NGHIÊN cứu CHỈ số FIBROSCANTRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN b mạn TÍNHĐIỀU TRỊ tại BỆNH VIỆN đại học y hà nội năm 2016

NGUYỄN CHÂN HOÀNGNGHIÊN CỨU CHỈ SỐ FIBROSCAN TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NĂM 2016 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ ĐA KHOA Khóa 2011- 2017 Ngườ

NGUYỄN CHÂN HOÀNG

NGHIÊN CỨU CHỈ SỐ FIBROSCAN TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH

ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NĂM 2016

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ ĐA KHOA

Khóa 2011- 2017

HÀ NỘI – 2017

NGUYỄN CHÂN HOÀNG

NGHIÊN CỨU CHỈ SỐ FIBROSCAN TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH

ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NĂM 2016

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ ĐA KHOA

Khóa 2011- 2017

Người hướng dẫn khoa học:

Ths Phạm Thị Ngọc Bích

HÀ NỘI – 2017

Trường Đại học Y Hà Nội đã tận tình giảng dạy, truyền đạt cho em kiến thứcchuyên môn, hết lòng giúp đỡ em trong sáu năm học tập tại trường.

Em xin cảm ơn tất cả các thầy, cô trong bộ môn Y học gia đình, trườngĐại học Y Hà Nội đã cho em cơ hội được thực hiện luận văn tại

bộ môn Các thầy, cô đã nhiệt tình giảng dạy, truyền đạt cho chúng em nhữngkiến thức, kinh nghiệm quý báu, giúp em hiểu rõ về các bước nghiên cứukhoa học

Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa Nội tổng hợp Bệnh viện Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện, giúp

đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận này

Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới Th.S Phạm Thị Ngọc Bích Cô là người thầy đã tận tình dìu dắt, đốc thúc, động viên, giúp đỡ em trong những buổi đầu làm nghiên cứu khoa học,

để em có thể hoàn thành khóa luận tốt nghiệp như ngày hôm nay.

Cuối cùng emtôi tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân, bạn bè

đã luôn giúp đỡ, động viên, khích lệ emtôi trong quá trình hoàn thành khóaluận

Hà Nội, ngày tháng năm 2017

NGUYỄN CHÂN HOÀNG

Tôi xin cam đoan các số liệu, kết quả nêu trong khóa luận được tính toántrung thực, chính xác và chưa được công bố trong công trình khoa học nào Nếu có gì sai sót tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm.

Hà Nội, ngày tháng năm 2017

NGUYỄN CHÂN HOÀNG

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3

1.1. Định nghĩa .3

1.2. Tình hình nhiễm HBV trên thế giới và tại Việt Nam .3

1.3. Virus viêm gan B .6

1.4. Lâm sàng viêm gan B mạn tính .8

1.5. Cận lâm sàng viêm gan B mạn tính .9

1.6. Viêm gan virus B mạn tính HBeAg (+) và HBeAg (-) .9

1.7. Xơ hóa gan và sử dụng các test đánh giá xơ hóa gan .10

1.8. Các nghiên cứu sử dụng các test xơ hóa trong theo dõi điều trị viêm gan và xơ gan .15

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu .20

2.2. Đối tượng nghiên cứu .21

2.3. Phương pháp nghiên cứu .22

2.4. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu .25

2.5. Sơ đồ nghiên cứu .26

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .27

Chương 4: BÀN LUẬN 38

4.1. Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu .38

4.2. Đo độ đàn hồi gan .43

KẾT LUẬN .47

TÀI LIỆU THAM KHẢO ĐẶT VẤN ĐỀ .1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3

1.3 Virus viêm gan B .6

1.4 Lâm sàng viêm gan B mạn tính .8

1.5 Cận lâm sàng viêm gan B mạn tính .9

1.6 Xơ hóa gan và sử dụng các test đánh giá xơ hóa gan .10

1.7 Các nghiên cứu sử dụng các test xơ hóa trong theo dõi điều trị viêm gan và xơ gan .15

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu .20

2.2 Đối tượng nghiên cứu .21

2.3 Phương pháp nghiên cứu .22

2.4 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu .25

2.5 Sơ đồ nghiên cứu .26

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .27

Chương 4 BÀN LUẬN .38

4.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu .38

4.2 Đo độ đàn hồi gan .43

KẾT LUẬN .47 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

PHỤ LỤC

ALT Alanine aminotransferase

ARN Ribonucleic acid

AST Aspartate aminotransferase

surface Antigen)HBV Virus viêm gan B (Hepatitis B virus)

HCC Ung thư tế bào gan (Hepatocellular Carcinoma )

HCV Virus viêm gan C (Hepatitis C virus)

HDV Virus viêm gan D (Hepatitis D virus)

HIV Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (Human

Immuno-deficiency Virus)INF Interferon

IQR Inter Quartile Range

kPa Kilo Pascal (đơn vị đo áp suất)

PT(%) Tỷ lệ % phức hệ prothrombin

WHO Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization)

Bảng 2.2 Triệu chứng lâm sàng .23

Bảng 2.3 Cận lâm sàng .23

Bảng 3.1 Lý do đến khám .28

Bảng 3.2a Thay đổi tế bào máu ngoại vi ở nhóm nghiên cứu .29

Bảng 3.2b Thay đổi tế bào máu ngoại vi ở nhóm nghiên cứu .29

Bảng 3.3a Thay đổi chức năng gan ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu .32

Bảng 3.3b Thay đổi chức năng gan ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu .33

Bảng 3.4 Tỷ lệ các nhóm huyết thanh HBeAg .35

Bảng 3.5 Tải lượng virus viêm gan B ở nhóm có HBeAg (+) .36

Bảng 3.6 Tải lượng virus viêm gan B ở nhóm có HBeAg (-) Error! Bookmark not defined Bảng 3.7 Giá trị trung bình chỉ số Fibroscan ở nhóm nghiên cứu .37

