ĐáNH GIá kết QUả của THUốC INFLIXIMAB (REMICADE) TRONG điều TRị VIÊM KHớP vảy nến

Gần đâyvới việc phát hiện và chứng minh vai trò then chốt của TNF-α trong cơ chếbệnh sinh của VKVN thuốc ức chế TNF-α Infliximab là một kháng thể đơndòng nhắm đến yếu tố hoại tử u TNF-α

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp vảy nến được xếp vào nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh âmtính Đó là bệnh lý kết hợp thương tổn vảy nến ở da hoặc móng và tình trạngviêm khớp ngoại biên có kèm theo tổn thương tại cột sống [1], [2] Ước tínhbệnh nhân viêm khớp vảy nến có khoảng 1% đến 3% dân số thế giới [3] Tỷ lệviêm khớp vảy nến chiếm 6-48% bệnh nhân bị vảy nến [4]: 80% trường hợp cóviêm khớp xuất hiện sau tổn thương vảy nến; 15% xuất hiện đồng thời và 10%trường hợp viêm khớp xuất hiện trước khi có tổn thương da [5], [6] Nếu khôngđược điều trị bệnh sẽ dẫn đến phá huỷ khớp dẫn đến mất chức năng vận động và

là gánh nặng kinh tế xã hội [7]

Viêm khớp thường xuất hiện nhiều năm sau khi bị vảy nến trên da,tuynhiên cũng có thể xuất hiện đồng thời, thậm chí trước khi có tổn thương da.Mức độ nặng của tổn thương da và khớp thường không tương xứng nhau[8], [9] Tổn thương da trong bệnh vảy nến thường mãn tính và ảnh hưởngđến ít nhất 5,8 triệu người tại Hoa Kỳ và 125 triệu người trên thế giới(Gelfand và cộng sự 2005) [10]

Cơ chế bệnh sinh của bệnh VKVN hiện nay chưa biết rõ, tuy nhiên cácnghiên cứu khẳng định do sự bất thường của hệ miễn dịch, các tế bào T tronglớp biểu bì và hạ bì đóng một vai trò trọng tâm trong VKVN Khi các tế bào T

bị kích hoạt bất thường tạo ra các cytokine gồm cả các yếu tố hoại tử khối u(TNF-α), IL- 1, IL- 6, IL- 8, IL- 17, IL- 22, IL- 23 là những yếu tố đóng gópvào tình trạng viêm và tổn thương mô biểu hiện trên lâm sàng là tổn thương

da dạng ban và viêm khớp [2], [11], [12]

Điều trị bệnh VKVN gồm MTX và thuốc chống viêm không steroid phốihợp điều trị các tổn thương trên da Mặc dù đã dùng thuốc MTX và chống

viêm không steroid với liều tối đa cho phép, nhiều BN vẫn không kiểm soátđược tình trạng hoạt động của bệnh, đặc biệt tình trạng viêm khớp Gần đâyvới việc phát hiện và chứng minh vai trò then chốt của TNF-α trong cơ chếbệnh sinh của VKVN thuốc ức chế TNF-α Infliximab là một kháng thể đơndòng nhắm đến yếu tố hoại tử u (TNF-α) đã được ứng dụng điều trị bệnh năm

2005 [6]

Trên thế giới đã có nghiên cứu đưa ra hiệu quả và tính an toàn của thuốc

ức chế TNF-α, kể cả khi chỉ định dùng lâu dài [10], [12] Tại Việt Nam thuốcmới được đưa vào sử dụng năm 2012 và chưa có nhiều nghiên cứu về hiệuquả và tính an toàn của thuốc trên đối tượng là BN VKVN Việt Nam.Vì vậy

đề tài này được tiến hành nghiên cứu nhằm 2 mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả điều trị của Infliximab (Remicade) trong bệnh viêm khớp vảy nến.

2 Khảo sát tác dụng không mong muốn của Infliximab (Remicade) trong điều trị bệnh viêm khớp vảy nến.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh viêm khớp vảy nến

Bệnh VKVN là bệnh tự miễn, nguyên nhân chưa rõ, có thể do sự kết hợpgiữa yếu tố di truyền, môi trường và miễn dịch [13] [14], [15], [16] Bệnh cótính chất gia đình, có mối liên hệ với HLA-B27 (thể cột sống), HLA-DR (thểviêm nhiều khớp) [17] Tác nhân nhiễm khuẩn, chấn thương có thể là nhữngyếu tố khởi phát bệnh Sinh bệnh học có vai trò quan trọng của tế bào T, sựtăng tạo các cytokine tiền viêm như TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17,IL-22, IL-23; tăng sinh mạch máu, xuất hiện các tế bào tiền thân của hủy cốtbào trong máu [12],[16], [17]

Yếu tố di truyền (genetic factor) được công nhận, dưới tác động của cácyếu tố khởi động (như stress, nhiễm khuẩn, chấn thương cơ học vật lý ) gengây nên bệnh vẩy nến được khởi động và sinh ra vẩy nến, bệnh vảy nến làbệnh da di truyền, bệnh da do gen [17], [18], [12]

Gen gây nên bệnh vẩy nến nằm trên nhiễm sắc thể số 6 có liên quanHLA, DR7, B13, B17, BW57, CW6 [18], [19]

Yếu tố di truyền chiếm 12,7% (theo Huriez) và 29,8% (theo Bolgert) ditruyền trội 60% Tỷ lệ cao ở các cặp song sinh (70%) và cận huyết thống Cóliên quan với kháng nguyên HLA B27, HLA B38, HLA B39, HLA DR4, HLACw6, HLA [20], [21]

Căng thẳng thần kinh (stress) liên quan đến phát bệnh và vượng bệnh, bệnhnhân bị vẩy nến thuộc típ thần kinh dễ bị kích thích, hay lo lắng [22], [23]

Yếu tố nhiễm khuẩn: vai trò các ổ nhiễm khuẩn khu trú liên quan tới quátrình phát sinh và phát triển bệnh vẩy nến (viêm mũi họng, viêm amidal, ), mà

chủ yếu là vai trò của liên cầu Vai trò của virus, virus ARN có men sao mãngược tạo phức hợp miễn dịch bất thường còn chưa được thống nhất [24], [25].Chấn thương cơ học vật lý: có vai trò trong sự xuất hiện bệnh (14%).Rối loạn chuyển hoá: cho là có rối loạn chuyển hoá đường, đạm, lipid [26].Rối loạn nội tiết: bệnh thường nhẹ khi mang thai nhưng sau đẻ bệnh lạitái phát hoặc nặng hơn [20].

Rối loạn chuyển hoá trên da: chỉ số sử dụng oxy của da vẩy nến tăng cao

rõ rệt, có khi hơn 400% so với da bình thường, (trong viêm da cấp chỉ tăng50- 100%), đây là một đặc điểm lớn [27]

Hoạt động gián phân và tổng hợp ADN của lớp đáy tăng lên 8 lần, tăngsinh tế bào thượng bì, nhất là lớp đáy và lớp gai dẫn đến rối loạn quá trình tạosừng (quá sừng và á sừng) Bình thường chu chuyển tế bào thượng bì(epidermal turnover time) là 20 - 27 ngày nhưng ở da vẩy nến chu chuyển nàyrút ngắn chỉ còn 2 - 4 ngày [28]

Vẩy nến là một bệnh có cơ chế miễn dịch, người ta thấy có rất nhiều tếbào lymphô T xâm nhập vào da vùng tổn thương, tế bào TCD 8 có ở lớp biểu

bì, tế bào TCD4 có ở lờp chân bì, thoát bạch cầu đa nhân trung tính từ nhú bìlên biểu bì, có vai trò của một số cytokines, IGF1 trong sự tăng trưởng biểu

bì, dẫn truyền các tín hiệu gián phân trong vẩy nến, EGF, TGF liên quan đến

sự tăng trưởng và biệt hoá các tế bào sừng (keratinocyte), có vai trò của IL1,IL6, IL8, nhóm trung gian hoá học eisaconoides, prostaglandin, plasminogen,vai trò các lymphô T hoạt hoá, tăng lymphokines, tăng sinh biểu bì hoạt hoáquá trình vẩy nến [29], [30]

Tăng nồng độ IgA, IgG, IgE trong máu ở bệnh nhân vẩy nến, tiến triển,xuất hiện phức hợp miễn dịch, giảm bổ thể C3 [31]

Da vẩy nến xuất hiện kháng thể kháng lớp sừng, là loại IgG, yếu tốkháng nhân.

