ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ CYCLOPHOSPHAMIDE TRUYỀN TĨNH MẠCH TRONG điều TRỊ xơ CỨNG bì có tổn THƯƠNG PHỔI kẽ tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Khoảng 80% bệnh nhân xơ cứng bì có các tổn thươngphổi gồm: tăng áp động mạch phổi, tràn dịch màng phổi, giãn phế quản, u phổi,viêm phổi và viêm phổi kẽ, trong đó viêm phổi kẽ và tăng

PHẠM NGỌC DƯƠNG

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ

CYCLOPHOSPHAMIDE TRUYÒN TÜNH M¹CH TRONG §IÒU TRÞ X¥

Người hướng dẫn khoa học:

TS Nguyễn Thị Phương Thủy

HÀ NỘI - 2017

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Hà Nội; Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Dị ứng Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng cảm ơn TS Nguyễn Thị Phương Thủy người thầy luôn động viên dìu dắt, giành nhiều

thời gian quý báu, trực tiếp dạy bảo tôi về kiến thức chuyên môn cũng như hướng dẫn giúp đỡ tôi từng bước trưởng thành trên con đường nghiên cứu khoa học và hoạt động chuyên môn.

Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ tận tình của tập thể các bác sĩ, y

tá, Khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai trong suốt quá trình tôi được học tập và nghiên cứu tại khoa.

Các thầy cô trong hội đồng chấm luận văn đã cho tôi những đóng góp quý báu để hoàn chỉnh luận văn này.

Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới bố, mẹ và gia đình,bạn

bè đẫ động viên giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu hoàn thành luận văn

Tác giả luận văn

Phạm Ngọc Dương

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Phạm Ngọc Dương, Bác sĩ Nội trú khóa 40, Trường Đại học Y Hà Nội,chuyên ngành Nội Khoa, xin cam đoan:

1 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của

TS Nguyễn Thị Phương Thủy

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã đượccông bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực

và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 04 tháng 10 năm 2017

Bác sĩ Nội trú

Phạm Ngọc Dương

CNHH Chức năng hô hấp

ALT Alanin Amino Transferase

AST Aspartate Amino Transferase

EULAR Hội thấp khớp học châu Âu

European League Against Rheumatism ACR Hội thấp khớp học Mỹ

American College of Rheumatology T0 Trước truyền cyclophosphamide

T1 Sau truyền cyclophosphamide lần 1

T2 Sau truyền cyclophosphamide lần 2

T3 Sau truyền cyclophosphamide lần 3

T4 Sau truyền cyclophosphamide lần 4

T5 Sau truyền cyclophosphamide lần 5

T6 Sau truyền cyclophosphamide lần 6

HAQ Bảng câu hỏi đánh giá sức khỏe

Health assessment questionnaire

MỤC LỤC

DANH MỤC HÌNH 13

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 4

TỔNG QUAN 4

1.1 Tổng quan về xơ cứng bì 4

Vài nét về lịch sử của bệnh 4

1.2 Dịch tễ 4

1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 5

1.3.1 Nguyên nhân 5

1.3.2 Cơ chế 5

1.3.2.1 Tổn thương mạch máu 5

1.3.2.2 Xơ hóa 6

1.3.2.3 Rối loạn miễn dịch 7

Bất thường về tế bào miễn dịch 7

Tự kháng thể ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống 7

1.3.3 Yếu tố thuận lợi 9

1.4 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 9

1.4.1 Biểu hiện ở da, đầu chi 9

13 1.4.2 Tổn thương phổi 13

1.4.2.1.Tổn thương phổi kẽ 14

1.4.2.2 Tăng áp lực động mạch phổi 15

1.4.2.3 Rối loạn thông khí phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì 16

1.4.3 Biểu hiện ở cơ xương khớp 16

1.4.4 Biểu hiện tiêu hóa 17

1.4.5 Biểu hiện ở thận 17

1.4.6 Các tổn thương khác 17

1.5 Chẩn đoán xác định bệnh 17

1.6 Các thể lâm sàng của bệnh 19

1.7 Điều trị 20

1.7.1.2 Điều trị triệu chứng 20

- Điều trị hội chứng Raynaud: thuốc chẹn kênh calci, ức chế men chuyển, ức chế thụ thể angiotensin II 20

- Điều trị các tổn thương da: tránh tiếp xúc với xà phòng và bôi thuốc mỡ để làm giảm khô da Nếu có loét cần rửa bằng thuốc sát trùng, cắt lọc vết loét, nếu có nhiễm khuẩn cần phải được điều trị bằng kháng sinh 21

- Điều trị các triệu chứng tiêu hóa: trào ngược dạ dày thực quản dùng thuốc ức chê bơm proton, kháng histamine 21

- Xơ phổi: glucocorticoid, cyclophosphamide 21

- Tổn thương thận cấp: thuốc ức chế men chuyển 21

- Tổn thương tim: suy tim dùng digitalis và thuốc lợi tiều, cần phải theo dõi cẩn thận Tràn dịch màng ngoài tim dùng glucorticoid 21

1.7.2 Điều trị xơ cứng bì có tổn thương phổi kẽ 21

Chiều cao: Cm 23

Cân nặng: Kg 23

1.8 Thuốc và biệt dược 24

1.8.1 Cyclophosphamide (Endoxan) 24

1.8.2 Mesna 26

1.8.3 Glucocorticoid 28

CHƯƠNG 2 30

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu 30

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 30

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân khỏi nghiên cứu 32

2.2 Phương pháp nghiên cứu 32

2.3 Phương pháp thu thập số liệu 33

2.4 Các thông số đánh giá 33

2.4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 33

2.4.2 Đánh giá hiệu quả điều trị của liệu pháp cyclophosphamide truyền tĩnh mạch kết hợp với glucocorticoid 33

2.4.2.1 Các thông số về lâm sàng qua các đợt điều trị 33

Triệu chứng tại da đánh giá 1 tháng/lần 33

Triệu chứng tại phổi đánh giá 1 tháng/lần 33

Triệu chứng tiêu hóa đánh giá 1 tháng/lần 34

Triệu chứng hệ thống đánh giá 1 tháng/lần 34

Triệu chứng toàn thân đánh giá 1 tháng/lần 34

2.4.2.2 Các thông số cận lâm sàng diễn tiến qua các đợt điều trị 34

2.4.3 Đánh giá tác dụng không mong muốn của liệu pháp 34

2.5 Các bước tiến hành 35

2.5.1 Đối với bệnh nhân tiến cứu: Các bệnh nhân được khám lâm sàng và làm xét nghiệm theo nội dung sau nhằm chẩn đoán xác định xơ cứng bì có tổn thương phổi kẽ như các tiêu chuẩn nêu trên 35

2.5.1.1 Phần hỏi bệnh 35

2.5.1.2 Phần thăm khám 35

2.5.1.3 Phần xét nghiệm cận lâm sàng 36

2.5.1.4 Xác định chỉ định truyền cyclophosphamide ở những bệnh nhân lần đầu tiên áp dụng điều trị khi đạt 2 tiêu chuẩn dưới đây: 37

2.5.1.5 Liều thuốc sử dụng 37

2.5.1.6 Thời điểm đánh giá 38

2.5.2 Đối với bệnh nhân hồi cứu: Các bệnh nhân đã nằm điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai 39

2.6 Phương pháp xử lý số liệu 39

2.7 Đạo đức nghiên cứu 39

- Thông tin bệnh nhân nghiên cứu được bảo mật 39

- Nghiên cứu này đã được thông qua bởi Hội Đồng chấm đề cương Trường Đại Học Y Hà Nội thông qua vào ngày 21/10/2016 39

