Sinh bệnh học và phân loại mô học viêm dạ dày mạn tính do helicobacter pylori

Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình tôihọc tập, nghiên cứu tại trường cũng như trong quá trình tôi làm luận văn tốtnghiệp.Tôi xin gửi lời cảm ơn tới

-*** -LÊ THỊ HUYỀN TRANG

SINH BỆNH HỌC VÀ PHÂN LOẠI MÔ HỌC

-*** -LÊ THỊ HUYỀN TRANG

SINH BỆNH HỌC VÀ PHÂN LOẠI MÔ HỌC

Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình tôihọc tập, nghiên cứu tại trường cũng như trong quá trình tôi làm luận văn tốtnghiệp.

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong bộ môn Giải phẫu bệnh,

sự đồng ý của thầy giáo hướng dẫn PGS.TS.Nguyễn Văn Hưng, tôi đã thực

hiện đề tài “Sinh bệnh học và phân loại mô học viêm dạ dày mạn tính do

Helicobacter Pylori” Tôi xin chân thành cảm ơn thầy đã trực tiếp tận tình,

chu đáo hướng dẫn tôi

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bố mẹ, anh chị và bạn bè đã giúp đỡtạo điều kiện cho tôi thực hiện được khoá luận này

Mặc dù đã có nhiều cố gắng để thực hiện đề tài một cách hoàn chỉnhnhất song do buổi đầu mới làm quen với công tác nghiên cứu khoa học, cũngnhư hạn chế về kiến thức và kinh nghiệm nên không thể tránh khỏi nhữngthiếu sót mà bản thân chưa thấy được Tôi rất mong được sự góp ý của quýthầy, cô giáo để khoá luận được hoàn chỉnh hơn Tôi xin chân thành cảm ơn

Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn tới những người thân trong gia đình và bạn

bè, những người đã luôn giúp đỡ và động viên tôi trong cuộc sống cũng nhưtrong quá trình tôi học tập

Hà Nội, ngày 25 tháng 5 năm 2017

Sinh viên

Lê Thị Huyền Trang

LỜI CAM ĐOAN

Bộ môn Giải phẫu bệnh trường Đại học Y Hà Nội

Tôi là Lê Thị Huyền Trang, sinh viên tổ 15, lớp D, hệ bác sĩ đa khoa, khoá 2011 – 2017

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi và được sựhướng dẫn khoa học của PGS.TS Nguyễn Văn Hưng Các nội dung nghiêncứu, kết quả trong đề tài này là trung thực và chưa công bố dưới bất cứ hìnhthức nào trước đây Những nội dung, hình ảnh, bảng biểu phục vụ cho việcphân tích, nhận xét, đánh giá được thu thập từ các nguồn khác nhau có ghi rõtrong phần tài liệu tham khảo Nếu phát hiện có bất kì sự gian lận nào tôi xinhoàn toàn chịu trách nhiệm về nội dung khoá luận của mình, trường Đại học

Y Hà Nội không liên quan đến những vi phạm tác quyền, bản quyền do tôigây ra trong quá trình thực hiện

Hà Nội, ngày 25 tháng 5 năm 2017

Sinh viên

Lê Thị Huyền Trang

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục hình ảnh, sơ đồ, bảng biểu

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

TỔNG QUAN 3

1 VÀI NÉT VỀ DỊCH TỄ HỌC 3

2 GIẢI PHẪU, MÔ HỌC DẠ DÀY 5

2.1 Giải phẫu 5

2.2 Cấu trúc mô học của dạ dày 6

3 SINH LÍ DẠ DÀY 8

4 NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH 11

4.1 Các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ gây bệnh viêm dạ dày mạn tính 11 4.2 Vi khuẩn Helicobacter pylori 12

4.2.1 Đặc điêm hóa sinh 13

4.2.2 Chẩn đoán nhiễm Helicobacter pylori 14

4.2.3 Tiên lượng của viêm dạ dày mạn do HP 17

5 CƠ CHẾ BỆNH SINH 18

5.1 Quá trình xâm nhập của vi khuẩn Helicobacter pylori 18

5.2 Độc lực của vi khuẩn Helicobacter pylori 21

5.3 Các cơ chế Helicobacter pylori thoát khỏi hàng rào miễn dịch của cơ thể 23

6 NHỮNG THAY ĐỔI VỀ GIẢI PHẪU BỆNH 24

7 PHÂN LOẠI VIÊM DẠ DÀY MẠN TÍNH 27

7.1 Phân loại của Schindler (1947) 27

7.2 Phân loại của Cheli và Dodero(1956) 28

7.3 Phân loại của Whitehead và cộng sự(1985) 28

7.4 Phân loại viêm dạ dày theo “Sydney System” 31

7.5 Phân loại OLGA (Operative Link for Gastritis Assessment) 38

KẾT LUẬN 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO

VDD Viêm dạ dày

MBH Mô bệnh học

HE Haematoxylim Eosin

cagA Cytotoxine Associated gene

OLGA Operative Link for Gastritis AssessmentVacA Vacuolisante gene A

HP Helicobacter pylor

PAI Pathogenicity island

ECF Epicdermic grown factor

PCR Polymerase chain reaction TFSS Typ IV secretion system

Hình 2.2 Cấu tạo mô học của dạ dày 8

Hình 3.1 Cơ chế điều hòa tiết acid ở dạ dày 8

Hình 3.2 Hàng rào phòng chống acid ở niêm mạc dạ dày 9

Hình 4.1 Vi khuẩn HP 13

Hình 4.2 Vi khuẩn HP trên nhuộm HE (hình A), nhuộm Giemsa (hình B) và trên nhuộm hóa mô miễn dịch (hình C) 16

