NGHIÊN cứu một số đặc ĐIỂMLÂM SÀNG, xét NGHIỆM và điều TRỊ rối LOẠN ĐÔNG máu DO THIẾU yếu tố ĐÔNG máu PHỤ THUỘC VITAMIN k tại KHOA HUYẾT học – TRUYỀN máu BỆNH VIỆN BẠCH MAI GIAI đoạn 2016

Khi thiếu vitamin K, gan tổng hợp các yếu tố này ở dạng tiền chất, có hoạt tính sinh học rất thấp, thậm chí một số chúngcòn có hoạt tính ức chế đông máu, do đó có thể gây rối loạn đông m

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đông cầm máu là một cơ chế quan trọng giúp bảo vệ cơ thể khi cónhững tổn thương mạch máu xảy ra Có nhiều thành phần tham gia vào cơ chếnày, bao gồm thành mạch, tiểu cầu và các yếu tố đông máu trong huyết tương

Trong các yếu tố đông máu huyết tương, yếu tố II, VII, IX, X được gọi

là nhóm yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, bởi vì chúng chỉ được tổnghợp trọn vẹn khi có mặt vitamin K Khi thiếu vitamin K, gan tổng hợp các yếu

tố này ở dạng tiền chất, có hoạt tính sinh học rất thấp, thậm chí một số chúngcòn có hoạt tính ức chế đông máu, do đó có thể gây rối loạn đông máu

Vitamin K trong cơ thể một nửa có nguồn gốc từ thực phẩm, một nửa

do các vi khuẩn đường ruột tổng hợp Thiếu hụt vitamin K có thể xảy ra ở mọilứa tuổi, nguyên nhân có thể do chế độ ăn nghèo vitamin K, do tình trạng kémhấp thu hoặc do thiếu sự tổng hợp từ các vi khuẩn đường ruột

Trẻ sơ sinh có nguy cơ cao thiếu vitamin K do lượng vitamin K quahàng rào rau thai và sữa mẹ rất thấp, hệ vi khuẩn đường ruột lại chưa pháttriển để tổng hợp đủ vitamin K cho cơ thể Thiếu vitamin K ở trẻ sơ sinh cóthể gây xuất huyết nặng, nhất là xuất huyết não, có thể dẫn tới tử vong hoặc

để lại di chứng nặng nề Tình trạng này đã được nghiên cứu rất nhiều và hiệnnay đã được dự phòng hiệu quả bằng phương pháp bổ sung vitamin K cho trẻngay khi mới ra đời

Ở người lớn, có nhiều nguyên nhân có thể dẫn đến thiếu vitamin K nhưchế độ ăn nghèo vitamin K, bệnh lý đường tiêu hóa gây tình trạng kém hấpthu, điều trị kháng sinh kéo dài gây rối loạn hệ vi khuẩn đường ruột, sử dụngcác thuốc kháng vitamin K trong điều trị huyết khối hoặc nhiễm các chấtkháng vitamin K trong sinh hoạt, đặc biệt là các superwafarin Cácsuperwafarin được sử dụng làm bả chuột, có hoạt tính kháng vitamin K cao

gấp 100 lần so với wafarin và thời gian bán hủy dài, có thể tính bằng năm.Người và động vật ăn phải xác động vật chết do bả hoặc ăn phải rau, củ, quả

bị nhiễm bả cũng có thể bị nhiễm độc

Rối loạn đông máu do thiếu hụt các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin

K thường biểu hiện bằng những đợt xuất huyết dưới da, niêm mạc, trong cơ;nhưng cũng có khi biểu hiện bằng những xuất huyết lớn như xuất huyết nộitạng, xuất huyết não rất khó kiểm soát, có thể dẫn đến tử vong

Để chẩn đoán chính xác tình trạng rối loạn đông máu do thiếu yếu tốđông máu phụ thuộc vitamin K cần phải có labo đông máu chuyên sâu Việcđiều trị tình trạng này hiện nay còn gặp khó khăn do nguyên nhân thiếu hụtvitamin K rất đa dạng, xét nghiệm tìm các superwafarin hạn chế

Ở Việt Nam đã có một số nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

và định hướng tìm các nguyên nhân gây thiếu VK nhưng chưa thực sự đầy đủ.Hơn nữa, chưa có nghiên cứu nào đánh giá về đáp ứng điều trị cũng như theo dõisau điều trị Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này với 2 mục tiêu:

1 Nghiên cứu một số đặc điểm xuất hiện lâm sàng, xét nghiệm ở bệnh nhân có thiếu hụt hoạt tính các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K điều trị tại khoa Huyết học – Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2017.

2 Mô tả và nhận xét kết quả điều trị bệnh nhân rối loạn đông máu do thiếu hụt hoạt tính các yếu tố đông máu phụ thuộc Vitamin K điều trị tại khoa Huyết học – Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2017.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 CƠ CHẾ ĐÔNG CẦM MÁU

1.1.1 Mở đầu

Đông cầm máu là một hệ thống duy trì sự cân bằng giữa quá trình đôngmáu và chống đông máu trong cơ thể Hệ thống đông cầm máu thực hiện 2vai trò chính: duy trì máu ở trạng thái lỏng giúp cho quá trình lưu thông máutrong lòng mạch và ngăn sự chảy máu khi có tổn thương mạch máu Đôngcầm máu là một hệ thống phức tạp có sự tham gia của các yếu tố: tế bào nộimạc mạch máu, tiểu cầu, các yếu tố đông máu, các yếu tố tham gia vào quátrình tiêu fibrin, các chất ức chế đông máu

1.1.2 Những yếu tố tham gia quá trình đông cầm máu

1.1.2.1 Mạch máu

Theo cấu trúc mô học, mạch máu được cấu tạo từ 3 lớp vỏ đồng tâm

- Lớp trong: đại diện bởi lớp tế bào nội mạc phủ trong lòng toàn bộ mạchmáu trên màng đáy và lớp dưới nội mạc

- Lớp giữa: đại diện bởi các tế bào cơ trơn và lớp sợi chun với tỷ lệ thayđổi tùy từng loại mạch máu

- Lớp ngoài: mô liên kết nuôi dưỡng của mạch máu, giàu nguyên bào sợi.Thành phần tham gia chủ yếu vào quá trình đông cầm máu của mạch máu

là lớp tế bào nội mạc

1.1.2.2 Tiểu cầu

- Bảo vệ nội mô: tiểu cầu rất cần thiết cho sự trọn vẹn của thành mạchmáu nên khi tiểu cầu giảm (đặc biệt là < 50 G/l) tính bền vững của thànhmạch bị giảm sút, bệnh nhân rất dễ bị xuất huyết

- Tham gia vào quá trình cầm máu: nhờ khả năng dính, ngưng tập và giải

phóng các chất bên trong tiểu cầu mà tiểu cầu tham gia rất tích cực vào quátrình cầm máu.