Bảng 3.8a Chỉ số Fibroscan trung bình theo nồng độ virus ở nhóm nghiên cứu

Error! Bookmark not defined Bảng 3.8b Chỉ số Fibroscan trung bình theo nồng độ virus ở nhóm nghiên cứu .37

YBảng 2.1 Thông tin chung bệnh nhân .22

Bảng 2.2 Triệu chứng lâm sàng .23

Bảng 2.3 Cận lâm sàng .23

Bảng 3.1 Lý do đến khám .28

Bảng 3.2 Tỷ lệ các nhóm huyết thanh HBeAg .29

Bảng 3.3a Thay đổi tế bào máu ngoại vi ở nhóm nghiên cứu .30

Bảng 3.3b Thay đổi tế bào máu ngoại vi ở nhóm HBeAg (+) và HBeAg (-) 31

Bảng 3.4a Thay đổi chức năng gan ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu .33

Bảng 3.4b Thay đổi chức năng gan ở nhóm HBeAg (+) và HBeAg (-) 34

Bảng 3.5 Giá trị trung bình chỉ số Fibroscan ở nhóm nghiên cứu .37

Hình 1.2 Cấu trúc virus viêm gan B .6

Hình 1.3 Quá trình nhân lên của virus Viêm gan B .8

Hình 1.4 Nguyên lý hoạt động của máy Fibroscan .13

Hình 1.5 Phiếu kết siêu âm Fibroscan .14Y Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ nhiễm HBV trong các nghiên cứu cộng đồng và trên các đối tượng khỏe mạnh .5

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi .27

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới .28

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ các mức tải lượng HBV .36

Hình 1.1 Tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính trên thế giới .4

Hình 1.2 Cấu trúc virus viêm gan B .6

Hình 1.3 Quá trình nhân lên của virus Viêm gan B .8

Hình 1.4 Nguyên lý hoạt động của máy Fibroscan .13

Hình 1.5 Phiếu kết quả siêu âm Fibroscan .14

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ nhiễm HBV trong các nghiên cứu cộng đồng và trên các đối tượng khỏe mạnh .5

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới .27

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới .28

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ các mức tải lượng HBV .36

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan virus B là một bệnh truyền nhiễm do virus viêm gan B(HBV) gây ra Đây là loại virus gây viêm gan thường gặp nhất và dẫn đếnviêm gan mạn tính, xơ gan, ung thư gan Nhiễm virus viêm gan B mạn tínhđược chẩn đoán bằng sự xuất hiện của kháng nguyên HBsAg trong máu tồntại kéo dài trên 6 tháng, có hoặc không kèm theo HBeAg dương tính Viêmgan B mạn tính là tình trạng viêm gan hoại tử nhu mô gan mạn tính do nhiễmHBV mạn tính

Theo Tổ chức Y tế Thế giới, ước tính có trên 2 tỷ người nhiễm HBV;trong số đó có khoảng 400 triệu người nhiễm virus mạn tính và khoảng600.000 người tử vong mỗi năm do hậu quả của VGVR B [1] Việt Nam làmột trong những nước có tỷ lệ nhiễm HBV cao của thế giới [2].Trong mộtnghiên cứu lớn gần đây, khi xét nghiệm máu của các bệnh nhân tới khám vàđiều trị tại 12 bệnh viện ở Việt Nam từ năm 2005 đến 2008, có tới 12% bệnhnhân mang kháng nguyên HBsAg [3]

Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân viêm gan B mạn tính rất thay đổi

từ không triệu chứng tới suy gan giai đoạn cuối dẫn đến tử vong Các triệuchứng rất không đặc hiệu: mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, rối loạn tiêu hóa, sốt,gầy sút cân Trong giai đoạn viêm gan B mạn tính, tải lượng virus trong máuthường cao, men gan tăng cao từng đợt [4] Nhiễm HBV mạn tính có thể dẫntới xơ gan và ung thư tế bào gan, kể cả ở những người mang virus không cótriệu chứng lâm sàng Tại Việt Nam, HBV gây ra 49,7% trường hợp viêm gancấp, 87,6% trường hợp xơ gan và 57,6%-80,0% các trường hợp ung thư tế bàogan (HCC) [5]

Chẩn đoán các giai đoạn xơ hóa và xơ gan do HBV gây ra là vấn đề cầnthiết trong việc tiên lượng và quyết định điều trị thuốc kháng virus cho bệnhnhân [6] Hiện nay sinh thiết gan vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩnđoán các giai đoạn xơ hóa và xơ gan Tuy nhiên sinh thiết gan có giá thành cao, là

một thủ thuật xâm lấn với nguy cơ có nhiều biến chứng, sinh thiết để chẩn đoán

xơ gan chiếm khoảng 0,57% các trường hợp sinh thiết gan [7] Sau khi sinh thiếtbệnh nhân phải nằm theo dõi tại viện ít nhất từ 6-8 giờ Hơn nữa khi sinh thiết chỉlấy được khoảng 1/50.000 cấu trúc của gan và nếu lấy không đúng vị trí xơ chúng

ta sẽ bỏ sót tổn thương và đánh giá sai giai đoạn xơ hóa [8], [9]

Cho đến nay trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu sử dụng các phươngpháp đơn giản để chẩn đoán giai đoạn xơ hóa và xơ gan với độ chính xác caonhư: siêu âm Fibroscan, chỉ số FibroTest, chỉ số APRI, chỉ số Forns Trongcác phương pháp đó có chỉ số Fibroscan được áp dụng rộng rãi với nhiều ưuđiểm như: là phương pháp không xâm lấn, đơn giản, rẻ tiền và dễ áp dụngtrong thực hành lâm sàng

