GIÁ TRỊ CỦA NỒNG ĐỘ NT-PROBNP TRONG THEO DÕI BỆNH CƠ TIM GIÃN Ở TRẺ EM

Mối liên quan giữa NT-proBNP với mức độ giãn và chức năng tâm thu thất trái trên siêu âm tim trong theo dõi bệnh cơ tim giãn...66 4.3.1.. Các nghiên cứu trước đây vẫn chưa có sự thống nh

ĐẶNG PHƯƠNG THÚY

GI¸ TRÞ CñA NåNG §é NT-PROBNP

TRONG THEO DâI BÖNH C¥ TIM GI·N ë TRÎ EM

Chuyên ngành : Nhi Khoa

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS ĐẶNG THỊ HẢI VÂN

Hà Nội - 2017

Nhân dịp hoàn thành luận văn này, với lòng kính trọng và biết ơn sâusắc, tôi xin được tỏ lòng biết ơn tới:

TS Đặng Thị Hải Vân, Người Thầy tâm huyết, tấm gương nhiệt tìnhtrong giảng dạy, đào tạo, đã tận tình chỉ bảo tôi trên con đường nghiên cứukhoa học, là người trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này

Các thầy cô trong Bộ môn Nhi đã đóng góp nhiều công sức giảng dạy,đào tạo tôi trong suốt quá trình học tập

Các thầy cô trong hội đồng thông qua đề cương đã đưa ra những góp ý

vô cùng giá trị giúp tôi có những điều chỉnh để hoàn thành luận văn này đượctốt hơn

Tập thể Trung tâm tim mạch trẻ em, khoa điều trị tích cực, khoa hồisức sơ sinh bệnh viện Nhi Trung ương đã tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôitrong quá trình nghiên cứu

Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, phòng lưu trữ hồ sơ bệnh ánbệnh viện Nhi Trung ương đã nhiệt tình giúp đỡ chúng tôi trong quá trìnhhoàn thành luận văn

Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, các phòng ban chức năngcủa trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôitrong quá trình học tập và nghiên cứu

Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn: Gia đình và bạn bè đã động viên,giành cho tôi những gì tốt đẹp nhất để tôi có thể học tập, nghiên cứu hoànthành luận văn này

Hà Nội, ngày … tháng … năm 2017

ĐẶNG PHƯƠNG THÚY

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Đặng Phương Thúy, học viên bác sĩ nội trú khóa 39, Trường Đạihọc Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa TS Đặng Thị Hải Vân

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiêncứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày … tháng … năm 2017

ĐẶNG PHƯƠNG THÚY

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan về bệnh cơ tim giãn 3

1.1.1 Sinh lý bệnh 3

1.1.2 Nguyên nhân 4

1.1.3 Lâm sàng và cận lâm sàng 5

1.1.4 Điều trị 10

1.1.5 Tiến triển bệnh cơ tim giãn 12

1.2 Tổng quan về NT-proBNP 14

1.2.1 Nguồn gốc, cấu trúc, và tác dụng sinh học của peptid thải natri niệu .14 1.2.2 Định lượng nồng độ NT-proBNP huyết tương 17

1.2.3 Những sai lệch có thể mắc phải khi phân tích kết quả 18

1.2.4 Nồng độ NT-proBNP ở trẻ em 19

1.3 Ứng dụng lâm sàng của NT-proBNP 21

1.3.1 Ứng dụng trong chẩn đoán và theo dõi điều trị suy tim 21

1.3.2 Trong các bệnh lý tim bẩm sinh 22

1.3.3 Trong viêm cơ tim 23

1.3.4 Các bệnh lý ngoài hệ tim mạch 24

1.4 Tình hình nghiên cứu giá trị NT- proBNP trong bệnh cơ tim giãn 24

1.4.1 Trên thế giới 24

1.4.2 Trong nước 25

CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 26

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 26

2.1.2 Thời gian triển khai nghiên cứu 26

2.2 Đối tượng nghiên cứu 26

2.2.1 Đối tượng 26

2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 27

2.3 Phương pháp nghiên cứu 27

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.3.2 Phương pháp tiến hành 27

2.3.3 Các biến số nghiên cứu 29

2.3.4 Xử lý và phân tích số liệu 35

2.4 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 36

CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ 37

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 37

3.2 Nồng độ NT-proBNP và mối tương quan với mức độ suy tim theo điểm PHFI 41

3.2.1 Nồng độ NT-proBNP ở bệnh nhân bệnh cơ tim giãn 41

3.2.2 NT-proBNP và mức độ suy tim theo điểm PHFI 43

3.3 NT-proBNP và các chỉ số siêu âm tim trong theo dõi bệnh cơ tim giãn 44

3.3.1 Tiến triển bệnh cơ tim giãn 44

3.3.2 NT-proBNP và các chỉ số siêu âm tim trong theo dõi bệnh cơ tim giãn 47

CHƯƠNG 4 - BÀN LUẬN 58

4.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 58

4.1.1 Tuổi, giới và tình trạng dinh dưỡng 58

4.1.2 Nguyên nhân và các bệnh kèm theo 59

4.1.3 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 60

4.2 Nồng độ NT-proBNP và mối tương quan với mức độ suy tim trên lâm sàng theo thang điểm PHFI 62

4.2.1 Nồng độ NT-proBNP ở bệnh nhân bệnh cơ tim giãn 62

4.3 Mối liên quan giữa NT-proBNP với mức độ giãn và chức năng tâm

thu thất trái trên siêu âm tim trong theo dõi bệnh cơ tim giãn 66

4.3.1 Tiến triển của bệnh cơ tim giãn 66

4.3.2 Diễn biến nồng độ NT-proBNP trong theo dõi bệnh cơ tim giãn.69 4.3.3 Mối tương quan giữa NT-proBNP và các chỉ số siêu âm tim trong theo dõi bệnh cơ tim giãn 73

4.4 Hạn chế của nghiên cứu 77

KẾT LUẬN 78

KHUYẾN NGHỊ 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Peptid thải natri từ não

Bách phân vịNT-proBNP N-Terminal pro-Brain Natriuretic Peptide

Peptid thải Natri từ não có đầu tận N

Hiệp hội Tim mạch New YorkPHFI Pediatric Heart Failure Index

Chỉ số suy tim ở trẻ em

Độ lệch chuẩn

Bảng 1.1 Nồng độ NT-proBNP bình thường theo lứa tuổi 20

Bảng 1.2 Nồng độ NT-proBNP bình thường ở trẻ từ 1-18 tuổi 21

Bảng 3.1 Phân bố tuổi, giới và tình trạng dinh dưỡng của đối tượng 37

Bảng 3.2 Các bệnh lý khác kèm theo 39

Bảng 3.3 Mức độ suy tim trên lâm sàng và một số đặc điểm cận lâm sàng ở thời điểm chẩn đoán 40

Bảng 3.4 Nồng độ NT-proBNP của nhóm nghiên cứu theo tuổi, giới và tình trạng dinh dưỡng 42

Bảng 3.5 Giá trị log NT-proBNP của các nhóm tiến triển trong quá trình theo dõi 47

Bảng 3.6 Sự thay đổi về giá trị log NT-proBNP sau 3 tháng chẩn đoán của mỗi nhóm tiến triển 48

Bảng 3.7 Mức độ giãn và chức năng tâm thu thất trái của các nhóm tiến triển trong quá trình theo dõi 51

Bảng 3.8 Sự thay đổi về mức độ giãn và chức năng tâm thu thất trái sau 3 tháng chẩn đoán 52

Bảng 4.1 Mức độ giãn và chức năng tâm thu thất trái tại thời điểm chẩn đoán của các nghiên cứu 61

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố nguyên nhân gây bệnh 38

Biểu đồ 3.2 Nồng độ NT-proBNP so với giới hạn bình thường theo tuổi 41

Biểu đồ 3.3 Phân phối nồng độ NT-proBNP và log NT-proBNP của bệnh nhân bệnh cơ tim giãn 42

Bảng 3.4 Nồng độ NT-proBNP của nhóm nghiên cứu theo tuổi, giới và tình trạng dinh dưỡng 42