Hình 5.1 Rối loạn bài tiết acid ở viêm dạ dày do nhiễm HP 21

Hình 5.2 Cơ chế gây thay đổi tế bào do CagA 22

Hình 6.1 Hình ảnh viêm dạ dày mạn teo(B), HEx100 24

Hình 6.2 Hình ảnh dị sản ruột trên nhuộm HE x 400 25

Hình 6.3 Loạn sản, HE x 200 26

Hình 7.1 Phân loại mô bệnh học theo Sydney 32

Hình 7.2 Hình ảnh viêm dạ dày mạn teo với các mức độ, HEx100 33

Hình ảnh 7.3 Hình ảnh viêm mạn tính các mức độ 34

Hình 7.4 Viêm dạ dày mạn tính với các mức độ hoạt động, HEx200 35

Hình 7.5 Dị sản ruột được phân biệt bởi mucin 36

Hình 7.6 Loạn sản ruôt HE x 400 37

Sơ đồ 5.1 Sinh bệnh học về viêm dạ dày mạn tính do HP 18

Bảng 7.1 Mật độ vi khuẩn HP trong viêm dạ dày 37

Bảng 7.2 Phân loại viêm dạ dày theo OLGA 39

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo Hội Bệnh học Quốc tế năm 2011, thuật ngữ “viêm dạ dày” đượcdùng để chỉ bất kỳ một loại viêm nào của niêm mạc dạ dày được khẳng địnhbằng chẩn đoán mô bệnh học [1]

Thuật ngữ “viêm dạ dày” được sử dụng lần đầu tiên vào năm 1728 bởimột bác sĩ người Đức, để mô tả tình trạng viêm của niêm mạc dạ dày Đây làmột chẩn đoán mô học không phải là thực thể lâm sàng [2], [3] Viêm dạ dàymạn tính thường tiến triển qua nhiều đợt với những đợt tái phát nối tiếp nhau,trong đó có những giai đoạn viêm kém hoạt động và những giai đoạn viêm lạihoạt động mạnh hơn được biểu hiện về vi thể với lớp mô đệm niêm mạc giàubạch cầu đa nhân trung tính

Về nguyên nhân gây viêm dạ dày, nhiều công trình nghiên cứu đã đượccông bố Cho đến nay, Helicobacter pylori được nhìn nhận là nguyên nhânquan trọng gây bệnh, đồng thời cũng cho thấy có một số yếu tố khác liên quanlàm cho bệnh trầm trọng hơn, thậm chí triệu chứng lâm sàng của bệnh vẫnbiểu hiện cho dù thuốc điều trị đã loại bỏ hết loại vi khuẩn này

Ước tính, khoảng 50% dân số thế giới bị nhiễm HP [4] Theo thống kêcủa R.H Hunt (Canada) và cộng sự năm 2011 cho thấy tỷ lệ viêm dạ dày mạntính có HP chiếm khoảng 20% đến 30% dân số ở các nước phát triển vàkhoảng 70% – 90% ở các nước đang phát triển [5] Tỉ lệ nhiễm mới ở cácnước đang phát triển vào khoảng 3-10% dân số mỗi năm, so với 0,5% ở cácnước phát triển (theo Akiva J Marcus năm 2016) [6] Ở Việt Nam, hiện vẫnchưa có nghiên cứu tương tự trên diện rộng với số lượng lớn và đa dạng cộngđồng, mà chủ yếu dựa vào một số báo cáo được nghiên cứu ở môi trườngbệnh viện hoặc trong cộng đồng nhưng với số lượng còn hạn chế Theo Hộikhoa học tiêu hóa Việt Nam năm 2013, tỷ lệ nhiễm HP ở lứa tuổi từ 15 – 75 làkhoảng 56% – 75,2% với xét nghiệm huyết thanh học và tỷ lệ nhiễm trong

các thể bệnh qua nội soi ở người lớn vào khoảng 53% – 89,5% tại một sốbệnh viện thành phố lớn Tỷ lệ nhiễm HP trong viêm dạ dày mạn chiếm 53 –72,8% ở miền Bắc Việt Nam và 64,7% ở thành phố Hồ Chí Minh[7], [8].

Đi đôi với tỉ lệ mắc bệnh cao, bệnh viêm dạ dày mạn tính còn có thể cócác biến chứng nguy hiểm như loét dạ dày, xuất huyết tiêu hóa, thủng ổ loét,

dị sản, loạn sản và ung thư hóa Hiện nay, việc chẩn đoán xác định và theo dõidiễn biến của viêm loét dạ dày tá tràng chủ yếu dựa vào nội soi và xét nghiệm

mô bệnh học(MBH), trong đó, chẩn đoán MBH được coi là tiêu chuẩn vànggiúp cho việc định hướng điều trị cũng như chẩn đoán và điều trị sớm cácbiến đổi ác tính [9] Do đó, việc tìm hiểu về đặc điểm sinh bệnh học cùng tổnthương mô bệnh học của viêm dạ dày mạn tính là vô cùng quan trọng đối vớicác chuyên gia Y tế, đặc biệt là các thầy thuốc chuyên ngành tiêu hóa Vì vậy,

đề tài “Sinh bệnh học và phân loại mô học viêm dạ dày mạn tính do Helicobacter pylori” sẽ đề cập đến hai vấn đề sau:

- Sinh bệnh học viêm dạ dày mạn tính do nhiễm Helicobacter pylori

- Phân loại mô học viêm dạ dày mạn tính do nhiễm Helicobacter pylori

TỔNG QUAN

1 VÀI NÉT VỀ DỊCH TỄ HỌC

Theo Michell.H , ước tính khoảng 50% dân số thế giới bị nhiễm HP ở

dạ dày [4] Theo thống kê của R.H Hunt (Canada) và cộng sự năm 2011,VDD có HP dương tính chiếm tỷ lệ 20% – 30% dân số ở các nước phát triển

và khoảng 70% – 90% ở các nước đang phát triển [5] Nhiễm HP rất phổ biến

ở Châu Á và các nước đang phát triển Ở Hoa Kỳ, khoảng 30 – 35% ngườitrưởng thành bị nhiễm HP, trong khi, nhóm thiểu số và người nhập cư từ cácnước đang phát triển có tỷ lệ nhiễm cao hơn nhiều (thống kê của Siao D vàcộng sự năm 2014) Tỷ lệ nhiễm HP cao hơn ở Tây Ban Nha (52%), người damàu (54%), trái ngược với người da trắng (21%) Nhìn chung, tỷ lệ nhiễm HPcao hơn ở các nước đang phát triển Tỉ lệ nhiễm mới ở các nước đang pháttriển vào khoảng 3 – 10% dân số mỗi năm, so với 0,5% ở các nước phát triển.Trẻ em từ 2 – 8 tuổi tại các quốc gia đang phát triển có sự lây nhiễm ở mứcdưới 1% mỗi năm (theo Akiva J năm 2016) Sự khác biệt lớn này về tỉ lệ bịmắc ở thời thơ ấu là do sự khác biệt trong dịch tễ học giữa các nước phát triển

và các nước đang phát triển [6], [10]

Ở Việt Nam, hiện vẫn chưa có nghiên cứu tương tự trên diện rộng với

số lượng lớn và đa dạng cộng đồng, mà chủ yếu dựa vào một số báo cáo đượcnghiên cứu ở môi trường bệnh viện hoặc trong cộng đồng nhưng với số lượngcòn hạn chế Theo Hội khoa học tiêu hóa Việt Nam năm 2013, tỷ lệ nhiễm HP

ở lứa tuổi từ 15 – 75 là khoảng 56% – 75,2% với xét nghiệm huyết thanh học

và tỷ lệ nhiễm trong các thể bệnh qua nội soi ở người lớn vào khoảng 53% –89,5% tại một số bệnh viện thành phố lớn Tỷ lệ nhiễm HP trong viêm dạdày mạn ở miền Bắc Việt Nam từ 53 – 72,8%; ở thành phố Hồ Chí Minh

64,7% [7], [8] Tiêu chuẩn sống cao hơn có liên quan với dân trí cao hơn và

vệ sinh tốt hơn, do đó tỷ lệ nhiễm thấp

Sử dụng phương pháp Multisticking Sequence Typing (MLST) dựa trên

7 gen lưu trữ, các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng HP được chia làm 6 chủng,gồm chủng châu Âu (HpEurope), chủng châu Phi1 (HpARica1), chủng châuPhi 2 (HpArica 2), chủng Đông Bắc Phi (HpNEAfrica), chủng châu Á 2(HpAsia 2), chủng Đông Á (HpEastAsia) Trong đó, chủng Đông Á có banhóm lớn: (1) Nhóm Đông Á (HpEastAsia), (2)Nhóm bộ tộc của các đảothuộc Thái Bình Dương (HpMaori) và (3) Nhóm người thổ dân châu Mỹ(HpAmerind)

Trong các yếu tố vai trò của gen vacA mã hóa protein VacA và đặc biệt

là vai trò của gen cagA mã hóa protein CagA được nhiều nhà nghiên cứu Yhọc quan tâm phân tích Gen cagA chỉ hiện diện trên khoảng 50 – 60% ở cácchủng HP tại các nước phương Tây Tuy nhiên trên 80% các chủng HP tại cácnước Đông Á có mang gen cagA, chủng vi khuẩn mang gen cagA liên quanmật thiết hơn với ung thư dạ dày so với chủng không mang gen Hơn nữa cácnhà Y học Nhật bản nhận thấy rằng, dựa trên đặc điểm mô-tip EPIYA thuộcđầu carboxyl tận của phân tử protein CagA, phân tử CagA được chia làm 2loại là kiểu Tây Âu( western CagA protein) và kiểu Đông Á( East Asia CagAprotein) Kiểu protein CagA Đông Á có khả năng gây bệnh cao hơn so vớikiểu Tây Âu Tỷ lệ protein CagA dương tính trên chủng HP ở Việt Nam rấtcao trên 80% (nghiên cứu của Bùi Xuân Trường và cộng sự năm 2008).Nghiên cứu phân tích sâu hơn cho thấy protein CagA trên chủng HP ở bệnhnhân Việt Nam chủ yếu kiểu Đông Á, kiểu Tây Âu có gặp nhưng có tỷ lệ rấtthấp [11]

- Tuổi đóng vai trò quan trọng liên quan đến sự phổ biến tỷ lệ nhiễm

HP, với những người sinh trước năm 1950 có một tỷ lệ lây nhiễm cao hơn so

với những người sinh ra sau năm 1950 Khoảng 50% số người trên 60 tuổi bịnhiễm, so với 20% những người dưới 40 tuổi [12], [13].

- Giới tính: Viêm dạ dày mạn tính do HP ở 2 giới có xu hướng ngangnhau, mặc dù một số nghiên cứu đã ghi nhận nam giới cao hơn nữ giới [14]

- Chủng tộc: Viêm dạ dày mãn tính liên quan đến HP dường như làphổ biến hơn ở người châu Á và Tây Ban Nha hơn ở những người thuộc cácchủng tộc khác Tại Hoa Kỳ, nhiễm HP là phổ biến hơn ở người da đen, người

da đỏ và người Tây Ban Nha hơn ở người da trắng [10], [15]

2 GIẢI PHẪU, MÔ HỌC DẠ DÀY

2.1 Giải phẫu

Dạ dày là phần giãn to nhất của ống tiêu hóa và là đoạn ống tiêu hóa ởgiữa thực quản và ruột non; nó nằm ở các vùng thượng vị, rốn và hạ sườn tráicủa bụng Dạ dày rỗng có hình chữ J với hai thành trước và sau, hai bờ cong

bé và lớn, hai đầu là tâm vị ở trên và môn vị ở dưới Các thành phần của dạdày kể từ trên xuống dưới là phần tâm vị, đáy vị, thân vị và phần môn vị [16]

Hình 2.1 Giải phẫu dạ dày [17].