Bên cạnh việc sử dụng chỉ số Fibroscan để đánh giá các giai đoạn xơhóa và xơ gan thì trên thế giới đã có những công trình nghiên cứu sử dụng chỉ

số Fibroscan để theo dõi điều trị cho các bệnh nhân viêm gan B, C mạn tính.Các nhà khoa học sử dụng chỉ số này để đánh giá sự tiến triển xơ hóa của gantrong quá trình điều trị thuốc kháng virus mà không cần sinh thiết gan – mộtthăm dò rất khó thuyết phục làm lại lần 2 ở bệnh nhân viêm gan mạn Tuynhiên hiện nay, ở Việt Nam có rất ít nghiên cứu về các chỉ số này trong theodõi sự thay đổi mức độ xơ hóa trong điều trị viêm gan B mạn tính Vì vậy đểtìm hiểu thêm về vấn đề này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với đề tài:

“Nghiên cứu chỉ số Fibroscan trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội năm 2016” với mục tiêu:

Mô tả chỉ số Fibroscan ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội năm 2016.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Định nghĩa

Viêm gan B mạn tính là tình trạng viêm hoại tử nhu mô gan mạn tính

do nhiễm HBV mạn tính Viêm gan B mạn tính có thể chia làm hai loại: Viêmgan B mạn tính có HbeAg (+) và Viêm gan B mạn tính có HbeAg (-) [10]

1.2 Tình hình nhiễm HBV trên thế giới và tại Việt Nam

1.2.1 Trên thế giới

Theo WHO, ước tính có trên 2 tỷ người nhiễm HBV trên toàn thế giới;trong số đó có khoảng 400 triệu người nhiễm virus mạn tính; 600.000 người

tử vong mỗi năm do hậu quả của nhiễm HBV [1]

Tỷ lệ nhiễm HBV trên thế giới thay đổi theo các vùng địa lý khác nhau

Ở châu Á (đặc biệt là Đông Nam Á, Trung Quốc, Phillipin, Indonesia), TrungĐông, châu Phi và một số vùng Nam Mỹ, tỷ lệ nhiễm HBV ở mức cao, từ 8-15% [11] Vùng có tỷ lệ nhiễm virus trung bình (2-7%) bao gồm Nhật Bản,Nam Mỹ, Đông Âu, Nam Âu, và một phần trung tâm châu Á Tỷ lệ này thấpnhất ở các nước Bắc Âu, Úc, vùng phía Nam Nam Mỹ, Canada và Mỹ với sốngười nhiễm HBV dưới 2% dân số [12]

HBsAg Prevalence: tỷ lệ nhiễm HBsAg, High: cao, Intermedia: trung bình,

Low: thấp.

1.2.2 Tại Việt Nam

Việt Nam thuộc khu vực Đông Nam Á, nơi có tỷ lệ nhiễm HBV cao Tại Việt Nam, tính đến năm 2005 ước tính có 8,4 triệu người mang virusHBV mạn tính và có 233.000 người chết do các bệnh liên quan, bao gồmviêm gan B cấp và mạn, xơ gan, suy gan, ung thư gan do virus HBV [2].Tùy theo thiết kế nghiên cứu và đối tượng nghiên cứu, tỷ lệ nhiễm HBV

ở Việt Nam trong cộng đồng thay đổi từ 5,7 – 24,7% [13]

Hình 0 1 1.1 Tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính trên thế giới [11]

Biểu đồ 0 1 1.1 Tỷ lệ nhiễm HBV trong các nghiên cứu cộng đồng và

trên các đối tượng khỏe mạnh [2]

Virus HBV lây truyền qua đường truyền máu hoặc tiếp xúc với các chếphẩm máu, quan hệ tình dục và từ mẹ sang con

Tỷ lệ mang HBsAg cao ở những nhóm đối tượng có nguy cơ cao:

 12,4 % ở nhóm nhân viên Y tế [14]

 21,1 % ở nhóm cho máu nhiều lần [15]

 19,2 % ở nhóm tiêm chích và mại dâm [16]

 24,7 % ở nhóm HIV dương tính [17]

Theo Hipgrave và cộng sự, phân bố tỷ lệ nhiễm HBV theo tuổi tạiViệt Nam thay đổi như sau: 12,5% ở trẻ sơ sinh, 18,4% ở trẻ nhỏ, 20,5% ởthanh thiếu niên và 18,8% ở người lớn [18] Điều này cho thấy ở nước tađường lây truyền từ mẹ sang con đóng góp một tỷ lệ lớn trong việc lâytruyền virus HBV

1.3 Virus viêm gan B

1.3.1 Cấu trúc virus viêm gan B

Virus viêm gan B (HBV) thuộc họ Hepadnaviridae Có 8 genotype với

sự phân bố khác nhau theo vị trí địa lý trên thế giới Virus viêm gan B hoànchỉnh (còn gọi là tiểu thể Dane) là một khối hình cầu đường kính 42nm, gồm

3 lớp [19]

Hình 0 2 1.2 Cấu trúc virus viêm gan B

Lớp ngoài cùng: Lớp lipid kép gắn nhiều glycoprotein của virus, cókháng nguyên bề mặt HBsAg

Lớp giữa: Lớp vỏ nucleocapsid đường kính 27nm và có hình lăng trụ,được cấu thành từ 240 protein lõi (HBcAg)

Lớp trong cùng: Bộ gen chứa một chuỗi xoắn kép ADN khoảng

3200 nucleotid và ADN polymerase Bộ gen có 4 khung đọc mở, mã hóacho 4 protein chính của virus: S – bề mặt, P – polymerase, C – lõi, X –protein X [20]