- Tham gia vào quá trình đông máu thông qua một số cơ chế sau:

+ Ngay khi tiếp xúc với collagen, bên cạnh việc dính, ngưng tập… đểkhởi động cho quá trình cầm máu, thì đã có một quá trình hoạt hoá ngay tạimàng tiểu cầu để chuyển yếu tố XI thành XI hoạt hoá (XIa)

+ Hoặc sau khi có hiện tượng dính tiểu cầu thay đổi hình dạng tiểu cầuphóng thích ra yếu tố 3 tiểu cầu, yếu tố có vai trò rất quan trọng trong việc tạophức hợp IXa,VIIIa và Ca++ trong dòng thác đông máu

1.1.2.3 Yếu tố von Willebrand (vWF)

vWF được tổng hợp từ tế bào nội mạc và mẫu tiểu cầu, khi lưu hànhtrong máu chúng gắn với yếu tố VIII để tạo phức hợp vWF-VIII, chúng có thểtách rời nhau vì không có liên kết đồng hoá trị và chúng có hoạt tính sinh học

và miễn dịch khác nhau

vWF có chức năng quan trọng trong cầm máu: là một chất keo sinh học

để gắn tiểu cầu với collagen, đó là cơ sở quyết định cho hiện tượng dính củatiểu cầu với tổ chức nội mạc, tạo nên đinh cầm máu vWF còn là một proteinmang yếu tố VIII, vì vậy gián tiếp tham gia vào quá trình đông máu

1.1.2.4 Yếu tố tổ chức

Sự tiếp xúc của máu với tổ chức dập nát sẽ phát động quá trình đôngmáu, chất có trách nhiệm là một lipoprotein gọi là yếu tố tổ chức haythromboplastin ngoại sinh Các phần lipid và protein của yếu tố tổ chức đềucần thiết cho quá trình đông máu nhưng tính đặc hiệu nằm trên phần protein

Yếu tố tổ chức không có hoạt tính enzym nhưng tác động như mộtđồng yếu tố trong hoạt hoá yếu tố VII và X

1.1.2.5 Ion Can xi

Ion can xi tạo thuận lợi cho các protein phụ thuộc vitamin K kết hợpvới phospholipid, ion này cũng can thiệp vào các phản ứng không liên quanđến protein phụ thuộc vitamin K, chúng cần thiết cho sự thể hiện hoạt tínhenzym của yếu tố XIIIa, cho sự ổn định của yếu tố V và phức hệ yếu tố vonWillebrand và yếu tố VIII:C

1.1.2.6 Các yếu tố đông máu huyết tương

1.1.2.6.1 Các yếu tố đông máu

Các yếu tố đông máu được ký hiệu bằng chữ số La mã và hai proteinmới được xác định gần đây không mang chữ số La mã Các yếu tố được hoạthoá trong quá trình đông máu được ký hiệu bằng chữ số La mã có thêm tiếp

vị ngữ a

Bảng 1.1 Tên các yếu tố đông máu được mã hoá bằng chữ số La mã

Yếu tố Tên gọi Nơi tổng hợp Nửa đời

sống Chức năng

HMWK: (high molecular weight kininogen) - kininogen trọng lượng phân tử cao Zymogen: tiền enzym

1.1.2.6.2 Các nhóm yếu tố đông máu

- Bốn yếu tố tham gia vào giai đoạn đầu (giai đoạn tiếp xúc) được gọichung là các yếu tố tiếp xúc gồm: XI, XII, prekallikrein, HMWK có đặc tính

là không phụ thuộc vào vitamin K khi tổng hợp và không cần Ca++ trong quátrình hoạt hoá, là những yếu tố bền vững, ổn định lâu dài trong huyết tươnglưu trữ.

- Nhóm prothrombin gồm các yếu tố: II, VII, IX, X đây là những yếu tốphụ thuộc vào vitamin K khi tổng hợp và cần có ion Ca++ trong quá trình hoạthoá, chúng không bị tiêu thụ trong quá trình đông máu (trừ yếu tố II), ổn địnhtrong huyết tương lưu trữ

- Nhóm fibrinogen gồm các yếu tố: I, V, VIII, XIII Chúng bị tiêu thụtrong quá trình đông máu, yếu tố V, VIII mất hoạt tính trong huyết tương lưu trữ

1.1.3 Các giai đoạn của cơ chế đông cầm máu

Người ta chia quá trình đông cầm máu thành 3 giai đoạn đan xen vớinhau: cầm máu ban đầu (bao gồm giai đoạn thành mạch và giai đoạn tiểucầu), đông máu huyết tương và tiêu sợi huyết Sự phối hợp đúng mức 3 giaiđoạn này có tác dụng làm máu ngừng chảy và khôi phục lại tuần hoàn

1.1.3.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu

Giai đoạn này tạo ra nút tiểu cầu tại nơi thành mạch bị tổn thương màtiểu cầu có vai trò trung tâm, ngoài ra có sự tham gia của thành mạch và một

số yếu tố của huyết tương

Trong giai đoạn này:

+ Khi mạch máu bị tổn thương sẽ xảy ra hiện tượng co mạch cục bộnhờ các phản xạ thần kinh nhằm làm giảm tốc độ dòng chảy qua, ngăn ngừamất máu

+ Tiểu cầu dính vào các sợi tạo keo (collagen) của tổ chức liên kết dướinội mạc với sự có mặt của yếu tố von-Willebrand và kết dính vào nhau (ngưngtập tiểu cầu) tạo ra nút cầm máu cơ học tại nơi mạch máu bị tổn thương, đồngthời giải phóng ra các sản phẩm như: ADP, serotonin, epinephrin và các dẫn suấtcủa prostaglandin, đặc biệt là thromboxan A2 và một số các yếu tố khác của tiểu

cầu Một số sản phẩm này thúc đẩy quá trình ngưng tập tiểu cầu, số khác có tácdụng thúc đẩy quá trình đông máu huyết tương.

Như vậy, giai đoạn cầm máu ban đầu là quá trình hình thành nhanh núttiểu cầu nơi thành mạch bị tổn thương Nút tiểu cầu ban đầu (còn gọi là núttrắng tiểu cầu hay đinh cầm máu Hayem) chỉ đảm bảo cầm máu ở nhữngmạch máu nhỏ Để cầm máu ở những mạch máu lớn bị tổn thương cần phải

có sự hình thành cục đông qua từng bước của quá trình đông máu với sự thamgia của các yếu tố đông máu huyết tương

1.1.3.2 Giai đoạn đông máu huyết tương

Sự hoạt hóa đông máu theo dòng thác có thể phát động bằng con đườngnội sinh do sự tiếp xúc của máu với bề mặt mang điện tích âm (cấu trúc dướinội mạch của mạch máu bị tổn thương, thủy tinh hoặc kaolin in vitro), hoặcbằng con đường ngoại sinh do có sự tham gia của yếu tố tổ chức Cả hai conđường đều dẫn đến sự hoạt hóa yếu tố X trở thành Xa (X Xa), là yếu tố tácđộng để chuyển prothrombin thành thrombin, một enzym có nhiệm vụ chuyểnfibrinogen thành fibrin và yếu tố XIII thành XIIIa có nhiệm vụ ổn định sợifibrin mới hình thành Fibrin như một mạng lưới chứa các đám dính tiểu cầu ởnơi tổn thương tạo sự vững chắc cho nút tiểu cầu và cuối cùng thành cục máuđông ổn định có đủ khả năng cầm máu

Cả dòng thác đông máu là chuỗi các phản ứng enzym với sự có mặt củacác yếu tố đông máu ở nơi tổn thương.Trừ fibrinogen, các yếu tố đông máu khác

là những tiền enzym hoặc đồng yếu tố Tất cả các enzym, trừ yếu tố XIII đều làcác serin protease, tức là các chất có khả năng thủy phân các dây peptid Đây là

hệ thống hoạt động rất mạnh chỉ cần một phân tử gam yếu tố XIa, có thể liên tụchoạt hóa yếu tố IX, X, prothrombin để đi đến hình thành 2x108 phân tử gamfibrin

Quá trình đông máu huyết tương có thể chia thành 3 thời kỳ:

- Hình thành thromboplastin hoạt hóa (phức hợp prothrombinase) bằng

2 con đường nội sinh và ngoại sinh

- Hình thành thrombin

- Hình thành fibrin

Sơ đồ 1.1 Đông máu huyết tương

- HMWK: High Molecular Weight Kininogen (Kininogen trọng lượng phân tử cao).

- PK : Prekallikrein

- PL : Phospholipid tiểu cầu

- TF : Tissue factor (yếu tố tổ chức)

- a : Hoạt hoá

- Đường màu đen: Hoạt hóa

- Đường màu đỏ: Ức chế

* Hình thành thromboplastin hoạt hóa

a Theo con đường nội sinh

Là con đường có sự tham gia của đa số các yếu tố đông máu và theo

quy luật diễn tiến mở rộng, do vậy mà rất cơ bản và bền vững.