Theo nghiên cứu gần đây của Kirkham và cộng sự thì IL-17A, IL-17Fđóng vai trò trong quá trình bệnh sinh viêm khớp vảy nến, cả 2 đều được tạo

ra từ Th-17 và các tế bào miễn dịch khác [32] Th-17 sinh ra IL-17, IL-22 gópphần tạo ra bệnh vẩy nến, trung gian hóa men bạch cầu trung tính và tăng sảnxuất các chất kháng khuẩn peptide [33]

Theo nghiên cứu của FitzGerald và cộng sự thì các cytokine 12,

IL-23 là sản phẩm của tế bào tua gai, đại thực bào được hoạt hóa bởi các tác nhânnhư viêm, chấn thương, thuốc, thức ăn….[12]

Hình 1.1 Sinh bệnh học vảy nến

(Nguồn: J Am Acad Dermatol 2014 Jul; 71(1):141-50)[34]

1.1.1 Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh

HLA B27 là một glycoprotein được mã hoá bởi một gen nằm trong cụmgen có tên gọi là phức hợp hoà hợp mô chủ yếu HLA B27 được xếp vào phứchợp hòa hợp mô chủ yếu lớp I có chức năng chính là trình diện kháng nguyênpeptide nội sinh cho tế bào T CD8+ [24], [25] Những điều tra về dịch tễ họccho thấy bệnh có mối liên quan chặt chẽ với người mang gene HLA B27[35]

IL-17A,17F TNFα

IL-23 IL-17A

TNF α

Có 5-42% bệnh nhân người lớn ở Việt Nam mắc VKVN mang kháng nguyênHLA B27.

Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh đã được chứng minh thôngqua các thử nghiệm trên chuột Những giống chuột được chuyển gen và bộc

lộ nhiều HLAB27 ở bề mặt tế bào sẽ có biểu hiện viêm đại tràng mạn tínhtương tự như bệnh Crohn ở 16 tuần tuổi, 70% có viêm khớp ngoại vi khi 20tuần tuổi tuy nhiên chỉ có một số chuột có viêm cột sống ở đuôi [36], nhưnggiống chuột này chưa có nhiều biểu hiện bệnh giống ở nguời Mới đây giốngchuột được chuyển gen HLA B27 như trên cùng với loại protein có tên 4 làβ2microglobulin cho thấy tỷ lệ bị viêm cột sống cao hơn và xảy ra chủ yếu ởchuột đực, loại chuột này biểu hiện bệnh gần giống với nguời hơn [37]

1.1.2 Sụn xơ là mô đích trong đáp ứng miễn dịch bất thường của bệnh

Có vài giống chuột biểu hiện viêm cột sống và khớp cùng chậu đã đượcphát triển dựa trên việc gây ra đáp ứng miễn dịch với tự kháng nguyên có ở

mô sụn và mô xơ như aggrecan và versican [38], [39] Những nghiên cứu trênngười cũng nhận thấy bệnh thường xảy ra ở những vị trí giàu sụn xơ nhưkhớp cùng chậu, đĩa đệm ở cột sống, khớp lớn ở ngoại vi, một số điểm bámgân như gân Achille Sụn xơ còn có ở những vị trí ngoài khớp như màng bồđào trước, thành động mạch chủ [13], [40]

1.1.3 Vai trò của TNF – α trong cơ chế bệnh sinh

TNF-α (tumor necrosis factor alpha) là một trong số nhiều cytokin sinh

lý của cơ thể, bình thường ở người khỏe mạnh TNF-α được sản xuất bởi nhiềuloại tế bào miễn dịch hoặc không có chức năng miễn dịch (đại thực bào,lympho T, NK, nguyên bào sợi ) dưới sự kích thích của nhiều yếu tố khácnhau như: kháng nguyên vi khuẩn, virus, phức hợp kháng nguyên – khángthể, các thành phần bổ thể [39]

Một số vai trò sinh lý của TNF-α là: tham gia vào quá trình sinh sản vàtrưởng thành của mô lympho, duy trì sự chết theo 5 chương trình của tế bàodiễn ra bình thường, điều hòa các phản ứng bảo vệ của cơ thể đối với một sốloại vi khuẩn (đặc biệt vi khuẩn nội bào) và được coi là chất khởi đầu trongviệc hoạt hóa nhiều chuỗi phản ứng viêm [41]

Hình 1.2 Sự tổng hợp và chức năng sinh lý của TNF-α

Nguồn: New England Journal of Medicine, 365 (23), 2205-2219 [42]

Với nồng độ bình thường trong các mô TNF-α được nghĩ là có lợi cho cơthể Tuy nhiên với nồng độ cao TNF-α có thể dẫn đến phản ứng viêm quámức và gây tổn thương mô viêm [43] Vai trò của TNF-α trong cơ chế bệnhsinh được dựa trên các bằng chứng sau:

+ Giống chuột chuyển gen gây sản xuất nhiều TNF–α có biểu hiện viêmkhớp cùng chậu hai bên giống như ở người [41]

+ Nghiên cứu hóa mô miễn dịch khi sinh thiết khớp cùng chậu của bệnhnhân viêm cột sống cho thấy các tế bào lympho, đại thực bào sản xuất quámức TNF-α [44]

1.1.4 Tổn thương khớp trong bệnh vảy nến

Vẩy nến thể khớp (psoriasis arthropathique) còn gọi thấp khớp vẩy nến,viêm khớp vẩy nến (psoriatic arthritis) Đây là một thể nặng ít gặp

Đại đa số trường hợp tổn thương vẩy nến có trước tổn thương khớp, tổnthương da thường nặng, lan toả, vẩy dầy gồ cao dạng vỏ sò, có khi kết hợpvẩy nến đỏ da [21]

Hình 1.3 Hình ảnh bàn chân của bệnh nhân viêm khớp vẩy nến

(Nguồn: Daniel Z Sands, MD, MPH)

Tổn thương khớp kiểu viêm đa khớp mạn tính tuần tiến kiểu thấp khớp,biến dạng Các khớp sưng đau, dần dần đi đến biến dạng, hạn chế cử động,một số ngón tay, ngón chân bị chéo lại như nhánh gừng, sau nhiều năm trởnên tàn phế, bất động, suy kiệt, tử vong do biến chứng nội tạng [20]

Hình 1.4 Hình ảnh điện quang cho thấy sự biến dạng và phá hủy đáng kể ngón tay ở bệnh nhân viêm khớp vẩy

nến cổ điển và arthristis mutilans.

(Nguồn: Peter H Schur, MD)

Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh

Yếu tố thuận lợi (HLAB27, nhiễm một số loại vi khuẩn)

Tăng nguy cơ

Đáp ứng miễn dịch bất thường với sự sản xuất quá mức TNF–α

Viêm, tăng sinh màng hoạt dịch Viêm bao khớp, dây chằng,điểm bám gân

Xơ hoá, canxi hoá dây chằng cạnh khớp, hủy sụn khớp

Hạn chế vận động khớp do dính khớp 1.2 Các loại viêm khớp vảy nến [20]

Viêm khớp vảy nến đối xứng: viêm khớp đối xứng ảnh hưởng đến cáckhớp- thường là các cặp khớp trên cơ thể như khớp tay, khớp chân Viêmkhớp vảy nến đối xứng có thể bị vô hiệu hóa, gây ra mức độ viêm khớp khácnhau, và có thể gây mất chức năng của 50% những người viêm khớp Viêmkhớp vảy nến đối xứng tương tự như viêm khớp dạng thấp [45]

Viêm khớp vảy nến không đối xứng: viêm khớpkhông đối xứngthường bao gồm 1 -3 khớp trong cơ thể như đầu gối, hông, ngón tay Viêmkhớp vảy nến không đối xứng không ảnh hưởng đến các cặp khớp đối diệnnhau trên cơ thể

Bệnh DIP: bệnh này liên quan tới các khớp nhỏ ở ngón tay, ngón chângần móng tay móng chân Loại viêm khớp vẩy nến này đôi khi hay bị nhầmvới viêm xương khớp – bệnh mãn tính gây ra thoái hóa sụn khớp và xương.