- Nghiên cứu này chỉ phúc vụ cho việc đánh giá kết quả điều trị và tiên lượng bệnh nhân 39

CHƯƠNG 3 40

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 41

3.2 Hiệu quả của truyền cyclophosphamide tĩnh mạch trong điều trị XCB có tổn thương phổi kẽ .43

3.2.1 Lâm sàng 43

3.2.2 Cận lâm sàng 45

3.3 Đánh giá tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị 52

CHƯƠNG 4 55

4.1.1 Đặc điểm về nhóm tuổi 55

4.1.2 Đặc điểm về giới 56

4.1.3 Đặc điểm về thời gian mắc bệnh 56

4.1.4 Đặc điểm về thể bệnh 56

4.1.5 Đặc điểm của một số tự kháng thể trong máu 57

4.2 Kết quả điều trị của cyclophosphamide truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân xơ cứng bì có tổn thương phổi kẽ 57

4.2.1 Đánh giá các triệu chứng lâm sàng trong quá trình điều trị 57

4.2.1.1 Đánh giá các tổn thương da và mạch máu trong quá trình điều trị 57

4.2.1.2 Đánh giá các triệu chứng hô hấp trong quá trình điều trị 59

4.2.1.3 Đánh giá các triệu chứng toàn thân và hệ thống trong quá trình điều trị 60

4.2.1.4 Đánh giá test đi bộ 6 phút trong quá trình điều trị 61

4.2.2 Đáp ứng trên cận lâm sàng 63

4.2.2.1 Đánh giá mức độ thay đổi về các yếu tố viêm trong máu ngoại vi 63

4.2.2.2 Đánh giá thay đổi về về chức năng hô hấp trong quá trình điều trị 63

4.2.2.3 Đánh giá thay đổi trên xquang tim phổi thẳng thường quy trong quá trình điều trị 65

4.2.2.4 Đánh giá sự thay đổi của tổn thương phổi kẽ trên phim cắt lớp vi tính lồng ngực lớp mỏng độ phân giải cao trong quá trình điều trị 66

4.3 Bàn luận về tác dụng không mong muốn của liệu pháp ở đối tượng nghiên cứu 68

4.3.1 Biểu hiện trên lâm sàng 68

4.3.2 Biểu hiện trên cận lâm sàng 69

4.3.2.1 Đặc điểm các thay đổi về tế bào máu ngoại vi trong quá trình điều trị 69

4.3.2.2 Đánh giá thay đổi về chức năng thận, chức năng gan trong quá trình điều trị 70

KẾT LUẬN 71

TÀI LIỆU THAM KHẢO 11

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán XCB 17

Bảng 2.2: Định nghĩa các triệu chứng 18

Bảng 2.3: Tiêu chẩn chẩn đoán XCB 30

Bảng 2.4: Định nghĩa các triệu chứng 31

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi của nhóm BN nghiên cứu 41

Bảng 3.2 Đặc điểm về thời gian mắc bệnh của nhóm BN nghiên cứu 41

Bảng 3.3 Đặc điểm về các tự kháng thể của nhóm BN nghiên cứu 42

Bảng 3.4 Thay đổi tổn thương ở da và mạch máu trong quá trình điều trị của nhóm BN nghiên cứu 44

Bảng 3.5 Thay đổi triệu chứng tại phổi trong quá trình điều trị của nhóm BN nghiên cứu 45

Bảng 3.6 Thay đổi triệu chứng toàn thân và hệ thống trong quá trình điều trị của nhóm BN nghiên cứu 45

Bảng 3.7 Thay đổii công thức máu ngoại vi trong quá trình điều trị của nhóm BN nghiên cứu 45

Bảng 3.8 Thay đổi đặc điểm các yếu tố viêm trong quá trình điều trị của nhóm BN nghiên cứu 46

Nhận xét: Tốc độ máu lắng trung bình giờ đầu tiên của nhóm BN nghiên cứu, sau qúa trình điều trị giảm từ 30,2 mm xuống còn 23,4 mm 47

Bảng 3.9 Thay đổi đặc điểm chức năng gan, thận và glucose trong máu trong quá trình điều trị của nhóm BN nghiên cứu 47

Bảng 3.10 Thay đổi đặc điểm về chức năng hô hấp trong qúa trình điều trị của nhóm BN nghiên cứu 47

Bảng 3.11 Thay đổi đánh giá sự cải thiện chức năng hô hấp trong quá trình điều trị của nhóm BN nghiên cứu 48

Bảng 3.12 Thay đổi về nghiệm pháp đi bộ 6 phút trong quá trình điều trị của nhóm BN nghiên cứu 48

Bảng 3.13 Thay đổi đặc điểm về xquang tim phổi thẳng thường quy trong quá trình điều trị của nhóm BN nghiên cứu 50

Bảng 3.14 Thay đổi đặc điểm tổn thương phổi trên phim cắt lớp vi tính lồng ngực trong quá trình điều trị của nhóm BN nghiên cứu 51

Bảng 3.17 Tác dụng không mong muốn về triệu chứng thận tiết niệu của nhóm BN nghiên cứu 54

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về giới tính của nhóm BN nghiên cứu 41

Biểu đồ 3.2 Các bệnh đồng mắc của nhóm BN nghiên cứu 42

Biểu đồ 3.3 Đặc điểm về thể bệnh của nhóm BN nghiên cứu 43

Biểu đồ 3.4 Đánh giá về cải thiện mức độ dày da trong quá trình điều trị của nhóm BN nghiên cứu 44

Biểu đồ 3.5: Đánh giá tốc độ máu lắng trung bình trong quá trình điều trị 47

Biểu đồ: 3.6 Tương quan giữa chỉ số FVC và khoảng cách đi được trong 6 phút 49

Biểu đồ: 3.7 Tương quan giữa chỉ số FEV1 và khoảng cách đi được trong 6 phút 50

Biểu đồ: 3.8 Tỉ lệ các bội nhiễm trong quá trình điều trị 53

Hình 1.1: Hội chứng Raynaud, loét, hoại tử đầu chi 10

Hình 1.2 Tổn thương da trong XCB ở mặt, cổ, tay 11

Hình 1.3 Cách khám độ dày da trên bệnh nhân XCB 12

Hình 1.4 Phân bố vùng tính điểm dày da mMRSS 13

Hình 1.5 Hình ảnh tổn thương phổi trên phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực lớp mỏng độ phân giải cao ở bệnh nhân XCB 15

Hình 1.6 Hình ảnh XCB toàn thể và XCB khu trú 20

Hình 1.7: Công thức cấu tạo Cyclophosphamide 24

Hình 1.8 Công thức cấu tạo của Mesna 26

Hình 1.9 Hình ảnh sơ đồ cơ chế tác dụng của mesna 27

Hình 1.10 Công thức cấu tạo của glucocorticoid 28

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xơ cứng bì (XCB) là bệnh mô liên kết không rõ nguyên nhân, với 3 tổnthương đặc trưng gồm: bệnh lý các mạch máu nhỏ, sản xuất các tự kháng thể, rốiloạn chức năng của nguyên bào sợi và lắng đọng collagen quá mức ở tổ chức ngoạibào , Trên lâm sàng bệnh nhân thường có biểu hiện về da như da dày, cứng, giảm

độ đàn hồi và teo da

Bệnh gặp chủ yếu ở nữ giới (chiếm tỉ lệ 75 – 80%) và hay gặp nhất ở lứa tuổi

từ 30 đến 50 tuổi , Bệnh gây ra tình trạng tàn tật, gia tăng tỷ lệ tử vong và dẫn đếngánh nặng về mặt kinh tế, xã hội Theo các nghiên cứu ở Mỹ, tỉ lệ mắc bệnh là 1đến 2 người trên 10.000 dân