Khi thành mạch bị tổn thương các sợi collagen được bộc lộ, bề mặt cácsợi này mang điện tích âm sẽ gắn và cố định các yếu tố: XII, prekallikrein,HMWK, XI vào, ngay sau khi gắn các yếu tố này được hoạt hoá để tạo yếu tốXIIa từ XII, tiếp đó là sự tác động của XIIa để chuyển XI  XIa, nhờ có XIa

mà yếu tố IXIXa Yếu tố X được hoạt hóa với sự tham gia của một phứchợp bao gồm yếu tố IXa, đồng yếu tố VIIIa, Ca++ và phosoholipid của tiểucầu Giai đoạn này còn có sự hiệp lực của con đường đông máu ngoại sinh.Yếu tố VIIa không chỉ tác dụng enzym lên yếu tố X mà còn có khả năng hoạthóa yếu tố V và yếu tố VIII

b Theo con đường ngoại sinh

Yếu tố tổ chức (các lipoprotein từ tổ chức bị tổn thương) hoạt hóa yếu

tố VII trở thành VIIa, yếu tố VIIa trực tiếp hoạt hóa yếu tố X

Tổ chức tổn thương, các chất hoạt hóa của tổ chức hoạt hóa đông máu

đi đến hình thành fibrin sẽ thúc đẩy nhanh con đường đông máu nội sinh bằng

sự hoạt hóa đồng yếu tố VIII và đồng yếu tố V

- Chuyển fibrinogen thành fibrin

- Hoạt hoá làm tăng tốc độ hình thành chính nó

- Hoạt hóa yếu tố XIII để ổn định sợi huyết

- Hoạt hóa yếu tố VIII, V dẫn đến làm gia tốc sự hình thành yếu tố Xabằng cả 2 con đường nội và ngoại sinh

- Tác động lên tế bào bằng cách cố định và hoạt hóa tế bào như: hoạthóa tiểu cầu, kích thích tế bào nội mạc sản xuất ra prostacylin ức chế chấthoạt hóa plasminogen do nội mạc sản xuất và tăng sự phát triển tế bào do nộitiết tố sinh trưởng đặc hiệu, nó kích thích tăng sinh nguyên bào sợi(fibroblast).

* Hình thành fibrin

Thrombin tác động thủy phân fibrinogen thành fibrinopeptid A và B.Như vậy, fibrinogen được chuyển thành fibrin monome Sau đó trùng hợpfibrin monome thành fibrin không ổn định do sự thay đổi về điện tích, xuấthiện các lực hút tĩnh điện

Yếu tố XIII được hoạt hóa bởi thrombin và có ion Ca++ sẽ làm ổn địnhfibrin polymer bằng cách xúc tác cắt glutamin Fibrin được ổn định có đặctính cầm máu, nghĩa là có khả năng bịt vết thương ở thành mạch làm ngưngchảy máu Cục sợi huyết là những khối gel hóa được tạo thành bởi lưới fibrin

có đường kính khoảng 1 micromet Mạng lưới này bao bọc hồng cầu, bạchcầu nhất là tiểu cầu Một protein tiểu cầu là actomyosin sẽ tác động làm cụcmáu co lại

* Giai đoạn tiêu sợi huyết

Mục đích cơ bản của giai đoạn này là làm tan fibrin, trả lại sự thôngthoáng của thành mạch

Quá trình tiêu fibrin xảy ra ngay khi hình thành nút cầm máu Ở giaiđoạn này, plasminogen (dạng không hoạt động) được hoạt hoá để trở thànhdạng hoạt động (plasmin) Có ba chất hoạt hoá plasminogen chính của hệthống tiêu sợi huyết, đó là:

+ tPA (tissue plasminogen activator - chất hoạt hoá plasminogen tổ chức).+ Urokinase

+ Yếu tố XIIa

Plasmin hình thành có khả năng phân hủy fibrinogen, fibrin và một sốyếu tố đông máu khác như: yếu tố V, VIII và vWF Phản ứng tiêu sợi huyếtsinh lý được khu trú tại nơi có nút cầm máu và hệ quả là nút cầm máu tạo nênbởi mạng fibrin của quá trình đông máu huyết tương được tiêu hủy để trả lại

sự lưu thông của mạch máu tại vị trí mạch máu bị tổn thương

Quá trình tiêu sợi huyết được kiểm soát bởi những chất có tính ức chếcác yếu tố hoạt hoá plasminogen như plasminogen activated inhibitor (PAI)

và những chất làm bất hoạt plasmin như antiplasmin (AP) Nhờ đó mà ngănngừa được sự mất fibrinogen và những yếu tố đông máu khác

1.2 VAI TRÒ CỦA VITAMIN K ĐỐI VỚI QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU

1.2.1 Đại cương về Vitamin K

Vitamin K là một vitamin tan trong dầu có vai trò quan trọng tới cơ chếđông cầm máu

Có 3 loại: Vitamin K1, K2 và K3:

- Vitamin K1 (phylloquinone): có nhiều trong thực phẩm như: rau xanh (raudiếp, rau cải xanh), đậu tương, dầu ôliu… Ngoài ra, vitamin K1 cũng được sảnxuất thương mại, dùng để điều trị những trường hợp xuất huyết nặng

- Vitamin K2 (menaquinone), công thức hợp chất : C41H56O2, tên hóahọc là: 2-methyl-3-difarnesyl-1, 4-naphthoquinone, do các vi khuẩn Gram âmđường ruột tổng hợp, ngoải ra còn có trong các thực phẩm như: bơ, trứng, gan

bò, pho mát và các sản phẩm lên men Đây là nguồn VK chính của cơ thể

- Vitamin K3 (menadione), công thức hợp chất: C11H8O2,tên hóa học: methyl-1, 4 naphthoquinone, là loại vitamin tổng hợp,tan trong nước, dùngtrong điều trị ở người lớn, không dùng cho trẻ sơ sinh vì có thể gây tan máu.Vitamin K3 chỉ có hoạt tính sau khi vào cơ thể và được chuyển thànhmenaquinone

2-Nhu cầu vitamin K của cơ thể:

- Nam trưởng thành: 80mg/ngày

1.2.1.2 Vai trò của vitamin K và ảnh hưởng của các thuốc kháng vitamin K

4 yếu tố đông máu II, VII, IX, X và 2 protein điều hòa quá trình đôngmáu là protein C và protein S được gọi là các protein phụ thuộc vitamin K.Các protein này được tổng hợp ở gan, và cần có mặt vitamin K để hoàn thiện.Vitamin K tham gia sự hoàn thiện những protein này bằng cách cho phép sựgamma – carboxyl hóa một số acid glutamic nằm gần đầu NH2 tận của chuỗipolypeptid, chuyển acid glutamic thành γ-carboxy glutamic acid Phản ứngxảy ra cần có oxy, carbon dioxide và vitamin K dạng khử (hydroquinone).Trong quá trình phản ứng, enzym carboxylase chuyển acid glutamic thành γ-

carboxy glutamic acid, chuyển vitamin K dạng khử thành dạng oxy hóa Sau

đó VK dạng oxy hóa được chuyển lại thành VK dạng khử nhờ enzym epoxidereductase [1]

Sự carboxyl hóa được mô tả ở trênrất quan trọng cho quá trình tươngtác giữa các protein phụ thuộc VK với phospholipid màng thông qua ioncalci.Nếu không có sự carboxyl hóa xảy ra, những yếu tố phụ thuộc vitamin Kmới được tổng hợp sẽ được tiết ra dưới dạng des-γ-carboxy, không thể gắnvới Ca2+ và sự tương tác với các hạt phospholipid hoặc màng tế bào khôngxảy ra [1], [2]

Wafarin và những chất tương tự có khả năng ức chế hoạt động củaenzym vitamin K epoxide reductase, do đó ngăn chặn sự tái tạo VK dạng khử

và ức chế quá trình γ-carboxyl hóa Khi đó, gan giải phóng tiền chất chưađược carboxyl hóa của các yếu tố đông máu, được gọi là các protein được tạo

ra do không có vitamin K (PIVKA – protein induced by vitamin K absence).Các yếu tố này không có hoạt tính đông máu, thậm chí một số còn có hoạttính ức chế đông máu [3]

