sống thêm 3 năm, 5 năm

2.2.4.2 Tiêu chuẩn đánh giá phụ

Tỷ lệ các độc tính cấp và muộn, tỷ lệ đáp ứng, tỷ lệ tái phát và di căn xa

2.2.4.3 Cách đánh giá

Thời gian theo dõi được tính từ lúc bắt đầu điều trị cho đến lần tái khámsau cùng, có tin tức sau cùng, hay tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào Sốngthêm không bệnh được định nghĩa là tại thời điểm tái khám cuối, có tin tức cuối

BN còn sống và không có thất bại điều trị trên lâm sàng hoặc xét nghiệm Thất bạiđiều trị được xác định khi: Bệnh tiến triển hay tái phát tại chỗ và/ hoặc di căn xasau khi kết thúc điều trị, hay tử vong do độc tính của điều trị

Đánh giá độc tính cấp

Độc tính cấp sẽ được đánh giá hàng tuần trong suốt quá trình điều trị vàđược đánh giá theo tiêu chuẩn CTCAE của Viện Ung thư quốc gia Hoa kỳ,phiên bản 12/2003, cập nhật tháng 8/2006[30, 48, 60]

tử xương hàm

Đánh giá đáp ứng

Đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST[31],[33] Ở nghiên cứu này,chúng tôi đánh giá đáp ứng của bướu nguyên phát và hạch cổ vào thời điểm 6tháng sau kết thúc điều trị Nội dung đánh giá bao gồm: khám lâm sàng, soi taimũi họng trực tiếp, CT scan vùng vòm hầu, siêu âm vùng cổ và bụng chậu

Bảng 2.2: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST

Đáp ứng hoàn toàn U biến mất hoàn toàn, được khẳng định lại sau 4 tuần Đáp ứng một phần Giảm  30% tổng khối u trong ít nhất 4 tuần và không

xuất hiện bướu mới

Bệnh ổ định U giảm kích thước < 30% hoặc tăng kích thước < 20%

5 Sau đó mỗi năm 1 lần., nội dung khám theo dõi định kỳ gồm:

Khám đánh giá toàn diện vòm, TMH bằng soi gián tiếp hoặc nội soi vòm,khám vùng đầu cổ tìm hạch tái phát

Chụp X- quang phổi, siêu âm ổ bụng, xét nhiệm công thức máu , chứcnăng gan thận 6 tháng một lần trong 3 năm đầu

ChụpCT hoặc MRI vòm 6 tháng 1 lần 2 năm đầu, mỗi năm 1 lầnnhững năm tiếp theo

Sinh thiết vòm khi có tổn thương nghi nghờ tái phát tại vòm, sinh thiếthạch khi có hạch cổ chắc tồn tại trên 4 tuần

Đánh giá tái phát tại chỗ, tại vùng, di căn xa, phát hiện các biến chưngcủa xạ trị, độc tính của hóa chất Đánh giá chất lượng cuộc sống tình trạng

sức khỏe chung của bênh nhân Qua theo dõi rut ra được thời gian sống thêmkhông bệnh, thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian kiểm soát bệnh tại chỗ tạivùng , tỷ lệ tiến triển, tái phát, di căn.

Phân tích thời gian sống thêm

Sống thêm toàn bộ (OS: Overalll survival) được tính từ thời điểm bắtđầu điều trị đến thời điểm theo dõi cuối cùng hoặc đến khi BN tử vong

Sống thêm không bệnh (DFS: Disease free survival) được tính từ thờiđiểm bắt đầu điều trị đến thời điểm bệnh tái phát, di căn

Mất dấu: được định nghĩa là BN lỡ hẹn hơn 6 tháng kể từ lần tái khám

cuối, không liên lạc được điện thoại, thư từ để biết thông tin cuối

2.2.6 Thống kê, xử lý số liệu

Sau khi thu thập số liệu và các thông tin cần thiết chúng tôi tiến hành xử

lý số liệu bằn phần mềm xử lý dữ liệu SPSS 16.0 và Stada 10.0 So sánh kếtquả giữa các biến liên tục bằn thuật toán kiểm định test t- sudent Các biếnđịnh tính thứ tự rời rạc được trình bày dưới dạng tỷ lệ % So sánh kết quả củacác biến định tính bằng thuật toán kiểm định χ2, các trường hợp giá trị tuyệtđối nhỏ dung test χ2 có hiệu chỉnh Yates Phân tích thời gian sống them theophương pháp ước lượng thời gian sống them theo sự kiện của Kaplan-Meier

So sánh thời gian sống them giữa các nhóm bằng phép kiểm Log-rank Sựkhác biệt giữa các nhóm với p 0,05 được xem là khác biệt có ý nghĩa thống

kê

2.3 Thời gian và địa điểm NC NC được thực hiện từ 11/2011 kết thúc

/11/2017 Địa điểm tại khoa Nội 1 và khoa Xạ 1 Bệnh viện K

2.4 Các tiêu chuẩn đạo đức trong NC

- Quyền lợi BN đươc khám tư vấn giải thích đầy đủ về lựa chọn phác đồđiều trị Được khám, làm các xét nghiện và điều trị kịp thời khi có táiphát biến chứng

- Bệnh nhân hoàn toàn tự nguyện khi tham gia vào nghiên cứu.

- Ngiên cứu đã nhận được sự đồng ý cho phép của lãnh đạo bệnh viện K

- Kết quả NC sẽ phục vụ tốt hơn cho công tác chẩn đoán và điều trị các

BN ung thư vòm họng Gđ III, IV

2.5 Kế hoạch thực hiện NC

Bảng 2.3: Kế hoạch thực hiện nghiên cứu.

STT Thời gian Nội dung thực hiện

1 11/2011- 11/2013 Áp dụng PĐ đồng thời theo dõi thu thập s l

2 11/2011 – 8/2014 Báo cáo đánh giá kết quả điều trị của PĐ giai đoạn

11/2011 – 11/2-13

3 9/2014 Xây dựng đề cương nghiên cứu chi tiết

Bảo vệ đề cương

4 12/2013 – 11/2017 Tiếp tục thực hiện PĐ, theo dõi thu thập số liệu

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

3.1.2 Thời gian phát hiện, lý do khám và các triệu chứng cơ năng

Hạch cổ Đau đầu Ù tai Ngạt mũi Chảy máu mũi

Đa số bệnh nhân UTVMH tham gia vào nghiên cứu có triệu chứng cơnăng đầu tiên là hạch cổ (80,0%).

Bảng 3.2 Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện (n=58)