Tùy theo mức độ tổn thương của da, bệnh XCB thường được phân thành hainhóm riêng biệt: XCB khu trú và XCB toàn thể Hai thể khác nhau chủ yếu về mức

độ tổn thương da, tự kháng thể và tổn thương của các cơ quan trong cơ thể Ở bệnhnhân XCB thể khu trú, tổn thương da không vượt quá khuỷu tay và đầu gối, có thểcó tổn thương ở mặt, nhưng ít gặp ở thân mình và liên quan tới kháng thể khángcentromere Ngược lại, ở bệnh nhân XCB toàn thể, tổn thương da lan tỏa ở đùi,cánh tay và thân mình, thường gặp xơ hóa phổi và có kháng thể khángtopoisomerase I (Scl-70) dương tính Bệnh nhân XCB toàn thể thường tiến triểnbệnh nhanh chóng và có nguy cơ cao gây tổn thương tim, thận và tổn thương phổi

kẽ nghiêm trọng hơn so với XCB thể khu trú

Tổn thương phổi thường gặp trong bệnh xơ cứng bì và có một vai trò quantrọng trong tiên lượng bệnh Khoảng 80% bệnh nhân xơ cứng bì có các tổn thươngphổi gồm: tăng áp động mạch phổi, tràn dịch màng phổi, giãn phế quản, u phổi,viêm phổi và viêm phổi kẽ, trong đó viêm phổi kẽ và tăng áp động mạch phổi là haitổn thương phổi hay gặp nhất Tổn thương phổi kẽ gặp chủ yếu ở các bệnh nhân bịXCB toàn thể, còn tăng áp động mạch phổi gặp nhiều hơn ở những bệnh nhân XCBkhu trú Hai tổn thương phổi này là nguyên nhân chính dẫn tới tử vong ở bệnh nhânXCB, trong đó tỉ lệ tử vong do tổn thương phổi kẽ chiếm 33%

Tổn thương phổi kẽ là một trong những biểu hiện hay gặp ở bệnh nhân XCB.Bệnh nhân XCB toàn thể có tổn thương phổi kẽ gặp 53,4%, bệnh nhân XCB khu trúcó tổn thương phổi kẽ gặp 34,7% Tỉ lệ sống sau 5 năm của bệnh nhân XCB từ khichẩn đoán là 84,1% và sau 10 năm là 74,9% Tuy nhiên tỉ lệ sống sau 10 năm củabệnh nhân XCB có tổn thương phổi kẽ giảm xuống còn 29 – 69% tùy theo kết quảtừng nghiên cứu

Hiện nay, trong điều trị XCB chưa có phương pháp nào điều trị đặc hiệu củabệnh, chủ yếu là điều trị các triệu chứng Các thuốc thường được dùng trong điều trị

xơ cứng bì gồm: glucocorticoid, methotrexat, mycophenolat mofetil,cyclophospamide, imunoglubolin…

Nghiên cứu của Tashkin (2006) trên 158 bệnh nhân xơ cứng bì có tổnthương phổi kẽ được chia làm 2 nhóm ngẫu nhiên Nhóm 1 được điều trị bằngcyclophosphamide đường uống với liều 2mg/kg/ngày Nhóm 2 sử dụng giả dược.Sau 1 năm điều trị, chỉ số FVC trong chức năng hô hấp của nhóm điều trị bằngcyclophosphamide tăng lên ở 49,3% bệnh nhân, nhóm dùng giả dược tăng lên ở26,4% bệnh nhân Ngoài ra, điểm dày da ở nhóm bệnh nhân dùngcyclophosphamide giảm đáng kể so với nhóm dùng placebo

Nghiên cứu của tác giả Airo và cộng sự (2004) trên 16 bệnh nhân xơ cứng bìcó tổn thương phổi kẽ, điều trị bằng cyclophophamide truyền tĩnh mạch 750mg/lầnmỗi 3 tuần và methylprednisolon truyền tĩnh mạch 125mg/lần mỗi 3 tuần trong 6tháng Kết quả thu được, chỉ số FVC trong chức năng hô hấp tăng lên 2,7%, chỉ sốDLCO tăng lên 2,2% so với trước điều trị Sau 6 tháng, các triệu chứng khó thở vàđiểm dày da đều giảm rõ rệt so với trước khi điều trị

Tại Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàngcủa bệnh xơ cứng bì Tuy nhiên chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá kết quả điều trịcủa truyền cyclophophasmid trong điều trị bệnh xơ cứng bì có tổn thương phổi kẽ

Do vậy chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Đánh giá kết quả điều trị

cyclophosphamide truyền tĩnh mạch trong điều trị xơ cứng bì có tổn thương phổi kẽ tại Bệnh viện Bạch Mai.” Với 2 mục tiêu:

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về xơ cứng bì

Vài nét về lịch sử của bệnh

Xơ cứng bì được mô tả đầu tiên khoảng 3000 năm trước công nguyên, đượcbắt nguồn từ chữ Hy Lạp là skleros (cứng hoặc bị cứng) và derma (da) được sửdụng để mô tả một bệnh đặc trưng bởi xơ cứng da tiến triển tăng dần Khoảng 400năm trước công nguyên Hippocrates cũng mô tả các bệnh có biểu hiện giống XCBvới tình trạng da dày lên

Năm 1752, Carlo Cuzio mô tả chi tiết hơn về một bệnh nhân nữ, 17 tuổi, ởNaples (Italy) có da căng cứng toàn thân, miêu tả giống như gỗ Năm 1836Giovambattista Fantonetti lần đầu tiên sử dụng thuật ngữ “Skleroderma Generale” mô

tả một bệnh nhân da dày, xạm màu và mất tầm vận động khớp do dày cứng da

Năm 1862 Maurice Raynaud lần đầu tiên mô tả triệu chứng co mạch bấtthường ở bệnh nhân xơ cứng bì, biểu hiện cảm giác tê đầu ngón tay vào mùa đônggọi là hội chứng Raynaud

Năm 1945 Robert H G đưa ra khái niệm xơ cứng bì là một bệnh hệ thống vàđặt ra thuật ngữ xơ cứng bì hệ thống tiến triển để nhấn mạnh tính chất hệ thống vàthường tiến triển tăng dần của bệnh xơ cứng bì

Năm 1948, kỷ nguyên mới về nghiên cứu các bệnh chất tạo keo (collagenase)được đánh dấu bằng sự phát hiện kháng thể kháng nhân, Miescher và cộng sự đãchứng minh vai trò của cơ chế miễn dịch trong bệnh XCB Đến năm 1954, quanniệm hiện đại về vai trò sinh bệnh học của XCB mới xuất hiện Tiếp theo là nhữngphát hiện về vai trò của các kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng collagen, cácimmunoglobulin, phản ứng miễn dịch tế bào ở bệnh XCB

1.2 Dịch tễ

XCB là bệnh ít gặp ở nhiều nước trên thế giới và cả ở Việt Nam Theo Gilliland

và Geraid, bệnh ít gặp ở châu Á đặc biệt là ở Ấn Độ, Trung Quốc, nhưng bệnh hay gặp

ở châu Phi Tỷ lệ mắc bệnh cao ở Mỹ, Úc, Đông Âu, thấp ở Bắc Âu và Nhật Bản [10].Năm 2002, ở Mỹ ước tính có khoảng 300.000 bệnh nhân XCB

Tỷ lệ nữ/nam dao động từ 3/1 đến 8/1 [19], trung bình là 5/1 , nhưng cũng cónghiên cứu là 9,7/1 Ở Anh là 6/1, ở Mỹ là 8/1 Bệnh có thể xuất hiện ở bất kỳ tuổinào nhưng thường gặp nhất từ 30 đến 50 tuổi, rất hiếm gặp ở trẻ em dưới 16 tuổi.Các nghiên cứu cho thấy khoảng 5% bệnh nhân XCB dưới 20 tuổi ,