Biểu đồ 3.4 Mối tương quan giữa log NT-proBNP và mức độ suy tim theo điểm PHFI 43

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ 3 nhóm tiến triển của bệnh nhân bệnh cơ tim giãn 44

Biểu đồ 3.6 Tiến triển của từng bệnh nhân trong quá trình theo dõi 45

Biểu đồ 3.7 Phân tích tỷ lệ sống theo thời gian trong 15 tháng đầu 46

Biểu đồ 3.8 Nguyên nhân tử vong 47

Biểu đồ 3.9 Số % giá trị NT-proBNP thay đổi sau 3 tháng của các nhóm tiến triển 49

Biểu đồ 3.10 Diễn biến giá trị logNT-proBNP ở 3 nhóm tiến triển 50

Biểu đồ 3.11 Tiến triển trên lâm sàng, siêu âm tim và log NT-proBNP của nhóm tiến triển tốt 53

Biểu đồ 3.12 Tiến triển trên lâm sàng, siêu âm tim và log NT-proBNP của nhóm tiến triển xấu 54

Biểu đồ 3.13 Tiến triển trên lâm sàng, siêu âm tim và log NT-proBNP của nhóm tử vong 55

Biểu đồ 3.14 Mối tương quan giữa log NT-proBNP và đường kính thất trái cuối tâm trương 56 Biểu đồ 3.15 Mối tương quan giữa log NT-proBNP và chức năng tâm thu thất trái.57

Hình 1.1 Cấu trúc của các peptid thải natri niệu 15 Hình 1.2 Cơ chế tổng hợp và giải phóng NT-proBNP 16 Hình 1.3 Tác dụng sinh học của BNP .17 Hình 1.4 Phân bố nồng độ NT-proBNP và log NT-proBNP bình thường ở trẻ em 20

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh cơ tim giãn là thể thường gặp nhất trong các bệnh cơ tim tiên phát

ở trẻ em Bệnh đặc trưng bởi hiện tượng giãn các buồng tim và giảm chứcnăng thất trái, không phải do các bất thường như bệnh tim bẩm sinh, bệnh vantim, tăng huyết áp gây ra Triệu chứng lâm sàng của bệnh không đặc hiệu.Suy tim là triệu chứng chủ yếu nhưng biểu hiện này thường tiến triển thầmlặng Diễn biến của bệnh phụ thuộc vào nhiều yếu tố như nguyên nhân, khảnăng phát hiện và điều trị sớm Nói chung, bệnh cơ tim giãn có tiến triểntương đối nặng nề Theo Alexander và cộng sự, tỷ lệ tử vong hoặc cần đếnghép tim của trẻ em mắc bệnh cơ tim giãn cao, sau năm đầu chẩn đoán là26%, và tăng 1% mỗi năm sau đó

Vì tiên lượng dè dặt của bệnh cơ tim giãn ở trẻ em, nên cần những nỗlực lớn hơn để chẩn đoán sớm và tối ưu hóa các chiến lược phân tầng nguy cơ

để hướng dẫn quản lý Các nghiên cứu trước đây vẫn chưa có sự thống nhấthoàn toàn về các yếu tố tiên lượng với tiến triển của bệnh cơ tim giãn trẻ em.Một phân tích tổng hợp từ 32 nghiên cứu trên 3046 bệnh nhi bệnh cơ tim giãntrong vòng 30 năm qua đã chỉ ra rằng tuổi lúc chẩn đoán, tiền sử viêm cơ tim,các thông số đánh giá chức năng thất trái trên siêu âm tim như phân suất tốngmáu thất trái (EF), phân suất co ngắn sợi cơ (FS), và đường kính thất trái cuốitâm trương (Dd) góp phần quan trọng vào tiên lượng bệnh Một số nghiêncứu trên thế giới đã chứng minh nồng độ N-Terminal pro-Brain NatriureticPeptide (NT-proBNP) huyết tương tăng trong bệnh cơ tim giãn là yếu tố cógiá trị tiên lượng tỷ lệ sống, khả năng nhập viện và khả năng phải ghép tim ởngười lớn Tuy nhiên, các nghiên cứu trên trẻ em còn hạn chế Vậy vai trò củaNT-proBNP trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh cơ tim giãn ở trẻ

em thực sự là như thế nào? Và với mong muốn quản lý theo dõi điều trị bệnh

cơ tim giãn ở trẻ em ngày càng tốt hơn, chúng tôi chúng tôi tiến hành nghiêncứu này với hai mục tiêu:

1 Khảo sát nồng độ NT-proBNP huyết tương và mối tương quan giữa nồng độ NT-proBNP huyết tương với mức độ suy tim theo thang điểm PHFI trong bệnh cơ tim giãn ở trẻ em.

2 Nhận xét mối liên quan của NT-proBNP với mức độ giãn và chức năng tâm thu thất trái trên siêu âm tim trong theo dõi bệnh cơ tim giãn ở trẻ em.

CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về bệnh cơ tim giãn

Bệnh biểu hiện là tình trạng giãn 2 tâm thất, trội hơn ở thất trái và rốiloạn chức năng tâm thu, không kèm theo bệnh lý tim bẩm sinh, bệnh lý vantim, bệnh mạch vành hay tăng huyết áp Đôi khi có sự phì đại do cơ chế bùtrừ, về bản chất các van tim bình thường cho dù có sự giãn vòng van 2 lá vàvan 3 lá

1.1.1 Sinh lý bệnh

Trong bệnh cơ tim giãn, chức năng tim bị giảm do tổn thương tế bào cơtim và tim giãn to quá mức bình thường Tổn thương tế bào cơ tim là yếu tốkhởi phát cho sự chết tế bào Khi có sự thiếu hụt tế bào cơ tim đáng kể dochết sẽ làm cho sự co bóp của tim giảm đi, kết quả là làm giảm cung lượngtim Cơ thể sẽ đáp ứng bù trừ bằng việc kích hoạt hệ thống Renin -Angiotensin - Aldosterone, kích hoạt hệ giao cảm, sản xuất hormon bài niệu,giải phóng peptide lợi niệu thải natri, yếu tố hoại tử u và các yếu tố cơ họcnhư sự gia tăng sức căng thành thất cuối thì tâm trương Cơ chế này sẽ giúpduy trì cung lượng tim trong giai đoạn đầu Tuy vậy, sự tổn hại tế bào cơ timvẫn tiếp diễn và hoạt động bù trừ vẫn tiếp tục và ngày càng gia tăng có thểgây bất lợi cho chức năng cơ tim, cuối cùng dẫn đến suy tim sung huyết Khi

cơ tâm thất chịu sức căng thành quá mức sẽ trở nên mỏng, buồng tim giãn, hởvan tim thứ phát do giãn các buồng tim và tưới máu cơ tim giảm Sự thiếumáu dưới nội tâm mạc kéo dài sẽ làm tổn thương tế bào cơ tim Tái cấu trúc tếbào cơ tim giữ vai trò quan trọng trong cơ chế suy tim của bệnh cơ tim giãn.Các tế bào bị hoại tử sẽ được thay thế bằng những mô xơ, làm giảm đi tínhđàn hồi của cơ tâm thất Sự căng giãn quá mức của các buồng tim cũng là

nguyên nhân gây tăng sản xuất các natriuretic peptid: ANP (atrial natriuerticpeptid) sản xuất từ tâm nhĩ, BNP (brain natriuertic peptid) sản xuất chủ yếubởi tâm thất Các hormone này có tác dụng chủ yếu là đối kháng vớiAngiotensin II trên trương lực thành mạch, ức chế tiết Aldosteron, ức chế hấpthu natri ở ống thận, ức chế tăng trưởng các tế bào thành mạch

1.1.2 Nguyên nhân

Ở trẻ em, bệnh cơ tim giãn đa phần không có nguyên nhân rõ ràng Hộitim mạch châu Âu phân loại bệnh theo nguyên nhân thành 2 nhóm: nhóm có tínhchất gia đình và không có tính chất gia đình Bệnh cơ tim không có tính chất giađình chia thành bệnh cơ tim vô căn và bệnh xác định được căn nguyên