1.3.2 Sự nhân lên của virus

 Hạt virus gắn với tế bào gan qua một protein thuộc họcarboxypeptidase của vật chủ Sau khi cởi vỏ, phần nucleocapsidcủa virus xâm nhập vào bào tương Tại đây, phần lõi di chuyển vàonhân tế bào

 Trong nhân tế bào, gen của virus được chuyển thành dạng vòngkhép kín (cccADN) Virus sử dụng ARN polymerase II của vật chủ

để sao chép từ cccADN thành ARN genome và tiền genome ổnđịnh

 Toàn bộ ARN được vận chuyển ra tế bào chất để dịch mã và tổnghợp lớp vỏ, lõi và tiền vỏ (pre-core), ADN polymerase và protein X

 Sau cùng, phần nucleocapsid được lắp ráp tại bào tương và ARN bắtđầu thực hiện phiên mã ngược để tạo ra ADN virus Sau khi tạochuỗi ADN kép, một phần nhỏ lõi virus được vận chuyển vào nhân.Tại đây, chúng chuyển thành dạng cccADN để tồn tại lâu dài với vaitrò khuôn mẫu sao chép trong nhân tế bào chủ; phần lớn cácnucleocapsid sẽ nảy chồi vào lưới nội sinh chất hoặc thể Golgi đểlắp ráp tiếp phần vỏ Sau đó virus được giải phóng ra khỏi tế bàobằng túi vận chuyển dưới dạng virus hoàn chỉnh [21]

Hình 0 3 1.3 Quá trình nhân lên của virus Viêm gan B [19]

1.4 Lâm sàng viêm gan B mạn tính

Triệu chứng lâm sàng của viêm gan B mạn tính rất thay đổi từ khôngtriệu chứng tới suy gan giai đoạn cuối dẫn đến tử vong

Các triệu chứng rất không đặc hiệu: mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, rốiloạn tiêu hóa, sốt, gầy sút cân Đôi khi bệnh nhân có cảm giác đầy tức bụng,đau nhẹ hạ sườn phải [22]

Mệt mỏi là triệu chứng thường gặp; vàng da liên tục hoặc từng đợt haygặp ở những người nặng hoặc tiến triển Vàng da đậm lên từng đợt, chán ăn,mệt mỏi tăng dần là các triệu chứng của các đợt viêm gan cấp Các đợt cấpnày có thể xảy ra tự nhiên, dẫn tới tổn thương gan tiến triển

Các biến chứng của xơ gan xuất hiện ở giai đoạn muộn, bao gồm cổchướng, phù, chảy máu đường tiêu hóa, bệnh não gan, rối loạn đông máu,hoặc lách to.

Các triệu chứng ngoài gan trong viêm gan B mạn tính là kết quả của sựlắng đọng các phức hợp miễn dịch, bao gồm viêm đau khớp (hay gặp), cáctổn thương xuất hiện trên da, viêm cầu thận, viêm mạch (hiếm gặp hơn) [23]

1.5 Cận lâm sàng viêm gan B mạn tính

Men gan AST/ALT tăng cao liên tục hoặc từng đợt trong viêm gan Bmạn tính

Những xét nghiệm chức năng gan khác cũng thay đổi khi có tổn thươnggan: tăng bilirubin, giảm albumin, giảm prothrombin

Có sự khác nhau về chỉ số này giữa viêm gan B cấp và mạn tính Trongviêm gan cấp, tổn thương viêm hoại tử ở mức độ nặng hơn, dẫn đến nồng độbilirubin và men gan tăng cao hơn Ngược lại, viêm gan mạn tính gây ra tổnthương trường diến và làm suy giảm chức năng gan, dẫn đến giảm albuminmáu và giảm tỷ lệ prothrombin nhiều hơn viêm gan cấp tính [24]

Ở giai đoạn nặng, tiến triển thành xơ gan, có thể gây sự biến đổi các chỉ

số công thức máu như thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, làm tăngnguy cơ chảy máu và nhiễm trùng [25]

1.6 1.8 Viêm gan virus B mạn tính HBeAg (+) và HBeAg (-)

- Viêm gan B mạn có HBeAg dương tính:

Chẩn đoán: HBsAg dương tính > 6 tháng; nồng độ HBV-DNA > 5logcopies/ml; nồng độ ALT tăng cao trên 2 lần bình thường liên tục hoặc tăngtừng đợt; có tổn thương viêm gan mạn tính trên hình ảnh mô bệnh học mức

độ vừa hoặc nặng

- Viêm gan B mạn có HBeAg âm tính:

Chẩn đoán: HBsAg dương tính > 6 tháng; nồng độ HBV-DNA > 4logcopies/ml; nồng độ ALT tăng cao trên 2 lần bình thường liên tục hoặc từngđợt; có tổn thương viêm gan mạn tính trên hình ảnh mô bệnh học mức độ vừahoặc nặng

1.7 Xơ hóa gan và sử dụng các test đánh giá xơ hóa gan

1.7.1 Xơ hóa gan (fibrosis)

Xơ hóa là quá trình hình thành tổ chức xơ từ mô liên kết, tổ chức nàyđược hình thành và phát triển khi tế bào gan bị tổn thương do phản ứng viêmmạn tính xảy ra dưới tác động của một loạt các tác nhân như rượu, virus, Tổchức xơ này theo thời gian sẽ thay thế dần mô gan bị tổn thương ban đầu Xơhóa gan có thể xảy ra ở bệnh nhân suy tim, ứ mật nhưng nếu không có cácnốt tái tạo làm rối loạn cấu trúc của tiểu thùy gan thì không phải xơ gan Tráilại sự thành lập các nốt như trong bệnh biến đổi nốt từng phần (partial nodulartransformation) mà không có xơ hóa thì cũng không phải xơ gan [26],[27]

1.7.2 Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan

1.7.2.1 Phương pháp xâm nhập: Sinh thiết gan [28],[29].

 Mục đích: Lấy bệnh phẩm để xét nghiệm mô bệnh học và tế bàohọc tại vùng tổn thương

 Ưu và nhược điểm:

- Ưu điểm: là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán giai đoạn xơ hóa gan

và mức độ hoạt động ở bệnh nhân viêm gan mạn tính

- Nhược điểm:

 Là phương pháp xâm nhập: có chảy máu, có tai biến

 Đọc kết quả phụ thuộc vào kinh nghiệm của giải phẫu bệnh.Trong một số trường hợp khó phân biệt giữa hai nhóm xơ hóaliền nhau, giữa hai mức độ hoạt động liền nhau.