1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

1.3.1 Nguyên nhân

Nguyên nhân chính xác gây bệnh chưa rõ ràng, nhưng người ta nhận thấy cácyếu tố di truyền, nhiễm trùng và môi trường đã được chứng minh có liên quan đếntổn thương mạch máu, xơ hóa và kích hoạt hệ miễn dịch, là các biến đổi quan trọngtrong sinh bệnh học của bệnh XCB

1.3.2 Cơ chế

Sinh bệnh học của XCB rất phức tạp và vẫn chưa được hiểu rõ ràng Các quátrình kích hoạt hệ miễn dịch, tổn thương mạch máu và tăng tổng hợp collagen quámức ở ngoại bào dẫn tới lắng đọng và thay thế cấu trúc bình thường là những yếu tốquan trọng về cơ chế bệnh sinh của bệnh đã được biết đến Những biến đổi này là kếtquả của sự tương tác giữa tế bào - tế bào, tế bào - cytokine và tế bào - ngoại bào

1.3.2.1 Tổn thương mạch máu

Sinh bệnh học của XCB liên quan đến bệnh lý tắc nghẽn mạch máu ở nhiềugiường mao mạch, viêm tự miễn và tiến triển xơ hóa Tổn thương mạch máu làbiến đổi đầu tiên và có vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh của XCB Viêm mạchcó thể xảy ra ở mạch lớn, mạch vừa, nhỏ và mao mạch, do đó có thể gây tổn thươngtất cả các cơ quan

Bệnh lý mạch máu trong XCB không nhất thiết phải là quá trình viêm và được

mô tả như bệnh lý trong trường hợp không viêm mạch Bên cạnh chấn thương mạchmáu, mất cân bằng của chất co mạch endothelin và chất giãn mạch nitric oxide có

vai trò quan trọng trong rối loạn chức năng của mạch máu Kích hoạt tiểu cầu vàtăng cường đông máu với giảm quá trình phân hủy fibrin cũng góp phần gây tổnthương mạch máu trong XCB

Bằng chứng của tổn thương mạch máu đã được công bố từ năm 1925, từ đóđến nay các nhà khoa học đã phát hiện thêm nhiều tổn thương ở hệ thống maomạch Giảm tính thấm thành mạch và trương lực mạch máu là dấu hiệu sớm nhấtcủa rối loạn chức năng mạch máu

Tổn thương mạch máu là đặc điểm quan trọng trong sinh bệnh học của XCB.Tổn thương tế bào nội mô và lớp màng đáy của các mạch máu nhỏ và các cơ quannội tạng xảy ra ở giai đoạn sớm trước khi có biểu hiện cứng trên lâm sàng Nguyênnhân chưa biết rõ, nhưng các yếu tố nhiễm trùng, gây độc tế bào lympho T, nitricoxide (NO) liên kết với các gốc tự do và tự kháng thể kháng các tế bào nội mô đãđược phát hiện

Bất thường tiểu cầu được tìm thấy ở bệnh nhân XCB và đóng vai trò quantrọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh lý mạch máu Tiểu cầu ở trạng thái hoạt hóamạn tính sẽ tăng cường kích hoạt các yếu tố khác như collagen typ I, adenosinediphosphates, 5-hydroxy tryptamine Endothelin-1 gây ra co mạch bằng cách gắnvào receptor sphingosine 1-phosphate typ 2 và 3 Acid lysophosphatidic gây ra kếttập tiểu cầu, tăng huyết áp và thúc đẩy tăng sinh các tế bào cơ thành mạch để hìnhthành mạch máu mới và có thể gây ra co mạch, hội chứng Raynaud

1.3.2.2 Xơ hóa

Xơ hóa là dấu hiệu bệnh lý chủ yếu của XCB Quá trình xơ nổi bật nhất ở da,phổi, đường tiêu hóa, tim, gân và dây chằng Xơ hóa có thể thứ phát do lắng đọngquá mức ở lớp nguyên sinh chất tế bào, cũng có thể do tăng sản xuất collagen vàglycoprotein (fibronectin và fibrillin)

Tình trạng xơ cứng da và các cơ quan nội tạng khác nhau là do sự tăng sinhquá mức collagen và những thành phần tổ chức liên kết khác bởi nguyên bào sợi tạichỗ Nguyên bào sợi trong bệnh XCB tăng khả năng liên kết với collagen typ I, IV,

VI, tăng fibronectin và laminin ở bệnh nhân XCB Chất collagen được tổng hợp bởi

nguyên bào sợi tăng quá nhiều so với người bình thường, collagen typ IV đóng vaitrò trong xơ cứng và xơ hóa da

Các phân tích sinh hóa cho thấy sự lắng đọng quá mức collagen sợi nhỏ (type I

và type III), type V, type VII collagen, sợi elastin và thay đổi nồng độ của cácenzym xúc tác lysyl hydroxylase và lysyl oxidase Hơn nữa, có sự sắp xếp các phân

tử collagen bởi các liên kết chéo, bình thường chỉ thấy trong xương, sụn Tăng tíchlũy nguyên bào sợi cơ trơn α-actin trong tình trạng giảm cung cấp bạch huyết vàmạch máu, dẫn đến thiếu oxy ở mô, gây ra sản xuất yếu tố tăng trưởng nội mô mạchmáu và yếu tố tạo mạch tại chỗ Giảm oxy máu trực tiếp và gián tiếp làm tăng tổnghợp collagen và dẫn tới xơ hóa

1.3.2.3 Rối loạn miễn dịch

 Bất thường về tế bào miễn dịch

Tế bào lympho T: biểu hiện thâm nhiễm viêm chủ yếu là các tế bào TCD4

xung quanh các mạch máu tại các vị trí có sự hình thành mô liên kết, cho thấy vaitrò sinh bệnh của các tế bào lympho T Phần lớn các tế bào lympho T có HLA DRdương tính, ngoài ra còn có các tế bào khác: TCD4, TCD8, tế bào nhớ, tế bào diệt

tự nhiên Chức năng của tế bào lympho T phải thay đổi để đáp ứng với sự phân bàohoặc kết quả của các phản ứng tự thân trong cơ thể Tổ chức da và collagen củabệnh nhân XCB đóng vai trò là các kháng nguyên của tế bào T Tế bào T-Vʒ1 và T-ɣ/ʒ tăng ở máu và phổi là bằng chứng của biểu hiện tự miễn, rõ ràng việc ức chế,điều tiết các tế bào T bị suy giảm

Tế bào lympho B: tế bào B là nguồn gốc của tự kháng thể trong XCB Bên

cạnh đó, tế bào B tiết ra yếu tố hoạt hóa tế bào B ,nồng độ của các yếu tố này tănglên trong huyết thanh có tương quan đến mức độ nặng của xơ hóa da CD19 là mộtphân tử truyền tín hiệu quan trọng tương đối đặc hiệu ở bề mặt tế bào lympho B nhớ

ở bệnh nhân XCB, cho thấy bất thường của chức năng điều chỉnh, quy định và cóthể dẫn đến mất khả năng dung nạp và tự miễn dịch Ngoài ra, điều này có thể đượchiểu là có mối liên kết chặt chẽ giữa các yếu tố tự miễn dịch và quá trình xơ hóa ,

 Tự kháng thể ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống

Hơn 95% bệnh nhân XCB có các tự kháng thể là dấu ấn sinh học hữu ích chochẩn đoán và tiên lượng bệnh Năm 2013, một số tự kháng thể đã được Hội thấpkhớp học Mỹ và Hội thấp khớp học Châu Âu đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh.