Cột sống dính khớp: bệnh liên quan tới cột sống và có thể gây viêm vàcứng ở cổ, lưng, cột sống hoặc vùng xương chậu làm khó di chuyển Cột sốngdính khớp cũng có thể tấn công các mô liên kết, chẳng hạn như dây chằnghoặc gây viêm khớp ở các khớp cánh tay, hông, bàn chân

Viêm khớp phá hủy: là một tình trạng nghiêm trọng, làm biến dạng hoặcphá hoại VKVN, chủ yếu ảnh hưởng đến các khớp nhỏ ở ngón tay, ngón chân.Điều này dẫn tới mất chức năng của các khớp liên quan và thường kết hợp vớitriệu chứng đau cổ Loại viêm khớp vảy nến này hiếm gặp

Hình 1.5 Tổn thương các gian đốt xa trong viêm khớp vẩy nến

(Nguồn: Dafna D Gladman, MD [10])

1.3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh VKVN

VKVN là một bệnh được xếp vào nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh

âm tính, bệnh kết hợp tổn thương da, móng và tổn thương khớp Bệnh vảynến có tổn thương khớp gặp ở người lớn từ 6-40%, ở trẻ em tỉ lệ này thấp hơnnhiều [46] Biểu hiện ở khớp có thể xuất hiện trước khi có biểu hiện ở da(19%) hoặc đồng thời (16%), 65% trường hợp có các biểu hiện ỏ da trước khi

có viêm khớp với thời gian trung bình là 10 năm

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

1.3.1.1 Biểu hiện tại khớp [20]

-Viêm 1 hoặc vài khớp.

- Đau: đau ở các điểm, nơi gân và dây chằng bám vào xương - đặc

biệt là ở mặt sau của gót chân (viêm gân Achilles), hoặc trong bàn chân(plantar fasciitis)

- Viêm nhiều khớp đối xứng ít gặp.

- Viêm khớp phá hủy khớp nhiều gây tàn phế: thể này hiếm gặp (3-5%)

để lại di chứng nặng nề

- Thể cột sống: thường gặp ở nam giới Tỷ lệ mắc bệnh 5-33% Có liênquan đến kháng nguyên bạch cầu HLA-B27

1.3.1.2 Biểu hiện ở ngoài da

Tổn thương da là những mảng viêm đỏ, phù, nhiều lớp vảy dễ bong,màu trắng đục như nến Thương tổn có kích thước đa dạng, có thể nhỏ vài

mm hoặc lan rộng thành mảng Vị trí tổn thương có thể ở mặt trước của chân,tay, những vùng tì đè, da đầu, những khe kẽ như nách, kẽ mông, nếp lằn dưới

vú, thậm chí trong rốn

Cạo Brocq vùng da bị tổn thương thấy hiện tượng lớp vảy da xếp thànhnhiều lớp, sau khi cạo hết lớp vảy lộ ra những điểm chảy máu.Làm xétnghiệm giải phẫu bệnh thấy tình trạng tăng sinh tế bào thượng

Biểu hiện ngoài khớp khác: viêm kết mạc, viêm màng bồ đào, bệnh van tim,

1.3.1.3 Các kiểu đau khớp trong viêm khớp vảy nến:

- Đau khớp một bên: Thường gặp ở khớp hàng, khớp gối, cổ chân hoặc

cổ tay Khi bị đau khớp một bên cơ thể, người bệnh sẽ thấy sưng và viêm, làmcho đầu ngón chân, ngón tay có hình dùi trống

- Đau khớp hai bên: Triệu chứng này hay gặp ở phụ nữ hơn nam giới, bệnhviêm khớp vảy nến thường tác động đến 4 hoặc nhiều khớp ở hai bên cơ thể

- Đau các khớp ngón tay: Viêm khớp vảy nến sẽ gây đau các khớp liênđốt xa, thường xảy ra nhiều ở nam giới.

- Đau cột sống: Bệnh viêm khớp vảy nến sẽ gây cứng và viêm ở cộtsống, thắt lưng hoặc khớp cùng chậu Viêm khớp có thể xảy ra ở gân và dâychằng ở cột sống

1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng và X-quang

- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng viêm

+ Tăng tốc độ lắng máu và CRP trong những giai đọan viêm khớp cấp +Tế bào máu ngoại vi thường không thay đổi, khi bị bệnh nhiều năm sốlượng hồng cầu có thể giảm

-RF (-), anti CCP (-)

- Cần làm thêm test HIV ở các trường hợp nặng

- Acid uric có thể tăng trong các trường hợp tổn thương da nặng và lan tỏa -Các kháng nguyên bạch cầu: HLA-B27 (+) trong những trường hợpVKVN thể cột sống Kháng nguyên HLA-CW6 (+)

- Chẩn đoán hình ảnh

+ X quang tại khớp viêm: hẹp khe khớp, hình ảnh bào mòn ở đầuxương dưới sụn, phản ứng màng xương Ngoài ra, có thể thấy hình ảnh can xihóa các điểm bám gân và các gai xương, viêm khớp cùng-chậu hay cầu xươngtại cột sống

+ Đặc biệt ở thể nặng, thể phá hủy khớp nhiều có thể thấy có hình ảnhtiêu xương ngón tay, ngón chân, hình ảnh X-quang xương bị tổn thương giốngnhư hình ảnh bút chì cắm vào lọ mực (pencil in cup)

+ MRI khớp hoặc khung chậu giúp xác định tổn thương ở giai đoạnsớm hoặc giai đoạn tiến triển của bệnh

1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp vảy nến

1.4.1 Tiêu chuẩn CASPAR 2006 (Classification criteria for PsoriaticArthritis)

Chẩn đoán Viêm khớp vảy nến khi bệnh nhân có bệnh lý viêm khớpvà/hoặc cột sống, từ 3 điểm trở lên Tiêu chuẩn này đạt độ nhạy: 98,7%, độđặc hiệu: 91,4% [47], [48], [20]

Viêm ngón tay hay ngón chân (khúc dồi) 1 điểm

Tiền sử ngón tay – chân khúc dồi 1 điểm

1.4.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán của Moll và Wright (1973)

- Chẩn đoán viêm khớp vảy nến khi có bệnh vảy nến kèm viêm khớp(biểu hiện ở một trong năm thể lâm sàng)

- Xét nghiệm huyết thanh âm tính đối với viêm khớp dạng thấp (độ đặchiệu 98% và độ nhạy 91%) [48]

Hiện nay ít áp dụng tiêu chuẩn này để chẩn đoán

1.4.3 Thang điểm đánh giá bệnh vảy nến

Đánh giá mức độ bệnh vảy nến có ý nghĩa quan trọng trong việc quyếtđịnh phương pháp điều trị và sau đó là theo dõi kết quả điều trị Hiện có một

số thang điểm thường được sử dụng để đánh giá mức độ bệnh vảy nến

a Thang điểm PASI (Psoriasis Area and Severity Index)

- Chủ yếu đánh giá tổn thương da

- Thang điểm PASI dựa vào các yếu tố chính là: mức độ đỏ da, dày da, vảy

da của tổn thương theo thang điểm từ 0 đến 4; và diện tích từng phần cơ thể bịtổn thương theo thang điểm từ 0 đến 6 PASI đánh giá trên 4 phần chính của cơthể là đầu, thân, chi trên, chi dưới với diện tích từng phần tương đương lần lượt

là 10%, 20%, 30% và 40% [49], [50] Công thức tính điểm PASI như sau:

PASI = 0.1(Eh + Ih + Dh) Ah + 0.2(Eu + Iu + Du) Au + 0.3(Et + It + Dt)

At + 0.4(El + Il + Dl) Al

Trong công thức trên:

E (erythema): đỏ da I (infiltration): thâm nhiễm, hoặc tính bằng mức độ dày da

D (desquamation): bong vảy Với mức độ:

Không có gì: 0 điểm Nhẹ: 1 đ

Vừa: 2 đ Nặng: 3 đ

Rất nặng: 4 đ

h (head): vùng đầu u (upper extremities): chi trên

t (trunk): thân l (lower extremities): chi dưới

Với quy định tính điểm diện tích:

<10% 1 đ 10-29% 2 đ 30-49% 3 đ 50-69% 4 đ 70-89% 5 đ 90-100 6 đ

- PASI thấp nhất là 0 đ và cao nhất là 72 đ Đây là thang điểm tương đốichi tiết và hay dùng trên lâm sàng, có ý nghĩa trong đánh giá kết quả điều trị.Người ta thường lấy mức đánh giá là PASI 75 (cải thiện từ 75% trở lên) hoặcPASI 50 (cải thiện từ 50% trở lên) trong các nghiên cứu đánh giá hiệu quảđiều trị Tuy nhiên PASI cũng hơi phức tạp khi đánh giá và cũng khó phânđịnh rõ khái niệm nhẹ, vừa, nặng… Và giới hạn các phần trên cơ thể cũngkhông rõ ràng

b Thang điểm PGA (Physician Global Assessment)[49].

Bệnh nặng Mảng tổn thương nổi rất rõ, vảy da và/hoặc đỏ da.Trung gian giữa vừa

và nặng Mảng tổn thương nổi tương đối rõ, vảy da và/hoặc đỏ da.Vừa Mảng tổn thương nổi vừa, vảy da và/hoặc đỏ da.Trung gian giữa nhẹ và

vừa Tổn thương trung gian giữa vừa và nhẹ

Nhẹ Tổn thương hơi nổi nhẹ trên da, vảy da và/hoặc đỏ da.Rất nhẹ Trung gian giữa khỏi bệnh và nhẹ

Sạch bệnh Không có tổn thương vảy nến, có thể chỉ còn các dát

thay đổi sắc tố sau viêm

Thang điểm PGA đơn giản thường được áp dụng

c Thang điểm CoPSI (Copenhagen Psoriasis Severity Index) [51]

- Đánh giá dựa trên các đặc điểm dày da, đỏ da, bong vảy(gần giốngPASI) chia ra 4 mức độ từ không có đến nặng và theo 10 vị trí cơ thể là: mặt,đầu, cánh tay, cẳng và bàn tay, ngực và bụng, lưng, mông và vùng cùng cụt,vùng sinh dục, đùi, cẳng và bàn chân Tuy nhiên phương pháp này không cầntính diện tích tổn thương từng vùng nên dễ dàng hơn PASI

- Ngoài ra cũng còn nhiều thang điểm khác được dùng trong các nghiêncứu đánh giá hiệu quả điều trị vảy nến như ACR (The American CollegeRhematology) hoặc PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria)

1.5 Tiến triển và biến chứng

1.6 Các phương pháp điều trị bệnh VKVN

1.6.1 Điều trị nội khoa

1.6.1.1 Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)

NSAIDs là nhóm thuốc được lựa chọn đầu tiên trong điều trị viêm khớp

vì tác dụng làm giảm nhanh các dấu hiệu, triệu chứng của bệnh và rẻ tiền Dođược sử dụng từ lâu, đã có nhiều nghiên cứu khẳng định hiệu quả của thuốccho điều trị bệnh viêm khớp như Barkhuizen và cộng sự [52], theo Dougalos

và cộng sự ,Mathilde Benhamou Mọi NSAIDs đều có thể chỉ định, không

có bằng chứng cho thấy có một loại thuốc nào có hiệu quả hơn thuốc khác.Song để giảm tác dụng phụ nên chọn nhóm ức chế chọn lọc COX -2 và thuốc

có thời gian bán thải kéo dài để tránh đau vào ban đêm [53] Tuy nhiên chođến nay NSAIDs vẫn được coi là nhóm thuốc điều trị triệu chứng vì chưa cóbằng chứng khẳng định NSAIDs có thể làm thay đổi tiến triển tự nhiên củabệnh, tổn thương cấu trúc vẫn có thể tiếp tục xảy ra mặc dù đã cải thiện vềmặt triệu chứng hơn nữa sau khi ngừng thuốc các triệu chứng viêm khớp cóthể nhanh chóng quay trở lại Hiện tại chưa có khuyến cáo cụ thể nào về thờigian dùng thuốc trong điều trị bệnh, nếu triệu chứng của bệnh nhân vẫn tồn tạithì thuốc có thể duy trì lâu dài Thuốc gây tác dụng không mong muốn trênnhiều cơ quan hay gặp nhất là hệ tiêu hóa (viêm, loét dạ dày – tá tràng, xuấthuyết tiêu hóa), ngoài ra còn gây viêm thận kẽ, làm nặng thêm các bệnh timmạch như tăng huyết áp, thiếu máu cơ tim Hiệu quả điều trị của thuốc thườngđạt được tối đa sau 2 tuần điều trị vì vậy sau 2 tuần dấu hiệu và triệu chứng bệnhkhông giảm thì nên thay đổi sang một thuốc khác cùng nhóm Khi thất bại điềutrị với hai loại thuốc NSAIDs nên tìm một chiến lược điều trị khác [54]

1.6.1.2 Thuốc chống thấp tác dụng chậm (DMARDs)

- Mặc dù hầu hết các thuốc chống thấp tác dụng chậm dùng trong bệnhviêm khớp dạng thấp đã được áp dụng điều trị cho VKVN nhưng vẫn chưa có

thuốc nào cho thấy kiểm soát một cách có hiệu quả bệnh VKVN TheoASAS/EULAR 2006 hiện vẫn chưa có bằng chứng về hiệu quả của DMARDsbao gồm sufasalazine và MTX cho điều trị VKVN có thể được cân nhắc điều trịcho bệnh nhân có tổn thương khớp ngoại vi Sulfasalazine lần đầu tiên được đềxuất sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp vào năm 1984 căn cứ trên mốiquan hệ thường gặp giữa bệnh viêm đại tràng và bệnh lý cột sống huyết thanh

âm tính và hiệu quả điều trị tốt của thuốc đối với bệnh viêm ruột MTX được sửdụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp, VKVN do chi phí điều trị rẻ vàcũng có hiệu quả nhất định [55], tuy nhiên MTX có nhiều tác dụng phụ như

ức chế tủy xương, gây độc cho gan thận [7], [56]

- Theo nghiên cứu của Clegg, Kirwan và cộng sự và một phân tích gộp gầnđây nhất của Chen và cộng sự(2006) cho thấy sulfasalzine không có hiệu quảđiều trị nhiều trên BN có tổn thương khớp ngoại vi [57], [58] Sulfasalazinekhông được thấy có hiệu quả điều trị đối với viêm các điểm bám gân Trongthực hành lâm sàng, sulfasalazine được chỉ định với liều 2 -3g/ ngày trong 4đến 6 tháng cho bệnh nhân có triệu chứng ở khớp ngoại vi Tác dụng phụthường gặp là rối loạn tiêu hóa, tăng men gan [7], [59]

- Hiệu quả điều trị của MTX trong VKVN nói riêng, viêm cột sống dínhkhớp nói chung vẫn chưa được chứng minh Cho đến nay vẫn chưa có mộtphân tích gộp nào về hiệu quả điều trị của MTX, các nghiên cứu còn hạn chế

ở số lượng BN và thời gian dùng thuốc ngắn với liều 7,5 mg đến 15 mg mộttuần Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng của Atlan, Daniel O.Clegg và cộng sự, Chen J, Veras và cộng sự kết luận rằng không có bằngchứng về hiệu quả của thuốc so với placebo Tuy nhiên theo nghiên cứu của