 Kết quả không đáng tin cậy trong trường hợp lấy bệnh phẩm sinhthiết không đúng, không đạt

 Chỉ định:

- Bệnh viêm gan mạn như: viêm gan virus, viêm gan rượu, viêmgan tự miễn, xơ gan

- Gan có tổn thương khu trú

- Bệnh xơ gan đồng, bệnh nhiễm sắc tố sắt

- Tắc mật gây giãn đường mật và bệnh nhân không hợp tác

- Bệnh gan tim, u máu ở gan

1.7.2.2 Các phương pháp không xâm nhập

Bên cạnh sinh thiết gan, có nhiều phương pháp không xâm nhập đểđánh giá các giai đoạn xơ hóa và xơ gan như: Fibroscan, Fibrotest,FibroMetre, Fibrospect, Enhanced Liver Fibrosis, chỉ số APRI, chỉ số Forn,chỉ số HepaScore Trong đó phương pháp đo độ đàn hồi của gan bằng máyFibroscan được coi là phương pháp triển vọng nhất

* Siêu âm Fibroscan [30],[31],[32],[33]

 Lịch sử phát triển

Nghiên cứu về máy Fibroscan được thực hiện ở Pháp bắt đầu từ năm

1998, đến năm 2001 công ty Echosens chính thức hoàn thiện sáng chế máyFibrosacan ứng dụng trong y học để đánh giá mức độ xơ hóa của gan Máynày được nghiên cứu thí nghiệm ở Pháp trước khi tiến hành ở quy mô lớntrong khoảng thời gian năm 2001 – 2002 Năm 2002, máy được đưa vào thửnghiệm tại các viện nghiên cứu đa trung tâm ở Pháp Đến năm 2003, máychính thức được cấp giấy chứng nhận CE (Conformity European) của 25nước thuộc khối liên minh châu Âu

 Nguyên lý hoạt động

- Siêu âm Fibroscan dựa trên nguyên lý đàn hồi thoáng qua một chiều Một

kỹ thuật sử dụng cả sóng siêu âm (5MHz) và sóng đàn hồi tần số thấp (50Hz), sựtruyền vận tốc của các sóng này liên quan trực tiếp tới tính đàn hồi

- Đầu dò sẽ phát ra sóng âm truyền qua mô, tùy vào cường độ và tần sốsóng âm mà âm được dẫn truyền và được chuyển đổi khi qua mô, cùng lúc

bộ phận cảm nhận ghi nhận tốc độ dẫn truyền mà từ đó đánh giá mật độ

mô Như vậy, mô càng cứng (xơ hóa) vận tốc dẫn truyền càng nhanh Vớiđơn vị đo là kiloPascal (kPa) Fibroscan đánh giá mật độ của gan dựa trên 5mức độ từ F0 đến F4

- Đánh giá độ đàn hồi đạt được nhờ vận tốc sóng đàn hồi tần số thấp ởvùng quan tâm được xác định từ 2,5 – 4,5 cm dưới bề mặt da, tránh được môdưới da và bao gan tương đương thể tích gần giống một hình trụ rộng 1 cm vàdài 4 cm Thể tích này lớn hơn ít nhất 100 lần so với mẫu bệnh phẩm sinhthiết

Hình 0 4 1.4 Nguyên lý hoạt động của máy Fibroscan

Phân tích kết quả:

Trên phiếu kết quả có một số thông tin, trong đó quan trọng nhất là độcứng của gan Độ cứng của gan nằm trong ô Stiffness, đơn vị là kPa(kilopascal) Tùy theo giai đoạn xơ hóa và nguyên nhân mà độ cứng của gan

có giá trị khác nhau Một số thông tin khác như:

- Tỉ lệ thành công: Nằm trong ô Success rate, tỉ lệ thành công từ > 60%thì kết quả độ cứng của gan mới được chấp nhận

- IQR (kPa) (Inter Quartile Range): Khoảng tứ phân vị, khoảng này ≤20% so với độ cứng của gan thì kết quả độ cứng của gan mới được chấp nhận

- CS (kPa) (Current Stiffness): Độ cứng hiện tại (kết quả Fibroscan của 1trong 10 lần đo)

Hình 0 5 1.5 Phiếu kết quả siêu âm Fibroscan

- 10 con số tương ứng với 10 lần đo Từ 10 con số này sẽ tính ra độ cứngcủa gan

- Ở bệnh nhân xơ gan, kết quả thường thay đổi từ 14,5 đến 75 kPa.Phương pháp này có độ nhạy 82 – 88% theo Foucher [33] Hạn chế đọc kếtquả nếu bệnh nhân béo phì nặng hoặc có dịch cổ trướng

* Các phương pháp khác

 FORNS: Là xét nghiệm đánh giá gián tiếp mức độ xơ hóa gan mộtcách đơn giản, dễ thực hiện thông qua 4 thông số:

- Tuổi.