Độ nhạy và độ đặc hiệu của mỗi tự kháng thể khác nhau tùy thuộc vào chủng tộc,vùng địa lý, dấu ấn gen tự miễn, cũng như các tự kháng nguyên và phương pháp xétnghiệm miễn dịch được sử dụng

Kháng thể kháng nhân: kháng thể kháng nhân (Anti nuclear antibodies:

ANA): là tự kháng thể trực tiếp chống lại tự kháng nguyên ở nhân tế bào [33] Kể từđầu những năm 1960, người ta đã biết rằng ANA rất thường gặp trong huyết thanhcủa bệnh nhân XCB ANA được phát hiện bằng phản ứng miễn dịch huỳnh quanggián tiếp sử dụng tế bào Hep-2

ANA dương tính ở 75% - 95% bệnh nhân XCB với độ nhạy là 85% và độ đặchiệu là 54% Trong một vài nghiên cứu ở giai đoạn tiến triển của bệnh có thể dươngtính gần 98%

Kháng thể kháng Scl-70 (anti topoisomerase I, ATA): được phát hiện năm 1979,

là một protein non histone có trọng lượng 70kDa nên gọi là Scl-70 [38], tuy nhiên sauđó người ta phát hiện đây chỉ là sản phẩm phân hủy của protein còn trọng lượng phân

tử đầy đủ của kháng thể là 100kDa Được xác định bằng kĩ thuật ELISA

Kháng thể kháng Scl-70 dương tính trên khoảng 40% bệnh nhân XCB toàn thể

và 10% bệnh nhân XCB khu trú Tần số kháng thể kháng Scl-70 ở bệnh nhân XCB

bị xơ phổi là 45% và có liên quan đến sự hiện diện và mức độ nghiêm trọng của xơphổi kẽ

Kháng thể kháng centromere: anticentromere antibodies (ACA, hay anti –

CENPs): được tìm ra bởi Moroi năm 1980, khi sử dụng tế bào Hep-2 là chất nềncho ANA ACA thường được xác định bởi mẫu nhuộm đặc trưng về miễn dịchhuỳnh quang, dẫn đến sự xuất hiện vệt lốm đốm trên tế bào Hep-2 Cho đến nay,sáu nucleoproteins centromeric được tìm thấy trong huyết thanh của bệnh nhânXCB từ CENP-A đến CENP-F ACA là tự kháng thể gặp ở 28% bệnh nhân xơ cứng

bì, trong đó xơ cứng bì khu trú 48% và xơ cứng bì toàn thể 10% , Sự có mặt củaACA từ lâu đã gắn liền với hội chứng CREST một biến thể của XCB bao gồm các

biểu hiện: calci hóa, hiện tượng Raynaud, rối loạn nhu động thực quản, xơ cứngmạch đầu chi và giãn mạch da ở mặt Xét nghiệm ACA trong huyết thanh của bệnhnhân có thể phân biệt hội chứng CREST với các dạng khác của XCB, cũng như vớicác bệnh mô liên kết khác đặc biệt bệnh nhân có hiện tượng Raynaud tiên phát

Ngoài ra còn thấy xuất hiện các kháng thể như: kháng thể kháng nucleolar

(ANoA: Kháng thể kháng các thành phần của nhân), kháng thể kháng PM-Scl làkháng thể đầu tiên của nhóm kháng thể kháng các thành phần của nhân, kháng thểkháng Th/To, kháng thể kháng RNA polymerase (RNAP), kháng thể kháng U3-RNP(AFA: Anti-fibrillarin), kháng thể kháng tế bào nội mô

1.3.3 Yếu tố thuận lợi

Yếu tố môi trường, dị ứng, nghề nghiệp cũng có liên quan đến cơ chế bênhsinh của xơ cứng bì Ảnh hưởng của hocmon giới tính, đặc biệt là nội tiết tố nữ cóliên quan tới quá trình phát sinh của bệnh Bệnh hay gặp ở phụ nữ và thường tiếntriển nặng lên sau quá trình sinh đẻ, thai nghén, sẩy thai liên tiếp, tiền mãn kinh, rốiloạn kinh nguyệt Một số nghiên cứu cho thấy giảm nội tiết tố nam có liên quan tớisinh bệnh học của XCB

1.4 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng trong bệnh XCB rất phong phú đa dạng, các triệu chứng vàbiểu hiện của bệnh không đơn độc mà liên hệ mật thiết với nhau Một nghiên cứutrên 1000 bệnh nhân XCB toàn thể, nhận thấy tổn thương các cơ quan, quan trọngcủa cơ thể như: da, thận, tim, phổi, tiêu hóa thường xảy ra sớm trong vòng 3 nămsau khi khởi phát bệnh Thời gian sống của những bệnh nhân có tổn thương nội tạngnặng và sớm giảm rõ rệt (50% ở thời điểm 5 năm sau khi khởi phát bệnh)

1.4.1 Biểu hiện ở da, đầu chi

- Hội chứng Raynaud: cơ chế bệnh sinh của hội chứng Raynaud rất phức tạp

và chưa được hiểu rõ, tuy nhiên các nghiên cứu cho thấy một số chất trung gian có

vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng giữa quá trình co mạch và giãn mạch

Triệu chứng đầu tiên của bệnh XCB thường là hội chứng Raynaud, hội chứng nàythường xuất hiện trước khi có các triệu chứng khác của bệnh XCB khoảng 2-3 năm.Hội chứng Raynaud diễn biến qua 3 giai đoạn:

Giai đoạn “ trắng nhợt “ biểu hiện bằng một hay nhiều ngón tay tự nhiên thấytrắng nhợt kèm theo cảm giác kiến bò, tê buốt.

Giai đoạn “xanh tím”: các ngón tay tím và buốt do ứ trệ máu tại các tiểu tĩnh mạch.Giai đoạn “ đỏ” do mở các cơ tròn mao mạch, các đầu ngón tay trở nên nóng

đỏ và đau

Hình 1.1: Hội chứng Raynaud, loét, hoại tử đầu chi

- Loét đầu chi: là một biến chứng thường gặp và hay tái phát ở bệnh nhân

XCB, làm cho bệnh nhân rất đau đặc biệt khi bị nhiễm trùng Bệnh lý mạch máuđầu chi gặp ở 27,5% bệnh nhân XCB toàn thể so với 13% bệnh nhân XCB khu trú.Tắc mạch và loét đầu ngón tay có thể dẫn đến biến dạng, méo mó đầu chi, nhiễmtrùng, hoại tử, viêm xương tủy và có thể phải cắt cụt chi

- Rối loạn sắc tố da: tăng sắc tố da, kèm theo giảm sắc tố da: xuất hiện bạch

biến (thâm nhiễm muối tiêu)

Rụng tóc, mất lớp dầu và các tuyến mồ hôi làm cho da, tóc trở nên khô

Calci hóa tổ chức dưới da: quanh các khớp, đầu ngón tay, mỏm khuỷu, xương bánh chè

- Tổn thương da ở vùng mặt: da thường xơ cứng, mất nếp nhăn tự nhiên, khó

nhắm mắt, miệng khô, khó nhai thức ăn, mất các biểu hiện tình cảm

- Giãn mạch: có thể thấy ở ngón tay, mặt, môi, lưỡi, niêm mạc má, ít thấy hơn

ở các vùng da khác Đây là các biểu hiện thường gặp của xơ cứng bì khu trú

- Thay đổi cấu trúc giường mao mạch đầu chi, có thể quan sát thấy qua soi

mao mạch

Hình 1.2 Tổn thương da trong XCB ở mặt, cổ, tay

- Điểm Rodnan sửa đổi đánh giá độ dày da

Vị trí khám: 17 vị trí trên cơ thể

Mỗi vùng, số điểm da được đánh giá bằng cách sờ nắn bằng các ngón tay.Tại mỗi vị trí độ dày da được tính theo thang điểm 0-3 điểm bằng cách dồn dagiữa ngón cái và ngón trỏ hoặc ngón cái hai tay