1.1.3.1 Bệnh cơ tim giãn gia đình

Tiêu chuẩn của bệnh cơ tim giãn gia đình là có ít nhất 2 người trong giađình bị bệnh cơ tim giãn hoặc có anh chị em ruột của bệnh nhân đột tử khidưới 35 tuổi mà không rõ nguyên nhân, có thể gây ra bởi cùng một đột biếngen Nhưng đột biến gen không phải lúc nào cũng xác định được Nhữngngười mắc bệnh cơ tim giãn có tính chất gia đình thường có HLA-DR4, alenHLA-DQA1 0501 cũng được báo cáo chiếm tỉ lệ cao Đột biến vùng mã ANDcủa gen mã hoá cho actin, ß myosin chuỗi nặng (gen MYH7), troponin T (genTNNT2), phospholamban (gen PLN) cũng được tìm thấy trong một vàitrường hợp

- Bệnh cơ tim giãn di truyền theo gen trội trên nhiễm sắc thể thườngchiếm khoảng 2/3 các bệnh cơ tim giãn gia đình, chia làm 2 nhóm: nhómkhông liên quan và nhóm liên quan đến hệ thống dẫn truyền của tim

- Bệnh cơ tim giãn di truyền liên kết nhiễm sắc thể X chiếm 1/20 cáctrường hợp bệnh cơ tim giãn gia đình phần lớn là loạn dưỡng cơ Duchenne,Becker và Emery-Dreifuss Ngoài ra còn gặp trong đột biến gen G4.5 nằmtrên nhiễm sắc thể giới tính X quy định tổng hợp protein tafazzin

Nguyên nhân rối loạn chuyển hóa và bệnh lý ty lạp thể khoảng 10 15% các bệnh cơ tim giãn

-1.1.3.2.Sau viêm cơ tim

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy mối liên quan giữa viêm cơtim virus và bệnh cơ tim giãn Viêm cơ tim được chứng minh là nguyên nhâncủa 1/6 đến 1/3 các trường hợp bệnh cơ tim giãn , Các virus được xác

định có liên quan đến tình trạng viêm cơ tim là Enterovirus, Adenovirus,Parvovirus 19, Cytomegalovirus, Herpes simplex virus… Quá trình viêm cơtim diễn ra qua 3 giai đoạn: Giai đoạn 1 virus tấn công trực tiếp gây tổnthương tế bào cơ tim, chưa có biểu hiện suy tim trong giai đoạn này Giaiđoạn 2 phản ứng miễn dịch của cơ thể chống lại virus, chủ yếu qua cơ chế độc

tế bào bởi các tế bào TCD4, TCD8, biểu hiện suy tim thường rõ ràng ở giaiđoạn này Giai đoạn 3 có hình ảnh của bệnh cơ tim giãn Thực tế, 3 giai đoạnnày không được cách biệt rõ ràng mà chồng chéo lên nhau

1.1.3.3.Bệnh cơ tim giãn vô căn

Một tỷ lệ lớn bệnh cơ tim giãn không tìm được nguyên nhân , Người

ta xếp chúng vào nhóm bệnh cơ tim giãn vô căn

1.1.3 Lâm sàng và cận lâm sàng

- Lâm sàng :

+ Triệu chứng cơ năng:

Bệnh thường khởi phát âm thầm Tuy vậy, có một số trường hợp khởiphát cấp tính Các biểu hiện của suy tim là triệu chứng nổi bật, và khác nhautùy lứa tuổi Trẻ nhũ nhi thường khó thở, ăn uống kém, chậm tăng cân, vã mồhôi, tiểu ít Trong khi đó, trẻ lớn hơn thường biểu hiện các triệu chứng giảmkhả năng gắng sức, mệt mỏi, ít hoạt động, phù, tiểu ít

+ Triệu chứng thực thể:

Triệu chứng giảm tưới máu ngoại vi như da xanh tái, đầu chi lạnh Nếunặng có thể dẫn tới sốc tim Trong bệnh cơ tim giãn có thất trái to hoặc cả 2thất to nên diện tim đập rộng, mỏm tim đập thấp hơn 1 đến 2 khoang liênsườn và chếch về bên trái hơn bình thường Nhịp tim nhanh, có thể nghe tiếngngựa phi, thổi tâm thu do hở van 2 lá và 3 lá cơ năng Huyết áp tâm thu giảm,huyết áp tâm trương tăng nhẹ Khi suy tim nặng, huyết áp kẹt Giai đoạn nặng

có thêm các triệu chứng của suy tim phải như phù, gan to, tĩnh mạch cổ nổi…

+ Áp dụng các phân độ suy tim:

Để phát hiện triệu chứng và chẩn đoán được bệnh cơ tim giãn ở trẻ emcần khai thác bệnh sử và thăm khám một cách tỉ mỉ vì biểu hiện rất kín đáo vàtinh tế nhất là ở trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh Xác định mức độ nặng của suy timcũng rất cần thiết trong điều trị, theo dõi tiến triển và tiên lượng bệnh Do đó,các nhà Nhi khoa đã đưa ra một số bảng chẩn đoán và đánh giá mức độ nặngcủa suy tim Qua các thời kỳ, các công cụ phân độ suy tim đó có nhiều cảitiến, khắc phục những hạn chế của phân độ trước

Theo hiệp hội tim mạch Mỹ, khó thở và mức độ khó thở là triệu chứng

để chẩn đoán cũng như phân loại độ nặng của suy tim (phân độ NYHA) Tuynhiên ở trẻ nhỏ khó thở đơn thuần được xác định do suy tim không dễ dàng,

có thể do nhiều nguyên nhân phối hợp khác Hơn nữa, phân độ này khó ápdụng cho trẻ nhỏ do khó xác định mức độ hoạt động thể lực và trẻ không cókhả năng mô tả chính xác các rối loạn cơ năng

Phân độ của Ross (1992) và cùng với phân độ Ross cải tiến (1994) rađời áp dụng được cho trẻ ở mọi lứa tuổi, các triệu chứng mang tính kháchquan Tuy nhiên, phân loại này không đánh giá tổn thương cấu trúc, thuốcđiều trị và ảnh hưởng của suy tim lên phát triển thể chất của trẻ

Phân độ suy tim theo các triệu chứng kinh điển thì chỉ dựa vào 4 triệuchứng lâm sàng là khó thở, gan to, giảm bài niệu và phù để chẩn đoán mức độnặng của suy tim Phân độ này đơn giản dễ áp dụng nhưng các triệu chứng cóthể lẫn với những bệnh lý ngoài tim và có thể bỏ qua những trường hợp suy tim

mà chưa có biểu hiện của ứ huyết và giảm cung lượng chức năng trên lâm sàng

Năm 2000, các nhà Tim mạch Nhi khoa trường Đại học New York đưa

ra thang điểm PHFI (Pediatric Heart Failure Index) Thang điểm này đượcxây dựng dựa vào 11 tiêu chí lâm sàng, 2 tiêu chí cận lâm sàng và 6 tiêu chí

về thuốc Bệnh nhân sẽ được đánh giá theo từng chỉ tiêu, mức độ suy timquyết định bằng tổng điểm các chỉ tiêu: 0 điểm là không có suy tim và 30điểm là suy tim nặng nhất Chỉ số PHFI có thể áp dụng cho mọi lứa tuổi, đềcập toàn diện các tiêu chí lâm sàng, cận lâm sàng, thuốc điều trị Tuy nhiênchỉ số này khó nhớ, khó áp dụng cho những trường hợp cấp cứu đòi hỏi đánhgiá nhanh Năm 2006, Tissieres và cộng sự so sánh việc áp dụng 3 phân loạisuy tim ở trẻ em Đó là phân loại NYHA, phân loại theo ROSS cải tiến, và sửdụng thang điểm PHFI ở những trẻ suy tim do thấp tim Kết quả nghiên cứucho thấy thang điểm PHFI có mối tương quan với tỉ lệ tim ngực trên Xquang,mức độ giãn và chức năng tâm thu thất trái trên siêu âm tim chặt chẽ hơn haiphân loại còn lại

- Cận lâm sàng:

+ X quang tim phổi thẳng:

Trên hình ảnh X quang của bệnh cơ tim giãn cho thấy bóng tim to, chỉ

số tim ngực tăng Hình ảnh ứ huyết phổi gặp ở bệnh nhân suy tim nặng.Ngoài ra, có thể gặp tràn dịch màng phổi Trên Xquang của bệnh nhân cơ timgiãn cũng cần tìm các bệnh lý phối hợp như viêm phổi, viêm tiểu phế quản

+ Điện tim:

Điện tâm đồ trong bệnh cơ tim giãn có thể bình thường nhưng thôngthường có sự biến đổi về điện thế và rối loạn nhịp Các bằng chứng trên điệntâm đồ chứng tỏ tâm nhĩ giãn và tăng gánh thất thường thấy ở thất trái nhưngđôi khi thấy ở cả hai thất Cơ chế rối loạn nhịp trong bệnh cơ tim giãn có thể

là do sự căng giãn quá mức trong thời gian dài của các sợi cơ tim trong đó cócác sợi cơ tim dẫn truyền gây ra rối loạn nhịp tim, sự xuất hiện của vòng vàolại, sự kích hoạt của thần kinh giao cảm, rối loạn điện giải do suy tim mạn.Trong trường hợp bệnh nhân bị xơ hóa nặng tâm thất trái có thể xuất hiệnsóng Q bất thường ở đường dẫn truyền qua vách ngăn Nghiên cứu tổng quan

hệ thống đánh giá các yếu tố tiên lượng trong bệnh cơ tim giãn ở trẻ em chothấy rằng: thời gian QRS kéo dài và rối loạn nhịp thất có giá trị tiên lượngbệnh cơ tim giãn

+ Siêu âm tim:

Đây là phương tiện quan trọng trong chẩn đoán và theo dõi bệnh Trênsiêu âm 2D, hình ảnh điển hình bệnh cơ tim giãn là thất trái có dạng hình cầu

do giãn theo trục ngang nhiều hơn là theo trục dọc của tim, chiều dày thànhthất trái giảm, tất cả các vùng thất trái giảm động Có thể gặp giãn các buồngtim khác như thất phải, nhĩ phải, nhĩ trái trong đó các buồng nhĩ giãn thườngchỉ là hậu quả của tình trạng suy tim Tỉ lệ gặp huyết khối trong thất trái lêntới 50% chủ yếu ở mỏm tim do tốc độ dòng máu vùng này thấp nhất Tràndịch màng ngoài tim cũng hay gặp với lượng ít không gây ép tim

Bệnh cơ tim giãn đặc trưng bởi suy giảm chức năng tâm thu thất trái.Tình trạng này có thể đánh giá trên siêu âm M Mode dựa vào các chỉ số như:khoảng E-IVS tăng (là khoảng cách từ điểm E – điểm cao nhất của lá trướcvan 2 lá, tới vách liên thất, đo trên siêu âm TM ở mặt cắt trục dài cạnh ức trái

qua van 2 lá), phân suất tống máu thất trái (EF) < 50% và phân suất co ngắnsợi cơ thất trái (FS) < 28% Siêu âm 2D cho phép đánh giá vận động của thấttrái trong quá trình co bóp và chúng ta có thể tính toán được thể tích của thấttrái ở các thời điểm cuối kỳ tâm trương, tâm thu nên hoàn toàn có thể tínhđược các chỉ số như trong siêu âm TM Có nhiều cách tính khác nhau đã được

áp dụng để tính toán các chỉ số trên Nhưng theo hội siêu âm Mỹ có 2 phươngpháp hiện nay được sử dụng rộng rãi nhất, đó là phương pháp elip đơn vàphương pháp Simpson Trong phương pháp Simpson bằng cách chia nhỏ thấttrái thành nhiều phần, mỗi phần có thể coi là một hình trụ nhỏ có diện tíchđáy là trung bình cộng của 2 đáy trên và dưới Thể tích toàn bộ thất trái làtổng thể tích của tất cả các phần cộng lại

Chức năng tâm thu thất trái đánh giá bằng phương pháp siêu âm 3D có độchính xác cao hơn nhưng áp dụng hạn chế do kỹ thuật khó và giá thành cao

+ Thông tim chụp mạch:

Ở trẻ em mắc bệnh cơ tim giãn thường có nguy cơ cao xảy ra các biếnchứng khi thông tim chụp mạch Hiện tại chỉ định chính cho thủ thuật này làchuẩn bị ghép tim và sinh thiết cơ tim

+ Sinh thiết nội mạc cơ tim:

Việc sinh thiết nội mạc khó thực hiện ở trẻ sơ sinh và trẻ bú mẹ Ở trẻlớn sinh thiết nội mạc cơ tim không những giúp phân biệt tổn thương do cácnguyên nhân khác nhau mà còn giúp tiên lượng bệnh Hiện nay chỉ địnhchính của sinh thiết nội mạc cơ tim là chuẩn bị ghép tim và theo dõi phản ứngthải loại sau ghép tim Ở các trung tâm nghiên cứu, sinh thiết nội mạc cũngđược chỉ định cho các nghiên cứu về sinh học phân tử và chuyển hoá

1.1.4 Điều trị

1.1.4.1 Điều trị nội khoa

- Điều trị bằng thuốc: Việc điều trị bằng thuốc được chỉ định rộng rãinhằm mục đích cải thiện triệu chứng và ổn định tình trạng suy tim Các thuốclợi niệu, ức chế men chuyển và chẹn bêta giao cảm được sử dụng cho khởiđầu điều trị Trong khi thuốc lợi niệu giúp cải thiện triệu chứng thì thuốc ứcchế men chuyển được chứng minh là kéo dài thời gian sống

+ Thuốc lợi tiểu là thuốc cơ bản trong điều trị bước đầu Khi sử dụng cầnchú ý tránh quá liều lợi tiểu, làm giảm khối lượng tuần hoàn, rối loạn điện giải

và urê máu Thường kết hợp lợi tiểu quai và nhóm spironolactone để hạn chếcác tác dụng gây rối loạn điện giải

+ Thuốc giãn mạch làm giảm hậu gánh cho tim như ức chế men chuyểndạng Angiotensin, Nitroglycerin và Hydralazin Trong đó, ức chế men chuyểndạng Angiotensin là thuốc nên được lựa chọn hàng đầu Các thuốc này làmgiảm áp lực đổ đầy thất và sức cản ngoại vi do đó làm gia tăng cung lượngtim mà không làm thay đổi huyết áp hoặc tần số tim Lưu ý tác dụng phụ làmgiảm bạch cầu, tăng Kali máu

+ Digitalis làm tăng sức co bóp của tim thông qua ức chế men Na-KATPase ở tế bào Digitalis có hiệu quả khi suy tim loạn nhịp nhĩ (rung nhĩ,cuồng nhĩ) hoặc suy chức năng tâm thu có kèm giãn buồng tim trái Cácnghiên cứu đã chỉ ra rằng nó có tác dụng cải thiện phân số tống máu, cải thiệnkhả năng gắng sức của bệnh nhân và triệu chứng lâm sàng ngay cả đối với cácbệnh nhân có nhịp xoang Tuy nhiên trong nghiên cứu DIG, Digoxin khônglàm thay đổi tỷ lệ tử vong ở các bệnh nhân suy tim khi so sánh với giả dược

Do đó ở các trường hợp nhịp xoang chỉ nên dùng Digitalis khi bệnh nhân cótim to, rối loạn chức năng thất trái nhiều và không đáp ứng với điều trị lợi tiểucũng như thuốc ức chế men chuyển dạng Angiotensin

+ Thuốc chẹn bêta giao cảm: Hiện tại duy nhất chỉ có carvedilol là thuốcđược chấp nhận dùng để điều trị suy tim tại Hoa Kỳ Các nghiên cứu ngẫunhiên có đối chứng đã chứng minh sử dụng carvedilol là hiệu quả và an toàncho các bệnh nhi cơ tim giãn Bệnh nhân sử dụng carvedilol có sự cải thiện tốtđường kính thất trái, chức năng co bóp cơ tim và nồng độ men tim BNP giảmhơn so với nhóm chứng