2.2 Cấu trúc mô học của dạ dày

Về mô học, vách dạ dày gồm 4 lớp: niêm mạc, dưới niêm mạc, lớp cơ, lớpthanh mạc

- Lớp niêm mạc: là lớp trong cùng của thành dạ dày, bề mặt niêm mạc

được bao phủ bởi các tế bào biểu mô tạo thành nhiều hố lõm là nơi đổ ra củacác tuyến dạ dày Độ dày của niêm mạc vào khoảng 670µm – 829µm Niêmmạc dạ dày cấu tạo 3 lớp: lớp biểu mô phủ, lớp mô đệm và lớp cơ niêm

 Lớp biểu mô che phủ toàn bộ mặt trong dạ dày từ tâm vị tới môn vị,gồm các tế bào chế nhầy hình trụ, nhân nhỏ nằm lệch về đáy, có chứa một sốlượng lớn muxin trung tính nên dễ dàng phát hiện bằng phản ứng acidperiodic Dưới kính hiển vi điện tử, các tế bào hình trụ có viền nhung maongắn Ở vùng ranh giới khi niêm mạc dạ dày chuyển sang dạng biểu môMalpighi (biểu mô lát tầng) của thực quản (ở tâm vị) và biểu mô trụ đơn niêmmạc ruột của tá tràng (ở môn vị), bề mặt của dạ dày có chỗ lõm xuống gọi làcác khe (Crypte) Những khe này rất sâu ở hang vị và nông ở các phần còn lạicủa dạ dày Các tế bào biểu mô phủ tới tận đáy các khe, nơi các tuyến đổ vào

 Lớp mô đệm là mô liên kết gồm các tế bào sợi, sợi tạo keo, những sợi

cơ trơn và các mạch máu, các mạch bạch huyết nhỏ Trong mô liên kết

đó có chứa nhiều tuyến:

Tuyến tâm vị là các tuyến ống đổ vào khe hẹp vài mm nằm giữa niêm

mạc thực quản và thân vị Tế bào tuyến là các tế bào hình trụ tiết nhiều chấtnhầy trong đó có chất muxin trung tính

Tuyến thân vị các tuyến hình ống chạy thẳng từ bề mặt tới lớp cơ niêm

thường, có 3-4 ống đổ vào cùng một khe Các tuyến này có lòng hẹp và cócấu tạo từ các tế bào:

+ Tế bào gốc có khả năng phân bào mạnh và biệt hóa tạo các loại tế bàotuyến Do vậy, toàn bộ tế bào nhầy ở bề mặt được thay thế trong vòng 2 – 3

ngày, ở cổ tuyến trong vòng 7 ngày Tế bào thành và tế bào chính được thaythế toàn bộ sau 10 ngày tới 2 tuần.

+ Tế bào nhầy tập trung nhiều ở phần nông nhất của cổ tuyến hình tháigiống các tế bào của hang vị chứa muxin trung tính và muxin acid

+ Tế bào thành tập trung ở giữa tuyến, là những tế bào hình đa diện ưaacid, có nhiều nhung mao ngắn lồi vào lòng ống tuyến, giúp tăng bề mặt tiếtdịch của tế bào Các tế bào thành tiết acid Chlohydric và phần lớn nước, cácchất điện giải của dạ dày

+ Tế bào chính có số lượng ít hơn tế bào thành, là những tế bào hình trụ

ưa kiềm và thường tập trung nhiều ở đáy các tuyến Chúng có kích thước nhỏhơn tế bào thành Các tế bào chính tiết ra các men thủy phân pepsinogenthành pepsin

+ Tế bào ECL (Enter-chromaphile Like) nằm dưới niêm mạc, tiếthistamin

+ Tế bào D nằm rải rác trong niêm mạc, tiết somatostatin

Tuyến môn vị: Tuyến môn vi (hang vị) là những tuyến ống cong queo

chia nhánh, chủ yếu tiết nhầy Tế bào D tiết somatostatin cũng có mặt rải ráctrong tuyến này Ở vùng này còn có những tế bào ưa bạc tiết ra gastrin

 Lớp cơ niêm: lớp mỏng đan chéo với các mạch máu, bạch mạch vàdây thần kinh

- Lớp dưới niêm mạc: là tổ chức liên kết lỏng lẻo chứa nhiều mạch máu

và mạch bạch huyết

- Lớp cơ: gồm 3 lớp cơ trơn theo thứ tự từ ngoài vào trong: lớp cơ

chéo, cơ dọc, cơ vòng

- Lớp thanh mạc: là lớp bao ngoài cùng của dạ dày, rất mỏng có chứa

các tế bào mỡ và mạch máu [18]

Hình 2.2 Cấu tạo mô học của dạ dày [18].

3 SINH LÍ DẠ DÀY

Vai trò chính của dạ dày là nghiền cơ học thức ăn, thấm dịch vị, tiêuhóa thức ăn nhờ hệ thống enzyme tiêu hóa trong dịch vị

Dạ dày có các cơ chế điều tiết dịch vị:

Hình 3.1 Cơ chế điều hòa tiết

acid ở dạ dày [19].