Wafarin chỉ ức chế phản ứng khử mà không ức chế phản ứng oxy hóanên tác dụng ức chế của wafarin có thể đảo ngược bằng cách bổ sungvitamin K

1.2.1.3 Sự hấp thu vitamin K

VK được hấp thụ ở mức độ vừa phải tại ruột non và rất ít tại ruột già

Vì là một vitamin tan trong dầu nên sự hiện diện của dịch mật, dịch tụy vàchất béo trong chế độ ăn đóng góp một phần quan trọng vào sự hấp thu VK

VK được dự trữ chính ở gan, tuy nhiên nguồn dự trữ này là rất nhỏ và sự luânchuyển giữa hấp thu và thải trừ vitamin K trong cơ thể diễn ra rất nhanh, do

đó cần sự cung cấp đầy đủ vitamin K cho nhu cầu hàng ngày của cơ thể VKđến từ 2 nguồn chính:

- Từ thức ăn

- Được tổng hợp bởi vi khuẩn đường ruột

1.2.1.3 Nguyên nhân thiếu Vitamin K

* Nguyên nhân bẩm sinh

Do thiếu hụt một trong hai enzyme xúc tác quá trình gamma-carboxylhóa là γ-glutamyl carboxylase hoặc vitamin K 2,3-epoxide reductasecomplex, đây là bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường Gen mãhóa cho Enzym γ-glutamyl carboxylase nằm trên nhiễm sắc thể 2p12 và gen

mã hóa cho Enzym vitamin K epoxidase nằm trên nhiễm sắc thể 16p11.2 Yvăn thế giới mới ghi nhận 11 gia đình mắc bệnh di truyền về thiếu hụt các yếu

tố phụ thuộc VK và mới chỉ có 2 gia đình được phân tích di truyền

* Nguyên nhân mắc phải

Thiếu VK xảy ra ở mọi lứa tuổi và ở cả Nam và Nữ Ở trẻ sơ sinh,khoảng 50% là thiếu VK không có triệu chứng, và có triệu chứng là 0.25-1.7% nếu không được bổ sung VK

* Ở trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh

Trẻ sơ sinh rất dễ bị thiếu VK, có thể do chế độ dinh dưỡng của người

mẹ không đủ VK trong 3 tháng cuối của thai kì và hệ vi khuẩn đường ruột củatrẻ chưa phát triển để tổng hợp VK Sự thiếu hụt VK thường gặp ở những trẻđược nuôi hoàn toàn bằng sữa mẹ hơn những trẻ được nuôi bằng sữa bò, vìhàm lượng VK trong sữa mẹ rất thấp

Chảy máu do thiếu VK ở trẻ sơ sinh có thể được phân loại dựa vào thờigian mắc bệnh: thể sớm (biểu hiện trước 24 giờ tuổi), thể cổ điển (biểu hiện từ

1 đến 7 ngày tuổi), thể muộn (biểu hiện sau 7 ngày tuổi) Thể sớm ít gặp,thường do thuốc kháng VK mẹ dụng trong thai kì đi qua hàng rào rau thai.Thể muộn thường gặp ở trẻ được nuôi bằng sữa mẹ có bệnh lý gan mật [4]

Chảy máu do thiếu VK thường rất nặng, có thể biểu hiện bằng xuấthuyết tiêu hóa, chảy máu nội sọ, chảy máu cuống rốn hoặc cơ quan sinh dục

Do vậy rất cần bổ sung VK cho các bà mẹ trước khi sinh Ở một sốnước, trong đó có nước ta, việc tiêm VK cho trẻ sơ sinh là điều bắt buộc đểphòng ngừa xuất huyết do thiếu VK

* Ở người lớn

- Do chế độ ăn

- Chế độ ăn ít rau xanh: VK có nhiều trong các thực phẩm như rau diếp,rau cải, bông cải xanh, đậu tương, dầu ôliu, một số người không thườngxuyên ăn các thực phâm này

- Chế độ ăn có nhiều salicylat, đây là chất ức chế hấp thụ Vitamin K.Salicylat có nhiều trong các thực phẩm như các loại hạt, trái cây, gia vị bạc

hà Aspirin cũng là một salicylat, do đó thiếu VK cũng là một nguyên nhân

gây chảy máu ở những bệnh nhân có dùng aspirin kéo dài, ngoài nguyên nhân

do aspirin gây ức chế ngưng tập tiểu cầu

- Do thuốc

- Sử dụng kháng sinh kéo dài gây tiêu diệt hoặc ức chế các vi khuẩnđường ruột có lợi để tổng hợp Vitamin K.Nhu cầu VK hằng ngày khá thấp sovới lượng VK có trong chế độ ăn nên thường không có hiện tượng thiếu VK

do cung cấp không đủ Hơn nữa, khi chế độ ăn thiếu VK, VK do vi khuẩntrong ruột già tổng hợp sẽ được hấp thu thụ động vào cơ thể Ở những bệnhnhân điều trị kháng sinh kéo dài, hệ vi khuẩn đường ruột bị rối loạn làm mấtnguồn VK này Do đó có thể xuất hiện biểu hiện thiếu hụt VK ở những bệnhnhân vừa có chế độ ăn nghèo VK lại đang điều trị kháng sinh Triệu chứngthiếu VK xảy ra trong vòng 1 đến 3 tuần sau khi nguồn dự trữ của cơ thể cạnkiệt [5]

- Các thuốc chống đông đường uống (Warfarin) ức chế hoạt tính củavitamin K và ngược lại Vitamin K gây giảm tác dụng của Warfarin Vì vậyphải có chế độ ăn riêng cho những bệnh nhân dùng chống đông đườnguống kéo dài

- Dùng các thuốc giảm tiết dịch vị dạ dày kéo dài cũng gây ảnh hưởngđến quá trình hấp thu Vitamin K, do hầu hết các vi khuẩn tham gia tổng hợpVitamin K đều hoạt động mạnh trong môi trường tiêu hóa có acid cao nhưdịch vị dạ dày

- Một lượng lớn Vitamin A và E cũng gây ức chế hấp thụ vitamin K

- Nguyên nhân khác

- Rượu: lạm dụng rượu gây giảm hấp thu vitamin K

- Nấm: Candida (candida albican) và các loại nấm men khác gây ức chếcác vi khuẩn tổng hợp vitamin K Những người hay ăn thức ăn có nhiềuđường hoặc những thực phẩm có tính kiềm, có nguy cơ cao nhiễm nấm

- Hội chứng kém hấp thu: đặc biệt là suy giảm hấp thu chất béo gâythiếu Vitamin K Tắc mật, xơ Gan gây kém hấp thu và có thể gây thiếuVitamin K.

- Các thuốc kháng Vitamin K

Các thuốc kháng Vitamin K chỉ định trong điều trị dự phòng huyếtkhối, được sử dụng nhiều trong chuyên khoa Tim Mạch Điều chỉnh liều saocho đủ để dự phòng và không bị chảy máu vẫn là một bài toán khó với cácbác sỹ do khoảng an toàn hẹp, thuốc lại bị tương tác nhiều bởi thức ăn và cácthuốc khác Để hạn chế tối đa các biến chứng của thuốc kháng Vitamin K cầntheo dõi chặt chẽ