Một nghiên cứu nhỏ của McElhinney và cộng sự năm 2004 trên trẻ emmắc bệnh cơ tim giãn sử dụng hormon tăng trưởng tổng hợp, liều 0,025 - 0,04mg/kg/24h trong 6 tháng cho thấy có cải thiện phân suất tống máu thất trái Carnitine với liều 100mg/kg truyền tĩnh mạch trong 30 phút, sau đó truyềnliên tục với liều 100mg/kg trong 24 - 72 giờ cho thấy có sự cải thiện chứcnăng cơ tim ở những bệnh nhân cơ tim giãn có sự thiếu hụt carnitine.Coenzyme Q10 cũng được sử dụng nhưng kết quả còn nhiều thay đổi Việc sửdụng các thuốc ức chế miễn dịch steroid, cyclosporin, azathiprin vẫn chưađược chứng minh là có hiệu quả

- Chăm sóc: Một chế độ ăn giàu năng lượng vì tình trạng dị hoá, nhiễmtrùng tái diễn và cần để tăng cân cho trẻ Hạn chế hoạt động thể lực nhưng nghỉngơi tuyệt đối tại giường là không thực tế và không cần thiết Trong giai đoạncấp của bệnh, khi cần thiết có thể hỗ trợ bằng thở oxy, hoặc thở máy, dùng cácthuốc vận mạch, cân bằng nước điện giải, điều trị thiếu máu, viêm phổi

1.1.4.2 Điều trị ngoại khoa

- Ghép tim là phương thức điều trị tốt nhất cho bệnh cơ tim giãn suytim không đáp ứng điều trị nội khoa Những yếu tố ảnh hưởng hạn chế chophương pháp này là người hiến tạng thích hợp, phản ứng thải loại sau ghép và

sử dụng thuốc ức chế miễn dịch lâu dài

- Phẫu thuật tạm thời: Cắt bỏ đoạn lớn cơ thất phì đại (phẫu thuậtBatista) và sửa chữa hoặc thay van 2 lá cũng cho thấy cải thiện triệu chứng,tuy nhiên vẫn không thay đổi bản chất của bệnh

- Đặt máy tạo nhịp: Với những bệnh nhân có rối loạn nhịp chậm, việcđặt máy tạo nhịp là cần thiết.

- Phương thức tái đồng bộ tim (CRT: cardiac resynchroniztiontherapy): Đặt máy tạo nhịp 2 buồng thất để tạo sự tái đồng bộ tim tỏ ra cóhiệu quả với người lớn, còn ở trẻ em vẫn còn quá sớm để nói về triển vọngcủa phương pháp này

- Cấy ghép tế bào gốc: Tế bào gốc, đặc biệt là tế bào gốc cơ tim đượccấy ghép vào thay thế cho những tế bào cơ tim bị chết Đây có thể được xem

là phương pháp đầy triển vọng Tuy vậy, hiện nay kỹ thuật này vẫn chỉ lànghiên cứu hơn là ứng dụng lâm sàng

1.1.5 Tiến triển bệnh cơ tim giãn

Triệu chứng chủ yếu của bệnh cơ tim giãn là suy tim Và diễn biến tựnhiên của bệnh sẽ dẫn đến suy tim tăng dần, yêu cầu phải ghép tim và có thể

tử vong trong bệnh cảnh suy tim nặng hoặc rối loạn nhịp Ban đầu, bệnh nhân

có thể không có biểu hiện lâm sàng trong nhiều tháng thậm chí nhiều nămtrong khi chức năng thất trái đã giảm Đa số bệnh nhân vào viện với các triệuchứng của bệnh lý đường hô hấp, suy dinh dưỡng hoặc tình cờ phát hiện khithăm khám sức khỏe định kỳ Trong quá trình điều trị, bệnh có thể đáp ứngtrong giai đoạn đầu, nhưng hay tái phát, diễn biến nặng đột ngột sau một bệnhnhiễm trùng cấp tính, dẫn đến tử vong Tiến triển của bệnh phụ thuộc vàonhiều yếu tố như nguyên nhân, khả năng phát hiện và điều trị sớm Nóichung, bệnh cơ tim giãn có tiến triển tương đối nặng nề, tỷ lệ tử vong cao.Trong nghiên cứu quốc gia về bệnh cơ tim giãn của Australia theo dõi trong

20 năm, tỷ lệ tử vong hoặc cần đến ghép tim của trẻ em mắc bệnh cơ tim giãnsau năm đầu chẩn đoán là 26%, và tăng 1% mỗi năm sau đó Trong nghiêncứu của Towbin và cộng sự (2006), cho thấy tỷ lệ sống của 1426 trẻ bị bệnh

cơ tim giãn ở Mỹ sau 1 năm là 87%, 2 năm là 83%, và sau 5 năm là 77% Hầuhết tử vong hoặc ghép tim xảy ra sớm, trong vòng 2 năm sau chẩn đoán, trừnhững trường hợp do các bệnh lý thần kinh cơ Tại Việt Nam, tác giả NguyễnHải Anh theo dõi 29 trẻ bị bệnh cơ tim giãn, với thời gian theo dõi trung bình

là 16,2 tháng, có tới 41,1% trẻ tử vong Trong số đó, 83.3% xảy ra trong nămđầu Tỷ lệ sống sau năm đầu chỉ đạt 59.3%

Triệu chứng chủ yếu của bệnh cơ tim giãn là suy tim và nguyên nhân tửvong hàng đầu cũng là suy tim nặng, sau đó là nguyên nhân nhiễm trùng hôhấp, đột tử Với những trẻ bị bệnh cơ tim giãn, tần suất mắc nhiễm trùng hôhấp cao hơn và nguy cơ tử vong cao hơn so với trẻ bình thường Bên cạnh đó,đột tử có thể xảy ra bất cứ lúc nào đối với bệnh nhân bị bệnh cơ tim giãn,thậm chí xảy ra ở cả bệnh nhân có chức năng tim đã ổn định Đột tử chiếmkhoảng 4,9% các trường hợp tử vong

Để tiên lượng bệnh và phân tầng nguy cơ trong điều trị và quản lý, cácyếu tố liên lượng bệnh đã được nhiều báo cáo đề cập đến Một phân tích củaAlvarez tổng hợp từ 32 nghiên cứu trên 3046 bệnh nhi bệnh cơ tim giãn trongvòng 30 năm qua đã chỉ ra rằng tuổi lúc chẩn đoán, tiền sử viêm cơ tim, cácthông số đánh giá chức năng thất trái trên siêu âm tim như phân suất tống máuthất trái, phân suất co ngắn sợi cơ, và đường kính thất trái cuối tâm trươnggóp phần quan trọng vào tiên lượng bệnh Một số nghiên cứu ghi nhận rằngsau 6 tháng điều trị và theo dõi, chúng ta có thể phần nào dự đoán được tiếntriển của bệnh

mô não mà chính tại mô tâm thất, khi có sự gia tăng áp lực, và quá tải thể tíchtrong tâm thất

1.1.3.5 Cấu trúc

NT-proBNP được tổng hợp, dự trữ và bài tiết bởi mô tâm thất để đápứng lại sự tăng thể tích và quá tải về áp lực Quá trình tổng hợp xảy ra rấtnhanh ở mức gen và được chuyển từ prepro-BNP để trở thành NT-proBNP.Prepro-BNP gồm 134 axít amin tách ra thành peptide tín hiệu (26 axít amin)

và pro-BNP gồm 108 axít amin Sau đó Pro-BNP bị thủy phân làm hai chuỗipeptide có trọng lượng phân tử tương đương nhau, một chuỗi amino tận cùng

là NT-proBNP (76 axít amin) và chuỗi có gốc carboxyl tận cùng là BNP (32axít amin)

Hình 1.2 Cơ chế tổng hợp và giải phóng NT-proBNP

1.1.3.7.Tác dụng sinh học

BNP và NT-proBNP lưu thông trong máu, trong đó NT-proBNP không

có hoạt tính sinh học Còn BNP là peptide hoạt động sinh lý thông qua các thụthể NPR-A, NPR-B, NPR-C Tác dụng sinh học chính của BNP là thải natri,lợi niệu, giãn mạch ngoại biên, ức chế hệ thống Renin - Angiotensin -Aldosteron và thần kinh giao cảm Ngoài ra, nồng độ BNP còn ức chế sự co tếbào cơ thất, tiến trình tái định dạng và viêm của tế bào cơ tim, và cơ trơn