L Gonzalez – lopez, cộng sự cho thấy MTX có hiệu quả tốt hơn so với nhómchứng dùng placebo, hạn chế của nghiên cứu này là có số lượng bệnh nhân ít(17 BN) trong thời gian ngắn 24 tuần nên chưa thể khẳng định rõ ràng hiệu

quả điều trị bệnh của MTX Một nghiên cứu khác đánh giá hiệu quả trên khớpngoại biên của Black RL,O’Brien WM, và cộng sự cũng cho thấy chưa cóbằng chứng về hiệu quả của MTX Như vậy, cần những nghiên với chất lượnghơn, cỡ mẫu lớn hơn, thời gian lâu hơn và có thể liều cao hơn trước khi có bất

kì quyết định rõ ràng nào được đưa ra Trong thực hành lâm sàng methotrexatliều nhỏ 7,5 – 15 mg/tuần có chỉ định với thể có tổn thương khớp ngoại vi khikhông dung nạp với sulfasalazine

1.6.1.3 Điều trị tại chỗ Corticoid:

- Tiêm corticoid nội khớp hoặc tại các điểm bám tận của gân

- Chỉ định với các vị trí: viêm khớp cùng chậu, khớp liên mỏm sau, khớpsườn cột sống, ức – đòn, sườn - ức, khớp ngoại biên, gân gót

- Corticoid đường toàn thân vẫn chưa được chứng minh là có hiệu quảtrong điều trị bệnh [60] Nói chung, không có chỉ định dùng trong VKVN trừtrường hợp viêm mống mắt có chỉ định Ngoài ra, trong một số trường hợpđau nhiều, kháng với các điều trị thông thường có thể chỉ định corticoid toànthân liều thấp, ngắn ngày (20 mg/ngày trong 1 – 2 tuần)

1.6.1.4 Thuốc ức chế TNF-α trong điều trị VKVN

- Trong cơ thể, sau khi TNF-α được tổng hợp trong tế bào dưới tác dụngcủa emzym có tên là TACE [61] khi đó phân tử TNF-α ban đầu được tách thành

2 phân tử và tồn tại dưới hai dạng: dạng hòa tan (sTNF-α) tồn tại trong dịchngoại bào và dạng xuyên màng (tm TNF-α) tồn tại ở màng của nhiều loại tế bàotrong cơ thể Cả hai dạng tồn tại này đều có chức năng sinh lý nhất định

- TNF–α chỉ gây ra được tác dụng sinh học sau khi gắn với thụ thể của nó

có trên màng nhiều loại tế bào của cơ thể Có 2 loại thụ thể là: TNFR1 (p50) vàTNFR2 (p75), mỗi thụ thể đều có thể gắn với cả sTNF-α và tmTNFα tuy nhiênkhác nhau về mức độ ái lực và phát động các con đường truyền tín hiệu trong

tế bào khác nhau do đó gây nên các tác dụng sinh học khác nhau, trong đó có việc hoạt hóa enzyme protein kinase gây đáp ứng kích thích viêm [62] ,[63]

* Chỉ định

- Dựa trên bằng chứng khoa học về vai trò chủ chốt của TNF-α trong quá trình viêm của nhiều bệnh khớp trong đó có VKVN Sự ra đời của thuốc ức chế TNF-α đã tạo ra một bước ngoặt quan trọng trong điều trị VKVN Hiện nay, có 3 loại thuốc kháng TNF–α đã được chứng minh hiệu quả và tính an toàn trong điều trị dựa trên thử nghiệm lâm sàng phase III là: Infliximab, Eta nercept, Adalimumab Theo J Zochling và cộng sự thực hiện tổng kết một cách hệ thống các nghiên cứu về hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc ức chế TNF-α trong bệnh VKVN cho thấy tất cả các nghiên cứu đều khẳng định nhóm thuốc này có hiệu quả điều trị trên các thông số nghiên cứu: BASDAI, BASFI, thời gian cứng khớp buổi sáng, chức năng vận động của cột sống, số khớp sưng, máu lắng, CRP so với nhóm chứng điều trị bằng NSAIDs có hoặc không kết hợp với DMARDs và placebo

- Khuyến cáo điều trị thuốc ức chế TNF–α cho bệnh VKVN của FDA 2005 Lựa chọn bệnh nhân:

1 Chẩn đoán: theo tiêu chuẩn CASPAR 2006

2 Đợt tiến triển của bệnh khi:

- BASDAI ≥ 4 điểm

- Thời gian ≥ 4 tuần

3 Thất bại với điều trị thông thường được định nghĩa như sau:

- Bệnh nhân đã được điều trị đầy đủ với ít nhất 2 loại thuốc NSAIDs trong thời gian ít nhất 3 tháng với liều tối đa hoặc liều bệnh nhân dung nạp được hoặc điều trị NSAIDs dưới 3 tháng phải ngừng thuốc vì không dung nạp hoặc có chống chỉ định

- Bệnh nhân chỉ tổn thương khớp trục không được uống thuốc điều trị cơ

bản trước khi bắt đầu dùng thuốc kháng TNF – α

- Bệnh nhân có tổn thương khớp ngoại vi phải có đáp ứng không đạt yêu cầu với ít nhất một lần tiêm corticoid tại chỗ nếu có chỉ định

- Bệnh nhân có tổn thương khớp ngoại vi kéo dài phải đã được điều trị bằng MTX ít nhất 4 tháng với liều cho phép hoặc liều dung nạp hoặc điều trị dưới 4 tháng phải ngừng thuốc vì tác dụng phụ hoặc có chống chỉ định - Bệnh nhân có viêm điểm bám tận của gân phải thất bại với tiêm corticoid tại chỗ

* Chống chỉ định dùng thuốc

- Phụ nữ có thai và đang cho con bú

- Đang mắc nhiễm trùng

- Nguy cơ mắc nhiễm trùng cao: tiền sử mắc lao, viêm khớp nhiễm trùng không tìm được đường vào hoặc khớp nhân tạo trong vòng 12 tháng gần đây, nhiễm khuẩn dai dẳng hoặc tái phát nhiều lần ở vùng lồng ngực, đang đặt sonde tiểu - Tiền sử lupus ban đỏ hệ thống hoặc xơ cứng bì toàn thể

- Mắc ung thư hoặc tình trạng tiền ung thư trừ trường hợp: ung thư da hoặc có tiền sử ung thư đã được điều trị hơn 10 năm

1.6.2 Các phương pháp điều trị bệnh khác - Thay khớp nhân tạo: ở nước ta chủ yếu chỉ định cho khớp háng Hiện nay phẫu thuật thay khớp nhân tạo được chỉ định rộng rãi hơn nhằm phục hồi chức năng vận động của khớp cho bệnh nhân

- Phục hồi chức năng, giáo dục bệnh nhân: nhằm khắc phục sự hạn chế vận động khớp do các biến dạng khớp gây ra, cung cấp kiến thức cơ bản về điều trị

và quản lý bệnh từ đó giúp bệnh nhân dễ hòa nhập với đời sống cộng đồng

1.7 Infliximab và các nghiên cứu sử dụng infliximab trong điều trị VKVN.

1.7.1 Đại cương về infliximab

– Phần gắn kết với TNF-α có nguồn gốc từ kháng thể chuột

– Phần hằng định có nguồn gốc từ kháng thể IgG người

1.7.1.2 Cơ chế tác dụng của infliximab

Sơ đồ cơ chế tác dụng của infliximab

Phần hằng định

Phn gắn kết TNF-α

Ly giải tế bào

Đánh giá mô học của mẫu sinh thiết ruột kết trước và 4 tuần sau khi điềutrị với infliximab đã ghi nhận giảm đáng kể lượng TNFα có thể phát hiệnđược Dùng remicade trong điều trị bệnh Crohn cũng làm giảm đáng kể nồng

độ protein C phản ứng (CRP) là một chất đánh dấu của hiện tượng viêmthường tăng cao trong huyết thanh [64-65]

Toàn bộ số lượng bạch cầu ngoại vi bị ảnh hưởng không đáng kể ở bệnhnhân dùng remicade mặc dù những thay đổi ở lympho bào, đơn bào và bạchcầu trung tính đã phản ánh việc lệch hướng so với giới hạn bình thường Sovới bệnh nhân không dùng thuốc, bệnh nhân dùng infliximab không giảm đápứng tăng sinh tế bào đơn nhân trong máu ngoại biên đối với các yếu tố kíchthích và không có những thay đổi đáng kể trong việc sản xuất cytokine bởi tếbào đơn nhân trong máu ngoại biên bị kích thích Phân tích tế bào đơn nhân ởlớpmô liên kết nằm dưới biểu mô (lamina propria) của mẫu sinh thiết niêm

Gắn kết ái lực cao với các

mạc ruột đã cho thấy dùng infliximab làm giảm lượng tế bào có khả năng giảiphóng TNF-α và interferon γ.