Hiện nay, thuốc kháng Vitamin K còn được dử dụng để làm bả chuột.Trên thị trường hiện nay còn xuất hiện các superwafarin (bao gồm:brodifacoum, bromadiolone, diaphenadione, clorophacinone ) với độc lựccao gấp 100 lần so với Wafarin, thời gian bán hủy kéo dài hàng tháng, thậmchí năm do có ái lực cao với vị trí gắn tại gan [6], [7] Trong đó, brodifacoumđược báo cáo là thuốc có thời gian bán hủy trong huyết tương và gan dài nhất,lần lượt là 91,7 ngày và 307,4 ngày Các thuốc diệt chuột này ngoài việc gâyđộc cho chuột còn gây độc thứ cấp cho động vật và cho người nếu ăn phải xácchuột chết, chó chết do bả, thậm chí thuốc còn gây độc khi rau, củ, quả bịnhiễm bả mà con người vô tình ăn phải do tập quán sinh hoạt cũng như việc

sử dụng thuốc diệt chuột không có sự kiểm soát chặt chẽ

1.3 RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU DO NHIỄM SUPERWAFARIN

1.3.1 Sự phát triển của wafarin và superwafarin

Đầu thế kỉ 20, nông dân vùng Bắc Mỹ bắt đầu trồng một loại cỏ ba lálàm thức ăn dự trữ cho gia súc vào mùa đông Năm 1921, nhiều gia súc chết

vì chảy máu tự nhiên và sau đó Schofield, một bác sĩ thú y người Canada đãxác định được nguyên nhân gây bệnh từ thức ăn của chúng, và ông cũng tìm

ra cách điều trị là loại bỏ cỏ ba lá khỏi thức ăn và truyền máu từ những congia súc khỏe mạnh cho những con bị bệnh [8] Sau đó, Karl Link, một nhànghiên cứu của Đại học Wisconsin và đồng nghiệp đã tìm ra “chất gây chảymáu”, sau này được gọi là dicoumarol Năm 1940, các bác sĩ mô tả tác dụngcủa dicumarol trên người và năm 1942, Irving Wright mô tả hiệu quả dùngdicumarol trong điều trị huyết khối

Đến năm 1944, dicumarol trở nên sẵn có Karl Link chọn những dẫnxuất mạnh của dicumarol sử dụng làm thuốc diệt chuột, và đặt tên hợp chất là

“WARFain” để vinh danh tổ chức đã tài trợ cho nghiên cứu của ông,Wisconsin Alumni Research Foundation Sau khi được đưa ra thị trường vàonăm 1948, wafarin trở thành loại thuốc diệt chuột chính trong nhiều năm sauđó

Từ những năm 1950 đến những năm 1960, nhiều chất diệt chuột đượctạo ra với tác dụng mạnh hơn và thời gian tác dụng kéo dài hơn so với

wafarin, chúng được gọi là chất diệt chuột có tác dụng chống đông kéo dài

(LAARs – Long-Acting Anticoagulant Rodenticides) LAARs có 2 thế hệ, thế

hệ thứ nhất gồm chlorphacinone, pindone, diphacinone, coumachlor…; thế hệthứ hai gồm difenacoum, bromadiolone, brodifacoum, flocoumafen… [9]

Những năm 1960, các nhà khoa học phát hiện ra một số chủng chuộtkháng wafarin và đến năm 1965 phát hiện ra những chủng kháng cả LAARsthế hệ thứ nhất Một số cơ chế đã được làm sáng tỏ, bao gồm tăng tốc độ đào

thải, đảo ngược sự ức chế enzym vitamin K epoxide reductase (VKOR) vàgiảm hoặc hoàn toàn không nhạy cảm với tác nhân ức chế VKOR [8].LAARsthế hệ 2 chống lại được tất cả các cơ chế đề kháng trên Do độc tính của

chúng rất mạnh, LAARs được gọi là superwafarin, trong đó brodifacoum là

chất chống đông thế hệ 2 mạnh nhất

1.3.2 Đường nhiễm thuốc diệt chuột

Phần lớn ngộ độc LAAR là không có chủ ý và xảy ra ở trẻ em Ở ngườilớn, ngộ độc thường là có chủ đích [10] Đường vào có thể là uống, hít và tiếpxúc ngoài da [11], [12], [13]

1.3.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán

Đặc điểm xuất huyết thường gặp liên quan đến ngộ độc LAAR là chảymáu niêm mạc, gồm đái máu, chảy máu chân răng, chảy máu cam và xuấthuyết tiêu hóa [11], [14], [15] Một số triệu chứng khác có thể gặp là xuấthuyết dưới da, tụ máu mô mềm, chảy máu trong cơ Đôi khi có thể xuất huyết

ở vị trí nguy hiểm như xuất huyết nội sọ [16] Tuy nhiên, hiện tượng huyếtkhối cũng có thể thấy ở bệnh nhân bị phơi nhiễm LAAR Có những trườnghợp huyết khối tĩnh mạch sâu, tắc mạch não sau nhiễm LAAR đã được báocáo [17], [18].Nguyên nhân của hiện tượng này là do protein C và protein S

có thời gian bán hủy ngắn hơn các yếu tố đông máu II, VII, IX, X, do đó khinồng độ protein C và protein S giảm xuống trước thì sẽ có tình trạng tăngđông trong cơ thể

Ngộ độc thuốc diệt chuột khó được phát hiện vì thường do tự tử hoặcđầu độc [15]; do đó, thời điểm bệnh nhân nhập viện, bác sĩ thường không biếtnguồn tiếp xúc Triệu chứng xuất huyết bắt đầu nặng lên khi cơ thể sử dụnghết các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K Khi đó, xét nghiệm PT vàAPTT kéo dài Các xét nghiệm định lượng yếu tố đông máu có giảmprothrombin, yếu tố VII, IX, X, protein C và protein S còn yếu tố V, VIII và

fibrinogen vẫn bình thường [4] Hội nghị đồng thuận của tổ chức Đông máu

và Huyết khối thế giới thống nhất chẩn đoán rối loạn đông máu do thiếu hụthoạt tính yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K khi PT kéo dài, fibrinogen vàtiểu cầu bình thường, và tình trạng PT kéo dài có thể được điều chỉnh nhanhchóng sau khi dùng vitamin K

1.3.4 Điều trị

Ở người lớn, điều trị rối loạn đông máu do thiếu vitamin K bằngvitamin K1 với liều 10 mg có thể điều chỉnh được rối loạn đông máu trongvòng 12 đến 24 giờ Tuy nhiên, những bệnh nhân ngộ độc superwafarin cầnđược điều trị với liều cao hơn [4] Hơn nữa, nhiều bệnh nhân ngộ độc LAARxuất hiện chảy máu tái diễn sau điều trị ban đầu; vì vậy, việc điều trị bằngvitamin K cần được duy trì kéo dài [19]

Chưa có sự thống nhất về liều vitamin K1 được áp dụng trong điều trị.Trong các ca bệnh được báo cáo, liều khởi đầu là từ 10 đến 200 mg/ngày, sau

đó điều chỉnh liều theo đáp ứng của bệnh nhân, dựa trên xét nghiệm và mức

độ chảy máu

Vitamin K có thể dùng đường miệng, tiêm dưới da, truyền tĩnh mạchhoặc tiêm bắp Khi so sánh giữa đường truyền tĩnh mạch và đường uống khidùng vitamin K điều trị quá liều wafarin, đường truyền có tác dụng cải thiệnINR nhanh hơn, trong vòng 6 đến 12 giờ, nhưng tác dụng sau 24 giờ của 2đường dùng là như nhau [20]

Các biện pháp điều trị khác bao gồm truyền khối hồng cầu, huyết tươngtươi đông lạnh, yếu tố VII tái tổ hợp (rFVIIa: recombinant activated factorVII) và phức hợp prothrombin cô đặc (PCC: prothrombin complexconcentrate) [21], [22]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

- Những người được phát hiện thiếu hụt hoạt tính các yếu tố đông máu

phụ thuộc VK tại Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 10/2016 đến tháng6/2017

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán rối loạn đông máu do thiếu hụt hoạt tính

các yếu tố đông máu phụ thuộc Vitamin K theo tiêu chuẩn của Geoge

M Rodgers và Mariasanta Napolitano [4]

- Tuân thủ điều trị và được theo dõi tại khoa Huyết Học – Truyền máu

Bệnh viện Bạch Mai

- Đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Mắc các bệnh lý phối hợp gây rối loạn đông máu như: suy gan, tắc

mật , hoặc rối loạn đông máu do điều trị

- Giảm yếu tố đông máu do tiêu thụ.