0: không dày da

1: dày da nhẹ

2: dày da vừa (da dày, không véo lên được nhưng di chuyển được)

3: dày da nặng (da dày, không véo lên được và không di chuyển được)

Tối đa là 51 điểm, điểm mMRSS ≥ 20 điểm là dày da mức độ nặng

Không dày da: tạo được nếp nhăn da thanh mảnh khi dồn da

Dày da mức độ nhẹ: dễ dàng tạo được nếp nhăn da nhưng dày, giữa 2 ngón tay

Dày da mức độ trung bình: khó khăn để tạo được nếp nhăn da giữa 2 ngón tay

Dày da mức độ nặng: không tạo được nếp nhăn da giữa 2 ngón tay

J Scleroderma Relat Disord Author manuscript; available in PMC 2017 May 15

Hình 1.3 Cách khám độ dày da trên bệnh nhân XCB

Biểu hiện lâm sàng giai đoạn sớm thường không có triệu chứng, các triệutrứng phổ biến là mệt mỏi, khó thở ( lúc đầu chỉ khó thở khi gắng sức), ho khan,đau tức ngực, ho máu hiếm khi gặp

Chụp xquang ngực thẳng không phát hiện được các tổn thương ở giai đoạnsớm Các tổn thương điển hình trên xquang là hình ảnh mờ không đồng đều, dạngnốt, dày tổ chức kẽ quanh phế quản

Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực lớp mỏng độ phân giải cao có độ nhạy và độđặc hiệu cao trong chẩn đoán và đánh giá đặc điểm của từng loại tổn thương phổitrong XCB Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực lớp mỏng độ phân giải cao có thể pháthiện bất thường ở 90% bệnh nhân XCB và phát hiện được những bất thường khôngthấy được trên phim xquang , Các tổn thương có thể gặp gồm: hình kính mờ, mờ dạnglưới, xơ phổi hình tổ ong, tổn thương đông đặc, giãn phế nang, giãn phế quản, tràn dịchmàng phổi, tràn khí màng phổi, xẹp phổi

Hình 1.5 Hình ảnh tổn thương phổi trên phim chụp cắt lớp vi tính lồng

ngực lớp mỏng độ phân giải cao ở bệnh nhân XCB

Sinh bệnh học của tăng áp lực động mạch phổi không hoàn toàn sáng tỏ,nhưng những tiến bộ quan trọng gần đây về di truyền và phân tử, cơ chế bệnh lý củatăng áp lực động mạch phổi đã xác định được các con đường tham gia vào sự pháttriển của tăng áp lực động mạch phổi Ban đầu, người ta nghĩ rằng tăng áp lựcđộng mạch phổi là thứ phát do co các động mạch phổi nhỏ Tuy nhiên, đặc trưng

mô bệnh học của tăng áp lực động mạch phổi là sự xuất hiện tắc nghẽn của độngmạch phổi nhỏ được mô tả như tổn thương đám rối Sự tắc nghẽn này là kết quảcủa rối loạn chức năng tế bào nội mô, tế bào cơ trơn và xơ hóa gây ra Co mạch,tái tạo thành mạch và huyết khối tại chỗ cũng có thể dẫn đến rối loạn chức năngcủa các tế bào này

Biểu hiện lâm sàng: đau ngực khi gắng sức do dày thành thất phải và tăng nhucầu oxy của cơ tim, đôi khi có thể gây ra bởi đè ép động mạch vành trái bởi độngmạch phổi rộng, thường ở những bệnh nhân có đường kính thân động mạch phổi >4cm , , ngất khi gắng sức, phù ngoại biên, đau tức hạ sườn phải, ho máu, khan tiếng,nghê tim T2 mạnh, thổi tâm trương do hở van động mạch phổi

Cận lâm sàng: xquang ngực thẳng động mạch phổi phồng, thất phải rộng; điệntâm đồ: phì đại thất phải bao gồm: trục phải, R/S lớn hơn 1 ở chuyển đạo V1, blocknhánh phải hoàn toàn hoặc không hoàn toàn hoặc tăng biên độ sóng P ở chuyển đạoD2 do phì đại tâm nhĩ phải, thay đổi điện tâm đồ không tương ứng với mức độnghiêm trọng và chẩn đoán của bệnh ,

Siêu âm tim dùng ước lượng áp lực động mạch phổi, đánh giá chức năng, độdày, kích thước tâm thất phải Ngoài ra còn đánh giá đúng kích thước tâm nhĩ trái,tâm thất trái và chức năng tâm thu, chức năng các van tim ,

1.4.2.3 Rối loạn thông khí phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì

Thăm dò chức năng phổi là một phần quan trọng trong việc đánh giá khó thở

và phát hiện tổn thương phổi ở bệnh nhân XCB Khi có tổn thương phổi kẽ thườngcó rối loạn thông khí hạn chế, tuy nhiên chức năng phổi có thể bình thường ở bệnhnhẹ Rối loạn thông khí hạn chế có thể gặp biểu hiện FVC và FEV1 giảm,FVC/FEV1 bình thường

Đo khả năng khuếch tán khí CO qua màng phế nang mao mạch (DLCO), mứcgiảm DLCO giảm tương ứng với dung tích phổi, sự giảm DLCO có thể là chứcnăng hô hấp đầu tiên giảm trong xơ cứng bì có tổn thương phổi kẽ ,

Tốc độ giảm của cả FVC và DLCO rất quan trọng trong việc tiên lượng thờigian sống của người bệnh FVC suy giảm nhanh nhất xảy ra trong khoảng 3-5 nămđầu tiên khởi phát bệnh Điều này có ý nghĩa rằng, tổn thương phổi là một trongnhững biểu hiện sớm và theo dõi thường xuyên chức năng phổi trong giai đoạn đầucủa bệnh là rất quan trọng

Test đi bộ 6 phút đánh giá cả quãng đường và độ bão hòa oxy, tuy nhiên kết quảcòn hạn chế do phụ thuộc vào bệnh lý xương khớp và biến chứng mạch máu ngoạibiên của bệnh nhân

Rửa phế quản thường được chỉ định ở những bệnh nhân có triệu chứng không điểnhình như sốt, ho có đờm, ho máu và củng cố hình ảnh trên phim chụp ngực Dịch phếquản biểu hiện là tăng bạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu ái toan

Sinh thiết phổi: chỉ định trong trường hợp bệnh nhân trên phim cắt lớp vi tínhngực hoặc xquang phát hiện hình ảnh liên quan đến bệnh u hạt, bệnh lý ác tính,nhiễm trùng phổi, đặc biệt ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch

1.4.3 Biểu hiện ở cơ xương khớp

Rất thường gặp ở bệnh nhân XCB, khoảng 50 – 60% bệnh nhân XCB có biểuhiện khớp, bệnh nhân đau nhiều các khớp lớn, ít khi kèm biến dạng khớp, đau khớpthường ở khớp nhỏ và nhỡ, không để lại di chứng biến dạng khớp

Dày xơ hóa mặt duỗi của vỏ gân cổ tay có thể gây hội chứng đường hầm cổ tay

và biểu hiện cứng, teo cơ, giảm cơ lực xuất hiện khi có tổn thương da ở da nặng

Xương thường biểu hiện tình trạng tiêu xương khu trú tại nơi có tổn thươngmạch máu ở tay hoặc chân