- Gama Glutamyl Transpeptidase (GGT)

- Cholesterol

- Số liệu tiểu cầu

Công thức: được tính theo công thức toán học Logarit tự nhiên

- FORNS = 7,811 – 3,131 × Ln (số lượng tiểu cầu) + 0,781 × Ln (GGT)+ 3,467 × Ln (tuổi) – 0,014 × Cholesterol (mg/dl)

Fibro Test: Cho phép chẩn đoán xơ hóa gan ở BN có men gan bìnhthường

- Là phương pháp chẩn đoán dựa vào tuổi, giới và 5 dấu ấn sinh hóa:

 Gama Glutamyl Transpeptidase (GGT)

1.8.1 Các nghiên cứu về chỉ số Fibroscan

Theo nguồn tài liệu trên trang thư viện Mỹ (Pubmed), hiện nay trên thếgiới đã có 318 nghiên cứu về Fibroscan trên các đối tượng bệnh nhân viêmgan khác nhau Năm 2006, Foucher và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứutrên 2114 bệnh nhân để đánh giá mức độ xơ hóa của gan bằng Fibroscan so

với sinh thiết gan, kết quả của nghiên cứu cho thấy độ chính xác để chẩn đoáncác giai đoạn xơ hóa của gan lên đến 95% [34] Năm 2007, de Ledinghen V

và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu đánh giá chỉ số APRI , Fibrostest vàFibroscan trong chẩn đoán các giai đoạn xơ hóa và xơ gan ở trẻ em Nghiêncứu được thực hiện trên 116 trẻ, kết quả cho thấy cả 3 chỉ số này đều có giá trị

để chẩn đoán các giai đoạn xơ hóa và xơ gan với độ nhạy tương ứng là 73%,73% và 88% [35] Năm 2010, Bae R.C và cộng sự cũng tiến hành một nghiêncứu ảnh hưởng của các biểu hiện lâm sàng lên độ đàn hồi của gan đo bằngFibroscan, kết quả nghiên cứu cho thấy 85% bệnh nhân có xơ gan không cóbiểu hiện trên lâm sàng [36] Năm 2012, một nghiên cứu của Alvarez và cộng

sự được thực hiện trên 68 bệnh nhân viêm gan mạn tính cũng đưa ra một kếtluận rằng mức độ xơ hóa trên Fibroscan có tương quan chặt chẽ với mức độ

xơ hóa trên sinh thiết gan [37] Còn lại các nghiên cứu khác thực hiện trên cácđối tượng có bệnh gan khác nhau đều cho ra một kết luận rằng Fibroscan làmột lựa chọn thay thế tốt cho sinh thiết gan trong chẩn đoán các giai đoạn xơhóa và xơ gan

Về các nghiên cứu sử dụng Fibroscan đánh giá xơ hóa gan trong theodõi điều trị viêm gan mạn thì theo Kim J.H và cộng sự đã có 8 nghiên cứuthực hiện trên bệnh nhân viêm gan B điều trị thuốc kháng virus sau một thờigian tùy từng nghiên cứu Cũng ở nghiên cứu này, đã có 8 nghiê cứu khácthực hiện trên bệnh nhân viêm gan C mạn sau điều trị theo phác đồ theo dõi

sự biến đổi chỉ độ xơ hóa gan bằng Fibroscan [38] Năm 2009, Verginol vàcộng sự nghiên cứu tiến cứu trên 416 bệnh nhân viêm gan C mạn tính đượcchia làm 2 nhóm, trong đó có 112 bệnh nhân được điều trị bằng Peg-IFN vàRibavirin và 304 bệnh nhân không được điều trị Theo dõi chỉ số Fibroscankhi kết thúc điều trị và 6 tháng sau kết thúc điều trị thì có sự giảm đáng kể chỉ

số Fibroscan ở nhóm bệnh nhân được điều trị và không có sự thay đổi chỉ số

Fibroscan ở nhóm bệnh nhân không được điều trị Đối với nhóm bệnh nhân

có đáp ứng bền vững, chỉ số Fibroscan giảm từ 8,25 (5,22- 12,02)- 7,75 9,6) sau khi kết thúc điều trị và từ 8,25 (5,22-12,02)- 5,6 (4,37-7,82) sau kếtthúc điều trị 6 tháng Đối với nhóm bệnh nhân tái phát sau điều trị, chỉ sốFibroscan giảm từ 9,3 (6,8-17,4)- 7,9 (6,48-18,72) sau kết thúc điều trị và từ9,3 (6,8-17,4)-7,2 (4,6-11,8) sau kết thúc 6 tháng điều trị Đối với nhóm bệnhnhân không đáp ứng, chỉ số Fibroscan thay đổi từ 6,9 (5,4- 11,2)- 7,4 (4,55-8,35) sau kết thúc điều trị và từ 6,9 (5,4- 11,2)- 5,9 (4,3-11,1) sau kết thúcđiều trị 6 tháng [39] Năm 2012, Martinez và cộng sự nghiên cứu trên 515bệnh nhân viêm gan C mạn trong đó có 323 bệnh nhân được điều trị bằngPeg-IFN và Ribavirin, 192 bệnh nhân không được điều trị Theo dõi chỉ sốFibroscan khi kết thúc đều trị, sau kết thúc điều trị 24 tuần- 48 tuần và 72 tuầncũng không có sự thay đổi chỉ số Fibroscan ở nhóm không được điều trị Đốivới nhóm bệnh nhân được điều trị có đáp ứng bền vững, chỉ số Fibroscan từ9,3 ±5,9 sau kết thúc điều trị là 7,7± 4,7 và sau kết thúc điều trị 24 tuần từ9,3± 5,9 xuống còn 7,4 ±4,4 giảm 16% Đối với nhóm tái phát sau điều trị, chỉ