Những nghiên cứu mô học bổ sung khác đã cung cấp bằng chứng rằng điềutrị với Remicade làm giảm sự thâm nhiễm các tế bào viêm vào những nơi viêmnhiễm ở ruột và sự hiện diện của các chất đánh dấu viêm tại các vùng này

Nồng độ TNF-α tăng cao tại các khớp của bệnh nhân viêm khớp vảy nến

và tương quan với tiến triển bệnh Tăng nồng độ TNF-α cũng được tìm thấy tạidịch/mô khớp và tại tổn thương da ở bệnh nhân viêm khớp do bệnh vẩy nến.Trong viêm khớp vảy nến, điều trị với infliximab làm giảm thâm nhiễm các tếbào viêm vào các vùng bị viêm của khớp, cũng như làm giảm biểu lộ các phân

tử gây kết dính tế bào, giảm hóa hướng động và thoái hóa mô

Sau khi dùng infliximab, so với trước khi điều trị, bệnh nhân có biểuhiện giảm nồng độ interleukin 6 (IL-6) và CRP trong huyết thanh Hơn nữa,bạch cầu trong máu ngoại biên không giảm về số lượng hoặc về đáp ứng tăngsinh đối với sự kích thích tạo phân bào invitro khi so với tế bào của bệnh nhânkhông dùng thuốc này Ở bệnh nhân có bệnh vẩy nến, điều trị với infliximablàm giảm tình trạng viêm ở biểu bì và sự bình thường hóa quá trình biệt hóacủa các tế bào sừng tại các mảng vẩy nến

*Cơ chế tác dụng của infliximab:Gắn kết TNFα

Hình 1.7 Cơ chế tác dụng của Infliximab

Nguồn: Internet

*Trung hòa các hiệu ứng gây viêm của TNF-  trong một loạt các thử nghiệm sinh học đa dạng và trên động vật

Hình 1.8 Hsia et al.APLAR Journal of Rheumatology 2006

Nguồn: Internet

* Ngăn chặn các tế bào miễn dịch không di chuyển đến khu vực bị bệnh

- Ngăn chặn sự di chuyển của các tế bào (phân tử kết dính)

Hình 1.9 Nakada et al.Cell Adhes Commun 1988-Adapted from van

Deventer Gut 1997

Nguồn: Internet

Protein dính L-selectin

Rolling: quay tròn

Beta2-integrin activation: kích hoạt protein xuyên màng Beta2

Tight adhesion: dính chặt ICAM-1: phân tử gắn kết tế bào nhóm 1.Endothelium: nội mô Transmigration: quá trình xuyên màng bạch cầu

- Ly giải tế bào thể hiện qua màngTNF-sau khi bổ sung các kháng thểhoặccác tế bào có ảnh hưởngtrong thực nghiệm.

- Dẫn đến quá trình chết tế bào của các bạch cầu đơn nhân và tế bàolympho gây nên tình trạng viêm niêm mạc

Infliximab là kháng thể đối với TNF – α nên nó có độ đặc hiệu và ái lựccao với phân tử TNF – α Phân tử infliximab gắn với cả 2 dạng hòa tan vàxuyên màng của TNF – α tại vị trí gắn trên đoạn Fab qua đó ngăn cản TNF –

α gắn với thụ thể nội sinh trên bề mặt tế bào đích, hạn chế được tác động củaTNF –α trong quá trình bệnh sinh của VKVN, ngăn cản quá trình viêm và pháhủy sụn khớp vì vậy làm mất các tác dụng sinh học của TNF – α

Infliximab là 1 kháng thể đơn dòng với ADN ghép từ người và chuột(chimeric human-murine monoclonal antibody) có ái lực mạnh gắn với dạnghòa tan và xuyên màng của yếu tố alpha hoại tử u (TNFα), nhưng không gắnvới lymphotoxin α (TNFβ)

Infliximab ức chế chức năng hoạt động của TNFα trong nhiều thử

nghiệm sinh học in vitro khác nhau Infliximab phòng ngừa bệnh ở những con

chuột chuyển đổi gen xuất hiện viêm đa khớp như là kết quả của việc kết hợpvới TNFα của người và nếu dùng sau khi bệnh khởi phát sẽ giúp liền các khớp

tổn thương In vivo, infliximab nhanh chóng tạo các phức hợp bền vững với

TNFα của người, quá trình này xảy ra song song với việc mất tác dụng sinhhọc của TNFα

1.7.1.3 Dược lực học

Đánh giá mô học của mẫu sinh thiết ruột kết trước và 4 tuần sau khi điềutrị với remicade đã ghi nhận giảm đáng kể lượng TNFα có thể phát hiện được.Dùng Remicade trong điều trị bệnh Crohn cũng làm giảm đáng kể nồng độ

protein C phản ứng (CRP) là một chất đánh dấu của hiện tượng viêm thườngtăng cao trong huyết thanh Toàn bộ số lượng bạch cầu ngoại vi bị ảnh hưởngkhông đáng kể ở bệnh nhân dùng remicade mặc dù những thay đổi ở lymphobào, đơn bào và bạch cầu trung tính đã phản ánh việc lệch hướng so với giới hạnbình thường So với bệnh nhân không dùng thuốc, bệnh nhân dùng remicadekhông giảm đáp ứng tăng sinh tế bào đơn nhân trong máu ngoại biên đối với cácyếu tố kích thích và không có những thay đổi đáng kể trong việc sản xuấtcytokine bởi tế bào đơn nhân trong máu ngoại biên bị kích thích.

Phân tích tế bào đơn nhân ở lớp mô liên kết nằm dưới biểu mô (laminapropria) của mẫu sinh thiết niêm mạc ruột đã cho thấy dùng remicade làmgiảm lượng tế bào có khả năng giải phóng TNFα và interferon γ Nhữngnghiên cứu mô học bổ sung khác đã cung cấp bằng chứng rằng điều trị vớiremicade làm giảm sự thâm nhiễm các tế bào viêm vào những nơi viêm nhiễm

ở ruột và sự hiện diện của các chất đánh dấu viêm tại các vùng này

Nồng độ TNFα tăng cao tại các khớp của bệnh nhân viêm khớp dạngthấp và tương quan với tiến triển bệnh Tăng nồng độ TNFα cũng được tìmthấy tại dịch/mô khớp và tại tổn thương da ở bệnh nhân viêm khớp do bệnhvẩy nến Trong viêm khớp dạng thấp, điều trị với remicade làm giảm thâmnhiễm các tế bào viêm vào các vùng bị viêm của khớp, cũng như làm giảmbiểu lộ các phân tử gây kết dính tế bào, giảm hóa hướng động và thoái hóa

mô Sau khi dùng remicade, so với trước khi điều trị, bệnh nhân có biểu hiệngiảm nồng độ interleukin 6 (IL-6) và CRP trong huyết thanh Hơn nữa, bạchcầu trong máu ngoại biên không giảm về số lượng hoặc về đáp ứng tăng sinh

đối với sự kích thích tạo phân bào invitro khi so với tế bào của bệnh nhân

không dùng thuốc này Ở bệnh nhân có bệnh vẩy nến, điều trị với infliximablàm giảm tình trạng viêm ở biểu bì và sự bình thường hóa quá trình biệt hóacủa các tế bào sừng tại các mảng vẩy nến [66]