X: dây thần kinh phế vịD: tế bào tiết SomatostatinT: tế bào thành

G: tế bào Gastrin(+): làm tăng tiết(-): làm giảm tiết

Bình thường dạ dày có các yếu tố tấn công và các yếu tố bảo vệ:

- Yếu tố bảo vệ:

Thành phần:

 Lớp nhầy: phủ trên bề mặt niêm mạc Do tồn tại ở dạng gel và domang tính kiềm nên không thích hợp cho sự tiêu hủy của pepsin, đồng thờikhông cho phép acid từ dịch vị tự do khuếch tán sâu vào trong niêm mạc

 Tế bào biểu mô niêm mạc: tái sinh rất nhanh mỗi khi tổn thương,đồng thời sản xuất được một số ion bicarbonate (trung hòa H+ của acid, nếu

nó qua được lớp gel)

 Sự tưới máu phong phú giúp mang đi các ion H+ và cung cấp vật liệudinh dưỡng và hàn gắn tổn thương

 Prostagladin: được sản xuất tại chỗ, prostaglandin có tác dụngkhuếch đại và điều phối các yếu tố bảo vệ nói trên, giúp cho quá trình tái tạoxảy ra lập tức

Hình 3.2 Hàng rào phòng chống acid ở niêm mạc dạ dày [19].

HCl tiết vào lòng dạ dày do nồng độ quá cao có xu hướng thấm ngượcvào vách dạ dày Lớp chất nhầy ngăn cản được 9/10 HCl, chính pepsin tạođiều kiện cho 1/10 HCl thấm qua lớp nhầy nhưng phần lớn bị biểu mô trunghòa (tiết NaHCO3), số còn lại sẽ bị lưới mao mạch thu nhận chuyển đi Tế bào

biểu mô bị phá hủy sẽ được nhanh chóng tái tạo Prostagldin có tác dụng kíchthích sản xuất NaHCO3 giúp tái sinh tế bào và phát triển lưới mao mạch.

tỏ ra rất quan trọng Ngoài ra, yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermic growthfactor: EGF) cũng có tác dụng trong trường hợp này EGF được bài tiết trongnước bọt và tá tràng, có tác dụng giảm tiết acid, kích thích sự xâm nhập vàtăng sinh tế bào vùng tổn thương

- Các yếu tố tấn công:

 Pepsinogen: Pepsin có khả năng phá hủy bề mặt lớp chất nhầy bảo vệbiểu mô niêm mạc, nhưng tác dụng này không lớn (đối với cấu tạo gel), mặtkhác tính chất kiềm của lớp gel bảo vệ làm hạn chế tác dụng tiêu hủy pepsin.Cuối cùng, phân tử pepsin quá lớn để có thể thấm sâu vào lớp gel bảo vệ niêmmạc Do vậy, vai trò thật sự của pepsin là chủ lực tiêu hóa protein ở dạ dày,nhưng nó chỉ là yếu tố hỗ trợ acid gây tổn thương niêm mạc dạ dày

Trong viêm loét dạ dày, pepsin tạo điều kiện cho H+ của acid khuếchtán sâu vào lớp gel để tiếp cận lớp biểu mô niêm mạc dạ dày Một khi lớpnhầy bị phá vỡ và niêm mạc bị H+ làm tổn thương thì pepsin có điều kiện phốihợp làm nặng thêm các tổn thương loét

 Acid Chlorhydric:Người ta chứng minh được sự khuếch tán ngượccủa ion H+ từ lòng dạ dày thấu qua lớp gel vào tận cấu trúc dưới niêm mạc,mặc dù lớp gel đã ngăn cản được ¾ hay 9/10 ion này Ion H+ có gây được tổnthương hay không thì còn tùy thuộc vào nồng độ H+ thấm vào (tức tùy thuộc

vào pH ban đầu của dịch vị) và khả năng bảo vệ Các cấu trúc bị tổn thương

do H+ gây ra gồm: biểu mô niêm mạc, các noron, mạch máu, kết hợp với sựxâm niễm các tế bào viêm để gây ra một chuỗi hậu quả

+ Giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh (càng gây tiết acid)

+ Xâm nhập các thành phần máu vào nơi tổn thương, tạo hỗn hợppeptid và acid amin gây kích thích tiết thêm acid HCl

+ Hoạt hóa các tế bào viêm (có cả vai trò của histamin) trực tiếp kíchthích tế bào thành tiết HCl Cuối cùng là hình thành một vòng bệnh lý tự duytrì [19]

4 NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH

4.1 Các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ gây bệnh viêm dạ dày mạn tính

Cho đến nay, người ta vẫn chưa xác định được chính xác nguyên nhângây viêm dạ dày mạn tính Tuy nhiên, có nhiều yếu tố được coi là có tác độnggây bệnh và các yếu tố này thường phối hợp với nhau trên cùng một bệnhnhân để gây ra viêm dạ dày mạn tính Một số yếu tố được nhiều tác giả côngnhận đó là:

- Rượu: Uống rượu quá mức trong một thời gian dài có thể ra viêm dạdày mạn Tuy nhiên vấn đề này hiện vẫn chưa được làm sáng tỏ

- Thuốc lá: Đã có nhiều nghiên cứu khẳng định vai trò của thuốc látrong viêm, loét dạ dày Tuy nhiên cơ chế bệnh sinh vẫn chưa rõ ràng

- Tuổi: Tỷ lệ VDD mạn tăng theo tuổi

- Di truyền: Trong bệnh thiếu máu Biermer

- Nội tiết: Phối hợp thiếu máu ác tính với viêm tuyến giáp Hashimoto,thiểu giáp, đái đường, bệnh Addison Viêm teo dạ dày thường gặp trong cácbệnh nội tiết dù không có thiếu máu ác tính