1.4.4 Biểu hiện tiêu hóa

Thực quản: trào ngược dạ dày thực quản, nuốt nghẹn, nuốt khó, hẹp thực quản,ung thư thực quản…

Viêm dạ dày, táo bón, giảm hấp thu, ỉa chảy, trường hợp nặng có thể loét chảymáu đường tiêu hóa, dò hoặc thủng ruột gây nhiễm trùng hoặc viêm phúc mạc.Soi và chụp phim thực quản thấy giảm dẫn đến mất hẳn nhu động thực quản,Barret thực quản

Nội soi dạ dày: hình ảnh viêm dạ dày, sa dạ dày, hẹp môn vị, có thể phối hợploét dạ dày khi dùng corticoid kéo dài

1.4.5 Biểu hiện ở thận

Đánh giá tổn thương thận: có bằng chứng lâm sàng của viêm cầu thận xơ cứng

bì được định nghĩa là khởi phát đột ngột tăng huyết áp nhanh chóng, protein niệu ≥0,5g/24 giờ, hồng cầu niệu >10 tế bào/vi trường, bạch cầu niệu >10 tế bào/vi trường(loại trừ nguyên nhân nhiễm khuẩn), có trụ niệu, suy thận với thiểu niệu tăng dầnhoặc tử vong do suy thận

Tổn thương thận thường ít gặp, tuy nhiên nếu gặp nhường nặng Tổn thươngthận gặp trong khoảng 10% trường hợp XCB, biểu hiện bằng tình trạng tăng huyết

áp ác tính, xuất hiện đột ngột và dễ dấn đến suy thận

1.4.6 Các tổn thương khác

Khô da mắt, khô miệng, trầm cảm, rối loạn tâm thần, rối loạn hoạt động sinh dục

1.5 Chẩn đoán xác định bệnh

Bệnh nhân được chẩn đoán XCB theo tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Mỹ

và Hội thấp khớp học Châu Âu 2013 với độ nhạy 91% và độ đặc hiệu 92%

Bảng 2.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán XCB

lan đến phần gần khớp ngón gần

bàn ngón tay

Dày da các ngón tay

(Chỉ tính điểm số cao nhất)

Sưng phồng các ngón tayTrong ngón tay, xa vị trí khớp ngón gần

24Tổn thương đầu ngón tay

(Chỉ tính điểm số cao nhất)

Loét đầu ngón tayVết sẹo rỗ da đầu ngón tay

23

Bất thường khi soi mao mạch nền

Tăng áp động mạch phổi và/hoặc

tổn thương phổi kẽ (tối đa 2 điểm) Viêm phổi kẽ

Tăng áp lực động mạch phổi

22

Tự kháng thể

Kháng thể kháng centromere 3 và/hoặcKháng thể kháng Topoisomerase I và/hoặc

Dày da Dày bị dày hoặc bị cứng mà không phải do sẹo sau sang chấn

hoặc chấn thương Sưng phồng ngón

Giãn mạch dưới da Giãn mạch dưới da: có thể nhìn thấy các dát giãn mạch ở các

mạch máu nông, nó biến mất khi căng, ấn da và trở về chậmsau khi bỏ tay ra Giãn mạch giống kiểu xơ cứng bì là cácvòng giãn mạch có ranh giới rõ thấy ở bàn tay, môi, trongmiệng Phân biệt bằng cách sau khi ấn da mạng nhện maomạch nhanh chóng xuất hiện trở lại với điểm mạch ở vùngtrung tâm và có giãn mạch nông dưới da ở xung quanh

Bất thường khi soi

Hội chứng Raynaud

Tự bệnh nhân nhận thấy hoặc do thầy thuốc thăm khám thấy

ít nhất 2 giai đoạn biến đổi màu sắc ở ngón tay hoặc ngónchân Gồm xanh nhợt, tím tái, hoặc phản ứng sung huyết khitiếp xúc với lạnh hoặc xúc động

1.6 Các thể lâm sàng của bệnh

- Thể khu trú: tổn thương da không vượt quá khuỷu tay và đầu gối còn đượcgọi là hội chứng CREST:

 Calcinose: lắng đọng calci dưới da

 Raynaud: hội chứng Raynaud

 Oesophagienne: rối loạn nhu động thực quản, trào ngược thực quản

 Sclerodactyly: xơ cứng da các ngón tay

 Teslangiectasis: giãn các mao mạch ở da tay, mặt hoặc niêm mạc

- Thể toản thể: tổn thương da vượt quá khuỷu tay và gối thường đi kèm vớicác tổn thương nội tạng

Hình 1.6 Hình ảnh XCB toàn thể và XCB khu trú

1.7 Điều trị

1.7.1 Điều trị xơ cứng bì

1.7.1.1 Điều trị toàn thân

- D – penicillamin: thuốc có thể làm giảm độ dày của da và phòng ngừa các tổnthương nội tạng Thuốc cũng có tác dụng ức chế miễn dịch Liều dùng: uống 250mg/ngày trong 2-3 tháng, có thể tăng đến 750 – 1250mg/ngày trong 12-24 tháng

- Glucorticoid: mục đích giảm miễn dịch, thuốc có hiệu quả với phản ứngviêm ở khớp, cơ và phổi, viêm màng ngoài tim cấp

- Interferon gamma liên hợp: ức chế sản xuất collagen bởi các nguyên bào sợicủa da bình thường và da xơ cứng

- Iloprost: có hiệu quả giãn mạch, chỉ định trong các trường hợp tăng áp lựcđộng mạch phổi, hội chứng Raynaud

- Thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu: aspirin 100mg/ngày, ức chế thromboxan A2

- Bosentan: là chất đối kháng endothelin receptor, endothelin là chất trung giangây tổn thương mạch và gây viêm

1.7.1.2 Điều trị triệu chứng

- Điều trị hội chứng Raynaud: thuốc chẹn kênh calci, ức chế men chuyển, ứcchế thụ thể angiotensin II

- Điều trị các tổn thương da: tránh tiếp xúc với xà phòng và bôi thuốc mỡ đểlàm giảm khô da Nếu có loét cần rửa bằng thuốc sát trùng, cắt lọc vết loét, nếu cónhiễm khuẩn cần phải được điều trị bằng kháng sinh

- Điều trị các triệu chứng tiêu hóa: trào ngược dạ dày thực quản dùng thuốc ứcchê bơm proton, kháng histamine

- Xơ phổi: glucocorticoid, cyclophosphamide

- Tổn thương thận cấp: thuốc ức chế men chuyển

- Tổn thương tim: suy tim dùng digitalis và thuốc lợi tiều, cần phải theo dõicẩn thận Tràn dịch màng ngoài tim dùng glucorticoid

1.7.2 Điều trị xơ cứng bì có tổn thương phổi kẽ.

Cyclophosphamide được sử dụng để điều trị XCB có tổn thương phổi kẽ từthập niên 90 Nghiên cứu của tác giả Silver (1993) trên 15 bệnh nhân XCB có tổnthương phổi kẽ, điều trị bằng cyclophosphamide đường uống 1-2mg/kg/ngày kết hợpvới prednisolon đường uống < 10mg/ngày, sau 6 tháng thấy chỉ số FVC tăng từ 2,03 ±0,15 lít lên 2,21 ± 0,19 lít, sau 12 tháng chỉ số FVC tăng lên 2,27 ± 0,27 lít

Nghiên cứu của Tashkin (2006) trên 158 bệnh nhân xơ cứng bì có tổn thươngphổi kẽ được chia làm 2 nhóm ngẫu nhiên Nhóm 1 được điều trị bằngcyclophosphamide đường uống với liều 2mg/kg/ngày kết hợp với prednisolonđường uống liều 10mg/ngày Nhóm 2 sử dụng giả dược Sau 1 năm, thu được kếtquả như sau :

- Nhóm dùng cyclophosphamid có sự suy giảm chỉ số FVC ít hơn so vớinhóm dùng giả dược (-1% so với -2,6%), TLC (-0,3% so với -2,8%)

- Triệu chứng ho của nhóm dùng cyclophosphamid giảm từ 71% xuống 58%,còn nhóm dùng giả dược vẫn giữ nguyên 68%

- Trên phim cắt lớp vi tính lồng ngực, tổn thương dày tổ chức kẽ giảm đáng

kể ở nhóm dùng cyclophosphamide so với nhóm giả dược

- Tác dụng phụ ở nhóm bệnh nhân dùng cyclophosphamid: 9 bệnh nhân cótiểu máu, 7 bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính, 1 bệnh nhân bị viêm bàng quangxuất huyết và 3 bệnh nhân bị ung thư bàng quang.