(5,15-số Fibroscan từ 12,9 ±12,9 sau kết thúc điều trị là 10,9± 9,5 và sau kết thúc 24tuần từ 12,9 ±12,9 xuống còn 10,1 ±8,7 giảm 10% Đối với nhóm không đápứng, chỉ số Fibroscan từ 12,4± 11,3 sau kết thúc điều trị là 10,6 ±10,2 và saukết thúc điều trị 24 tuần từ 12,4 ±11,3 xuống còn 11,3± 9,1 giảm 2% [40].Theo nghiên cứu của Hezode và cộng sự năm 2011 trên 91bệnh nhân đượcđiều trị bằng Peg-IFN và Ribavirin, theo dõi chỉ số Fibroscan ở hai nhómbệnh nhân có đáp ứng bền vững và không có đáp ứng bền vững tại thời điểmkết thúc điều trị và sau kết thúc điều trị 24 tuần Độ xơ hóa của gan ở cả 2nhóm sau kết thúc điều trị đều có xu hướng giảm trung bình -2,0 kPa và -2,9kPa tương ứng từng nhóm với p< 0,001 và p= 0,02 Tuy nhiên, sau 24 tuầnkết thúc điều trị thì độ cứng của gan ở 2 nhóm đáp ứng bền vững và không có

đáp ứng bền vững giảm tương ứng là -3,4 kPa và -1,8 kPa với p<0,001 vàp=0,03 [41] Theo nghiên cứu của Ogawa và cộng sự năm 2009 trên 126 bệnhnhân viêm gan C mạn điều trị bằng Peg-IFN α-2b và Ribavirin, theo dõi chỉ

số Fibroscan ở 2 nhóm bệnh nhân đáp ứng bền vững và không đáp ứng bềnvững ở thời điểm kết thúc điều trị, sau 48 tuần và 96 tuần sau kết thúc điều trị.Sau kết thúc điều trị, chỉ số Fibroscan ở 2 nhóm giảm tương ứng là -16,2% và-7,2% với p= 0,0127 Sau 48 tuần kết thúc điều trị, chỉ số Fibroscan ở 2 nhómtương ứng là -32,2% và -2,1% với p< 0,001 Và 96 tuần sau kết thúc điều trị,thì chỉ số Fibroscan ở 2 nhóm giảm là -43,5% và +17,3% với p< 0,001 [33].Tương tự nghiên cứu của Ogawa, một nghiên cứu khác được công bố củaWang và cộng sự năm 2010 trên 144 bệnh nhân được điều trị theo phác đồ cơbản, chỉ số Fibroscan giảm -0,6 kPa (p< 0,001) đối với nhóm bệnh nhân cóđáp ứng bền vững trong suốt 52 tuần điều trị Tuy nhiên, với nhóm bệnh nhânkhông có đáp ứng bền vững thì chỉ số Fibroscan lại tăng +0,8 kPa trong 52tuần điều trị với p= 0,557 [42] Một nghên cứu khác của Arima và cộng sựnăm 2010 trên 145 bệnh nhân viêm gan C mạn được điều trị theo phác đồ cơbản, theo dõi chỉ số Fibroscan của 3 nhóm bệnh nhân sau kết thúc điều trị và

48 tuần sau kết thúc điều trị Kết quả chỉ số Fibroscan của nhóm bệnh nhânđáp ứng bền vững từ 8,0 (5,0-11,9) giảm xuống tương ứng sau kết thúc điềutrị và 48 tuần sau kết thúc điều trị là 5,4 (4,0-8,6) và 5,3 (4,2-7,0) với p<0,001; nhóm bệnh nhân tái phát sau điều trị từ 10,6 (7,0-16,6) giảm xuốngtương ứng là 6,8 (4,5-8,9) với p= 0,0023 và 6,8 (4,5-9,3) với p= 0,0204; nhómbệnh nhân không đáp ứng từ 9,9 (5,7-15,7) thay đổi tương ứng là 6,5 (4,5- 12,4)

và 10,1 (4,8- 14,7) với p > 0,05 [43] Các tác giả chỉ ra rằng, siêu âm Fibroscan

là một công cụ hữu ích để theo dõi sự thay đổi độ xơ hóa của gan trong quá trìnhđiều trị từ những giá trị rất nhỏ ở trên cả những bệnh nhân mắc bệnh gan mạn

tính khác như là gan nhiễm mỡ không do rượu Và Fibroscan là 1 lựa chọn thaythế tốt cho sinh thiết gan trong chẩn đoán giai đoạn xơ hóa và xơ gan [44].

Tại Việt Nam có rất ít nghiên cứu về Fibroscan, hiện nay mới chỉ cómột vài nghiên cứu về phương pháp này Tại thành phố Hồ Chí Minh, tác giảPhan Thanh Hải và Lê Đình Vĩnh Phúc- Trung tâm y khoa Medic đã tiếnhành một đề tài “Đánh giá giá trị Fibroscan trong bệnh lý HCC” Trongnghiên cứu của tác giả Đào Nguyên Khải với đề tài “ Nghiên cứu chỉ sốFibroscan trong fibrosis và xơ gan” được tiến hành vào năm 2008 đã kết luậnrằng: Chỉ số Fibroscsn ở bệnh nhân fibrosis và xơ gan (35,35 kPa) cao hơn có