- Bệnh hệ thống: Hay gặp VDD mạn trong viêm đa khớp dạng thấp,luput ban đỏ, xơ cứng bì, hội chứng Sjogren, viêm dạ dày dạng herpes

- Trào ngược tá tràng - dạ dày, nhất là sau cắt đoạn dạ dày Dịch tràongược chứa các chất của tá tràng như dịch tụy các acid mật, muối mật vàlysolecithin Nhiều tác giả nghiên cứu đã chứng minh tính chất gây viêm củachất này đối với niêm mạc dạ dày

- Các yếu tố miễn dịch - tế bào

- Các yếu tố ngoại lai: Nghiện rượu, thuốc lá, các chất cay, nóng, dùngNSAID, các thuốc hại dạ dày

Bệnh nhân viêm dạ dày mạn tính có thể do một hoặc nhiều nguyênnhân, yếu tố nguy cơ phối hợp tác động

4.2 Vi khuẩn Helicobacter pylori

Helicobacter pylori là nguyên nhân hàng đầu của viêm dạ dày mạntính, bệnh loét dạ dày tá tràng, ung thư dạ dày và u lympho Lần đầu tiên được

mô tả vào năm 1983, HP là một xoắn khuẩn Gram âm, không nha bào, kíchthước 3,5 – 0,5 micromet Dưới kính hiển vi điện tử nó có 3–5 roi ở đầu.Bằng phương pháp nhuộm Giemsa, WarthinStarry, người ta phát hiện thấy vi

khuẩn nằm trong lớp nhầy, trên màng đỉnh của tế bào biểu mô niêm mạc dạdày.

HP thường bám trên bề mặt hoặc chui sâu vào khe giữa các tế bào biểu

mô dạ dày, song không bao giờ đi sâu vào trong các tế bào này của dạ dày Cókhi thấy HP trong lòng các tuyến nông trên bề mặt niêm mạc Trong điều kiệnkhông thuận lợi hoặc sau khi điều trị kháng sinh, vi khuẩn có thể chuyểnthành dạng cầu Ở dạng này vi khuẩn tồn tại lâu hơn Trong trường hợp nhiễm

HP xuất hiện từ thời thơ ấu và nếu không được điều trị, nó có thể tồn tại suốtcuộc đời người bệnh Triệu chứng lâm sàng và mức độ trầm trọng của bệnhphụ thuộc vào số lượng HP tồn tại, sự nhạy cảm của chủ thể và yếu tố môitrường [21], [22]

Hình 4.1 Vi khuẩn HP [23].

- Đường lây truyền: phân – miệng, miệng – miệng, miệng – dạ dày

- Triệu chứng của nhiễm HP: nhiễm HP có thể không có triệu chứng gìhoặc có thể gặp 1 vài triệu chứng sau nhưng không đặc hiệu:

 Đau rát thượng vị, đau không có chu kì và không có cơn đau dữ dội

 Chán ăn, đầy bụng, khó tiêu

 Ợ chua, ợ hơi, buồn nôn

4.2.1 Đặc điêm hóa sinh

- Helicobacter pylori sản xuất nhiều enzyme, quan trọng nhất là urease– là protein có tính kháng nguyên cao nhất của vi khuẩn đối với người bệnh.

Số lượng urease do vi khuẩn sản xuất ra rất lớn, lớn hơn rất nhiều so với bất

kì loại vi khuẩn nào, cho nên ở dạ dày, sự có mặt của urease biểu hiện sự cómặt của vi khuẩn HP Urease thủy phân ure có trong dạ dày thành ammoniac

- Đặc điểm kháng nguyên và kháng thể: HP có kháng nguyên lông,kháng nguyên thân (kháng nguyên O) bản chất là lipopolysaccharid vững bềnvới nhiệt độ Kháng nguyên CagA – là 1 protein có liên quan chặt chẽ vớicytoxin và được mã hóa bởi gen cagA Kháng nguyên này liên quan đến nguy

cơ phát triển thành ung thư dạ dày và loét dạ dày tá tràng Ngoài ra, vi khuẩncòn có một số kháng nguyên đóng vai trò quan trọng trong mối liên quan đếnkhả năng gây bệnh của chúng, đó là các enzyme urease, catalase,superoxidase, histamatase và kháng nguyên bám dính như BabA và SabA,OipA Ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn hoạt động có nhiễm HP, người ta thấynồng độ cao các kháng thể IgA, IgM, IgG [21], [24], [25]

4.2.2 Chẩn đoán nhiễm Helicobacter pylori

Có 2 phương pháp: phương pháp trực tiếp và phương pháp gián tiếp.

Các phương pháp trực tiếp:

- Nội soi:

 Dựa vào đặc điểm sinh hóa học của urease: bơm vào dạ dày khi nộisoi một hỗn hợp ure và đỏ phenol Bệnh nhân được coi là HP dương tính khithấy một vùng nào đó của niêm mạc dạ dày chuyển thành màu đỏ năm phútsau khi bơm hơi

 Lanbenz và cộng sự đã đưa ra 5 tiêu chuẩn nội soi để chẩn đoán viêm

dạ dày có nhiễm HP: các vết trượt mạn vùng hang vị, hình ảnh nốt một vùnghang vị, ban đỏ rõ rệt vùng hang vị, các tổn thương phức hợp vùng hang vị:những nốt ban đỏ với những vùng nhạt hơn, những vùng viêm dạ dày rõ rệthơn và ban đỏ lan tỏa hoặc lốm đốm vùng đáy [26], [27]