Sau khi phát huy hết vai trò sinh lý trong hệ tuần hoàn, BNP sẽ đượcthoái giáng bởi men “neutral endopeptidase” phân bố ống lượn gần của thận,nội mạc mạch máu và các thụ thể thanh lọc nội mạc NPR-C nằm ở cơ trơnmạch máu, tuyến thượng thận, thận và tim Ngược lại, NT-proBNP không có

cơ chế thanh thải chủ động mà nó được thải thụ động chính qua thận Chứcnăng thận ảnh hưởng quan trọng đến cả nồng độ BNP và NT-proBNP huyếttương Nồng độ NT-proBNP huyết tương tương quan nghịch với mức lọc cầuthận Thời gian bán hủy của phân tử BNP là 20 phút và NT-proBNP là 120phút Vì vậy, giải thích tại sao giá trị nồng độ NT-proBNP huyết tương caohơn 6 lần so với BNP, mặc dù cả hai phân tử này được phóng thích với nồng

độ cân bằng ,

Hình 1.3 Tác dụng sinh học của BNP 1.2.2 Định lượng nồng độ NT-proBNP huyết tương

Hunt và cộng sự là những người đầu tiên đưa ra phương pháp xétnghiệm định lượng NT-proBNP Về sau, nhiều phương pháp định lượng khácđược tìm ra và phát triển Tất cả các phương pháp này đều dựa trên sự cạnhtranh trực tiếp của kháng thể Hiện nay, NT-proBNP huyết thanh/ huyếttương (chống đông bằng heparin hoặc EDTA) có thể được định lượng trêncác máy miễn dịch tự động Các thiết bị xét nghiệm nhanh tại chỗ (point ofcare devices) có thể sử dụng mẫu bệnh phẩm là máu toàn phần

Các máy miễn dịch tự động sử dụng phương pháp miễn dịch điện hóaphát quang (ECLIA - Electrochemiluminescence immunoassay) hoặc hoáphát quang (Chemiluminescence immunoassay), trong khi các thiết bị xétnghiệm nhanh tại chỗ có thể sử dụng phương pháp ELISA với đầu dò huỳnhquang, sắc ký miễn dịch đầu dò huỳnh quang, hoá phát quang, miễn dịchhuỳnh quang

1.2.3 Những sai lệch có thể mắc phải khi phân tích kết quả

1.2.3.1.Sai lệch do kỹ thuật xét nghiệm

Xét nghiệm định lượng NT-proBNP có thể bị ảnh hưởng bởi các yếutố: Bilirubin > 599 mcmol/L (35 mg/dL), hemoglobin > 0,869 mmol/L (1,4g/dL), triglycerid > 45 mmol/L (4000 mg/dL), biotin > 123 mmol/L (30ng/mL), yếu tố dạng thấp > 1500 IU/mL Vì vậy, khi lấy mẫu và chuẩn bịmẫu tránh vỡ hồng cầu, khi ly tâm thấy mẫu bị vỡ hồng cầu nên loại và lấy lạimẫu máu Nếu người bệnh đang dùng thuốc bitoin cần dừng thuốc tối thiếu 8giờ trước khi lấy mẫu

1.2.3.2 Sai lệch do các yếu tố đặc hiệu của người bệnh

Tuổi: Hầu hết các nghiên cứu cho thấy nồng độ ANP, BNP, và

NT-proBNP tăng ngay lập tức sau khi sinh và dần trở về giá trị bình thường sauthời kì sơ sinh Lý do không rõ ràng, có thể thay đổi tuần hoàn chu sinh, cùngvới sự phân bố lại máu từ nhau thai vào phổi, dẫn đến tăng thể tích và áp lựcthành thất, gây kích thích tổng hợp các peptide thải natri niệu Có thể do tăngnồng độ ANP và BNP là nguyên nhân dẫn đến tình trạng mất nước sinh lýtrong tuần đầu sau sinh ở trẻ Nhiều nghiên cứu cho thấy mối tương quanthuận giữa nồng độ NT-proBNP với tuổi ,

Giới tính: Một số nghiên cứu chỉ ra rằng nồng độ NT-proBNP ở phụ nữ

cao hơn nam giới, với giả thuyết các hormon giới tính nữ trực tiếp tác độngđến gen biểu hiện peptide thải natri niệu gây tăng nồng độ NT-proBNP , Koch và Singer cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về nồng độ BNP giữatrẻ nam và trẻ nữ dưới 10 tuổi Ngược lại, ở trẻ trên 10 tuổi, nồng độ BNP trẻgái cao hơn trẻ trai, và ở trẻ đã dậy thì cao hơn trẻ chưa dậy thì

Các bệnh lý

Bệnh phổi: Một số bệnh lý tại bệnh phổi dẫn đến tăng áp lực độngmạch phổi và quá tải thể tích hoặc áp lực thất phải có thể gây ra mức NT-proBNP cao hơn mức nền

Giảm mức lọc cầu thận: NT-proBNP tăng ở những bệnh nhân có mứclọc cầu thận < 60ml/phút/1,73m2 Ngoài ra, sự quá tải thể tích mạn tính vốn làhậu quả của bệnh thận mạn, có hoặc không có suy tim, có thể làm tăng phì đạithất trái và sức căng thành, do đó kích thích sản xuất NT-proBNP Tuy nhiên,NT-proBNP vẫn có ích cho chẩn đoán suy tim ở những bệnh nhân suy thậnmạn, bằng cách sử dụng một điểm cắt cao hơn, đặc biệt khi biết rõ mức nềnNT-proBNP

Béo phì: Nhiều nghiên cứu cho thấy mối tương quan nghịch giữa nồng

độ NT-proBNP và chỉ số khối cơ thể Cơ chế là do các thụ thể thanh thải

peptide thải natri niệu nằm trong mô mỡ , Tuy nhiên, có nghiên cứu chứngminh rằng NT-proBNP không gắn kết với những thụ thể này Do vậy, có thểchỉ số khối cơ thể ảnh hưởng đến tổng hợp và giải phóng NT-proBNP hơn là

Bảng 1.1 Nồng độ NT-proBNP bình thường theo lứa tuổi

Tuổi

n Trung vị

(pg/ml)

Min-max (pg/ml)

NT-proBNP (Phân vị thứ 97,5) pg/ml pmol/L

1.3 Ứng dụng lâm sàng của NT-proBNP

1.3.1 Ứng dụng trong chẩn đoán và theo dõi điều trị suy tim

James và cộng sự nghiên cứu trên 600 bệnh nhân nhập viện vì khó thởcấp đã ghi nhận điểm cắt tối ưu của NT-proBNP để xác định suy tim cấp đốivới các lứa tuổi < 50 tuổi, 50-75 tuổi và > 75 tuổi là 450; 900 và 1800pg/mL Điểm cắt không phụ thuộc tuổi (NT-proBNP < 300 pg/mL) có giá trịchẩn đoán âm tính để loại trừ suy tim cấp là 98% Ở các bệnh nhân suy timcấp, nồng độ NT-proBNP cao > 5180 pg/mL có giá trị tiên lượng về tử vongtrong 76 ngày là 95% Sự gia tăng nồng độ NT-proBNP là yếu tố tiên lượngđộc lập mạnh nhất và tốt hơn đánh giá lâm sàng trong chẩn đoán suy tim cấp.Khi một bệnh nhân đến trung tâm cấp cứu với các triệu chứng suy tim cấphoặc đợt cấp suy tim mất bù, NT-proBNP được định lượng, nếu không có sựkhác biệt so với mức nền, suy tim mất bù thường không nghĩ đến