- Không tuân thủ điều trị hoặc không đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU: mô tả cắt ngang.

2.2.1 Các chỉ số nghiên cứu

2.2.1.1 Đặc điểm dịch tễ của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

- Tuổi, giới, địa dư

- Đặc điểm hoạt động nghề nghiệp của bệnh nhân và nhân dân trong khuvực sinh sống của bệnh nhân

- Đặc điểm sinh hoạt, ăn uống của bệnh nhân và nhân dân trong khu vựcsinh sống của bệnh nhân

- Tiền sử tiếp xúc với:

+ Thuốc bảo vệ thực vật: nguồn gốc, tên thuốc

+ Phân bón

+ Thuốc diệt chuột: trực tiếp sử dụng hay ở trong khu vực có sử dụngthuốc diệt chuột, loại thuốc, cách dùng, thời gian dùng

+Dùng thuốc nam: loại thuốc, liều dùng, thời gian sử dụng

+ Ăn thịt chó: tần suất ăn thường xuyên hay không?

2.2.1.2 Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của đối tượng nghiên cứu tại thời điểm nhập viện

-Đặc điểm thiếu máu và mức độ thiếu máu

- Các hình thái và mức độ xuất huyết

+ Xét nghiệm tìm supewafarin trong huyết tương bệnh nhân

2.2.1.3 Đặc điểm về kết quả điều trị trong quá trình nằm viện

- Đánh giá về lâm sàng: tỉ lệ xuất huyết, đặc điểm xuất huyết, mức độ thiếumáu sau khi điều trị 1 ngày, 3 ngày, 5 ngày và ra viện

- Số ngày điều trị trung bình , tổng lượng vitamin K1 được sử dụng

- Tỉ lệ bệnh nhân sử dụng chế phẩm máu; Số lượng các chế phẩm máu được

sử dụng: khối hồng cầu, huyết tương tươi đông lạnh (HTTĐL)

- Xét nghiệm:

+ Tế bào máu ngoại vi: khi điều trị 1 ngày, 3 ngày, 5 ngày, ra viện

+ Đông máu cơ bản: PT% (INR), rAPTT, Fibrinogen khi điều trị 1ngày, 3 ngày, 5 ngày và ra viện.

- So sánh các chỉ tiêu xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, đông máu cơ bản theomột số đặc điểm lâm sàng: tiền sử dùng thuốc nam, uống rượu…; đặc điểmxuất huyết

- So sánh mức độ phục hồi về lâm sàng và xét nghiệm giữa các nhóm bệnhnhân khác nhau

2.2.1.4 Điều trị ngoại trú

Theo dõi tình trạng bệnh nhân sau khi ra viện 2 tháng

- Lượng vitamin K được sử dụng trong vòng 2 tháng sau khi ra viện

- Xét nghiệm đông máu cơ bản: PT%, rAPTT, Fibrinogen sau ra viện 1 tháng,

2 tháng

- Mô tả tỉ lệ tái phát

2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu

2.2.2.1 Khi bệnh nhân vào viện

- Lập hồ sơ bệnh án chi tiết về hành chính, bệnh sử, tiền sử

- Khám lâm sàng: Đánh giá chức năng sinh tồn, tình trạng thiếu máu, xuất

huyết và các bệnh lý đi kèm

- Cận lâm sàng:

+ Mẫu nghiệm: 2ml máu vào ống có chứa chất chống đông EDTA làmxét nghiệm tế bào máu ngoại vi 6 ml máu vào 3 ống xét nghiệm đông máu cósẵn chất chông đông Citrat 3,2% để làm xét nghiệm đông máu

+ Thực hiện xét nghiệm tế bào máu ngoại vi; đông máu cơ bản; địnhlượng hoạt tính các yếu tố đông máu II, VII, IX, X, V, VIII; Hoạt tính các yếu

tố kháng đông sinh lý PC, PS, ATIII

+ Định lượng superwafarin trong huyết tương bệnh nhân

2.2.2.3 Theo dõi điều trị

- Theo dõi đặc điểm lâm sàng hàng ngày: tình trạng xuất huyết, thiếu máu…

- Thực hiện xét nghiệm: Tế bào máu ngoại vi, đông máu cơ bản khi điều trị 1ngày, 3 ngày, 5 ngày và khi ra viện

- Ra viện khi lâm sàng hết chảy máu, xét nghiệm đông máu cơ bản bìnhthường

- Theo dõi xét nghiệm đông máu cơ bản theo định kỳ sau 1 tháng, 2 tháng

2.2.2.4 Thu thập và xử lý các số liệu

- Thu thập các số liệu theo mẫu bệnh án thống nhất

- Số liệu nghiên cứu được quản lý và phân tích trên phần mềm SPSS 16.0

* Cách mô tả kết quả:Các biến số định lượng được trình bày theo giá trị trung

bình và độ lệch chuẩn (X±SD) Các biến số định tính được trình bày dướidạng tỷ lệ phần trăm với 2 chữ số thập phân

* So sánh các kết quả:các giá trị trung bình, tỉ lệ % được so sánh theo các

thuật toán phi tham số

2.2.3 Các kỹ thuật và tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu

2.2.3.1 Kỹ thuật áp dụng

- Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi được thực hiện bằng máy đếm tế bào

tự động XT-4000 và hóa chất hãng Sysmex- Nhật Bản tại phòng Tế bào, khoaHuyết Học- Truyền Máu, Bệnh viện Bạch Mai

- Xét nghiệm đông máu được thực hiện trên máy phân tích đông máu tựđộng CA-1500 và hóa chất của hãng Sysmex – Nhật Bản tại phòng ĐôngMáu, khoa Huyết học – Truyền máu, bệnh viện Bạch Mai

- Xét nghiệm tìm superwafarin trong huyết tương được thực hiện tạiviện Khoa học Việt Nam.

2.2.3.2 Một số tiêu chuẩn áp dụng

- Phân loại xuất huyết

+ Theo vị trí xuất huyết: xuất huyết dưới da, xuất huyết trong cơ, xuấthuyết niêm mạc và xuất huyết nội tạng

+ Theo mức độ:

● Nhẹ: xuất huyết dưới da hoặc xuất huyết trong cơ đơn thuần

● Vừa: Có kèm xuất huyết niêm mạc như: mũi, lợi, sinh dục…

● Nặng: kèm theo xuất huyết phủ tạng như: xuất huyết tiêu hóa, đái máu…

● Rất nặng: Có kèm theo xuất huyết não, màng não

- Chỉ tiêu đánh giá các chỉ số xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, đông máu: dựa trên giá trị người Việt Nam bình thường và một số nghiên cứu [3].

Giá trị bình thường của một số chỉ số là:

+ Hemoglobin > 120 g/L; Số lượng Bạch cầu 4-10 G/L, số lượng tiểucầu 150 - 450 G/L

+ Tỷ lệ Prothrombin (PT): 70 - 140%; rAPTT: 0.8 - 1.2; fibrinogen: 2-4 g/l+ Hoạt tính các yếu tố đông máu: 50% -150%

- Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu hụt các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K:

(theo tiêu chuẩn của Geoge M Rodgers và Mariasanta Napolitano):

* Lâm sàng: xuất huyết: dưới da, cơ, xuất huyết niêm mạc, xuất huyết nội tạng…

* Xét nghiệm đông máu:

- Thời gian Prothrom bin: kéo dài

- Thời gian APTT: kéo dài

- Định lượng Fibrinogen: bình thường

- Số lượng tiểu cầu: bình thường

- Hoạt tính các yếu tố đông máu: II, VII, IX, X: giảm

- Hoạt tính các yếu tố đông máu khác (yếu tố V, yếu tố VIII): không giảm

- Kháng đông đường nội sinh, ngoại sinh âm tính

* Loại trừ rối loạn đông máu do các nguyên nhân khác như: xơ gan, DIC…

2.2.4 Khía cạnh đạo đức

- Nghiên cứu được tiến hành khi có sự tham gia tự nguyện của bệnh nhân

- Các thông tin về kết quả nghiên cứu của bệnh nhân được đảm bảo bí mật

- Kết quả nghiên cứu phục vụ cho trong điều trị, chăm sóc sức khỏe bệnh nhân

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

3.1.2 Giới

73.9 26.1

Biểu đồ 2 Phân bố theo giới tính của đối tượng nghiên cứu

Nhận xét: RLĐM do thiếu YTĐM phụ thuộc vitamin K gặp ở cả 2 giới

nhưng nam giới có tỉ lệ mắc cao hơn nữ giới Trong nghiên cứu này, tỉ lệ namgiới chiếm tới 73.9%, cao gấp gần 3 lần tỉ lệ nữ giới (26.1%)

Nhận xét: Có tới một phần tư số bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu có

tiền sử uống thuốc đông y trước khi có biểu hiện xuất huyết Có 13% số bệnhnhân uống rượu ngâm thảo dược hoặc động vật trước khi bị xuất huyết 13%

số bệnh nhân có tiền sử ăn thịt chó một vài ngày trước khi xuất huyết, 10.9%

số bệnh nhân có tiền sử phơi nhiễm với một số loại hóa chất (thuốc trừ sâu,thuốc diệt chuột, sơn ô tô) trước khi xuất huyết Còn lại 37% số bệnh nhânkhông phát hiện được tiền sử gì đặc biệt

3.1.4 Tiền sử gia đình

13

87

Có tiền sử gia đình Không có tiền sử gia đình

Biểu đồ 3 Tiền sử gia đình của đối tượng nghiên cứu

Nhận xét: Trong số 46 đối tượng nghiên cứu, có 6 bệnh nhân có quan hệ

gia đình, chiếm 13% Số còn lại không có tiền sử gia đình về rối loạn đôngmáu

3.1.5.Số lần vào viện do rối loạn đông máu

Bảng 2 Số lần nhập viện trong thời gian nghiên cứu do rối loạn đông máu

Nhận xét: Phần lớn số bệnh nhân vào viện 1 lần trong thời gian nghiên

cứu, nhưng cũng có tới 16.2% số bệnh nhân phải nhập viện nhiều lần vì rốiloạn đông máu, trong đó có 1 bệnh nhân phải nhập viện tới 9 lần

3.1.6 Nơi tiếp nhận ban đầu

69.6

26.1

4.3

Khoa cấp cứu Khoa khám bệnh Khoa ngoại

Biểu đồ 4 Nơi tiếp nhận ban đầu

Nhận xét: Có tới gần 70% số bệnh nhân vào viện từ khoa cấp cứu,

26,1% số bệnh nhân vào viện từ khoa khám bệnh và 4.3% số bệnh nhân vàoviện từ khoa ngoại

Nhận xét: Có 2 bệnh nhân không có biểu hiện xuất huyết khi nhập viện

(4.3%) Phần lớn đối tượng nghiên cứu có chảy máu ở nhiều vị trí (chiếm76.1%) Chỉ có 1/5 số bệnh nhân biểu hiện xuất huyết ở một vị trí

cơ

Đái máu

não0%

Biểu đồ 5: Đặc điểm về vị trí xuất huyết

Nhận xét: Hình thái xuất huyết thường gặp nhất ở bệnh nhân rối loạn

đông máu do thiếu yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K là đái máu và xuấthuyết dưới da (lần lượt chiếm tỉ lệ 71.7% và 69.6%), tiếp theo là xuất huyếtniêm mạc (37%) Khoảng 1/10 số bệnh nhân có chảy máu trong cơ hoặc xuấthuyết tiêu hóa Xuất huyết não hiếm gặp, chỉ có 1 bệnh nhân trong nghiên cứunày bị xuất huyết não, chiếm 2.2%

3.2.3 Thời gian xuất huyết trước khi vào viện

Biểu đồ 6: Thời gian xuất huyết trước khi vào viện

Nhận xét: Phần lớn bệnh nhân vào viện là do có tình trạng xuất huyết

(44/46 bệnh nhân) Có 2 trường hợp bệnh nhân không có xuất huyết

Một nửa số bệnh nhân đi khám khi tình trạng xuất huyết xảy ra trongvòng 3 ngày, còn một nửa số bệnh nhân (23/46 bệnh nhân) đi khám khámuộn, sau khi có biểu hiện xuất huyết trên 3 ngày.

3.2.4 Thời gian xuất huyết sau khi vào viện

Biểu đồ 7: Thời gian ngừng xuất huyết sau khi vào viện

Nhận xét: Phần lớn số bệnh nhân ngừng chảy máu sau 1 đến 2 ngày điều

trị (38/46 bệnh nhân), chỉ có 5 bệnh nhân ngừng xuất huyết sau 3 ngày điềutrị và 1 bệnh nhân cần nhiều hơn 3 ngày điều trị mới ngừng xuất huyết

3.3 Đặc điểm xét nghiệm

3.3.1 Thời gian PT, aPTT lúc vào viện

Biểu đồ 8: Thời gian PT, aPTT của bệnh nhân lúc mới nhập viện

Nhận xét: Có tới hơn 2/3 số bệnh nhân có xét nghiệm PT kéo dài trên

100 giây và hơn một nửa số bệnh nhân có xét nghiệm aPTT kéo dài trên 100giây khi mới vào viện

3.3.2 Tình trạng thiếu máu lúc vào viện

Bảng 5 Chỉ số Hemoglobin của bệnh nhân lúc vào viện

Nhận xét: Một nửa số đối tượng nghiên cứu có tình trạng thiếu máu lúc

nhập viện, trong số đó một nửa là thiếu máu nặng (Hb < 80 g/l)

3.3.3 Một số chỉ số huyết học khác của bệnh nhân khi mới nhập viện

Bảng 6: Kết quả xét nghiệm của đối tượng nghiên cứu khi mới nhập viện

Nhận xét: Lượng huyết sắc tố trung bình là 112.7 g/l, trong đó thấp nhất

là 43 g/l, cao nhất là 176 g/l Tỉ lệ PT trung bình là 9.8%, rAPTT trung bình là3.5 Tỉ lệ yếu tố II, VII, IX, X trung bình đều dưới 10%, trong đó có nhữngbệnh nhân chỉ có 1% các yếu tố này

3.4 Điều trị

Nhận xét: Số ngày điều trị trung bình là 6.8 ± 2.8 ngày, thời gian điều trị

ngắn nhất là 2 ngày, dài nhất là 17 ngày Lượng vitamin K trung bình dùngtrong điều trị là 330 ± 160.5 mg, ít nhất là 60 mg, nhiều nhất là 720 mg.Lượng huyết tương tươi đông lạnh trung bình cần truyền trong thời gian điềutrị là 6.1 ± 4.15 đơn vị, ít nhất là 2 đơn vị, nhiều nhất là 19 đơn vị Lượnghồng cầu cần truyền trong thời gian điều trị là 1.3 ± 2.2 đơn vị, ít nhất là 0đơn vị, nhiều nhất là 7 đơn vị

3.4.2 Thời gian cần truyền HTTĐL

Biểu đồ 9 Số ngày cần truyền huyết tương tươi đông lạnh

Nhận xét: Trong 46 đối tượng nghiên cứu, có 10 bệnh nhân chỉ cần

truyền huyết tương trong ngày đầu vào viện, 15 bệnh nhân cần truyền huyếttương trong 2 ngày, 6 bệnh nhân cần truyền huyết tương trong 3 ngày và cótới 15 bệnh nhân cần truyền huyết tương từ 4 ngày trở lên Thời gian cầntruyền HTTĐL trung bình là 3,1 ± 2,24 ngày, ít nhất là 1 ngày, nhiều nhất là

Biểu đồ 10 Tình hình truyền khối hồng cầu của bệnh nhân rối loạn đông máu

Nhận xét: Có khoảng một phần ba số bệnh nhân rối loạn đông máu do

thiếu yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K cần truyền khối hồng cầu