- Xét nghiệm urease: Nhằm phát hiện men urease của HP

Xét nghiệm dương tính khi có sự hiện diện men urease làm giải phóngNH3, làm tăng pH và biểu hiện bằng việc đổi màu chỉ thị từ vàng sang đỏ tía.Đây là một xét nghiệm nhanh chóng, đơn giản, rẻ tiền và hữu hiệu để chẩnđoán HP Độ nhạy và độ đặc hiệu > 95% [28], [29]

- Nuôi cấy: Nuôi cấy là xét nghiệm đặc hiệu nhất, là tiêu chuẩn vàngchẩn đoán nhiễm HP Trong trường hợp điều trị thất bại, nuôi cấy làm khángsinh đồ là xét nghiệm có ích và gần như duy nhất để đánh giá tình trạng khángthuốc của HP Mặc dù độ đặc hiệu cao, đạt gần 100% nhưng độ nhạy thì rấtkhác nhau do ảnh hưởng của các yếu tố như mật độ vi khuẩn, điều kiện tiếnhành nuôi cấy, môi trường nuôi cấy… [8], [29], [30]

- Chẩn đoán MBH: Đây là xét nghiệm được sử dụng rộng rãi để chẩnđoán nhiễm HP, với các phương pháp nhuộm HE, Giemsa, Warthin-Starry

Để tăng độ nhạy, có thể dùng phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịch vớikháng thể kháng HP Độ nhạy và độ đặc hiệu của thử nghiệm này là > 95%.Xét nghiệm này còn cho phép đánh giá các tổn thương của niêm mạc dạ dày[8], [31].

Hình 4.2 Vi khuẩn HP trên nhuộm HE (hình A), nhuộm Giemsa (hình B) và

trên nhuộm hóa mô miễn dịch (hình C) [32].

- Kỹ thuật PCR (Polymerase chain reaction): PCR là một kỹ thuậtchẩn đoán có trong các phòng thí nghiệm tiên tiến nhưng chưa thông dụngtrong chẩn đoán nhiễm HP Độ nhạy của phương pháp này > 90%

Những phương pháp gián tiếp:

- Xét nghiệm hơi thở C13 hoặc C14

Nghiệm pháp thở không chỉ là phương pháp chẩn đoán có độ nhạy

và độ đặc hiệu cao (> 90%) mà còn là phương pháp đơn giản, dễ chấp nhậnhơn các thử nghiệm phụ thuộc vào nội soi Đây là xét nghiệm thường được sửdụng để đánh giá sau điều trị và cho trẻ em [8], [31]

- Xét nghiệm tìm kháng thể kháng HP trong huyết thanh

Đây là thử nghiệm bằng phương pháp ELISA Thử nghiệm được sửdụng để phát hiện kháng thể IgG kháng HP Xét nghiệm có độ nhạy trên 90%

Nhưng xét nghiệm huyết thanh ít được sử dụng để chẩn đoán và theo dõi saukhi điều trị tiệt trừ HP vì kháng thể vẫn tồn tại từ 6 tháng đến 1 năm kể từ khi

bị nhiễm HP và sau khi tiêu diệt [28]

- Xét nghiệm tìm kháng thể HP trong nước tiểu

Đây là phương pháp không xâm lấn nhằm phát hiện kháng thể kháng vikhuẩn HP trong nước tiểu trong vòng 10 đến 20 phút cho nên phương phápnày thường được sử dụng trong tầm soát nhiễm HP, độ nhạy đạt 80% và độđặc hiệu 90%, không có giá trị cho chẩn đoán, theo dõi sau điều trị diệt trừ

HP [8], [28]

- Xét nghiệm kháng nguyên trong phân

Đây là một thử nghiệm ELISA nhằm phát hiện kháng nguyên của HPtrong phân Độ nhạy 95% và độ đặc hiệu 94% kể cả sau khi đã tiệt trừ HP [8]

4.2.3 Tiên lượng của viêm dạ dày mạn do HP

Viêm dạ dày mạn tính do HP có thể tiến triển như một căn bệnh khôngtriệu chứng ở một số bệnh nhân, trong khi các bệnh nhân khác có thế có các triệuchứng khó tiêu Diễn biến lâm sàng có thể xấu đi khi bệnh nhân phát triển biếnchứng như viêm loét dạ dày tá tràng hoặc các bệnh ác tính khác [33]

Viêm dạ dày do HP là nguyên nhân thường gặp nhất của u lympho phốihợp niêm mạc, xảy ra ở 0,1% những người bị nhiễm bệnh Bệnh nhân bị viêm

dạ dày teo mãn tính có thể có nguy cơ phát triến thành ung thư dạ dày gấp 12 –

16 lần so với người bình thường Khoảng 10% số người nhiễm HP phát triểnthành loét dạ dày tá tràng và nguy cơ bị ung thư dạ dày là khoảng 1–3 % [34]

Sau khi HP bị diệt trừ, bạch cầu đa nhân trung tính nhanh chóng bị loạikhỏi tổn thương, trong khi đó các lympho bào chỉ có thể mất đi sau vài thángđiều trị Chưa có sự thống nhất về khả năng tự phục hồi của niêm mạc dạ dày

bị viêm teo trong khoảng thời gian một vài năm sau điều trị HP [35]

Một câu hỏi quan trọng là liệu diệt trừ HP ở bệnh nhân viêm dạ dày cólàm giảm nguy cơ phát triên bệnh ung thư dạ dày Nhiều nghiên cứu gần đâybáo cáo rằng bệnh nhân được điều trị diệt trừ HP làm giảm nguy cơ ung thư dạdày hơn so với những người không được điều trị (tỉ lệ mắc bệnh = 0,53, khoảngtin cậy 95%: 0,44-0,64) [36], [37] Tuy nhiên có một số nghiên cứu chỉ ra rằngung thư dạ dày vẫn có thể phát sinh sau khi điều trị diệt HP [38], [39].