Các nghiên cứu về nồng độ proBNP ở trẻ em cũng cho thấy proBNP là một chỉ số khách quan giúp chẩn đoán, đánh giá mức độ nặng vàtheo dõi điều trị suy tim Nghiên cứu trên 240 trẻ, bao gồm 80 trẻ suy tim, 80trẻ khó thở không do nguyên nhân tim mạch và 80 trẻ khỏe mạnh, Lin vàcộng sự đã chỉ ra rằng nồng độ NT-proBNP ở nhóm suy tim cao hơn 2 nhómcòn lại, và có giá trị chẩn đoán suy tim với diện tích dưới đường cong ROC là0,979 Tại điểm cắt 598ng/l, NT-proBNP giúp phân biệt trẻ khó thở donguyên nhân tim mạch và các nguyên nhân khác Hơn nữa, khi kết hợp vớiphân độ ROSS cải tiến, NT-proBNP có độ chính xác là 95% trong chẩn đoánsuy tim ở trẻ em Khi theo dõi đáp ứng điều trị ở những trẻ nhập viện do suytim cấp tại Mỹ, Medar và cộng sự đã nhận thấy sự thay đổi về nồng độ NT-proBNP trong quá trình điều trị có liên quan đến các biến cố tim mạch có thểxảy ra trong một năm sau đó (r = 0,616; p = 0,01) mạnh hơn là sự thay đổi vềchỉ số EF trên siêu âm tim (r = -0,42, p = 0,15) Qua đó, tác giả cũng nhấnmạnh rằng NT-proBNP có thể được sử dụng như là chỉ số độc lập, kháchquan trong việc đánh giá đáp ứng điều trị hơn là siêu âm tim

NT-1.3.2 Trong các bệnh lý tim bẩm sinh

Nhiều nghiên cứu từ trước đến nay đã cho thấy nồng độ các peptid natrilợi niệu tăng cao ở trẻ bị bệnh tim bẩm sinh với tăng lưu lượng máu lên phổi,như thông liên nhĩ, thông liên thất và còn ống động mạch Trong một nghiêncứu gần đây ở trẻ bị thông liên thất, thông liên nhĩ được thông tim, nồng độNT-proBNP tương quan thuận với độ lớn của luồng shunt, với tỷ lệ cunglượng phổi và cung lượng hệ thống (Qp/Qs), áp lực động mạch phổi trungbình Bởi vì hầu hết các bệnh nhân thông liên thất không trải qua thông timtrước khi phẫu thuật, nên xét nghiệm định lượng NT-proBNP có thể được sửdụng như một phương tiện bổ sung để xác định mức độ tăng lưu lượng phổihoặc tăng áp phổi, một chỉ số quan trọng cần trong can thiệp tim mạch Hơn

nữa, trong điều trị các bệnh lý tim bẩm sinh có luồng shunt trái - phải, proBNP là dấu ấn sinh học giúp đánh giá tình trạng suy tim, theo dõi đáp ứngđiều trị nội khoa, và xác định thời gian cần can thiệp hoặc phẫu thuật ,

NT-Trong các bệnh tim bẩm sinh phức tạp như sinh lý một thất, nồng độNT-proBNP cũng là một chỉ số có giá trị chẩn đoán và xác định mức độ nặngcủa suy tim

Nồng độ NT-proBNP tăng cao ở những trường hợp tứ chứng Fallot cónguy cơ phù phổi cấp sau phẫu thuật sửa toàn bộ do tình trạng quá tải áp lực

và thể tích thất phải Định lượng nồng độ NT-proBNP không những giúpquyết định về thời điểm can thiệp và phẫu thuật mà còn có giá trị trong đánhgiá những biến chứng sau phẫu thuật như suy thất phải, hở van động mạchphổi ở những bệnh nhân này

Trong các tổn thương tắc nghẽn như hẹp eo động mạch chủ, nồng độBNP và NT-proBNP đều tăng cao và có mối tương quan với triệu chứng lâmsàng và khối lượng cơ thất trái

1.3.3 Trong viêm cơ tim

Báo cáo của Mlczoch và cộng sự cho thấy trong viêm cơ tim giai đoạncấp tính, nồng độ NT-proBNP tăng cao, và giảm dần trong vài năm sau đó Khi theo dõi những trẻ có tiền sử viêm cơ tim, Nasser ghi nhận nồng độ NT-proBNP của nhóm có giảm chức năng thất trái dai dẳng cao hơn nhiều so vớinhóm hồi phục và nhóm chứng theo tuổi Nghiên cứu này cũng nhấn mạnhrằng nếu xét nghiệm NT-proBNP tăng cao kéo dài là dấu hiệu có giá trị dựbáo nguy cơ tiến triển thành bệnh cơ tim giãn sau này

1.3.4 Các bệnh lý ngoài hệ tim mạch

Ngoài các bệnh lý tim mạch, NT-proBNP còn đang được nghiên cứu

trong nhiều lĩnh vực khác như hô hấp, thận - nội tiết, thần kinh và hồi sức cấpcứu Nhưng hầu hết là các nghiên cứu trên người lớn , Trong một nghiên cứutrên 47 trẻ sốc nhiễm khuẩn, kết quả cho thấy nồng độ NT-proBNP có giá trịtiên lượng tử vong trong 28 ngày đầu

1.4 Tình hình nghiên cứu giá trị NT- proBNP trong bệnh

cơ tim giãn

1.4.1 Trên thế giới

Một số nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh nồng độ NT-proBNPhuyết tương tăng trong bệnh cơ tim giãn và là yếu tố có giá trị tiên lượng tửvong, khả năng nhập viện và khả năng phải ghép tim ở người lớn Tuy nhiêncác nghiên cứu trên trẻ em còn hạn chế Theo nghiên cứu của Zoair và cộng

sự trên những trẻ bị bệnh cơ tim giãn tại Hy Lạp, với điểm cắt 1500 pg/ml xétnghiệm nồng độ NT-proBNP huyết tương có giá trị chẩn đoán với độ nhạy,

độ đặc hiệu là 80% và 92% Kim và cộng sự cũng chỉ ra rằng nồng độ proBNP là một dấu ấn sinh học quan trọng giúp chẩn đoán và tiên lượng bệnh

NT-cơ tim giãn ở trẻ em Trong quá trình theo dõi, nếu nồng độ NT-proBNPhuyết tương vẫn tiếp tục tăng sau 3 tháng đầu điều trị, bệnh nhân có tiênlượng xấu với các biến cố tim mạch có thể xảy ra như tái nhập viện, tử vong

do suy tim nặng, hoặc cần ghép tim Ngược lại, nồng độ NT-proBNP giảmnhanh sau 3 tháng chẩn đoán là dấu hiệu của tái cấu trúc và hồi phục cơ tim,đánh giá một phần sự đáp ứng điều trị lâu dài của bệnh nhân Susanna vàcộng sự khi tiến hành nghiên cứu trên 115 bệnh nhân bệnh cơ tim giãn trong 7năm (từ 2006 - 2013) cũng nhận thấy theo dõi nồng độ NT-proBNP và sựbiến đổi của nó trong quá trình điều trị có khả năng dự báo các biến cố timmạch có thể xảy ra Nếu nồng độ NT-proBNP tăng gấp đôi giá trị ban đầu thìbệnh nhân có nguy cơ tử vong cao gấp 2,9 lần trong năm đầu tiên sau chẩnđoán và gấp 1,8 lần ở các năm sau đó

Một số báo cáo gần đây cho thấy nồng độ NT-proBNP tỷ lệ thuận vớicác chỉ số trên siêu âm tim như đường kính thất trái cuối tâm trương, đườngkính thất trái cuối tâm thu và tỷ lệ nghịch với phân suất tống máu và phânsuất co ngắn sợi cơ Tuy nhiên, các tác giả này nhấn mạnh để tiên lượng bệnhviệc theo dõi thường xuyên nồng độ NT-proBNP huyết tương có ý nghĩa quantrọng hơn là theo dõi các biến đổi trên siêu âm tim , ,