3.4.4.Thời gian cần truyền khối hồng cầu ở bệnh nhân có thiếu máu

Bảng 8 Số ngày cần truyền khối hồng cầu

Nhận xét: Trong số những bệnh nhân cần truyền khối hồng cầu, có một

phần tư là cần truyền trong 1 ngày, 20% số bệnh nhân cần truyền trong 2ngày, hơn một nửa số bệnh nhần cần truyền máu ít nhất 3 ngày Thời gian cầntruyền khối hồng cầu trung bình là 1,0 ± 1,79 ngày, ít nhất là 0 ngày, nhiềunhất là 7 ngày

3.5 Liên quan giữa một số yếu tố với thời gian nằm viện, lượng vitamin K và chế phẩm cần sử dụng

3.5.1 Liên quan giữa thời gian nằm viện, số ngày truyền chế phẩm máu, lượng chế phẩm máu và vitamin K cần sử dụng với tiền sử của bệnh nhân

Bảng 9 Liên quan giữa thời gian nằm viện, số ngày cần truyền chế phẩm máuvới tiền sử của bệnh nhân

X ± SD (ngày)

Số ngày nằm viện

Số ngày truyền HTTĐL

Số ngày truyền KHC

Rượu, thuốc đông y 18 6.6 ± 2.36 2.8 ± 1.90 0.6 ± 0.92Thịt chó, hóa chất 11 5.8 ± 2.90 2.5 ± 1.37 1.6 ± 2.42

Nhận xét: Khi phân tích sự liên quan giữa thời gian nằm viện và số ngày

cần truyền chế phẩm máu với tiền sử của bệnh nhân, chúng tôi chia tiền sửcủa bệnh nhân thành 3 nhóm: nhóm 1 gồm những bệnh nhân có tiền sử uốngrượu ngâm thảo dược hoặc động vật hoặc dùng thuốc đông y, nhóm 2 gồmnhững bệnh nhân ăn thịt chó hoặc tiếp xúc với hóa chất, nhóm 3 gồm nhữngbệnh nhân không khai thác được tiền sử Qua bảng trên ta thấy sự khác biệt vềthời gian nằm viện, số ngày cần truyền huyết tương tươi đông lạnh và số ngàycần truyền khối hồng cầu giữa 3 nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa thốngkê

3.5.2 Liên quan giữa lượng chế phẩm máu và vitamin K cần sử dụng trong thời gian nằm viện với tiền sử bệnh nhân

Bảng 10 Liên quan giữa lượng chế phẩm máu và vitamin K cần sử dụng vớitiền sử bệnh nhân

X ± SD HTTĐL

(đơn vị)

KHC (đơn vị)

Vitamin K (mg)

Rượu, thuốc đông y 18 5.6 ± 3.68 0.8 ± 1.31 333.9 ± 138.74Thịt chó, hóa chất 11 5.0 ± 2.72 2.0 ± 2.86 266.4 ± 191.95Không 17 7.4 ± 5.16 1.29 ± 2.34 369.4 ± 156.62

Nhận xét: Nhóm bệnh nhân có tiền sử ăn thịt chó hoặc tiếp xúc với hóa

chất cần tryền trung bình 2.0 ± 2.86 đơn vị khối hồng cầu, nhóm uống rượungâm thảo dược hoặc động vật hoặc thuốc đông y và nhóm không phát hiệnđược tiền sử có số đơn vị hồng cầu trung bình cần truyền lần lượt là 0.8 ±1.31 và 1.29 ± 2.34 Sự khác biệt giữa 3 nhóm là có ý nghĩa thống kê (p <

0.05) Không có sự khác biệt giữa 3 nhóm về số đơn vị huyết tương tươi đônglạnh và lượng vitamin K cần sử dụng (p > 0.05).

3.5.3 Liên quan giữa số ngày nằm viện và số ngày cần truyền chế phẩm máu với thời gian PT lúc vào viện

Bảng 11 Liên quan giữa số ngày nằm viện và số ngày cần truyền chế phẩmmáu với thời gian PT lúc vào viện

PT (s) lúc vào

X ± SD

Số ngày nằm viện

Số ngày truyền HTTĐL

Số ngày truyền KHC

PT < 100s 14 6.4 ± 2.44 2.7 ± 2.30 0.5 ± 1.16

PT ≥ 100s 32 7.0 ± 2.96 3.3 ± 2.22 1.2 ± 1.98

Nhận xét: Số ngày cần truyền khối hồng cầu của nhóm bệnh nhân có PT

dưới 100 giây và trên 100 giây khi vào viện lần lượt là 0.5 ± 1.16 ngày và 1.2

± 1.98 ngày Sự khác biệt về thời gian cần truyền khối hồng cầu giữa 2 nhóm

là có ý nghĩa thống kê (p < 0.05) Sự khác biệt về thời gian nằm viện và sốngày cần truyền huyết tương tươi đông lạnh giữa 2 nhóm không có ý nghĩathống kê (p > 0.05)

3.5.4 Liên quan giữa lượng chế phẩm máu, vitamin K cần dùng với thời gian PT lúc vào viện

Bảng 12 Liên quan giữa lượng chế phẩm máu và vitamin K cần sử dụng vớithời gian PT lúc vào viện

PT (s) lúc vào

X ± SD HTTĐL (ml) KHC (ml) Vitamin K (mg)

PT < 100s 14 1228 ± 1143.2 203 ± 437.9 305 ± 159.0

PT ≥ 100s 32 1434 ± 1013.9 402 ± 635.9 341 ± 162.5

Nhận xét: Thể tích khối hồng cầu cần truyền của nhóm bệnh nhân có PT

lúc vào viện dưới 100 giây và trên 100 giây lần lượt là 203 ± 437.9 ml và 402

± 635.9 ml Sự khác biệt về thể tích khối hồng cầu cần truyền giữa 2 nhóm là

có ý nghĩa thống kê (p < 0.05) Sự khác biệt về thể tích huyết tương tươi đônglạnh và lượng vitamin K cần dùng giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê (p

viện

Số ngày truyền HTTĐL

Số ngày truyền KHC

APTT < 100s 22 6.6 ± 3.25 3.1 ± 2.80 0.7 ± 1.43APTT ≥ 100s 24 7.0 ± 2.41 3.2 ± 1.62 1.3 ± 2.05

Nhận xét: Số ngày cần truyền huyết tương tươi đông lạnh trung bình của

nhóm bệnh nhân có APTT khi mới vào trên 100 giây và dưới 100 giây lầnlượt là 3.1 ± 2.80 và 3.2 ± 1.62 Sự khác biệt về số ngày cần truyền huyếttương giữa 2 nhóm có ý nghĩa thống kê (p < 0.05) Sự khác biệt về số ngàynằm viện và số ngày cần truyền khối hồng cầu giữa 2 nhóm không có ý nghĩathống kê (p > 0,05)

3.5.6 Liên quan giữa lượng huyết tương tươi đông lạnh, khối hồng cầu, vitamin K cần dùng với thời gian APTT lúc vào viện

Bảng 14 Liên quan giữa lượng chế phẩm máu và vitamin K cần sử dụng vớithời gian APTT lúc vào viện

APTT (s) lúc vào

X ± SD HTTĐL (ml) KHC (ml) Vitamin K (mg)

APTT < 100s 22 1347 ± 1279.0 250 ± 498.6 300 ± 154.6APTT ≥ 100s 24 1394 ± 804.5 425 ± 653.9 359 ± 164.0

Nhận xét: Thể tích huyết tương tươi đông lạnh trung bình cần truyền

cho nhóm bệnh nhân có thời gian APTT lúc nhập viện trên 100 giây là 1394 ±804.5, cao hơn nhóm bệnh nhân có thời gian APTT lúc nhập viện dưới 100giây Sự khác biệt giữa 2 nhóm có ý nghĩa thống kê (p < 0.05) Sự khác biệt

về thể tích khối hồng cầu và lượng vitamin K cần dùng giữa 2 nhóm không có

ý nghĩa thống kê (p > 0.05)