5 CƠ CHẾ BỆNH SINH

Sơ đồ 5.1 Sinh bệnh học về viêm dạ dày mạn tính do HP.

5.1 Quá trình xâm nhập của vi khuẩn Helicobacter pylori

- Giai đoạn cấp:

Nhờ hoạt động của các lông mao và cấu trúc hình xoắn, vi khuẩn HP dễdàng di chuyển qua lớp niêm dịch vào lớp dưới niêm mạc dạ dày để tồn tại

trong môi trường acid của dịch vị Sau khi vận động vào trong lớp nhầy dạdày, HP bám dính vào biểu mô tiết ra nhiều men urease để phân hủy ureathành ammoniac, gây kiềm hóa môi trường xung quanh, giúp HP tránh được

sự tấn công của acid-pesin trong dịch vị Amoniac cùng các độc chất tế bào(cytotoxin) phân hủy các thành phần của chất nhầy dạ dày Các men catalase,lipase và glycoproteinase của HP phân giải chất nhầy giúp cho chúng xâmnhập vào niêm mạc sâu hơn và bộc lộ các thụ thể tế bào cho các chất dính củaH.pylori gắn vào đó và dần dần phá hủy tế bào HP còn tiết ra các độc tố gâyđộc và phá hủy tế bào Đáp ứng miễn dịch tại chỗ của cơ thể được thể hiệnbằng tăng bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) và lympho bào Các tế bàolympho và bạch cầu giải phóng ra các interleukin và các gốc tự do oxy hóanhằm tấn công vi khuẩn Kết quả của quá trình, các tế bào biểu mô chết đi vàbong ra, kèm theo đó là quá trình tăng sinh và tái tạo tế bào Ở giai đoạn cấpnày có sự giảm chế tiết acid HCl mạnh và acid ascorbic Có thể phải mất vàituần để acid trở lại ở mức như trước, nhưng một số bệnh nhân vẫn giữ ở mứcgiảm tiết acid Tuy nhiên sự giảm tiết acid ascorbic vẫn còn thấp hơn so vớibình thường trong suốt thời gian diễn ra viêm dạ dày mạn tính [25], [40]

Giai đoạn cấp tính thường xảy ra trong thời gian ngắn Một số ít trườnghợp, đặc biệt trong thời thơ ấu, vi khuẩn HP bị tiêu diệt một cách tự nhiên vàbiểu mô dạ dày trở về bình thường Tuy nhiên, trong đa số các trường hợp,phản ứng miễn dịch tự nhiên của cơ thể không thể loại bỏ hết vi khuẩn và 3 –

4 tuần sau đó là sự tích lũy dần của các tế bào viêm mạn tính xâm nhập lớpbiểu mô

- Viêm dạ dày mạn tính

Sự hiện diện của các lympho bào và tương bào thường xuất hiện vàocuối giai đoạn viêm cấp tính Những tế bào này sản xuất ra các cytokine vàcác kháng thể chống HP Tuy nhiên, phản ứng viêm này không bỏ được vi

khuẩn mà chúng vẫn tiếp tục tồn tại dẫn đến việc hình thành các phản ứngmiễn dịch thứ phát khác khác nhằm cố gắng ngăn chặn tác hại do vi khuẩngây ra Phản ứng thứ phát này liên quan đến hiện tượng hóa ứng động các tếbào lympho B vào các nang bạch huyết và tổng hợp các IgA Thực tế, ngay cảkhi có sự tham gia của IgA thì phản ứng viêm vẫn không đủ để diệt trừ HPtrong phần lớn các trường hợp Nghĩa là kháng nguyên vi khuẩn vẫn còn vànang bạch huyết được hình thành ở viêm dạ dày mạn tính Việc hình thànhcác nang bạch huyết ở trong niêm mạc dạ dày cũng là điều kiện thuận lợi choviệc hình thành u lympho của mô lympho phối hợp niêm mạc.

Trong viêm dạ dày mạn tính, khi có sự hiện diện của BCĐNTT ở niêmmạc dạ dày là biểu hiện trạng thái hoạt động của một viêm dạ dày mạn tính.Lúc này, các tế bào biểu mô dạ dày bộc lộ phức hợp kháng nguyên phù hợp

mô tip II, nhờ đó phản ứng viêm được tăng cường bằng cách tăng khả năngtrình diện kháng nguyên HP với các đại thực bào, đồng thời kích hoạt nhiềuyếu tố phiên mã như NF-kB, AP-1 và CREB-1 trong đại thực bào và lymphobào Cuối cùng là hiện tượng tăng tổng hợp và giải phóng các cytokine diễn

ra Nồng độ cao của cytokine, đặc biệt là yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α) cùngnhiều loại interleukins khác được phát hiện ở niêm mạc dạ dày của bệnh nhânviêm dạ dày do HP [41], [42], [43]

Do phản ứng viêm mà chức năng của dạ dày dần bị thay đổi Khi tổnthương viêm tác động đến thân vị, tế bào thành bị ức chế dẫn đến hiện tượnggiảm tiết acid Nếu tình trạng viêm mạn vẫn tiếp tục, hiện tượng mất dần tếbào thành sẽ liên tục diễn ra và cuối cùng, việc giảm tiết acid của niêm mạc

dạ dày trở thành vĩnh viễn

Viêm hang vị đã làm thay đổi sự tương tác giữa gastrin và hiện tượngtiết somatostatin do viêm đã tác động đến các tế bào G (tế bào tiết gastrin) vàcác tế bào D (tế bào tiết somatostatin) tương ứng Cụ thể, bài tiết gastrin là bấtthường ở những người bị nhiễm HP [44]