1.4.2 Trong nước

Hiện nay ở nước ta, các nghiên cứu về giá trị lâm sàng của NT-proBNPchủ yếu được thực hiện ở người lớn Các tác giả đã chỉ ra rằng NT-proBNPđóng vai trò quan trọng trong tiên lượng tử vong, và là yếu tố độc lập với cácyếu tố tiên lượng cổ điển khác, trở thành một công cụ rất mạnh để đánh giá,phân tầng nguy cơ bệnh nhân suy tim, hội chứng vành cấp ở người trưởngthành … Tuy nhiên, các nghiên cứu về giá trị lâm sàng của NT-proBNP trongcác bệnh lý nhi khoa đặc biệt trong tim mạch nhi nói chung và bệnh cơ timgiãn nói riêng còn ít Tại Việt Nam, bệnh cơ tim giãn ở trẻ em cũng chưađược nghiên cứu nhiều, nhất là các đánh giá về tiến triển của bệnh lại cànghiếm Việc quản lý, điều trị và tiên lượng bệnh gặp nhiều khó khăn, tỷ lệ sốngsau năm đầu được chẩn đoán và điều trị thấp hơn nhiều so với các nước khác.Theo tác giả Nguyễn Hải Anh, khi theo dõi 29 trẻ bị bệnh cơ tim giãn tại bệnhviện Nhi Trung Ương từ năm 2013 đến 2015, có 12 bệnh nhân tử vong, chiếm41,1% Trong số đó 83.3% xảy ra trong năm đầu Tỷ lệ sống sau năm đầu chỉđạt 59.3% Tỷ lệ này thấp hơn so với các nghiên cứu trên thế giới

CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu

Trung tâm tim mạch trẻ em, khoa điều trị tích cực, khoa hồi sức sơ sinhBệnh viện Nhi Trung Ương

2.1.2 Thời gian triển khai nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện từ 01/12/2015 đến 30/9/2017

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.2.1 Đối tượng

Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh cơ tim giãn điều trị nội trú và/hoặcquản lý ngoại trú tại bệnh viện Nhi Trung Ương

- Tuổi ≤ 18 tuổi

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

- Có đầy đủ các số liệu theo dõi nồng độ NT-proBNP

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân bệnh cơ tim giãn có mức lọc cầu thận < 60ml/phút/1,73m2.Mức lọc cầu thận tính theo công thức Swcharzt cải tiến :

Mức lọc cầu thận = chiều cao (cm) x k / creatinin máu (µmol/l)

Trong đó: k = 29,1 với trẻ ≤ 1 tuổi, cân nặng khi sinh ≤ 2,5kg

k = 39,1 với trẻ ≤ 1 tuổi, đẻ đủ tháng

k = 48,6 với trẻ từ 2- 12 tuổi

k = 48,6 với trẻ nữ >12 tuổi

k = 61,7 với trẻ nam >12 tuổi

- Những trẻ được xác định béo phì theo định nghĩa của WHO

Tiêu chuẩn xác định bệnh cơ tim giãn :

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định bệnh cơ tim giãn dựa trênthămkhám lâm sàng và siêu âm tim thống nhất của ít nhất hai bác sĩ chuyênkhoa Tim mạch

- Tiêu chuẩn chẩn đoán dựa trên siêu âm tim:

+ Thất trái giãn hình cầu, đường kính thất trái cuối tâm trương lớnhơn +2SD so với trẻ bình thường cùng diện tích da

+ Chức năng tâm thu thất trái giảm: phân suất tống máu (EF) < 50%hoặc chỉ số co ngắn sợi cơ (FS) < 28%

+ Không có dị tật tim bẩm sinh, không có bất thường mạch máu phối hợp

- Loại trừ các trường hợp cơ tim giãn thứ phát do các bệnh lí khác nhưtim bẩm sinh (bất thường xuất phát động mạch vành, hẹp eo động mạch chủnặng…), rối loạn nhịp tiên phát, tăng huyết áp, bệnh Kawasaki, tổn thươngthiếu máu cục bộ do ngạt sơ sinh hoặc sau hồi sức tim phổi

2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu

Phương pháp chọn mẫu thuận tiện

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả tiến cứu

2.3.2 Phương pháp tiến hành

2.3.2.1.Chọn đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân được chẩn đoán bệnh cơ tim giãn đáp ứng đủ các tiêuchuẩn được đưa vào nghiên cứu

2.3.2.2.Thăm khám và theo dõi

Người nghiên cứu tiến hành đánh giá tại các thời điểm lúc chẩn đoán,sau 3 tháng, sau 6 tháng và theo dõi đến khi kết thúc nghiên cứu Thời điểmkết thúc theo dõi có thể sớm hơn dự kiến khi bệnh nhân tử vong hoặc muốnrút khỏi nghiên cứu Tất cả các bệnh nhân được theo dõi đến tháng 9/2017

Phương pháp theo dõi tử vong: điện thoại hàng tháng, quản lý tái khám.

Các xét nghiệm sinh hóa máu được lấy đảm bảo đúng quy trình, siêu

âm tim được thực hiện bởi các bác sĩ chuyên khoa tim mạch, các thủ thuậtthăm dò được tiến hành tại trung tâm tim mạch trẻ em bệnh viện Nhi TrungƯơng Tất cả các thông tin được ghi chép vào hồ sơ hay phiếu nghiên cứu

2.3.2.3.Định lượng NT-proBNP

Xét nghiệm NT-proBNP được làm tại các thời điểm

Lần 1: Đo nồng độ NT-proBNP lúc chẩn đoán

Lần 2: Sau 3 tháng theo dõi

Lần 3: Sau 6 tháng theo dõi

Lần 4: Kết thúc theo dõi

NT-proBNP huyết thanh được định lượng bằng phương pháp miễn dịchđiện hóa phát quang trên máy Cobas e601 tại khoa Sinh hóa bệnh viện Nhitrung ương theo quy trình sau: Lấy 2ml máu toàn phần chống đông bằngheparin, ly tâm tách huyết tương, bảo quản ở -20oC cho đến khi phân tích Xétnghiệm NT-proBNP được tiến hành qua 2 giai đoạn:

- Giai đoạn ủ thứ nhất: gồm 15 µL mẫu bệnh phẩm (huyết thanh) chứaNT-proBNP với vai trò kháng nguyên được kẹp giữa một kháng thể đơn dòngđặc hiệu với NT- proBNP đã được gắn với biotin và 1 kháng thể đơn dòngđặc hiệu với NT- proBNP đã được gắn với ruthenium để tạo thành phức hợpsandwich

- Giai đoạn ủ thứ hai: Sau khi bổ sung các vi hạt được bao phủstreptavidin, phức hợp được gắn kết vào pha rắn do sự tương tác giữa biotin

và streptavidin

Phức hợp phản ứng được đưa vào buồng đo Tại đây các vi hạt(microparticles) được giữ lại bằng từ tính trên bề mặt điện cực Những thành

phần không gắn kết sẽ bị rửa đi bằng procell Dùng một dòng điện một chiềutác động vào điện cực nhằm kích thích phát quang và cường độ tín hiệu ánhsáng phát ra có thể đo được bằng bộ khuếch đại quang tử

Kết quả được xác định thông qua một đường cong chuẩn xét nghiệmtrên máy tạo nên bởi xét nghiệm 2 điểm chuẩn và đường cong chuẩn đượccung cấp từ nhà sản xuất

Nồng độ chất cần định lượng tỷ lệ thuận với cường độ ánh sáng thuđược Giới hạn phát hiện của xét nghiệm là 5 pg/mL (0,6 pmol/L) Giới hạnphát hiện của xét nghiệm là 5 – 35000 pg/ml (0,6- 4130 pmol/L) , Giá trịtham khảo theo lứa tuổi (bảng 1.1, bảng 1.2) ,

Trong nghiên cứu, kết quả xét nghiệm nồng độ NT-proBNP lấy theođơn vị pmol/L của phòng xét nghiệm được chuyển đổi thành pg/ml để thuậntiện cho việc so sánh với giá trị tham chiếu theo lứa tuổi và với kết quả củacác nghiên cứu khác trên thế giới

Chuyển đổi đơn vị:

- pmol/L x 8,475 = pg/ml

- pg/ml x 0,118 = pmol/L

2.3.3 Các biến số nghiên cứu

2.3.3.1 Thông tin cơ bản về đối tượng nghiên cứu

- Tuổi tại thời điểm chẩn đoán bệnh cơ tim giãn

- Thời gian theo dõi

Cả 2 biến số này đều được tính bằng đơn vị tháng Cách tính tháng tuổitheo quy định của Tổ chức Y tế Thế giới: khi đủ 30 ngày mới tính thêm 1 tháng

- Giới tính: Giới nam và nữ