ý nghĩa thống kê so với người khỏe mạnh bình thường (5,29 kPa) Chỉ sốFibroscan có khả năng đưa ra giá trị ngưỡng chẩn đoán xơ gan là > 18,5 kPa

và Fibroscan thay đổi giữa các mức độ mô bệnh học theo hệ thống điểmMetavir và sự thay đổi này có ý nghĩa thống kê [45] Năm 2008, tác giảNguyễn Đức Toàn cũng tiến hành một đề tài nghiên cứu về chỉ số Fibroscantrên bệnh nhân viêm gan mạn tính, theo nghiên cứu này thì chỉ số Fibroscan ởbệnh nhân viêm gan mạn tính là 14,81 kPa, cao hơn người bình thường là4,47 kPa và chỉ số này tăng dần theo mức độ xơ hóa của gan [46] Ở ViệtNam, chúng tôi nhận thấy còn rất ít nghiên cứu được công bố về chỉ sốFibroscan trong theo dõi điều trị viêm gan

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Bệnh viện có đội ngũ bác sỹ là các giáo sư, phó giáo sư, tiến sỹ, thạc sỹ,bác sỹ có trình độ tay nghề cao, đồng thời cũng là những giảng viên kiêmnhiệm của trường Đại học Y Hà Nội Các cán bộ điều dưỡng, kỹ thuật viên,nhân viên ở đây cũng điều là những những thạc sỹ cử nhân được đào tạochính quy, có trình độ và tay nghề vững vàng, luôn có thái độ tiếp đón, phục

vụ bệnh nhân và người nhà tận tình, chu đáo, làm việc với tinh thần tráchnhiệm cao, luôn hoàn thành tốt nhiệm vụ trong mọi hoàn cảnh

Ngoài vai trò là một bệnh viện đa khoa hạng I, bệnh viện Đại học Y

Hà Nội còn là cơ sở nghiên cứu, giảng dạy và chuyển giao kỹ thuật củatrường Đại học Y Hà Nội cho các đối tượng sinh viên, học viên sau đại học vàcác bác sỹ của các cơ sở y tế trên khắp mọi miền cả nước

Nghiên cứu của chúng tôi

được tiến hành tại Bệnh viện

Đại học Y Hà Nội, địa chỉ Số 1

Tôn Thất Tùng, Phường Trung

Tự, Quận Đống Đa, Thành phố

Hà Nội

2.1.2 Thời gian nghiên cứu

2008 [47]

2.2.2.

2.2.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Viêm gan virus B mạn tính có HBeAg dương tính với các tiêu chuẩn sau:

Viêm gan B mạn có HBeAg âm tính các tiêu chuẩn giống như viêm gan

B mạn có HBeAg dương tính, nhưng khác là HBeAg âm tính và mức nồng độHBV DNA

- Nồng độ HBV-DNA > 4 logcopies/ml

2.2.4 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Bệnh nhân đồng nhiễm với các viêm gan virus khác C, D, E, HIV

- Bệnh nhân nghiện rượu

- Bệnh nhân có biểu hiện xơ gan mất bù

- Phụ nữ có thai, đang cho con bú

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang tiến cứu

2.3.2 Kỹ thuật thu thập thông tin

Thông tin từ các bệnh án ngoại trú và nội trú được lựa chọn và đượcđiền vào bệnh án mẫu

2.3.3 Nội dung các biến số và chỉ số nghiên cứu

Bảng 0 1 2.1 Thông tin chung bệnh nhân

Biến số Chỉ số nghiên cứu Phân loại biến số

Triệu chứng Phân loại biến số

Chán ăn Biến nhị phânXuất huyết dưới da, niêm

Bảng 0 3 2.3 Cận lâm sàng

Xét nghiệm Phân loại biến số

Protein toàn phần

2.3.3.1 Đánh giá độ xơ hóa gan bằng siêu âm Fibroscan

Đánh giá độ xơ hóa gan dựa vào kết quả siêu âm Fibroscan khi bệnhnhân đến khám (Máy FIBROSCAN 502, ECHOSENS, PHÁP) Chúng tôiđánh giá mức độ xơ hóa gan theo hướng dẫn của Bộ y tế năm 2003 [48]:

F0: 1 – 4,9 kPa

F1: 5 – 7kPa

F2: 7,1 – 8,6 kPa

F3: 8,7 – 14,5 kPa.

F4: >14,6 kPa

2.3.3.2 Ngưỡng bình thường của các chỉ số

Men gan

- Ngưỡng bình thường: ALT ≤ 40 UI/L; AST ≤ 37 UI/L

- Dưới 2 lần ngưỡng: 40 ≤ ALT ≤ 80 UI/L; 37 < AST <74 UI/L

- Trên 2 lần ngưỡng: ALT > 80 UI/L; AST > 74 UI/L

Bilirubin toàn phần ≤ 17 µmol/l

- Kỹ thuật miễn dịch: HBsAg, HBeAg, antiHBs, antiHBe

- Kỹ thuật Realtime PCR cặp với Primer: đếm tải lượng HBVDNA

2.4 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Nghiên cứu được tiến hành nhờ sự đồng ý của Ban giám đốc, phòng

Kế hoạch tổng hợp, Khoa khám bệnh và khoa Nội tổng hợp – Bệnh viện Đạihọc Y Hà Nội

- Tiến hành nghiên cứu một cách trung thực và nghiêm túc

- Các thông tin về bệnh nhân được đảm bảo giữ bí mật

- Nghiên cứu được tiến hành nhằm phục vụ lợi ích cho sức khỏe bệnhnhân và sự phát triển của cộng đồng

- Thông tin thu thập được chỉ phục vụ cho mục đích nghiên cứu, không

vì mục đích nào khác

2.5 Sơ đồ nghiên cứu

Bệnh nhân đến khámChọn những bệnh nhân được chẩn đoán xác định nhiễmviêm gan virus B mạn tính theo tiêu chuẩn APASL tạikhoa khám bệnh và khoa Nội tổng hợp, đồng ý tham gia

nghiên cứu

Phân tích, xử lý số liệu

Khám và khai thác thông tin lâm sàng, cận lâm sàng