1.7.1.4 Dược động học

Truyền tĩnh mạch remicade đơn liều 1, 3, 5, 10 hoặc 20 mg/kg làm tăngnồng độ tối đa trong huyết thanh (Cmax) và diện tích dưới đường biểu diễnnồng độ theo thời gian (AUC) tương ứng với liều dùng Thể tích phân phối ởtrạng thái ổn định (trung vị của Vd là 3-4.1 lít) không phụ thuộc vào liều dùng

và cho thấy remicade được phân phối chủ yếu trong mạch máu Theo quansát, các đặc tính dược động học không phụ thuộc vào thời gian Chưa mô tảđược những con đường đào thải remicade Không có khác biệt quan trọng về

độ thanh thải hoặc thể tích phân phối ở các phân nhóm bệnh nhân tính theotuổi, thể trọng hoặc chức năng thận hoặc chức năng gan Cũng không ghinhận bất kỳ khác biệt đáng kể về những thông số dược động học đơn liều giữabệnh nhân trẻ em và người lớn bị bệnh Crohn [67], [66]

Với liều duy nhất 3, 5, và 10 mg/kg, các giá trị dược động học trungbình đối với Cmax tương ứng là 77, 118 và 277 mcg/ml Thời gian bán thải cuối

cùng trung bình tại những liều này là 8 đến 9.5 ngày Ở hầu hết các bệnhnhân, có thể phát hiện infliximab trong huyết thanh ít nhất trong 8 tuần saukhi truyền liều duy nhất

Với phác đồ dùng 3 liều, có sự tích lũy nhẹ infliximab trong huyết thanhsau khi dùng liều thứ hai và sau đó không có thêm sự tích lũy liên quan đếnlâm sàng

Trong đa số bệnh nhân bị bệnh Crohn có lỗ rò, đã xác định infliximabtrong huyết thanh tại tuần thứ 12 (từ 4-28 tuần) sau khi dùng thuốc [68]

1.7.1.5 Chỉ định, liều lượng và cách sử dụng

Viêm khớp vẩy nến người lớn không có đáp ứng

đầy đủ với việc sử dụng các thuốc chống viêm non

steroid hoặc các thuốc điều trị bệnh khác, dùng

độc lập hoặc phối hợp với methotrexate:

- Giảm các dấu hiệu và triệu chứng của viêm

khớp tiến triển

- Tạo đáp ứng quan trọng trên lâm sàng trong

viêm khớp tiến triển

- Ức chế quá trình hủy hoại cấu trúc của khớp

trong viêm khớp tiến triển

- Cải thiện viêm khớp ngón và viêm điểm bám tận

- Cải thiện bệnh vẩy nến

- Cải thiện chức năng thực thể

- Nâng cao chất lượng cuộc sống

5 mg/kg Tuần 0, 2,

6, 14

Infliximab được dùng bằng cách tiêm truyền tĩnh mạch với liều cho bệnhVKVN là 5mg/kg thuốc được pha với 250ml dung dịch muối 0,9% truyền tĩnhmạch chậm trong 2 giờ, sau đó truyền các liều bổ sung 5 mg/kg vào tuần thứ 2

và tuần thứ 6 kể từ lần truyền đầu tiên và sau đó mỗi 8 tuần truyền lại 1 lần [69]

1.7.1.6 Tác dụng phụ không mong muốn của thuốc

- Gai rét, sốt, có kèm theo ngứa, nổi mề đay

- Nhiễm trùng đường hô hấp trên, hô hấp dưới (viêm phổi) [70]

- Viêm xoang, khó thở

- Tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu

- Tăng men gan

- Thiếu máu, giảm BC trung tính

- Nhiễm khuẩn tiết niệu

- Mắt: viêm kết mạc [70].

- Tim: đau tức ngực, hồi hộp đánh trống ngực,nhịp chậm

- Huyết áp: tăng huyết áp

1.7.2 Tình hình nghiên cứu về hiệu quả và dung nạp của infliximab trong điều trị viêm khớp vảy nến.

- Trên thế giới:

Thuốc tác nhân sinh học được coi là bước đột phá của y học thế giới cuốithế kỷ 20 Nhờ vào sự hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của các bệnh lý viêmkhớp như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp… từ đó đã cónhững thuốc tác động theo đích cơ chế bệnh sinh của mỗi bệnh như: thuốc ứcchế TNFα, thuốc ức chế IL 6, ức chế CD 20 của lypho B… Trong số các tácnhân sinh học đó, infliximab là một loại thuốc thuộc nhóm ức chế TNFα,được chỉ định trong một số bệnh lý như: viêm cột sống dính khớp, viêm khớpdạng thấp, viêm khớp vẩy nến, hội chứng Crohn… Đã có nhiều công trìnhnghiên cứu chứng minh hiệu quả và tính an toàn của infliximab trong điều trịviêm khớp vảy nến Năm 2005, FDA Mỹ chính thức chấp thuận infliximabtrong điều trị bệnh lý viêm khớp vảy nến

Theo nghiên cứu của J.Barker và cộng sự năm 2011 về tính hiệu quả và

an toàn của infliximab so với MTX trong điều trị bệnh vảy nến cho thấy sựthay đổi vảy nến thông qua chỉ số PASI cải thiện nhanh qua mỗi đợt điều trịđược chất lượng cuộc sống [71]

Theo nghiên cứu của C.Antoni và các cộng sự năm 2005 thì infliximab(remicade) không chỉ cải thiện tình trạng của da mà cải thiện nhanh chóngtình trạng tổn thương khớp từ sau lần truyền thứ nhất và tính an toàn của nótrong quá trình điều trị [72]

Theo nghiên cứu của A Baranauskaite và cộng sự năm 2015: infliximabkết hợp với MTX có hiệu quả hơn MTX đơn thuần trong điều trị VKVN [4].Theo khuyến cáo mới nhất của UELAR năm 2015 (European LeagueAgainst Rheumatism) việcsử dụng các thuốc ức chế TNFα –infliximab trong

điều trị VKVN có hiệu quả và an toàn hơn so với MTX và NSAIDs, khuyếncáo còn cho thấy infliximab đáp ứng tốt kiểm soát bệnh và đạt lui bệnhVKVN [73] Chiến lược điều trị của UELAR 2015 nhấn mạnh đến tổn thươngkhớp đặc biệt tổn thương chủ yếu khớp ngoại biên và điều trị bệnh theo trình

tự (4 giai đoạn), lựa chọn thuốc thích hợp dựa vào mức độ nặng trên lâm sàngcủa viêm khớp, viêm điểm bám gân, viêm cột sống và đáp ứng điều trị [74].Theo khuyến cáo điều trị VKVN của GRAPPA cân bằng giữa cơ xươngkhớp và da liễu giải quyết cả 6 tổn thương chính: viêm khớp, viêm điểm bámgân, viêm đầu chi, viêm cột sống, tổn thương móng và da Chỉ định thuốcđiều trị csDMARDs và anti TNF sớm để phòng ngừa sự phá hủy sớm và mức

độ tàn tật của khớp [74], [75]

-Tại Việt nam:

Trước khi có thuốc tác nhân sinh học bệnh lý viêm khớp vảy nến còntiên lượng hạn chế bởi khả năng điều trị hạn chế, tình trạng tiến triển và tànphế tăng cao Từ vài năm gần đây, nhóm thuốc tác nhân sinh học, đặc biệtnhóm ức chế TNFα đã có mặt tại thị trường Việt Nam Đây là cơ hội lớn chonhững bệnh nhân viêm khớp tự miễn nói chung và viêm khớp vảy nến nóiriêng, đồng thời cũng là cơ hội mở ra nhiều hướng nghiên cứu về những ứngdụng này Cho đến hiện nay, đã có nhiều nghiên cứu công bố kết quả đánh giáhiệu của của các thuốc sinh học trong một số bệnh lý cột sống huyết thanh âmtính ở bệnh nhân Việt Nam như: Nghiên cứu của Nguyễn Mai Hồng và cộng

sự về hiệu của của enbrel (etanercept) trong điều trị viêm khớp dạng thấp,bệnh lý viêm cột sống dính khớp, nghiên cứu của Trần Thị Minh Hoa và cộng

sự về hiệu quả và tác dụng không mong muốn của infliximab(remicade) trongđiều trị viêm khớp dạng thấp,… Các nghiên cứu đều cho thấy hiệu quả và tính

an toàn cao của các nhóm thuốc trên Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánhgiá hiệu quả của infliximab trong điều trị VKVN, Do đó đề tài này tiến hànhnghiên cứu nhằm đánh giá kết quả của thuốc infliximab (remicade) trong điềutrị VKVN ở bệnh nhân Việt Nam