Nghiên cứu của Simeón-Aznar (2008) trên 10 bệnh nhân XCB tổn thươngphổi kẽ điều trị bằng cyclophosphamid 500-750mg/m2da/tháng truyền tĩnh mạch,kết hợp với desamethason và mensa truyền tĩnh Sau 6 tháng thu được kết quảnhư sau :

- Có sự cải thiện về chức năng hô hấp sau 6 tháng điều trị, chỉ số FEV1 tăng

từ 57,3% lên 64%, chỉ số FVC tăng từ 55,5% lên 56,7%

- Tổn thương kính mờ trên phim cắt lớp vi tính lồng ngực từ 18% giảm xuốngcòn 10% Tổn thương dày tổ chức kẽ giảm ở 5 bệnh nhân , tổn thương mờ dạng lướigiảm ở 7 bệnh nhân so với lúc đầu

- Tác dụng phụ: chỉ có 3 bệnh nhân bị giảm số lượng bạch cầu, cần phải giảmliều cylophosphamide Không có bệnh nhân nào bị tiểu máu, nhiễm trùng hay tổnthương thận

Nghiên cứu của Guillevin (1997) trên 50 bệnh nhân XCB được chia thành 2nhóm Nhóm 1 có 27 bệnh nhân được điều trị bằng cyclophosphamide truyền tĩnhmạch 750mg/lần mỗi 3 tuần trong 1 năm đầu tiên, sau đó 6 tuần/lần trong 1 nămtiếp theo Nhóm 2 gồm 23 bệnh nhân được điều trị bằng cyclophosphamide đườnguống liều 2mg/kg/ngày trong 1 năm và giảm liều dần mỗi 25% trong 4 tháng trong

1 năm tiếp theo Sau 2 năm hiệu quả điều trị của cyclophosphamide đường uống vàtruyền tĩnh mạch là tương đương nhau về các triệu chứng toàn thân, hô hấp, da Tuynhiên cyclophosphamie đường uống có nhiều tác dụng phụ hơn so với đường truyềntĩnh mạch, đặc biệt là nhiễm khuẩn ở nhóm dùng đường uống là 69,6% so với40,7% ở nhóm dùng đường truyền tĩnh mạch

Kết quả nhiều nghiên cứu cho thấy sử dụng cyclophosphamide đường uống làmtăng nguy cơ viêm bàng quang xuất huyết và ung thư bàng quang hơn so với đường

Công thức tính diện tích da:

Diện tích da (m2) =

Chiều cao: Cm

Cân nặng: Kg

1.8 Thuốc và biệt dược

1.8.1 Cyclophosphamide (Endoxan)

Cấu tạo hóa học

Hình 1.7: Công thức cấu tạo Cyclophosphamide

Cơ chế tác dụng

Đây là thuốc được sử dụng trong chuyên ngành ung thư học sau đó được ứngdụng vào điều trị các bệnh tự miễn do có tác dụng ức chế miễn dịch mạnh Thuốc

ức chế phát triển của khối u bằng cách tấn công làm gián đoạn quá trình phân chia

và tổng hợp của DNA từ đó tiêu diệt và ức chế sự phát triển của tế bào, ngoài rachúng cũng gắn nhóm methyl hay các nhóm alkyl (CnH2n+1) lên phân tử thuộc nhân

tế bào và sai lệch quá trình mã hóa của DNA, cơ chế trong bệnh tự miễn chưa rõ.Giả thiết rằng do cyclophosphamide làm chết tế bào nên làm giảm IgG sản xuất từ

tế bào lympho B và làm giảm sản xuất các phân tử bám dính và các cytokine

Dược động học: Thời gian bán hủy là 4 - 8 giờ, nồng độ đỉnh trong huyết tương sau

uống là 1 giờ, sau truyền tĩnh mạch là 2 - 3 giờ, thải trừ qua nước tiểu dưới dạngchuyển hóa có thể gây viêm bàng quang xuất huyết

Chỉ định dùng:Dùng đa hóa trị liệu hoặc đơn trị liệu để điều trị các bệnh sau:

- Các bệnh tự miễn tiến triển: xơ cứng bì có tổn thương phổi kẽ, viêm da cơ cótổn thương phổi kẽ, viêm khớp dạng thấp, viêm khớp vảy nến, lupus ban đỏ hệ thống,viêm cầu thận, hội chứng thận hư…

- Các bệnh bạch cầu, bạch cầu dòng lympho và dòng tủy, u hạch ác tính, u tạngđặc ác tính, ung thư các loại

- Điều trị ức chế miễn dịch trong ghép tạng

Chống chỉ định

- Mẫn cảm với các thành phần của thuốc

- Viêm bàng quang xuất huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu do trị liệu

- Giảm bạch cầu ( dưới 2000 G/L), giảm tiểu cầu

- Nhiễm khuẩn cấp

- Bất sản tủy xương

- Tránh thai tối thiểu 3 tháng sau khi điều trị thuốc

- Ngừng cho con bú vì thuốc tích tụ tại sữa

Liều dùng

- Dạng uống: viên 25mg, 50mg, lọ 100 viên, liều 2,5 - 3 mg/kg/ngày, uốnghàng ngày trong 60 đến 90 ngày rồi chỉnh liều và thời gian điều trị tùy đáp ứng củabệnh nhân và tác dụng phụ của thuốc

- Dạng truyền tĩnh mạch : 4 tuần một đợt, mỗi đợt một lần 300-800mg/m2 da

cơ thể và ít nhất 6 đợt theo đúng quy trình pha cùng muối hoặc đường đẳng trươngtruyền trong 30 phút đến 2 giờ, những đợt tiếp theo mỗi 6 tháng hoặc một năm tùytừng bệnh nhân

Tác dụng không mong muốn

- Suy tủy: giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu

- Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, viêm đại tràng xuất huyết, loétniêm mạc miệng

- Tiết niệu – sinh dục: viêm bàng quang chảy máu, ung thư bàng quang, suygiảm khả năng sinh tinh trùng, rối loạn phóng noãn bất hồi

- Viêm da và niêm mạc

- Thần kinh: chóng mặt, đau đầu,

- Tim mạch: bệnh cơ tim thứ phát, rối loạn nhịp tim

- Mắt: giảm thị lực tam thời, viêm kết mạc

1.8.2 Mesna

Cấu tạo hóa học

Hình 1.8 Công thức cấu tạo của Mesna

Cơ chế tác dụng

Mesna (natri 2 – mercapto ethan sulfonat) gắn với chất chuyển hóa trong nướctiểu của cyclophosphamid là acrolein là nguyên nhân chính gây ra viêm bàng quangchảy máu, ngoài ra mesna còn làm tăng đào thải cystein, chất này có thể phản ứnghóa học với acrolein góp phần vào tác dụng bảo vệ đường tiết niệu của mesna