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Bệnh nhân điều trị nội trú hoặc ngoại trú tại khoa Cơ Xương Khớp vàkhoa Da liễu bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Da liễu trung ương, Bệnh việnquân đội trung ương 108, Bệnh viện 198 Bộ công an, Bệnh viện E, Bệnh viện

đa khoa trung ương Thái Nguyên từ năm 2013 đến tháng 9 năm 2017

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân chẩn đoán xác định VKVN theo tiêu chuẩn CASPAR 2006

- BASDAI ≥ 4

-Thất bại điều trị kinh điển

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 52 bệnh nhân bao gồm:

- 27 BN điều trị infliximab (remicade) phối hợp MTX có: 06 BN hồi cứu(04 BN hồi cứu truyền 3 đợt), 21 BN tiến cứu (01 BN tiến cứu đang truyềnlần 3, 01 BN truyền lần đầu và bỏ điều trị)

- 26 BN điều trị MTX phối hợp với NSAIDs có: 26 BN tiến cứu

2.1.3 Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu

- Bệnh nhân có chống chỉ định sử dụng thuốc ức chế TNF-α (đang mắchoặc có nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng nặng, lao, ung thư)

- Bệnh nhân bỏ điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Can thiệp điều trị theo dõi dọc: hồi cứu và tiến cứu

- Cách chọn mẫu nghiên cứu: cỡ mẫu thuận tiện (n=26), BN đáp ứng đủ

tiêu chuẩn lựa chọn nghiên cứu

- Thời gian nghiên cứu: tháng 06/2013 đến 09/2017

- Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Da Liễu trungương, bệnh viện trung ương Quân Đội 108, bệnh viện E, bệnh viện đa khoa

trung ương Thái Nguyên, bệnh viện 198 bộ Công An

2.2.2 Nhóm nghiên cứu

- Nhóm 1: Điều trị bằng infliximab và methotrexat, NSAIDs

- Nhóm 2: Điều trị bằng NSAIDs vàmethotrexat

- Liệu trình điều trị cụ thể của 2 nhóm như sau:

Nhóm điều trị thuốc kinh điển:

* Thuốc chống viêm không steroid: Mobic 15mg /ngày, thuốc được giảmliều theo triệu chứng

* BN được uống thuốc MTX ≥ 10mg/tuần

Nhóm nghiên cứu:

* Infliximab (Remicade) truyền TM liều 5mg/kg một lần truyền, khoảngcách giữa các lần truyền: sau 2 tuần (T1), sau 4 tuần (T2) và sau mỗi 8 tuần (T3)

* BN được uống thuốc MTX ≥ 10 mg/tuần và mobic 15 mg/ngày

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

-Theo bệnh án mẫu (phần phụ lục)

- Hồi cứu các bệnh án VKVN đủ tiêu chuẩn nghiên cứu tại phòng lưu trữ

hồ sơ bệnh án của bệnh viện Bạch Mai từ tháng 06/2013 đến 10/2015, sàng lọccác triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm theo hồ sơ bệnh án và liên lạc qua điệnthoại trực tiếp với BN

- Các BN đủ tiêu chuẩn tiến cứu sẽ được hỏi bệnh và thăm khám lâm sàng, cậnlâm sàng, theo dõi điều trị khi vào điều trị nội trú và ngoại trú tại các bệnh viện

- Các thông số được đánh giá tại 4 thời điểm:

T0: Bắt đầu điều trị T1: Sau điều trị 2 tuần

T2: Sau điều trị 6 tuần T3: Tuần điều trị thứ 14 tuần.

Tại mỗi thời điểm các thông số nghiên cứu được so sánh trước sautrong mỗi nhóm và giữa 2 nhóm với nhau

2.2.4 Các chỉ số trong nghiên cứu

-Điểm đau VAS cột sống, VAS ngoài cột sống, chỉ số BASDAI, BASFI,HAQ, CPDAI, DAS28 [76], [77], mức độ giảm liều thuốc NSAIDs uốngkèm, Creatinine, GOT/GPT, CRP và tốc độ máu lắng giờ đầu

- Đánh giá mức độ bệnh vảy nến: thang điểm PASI ( Psoriasis Area andSeverity Index)

- Các biến số được theo dõi tại 4 thời điểm T0 (trước điều trị), T1 (sau 2tuần điều trị), T2 (sau 6 tuần điều trị) và T3 (sau 14 tuần điều trị)

- Đánh giá kết quả điều trị: so sánh sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng

và xét nghiệm trước và sau điều trị 14 tuần

2.2.4.1 Đặc điểm chung của hai nhóm bệnh nghiên cứu

- Đặc điểm về tuổi, giới

-Thời gian mắc bệnh: được tính là khoảng thời gian từ khi có triệu chứngđau khớp đầu tiên đến khi bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu

2.2.4.2 Về lâm sàng

Số vị trí khớp ngoại biên sưng hoặc đau: được tính là tổng số vị trí khớpngoại biên bị sưng hoặc đau

Số vị trí điểm bám gân đau

Mức độ đau tại điểm bám gân: tính điểm theo thang điểm VAS (điểmbám gân bị viêm: là vị trí các điểm bám gân bị viêm (điểm bám gân Achille,lồi củ trước xương chày, lồi cầu trong và ngoài xương đùi và xương chày,…)

- Mức độ đau tại cột sống: tính điểm theo thang điểm VAS tại vị trí đaunhất trong 3 vị trí (cột sống ngực hoặc cột sống lưng hoặc cột sống cổ).

- Mức độ đau tại khớp ngoại biên: tính điểm theo thang điểm VAS

Thang điểm đau VAS (Visual Analogue Score): BN được nhìn vào 1thước có biểu thị các mức độ đau theo hình ảnh, sau đó BN tự đánh giá mức

độ đau của mình theo hình ảnh đó Phía sau thước có các vạch chia mức độ từ

1 đến 10cm tương ứng với từng hình ảnh ở mặt trước.Thầy thuốc đánh giámức độ đau của BN theo các vạch chia

Mặt trước của thước

Mặt sau của thước

Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS như sau:

Từ 1 đến 4 điểm: đau nhẹ

Từ 5 đến 6 điểm: đau trung bình

Từ 7 đến 10 điểm: đau

-.Thang điểm PASI (Psoriasis Area and Severity Index): đánh giá mức

độ hoạt động của bệnh vảy nến

- Thang điểm HAQ: Đánh giá khả năng vận động của bệnh nhân theo bộ

câu hỏi HAQ-DI (Health Assessment Question Disability Index).

Thang điểm này gồm 8 phạm trù là :

1) Mặc quần áo; 2) Sự trở dậy; 3) ăn uống; 4) Đi bộ; 5) vệ sinh thân thể;6) Tầm với; 7) cầm nắm và vặn; 8) Các hoạt động thường ngày Trong mỗiphạm trù, bệnh nhân sẽ đ nh dấu vào ô thích hợp nhất về mức độ vận độngcủa bệnh nhân trong tuần vừa qua

Cách cho điểm:

Không gặp khó khăn = 0 điểm Rất khó khăn = 2 điểm

Hơi khó khăn = 1 điểm Không thể làm được = 3 điểmĐiểm HAQ về mức độ khuyết tât về vận động của bệnh nhân sẽ là tổngđiểm của các phạm trù chia cho số phạm trù đã được trả lời, điểm sẽ giaođộng từ 0 đến 3 điểm Nếu có hơn 2 phạm trù không có câu trả lời, khôngđược tính điểm

HAQ=0: Không cần sự trợ giúp nàoHAQ=1: Cần dụng cụ trợ giúp đặc biệtHAQ=2: Cần sự trợ giúp của người khácHAQ=3: Cần cả sự trợ giúp của dụng cụ đặc biệt và người khác

- Đánh giá lui bệnh theo ACR (American College of Rheumatology) của

hội thấp khớp học Mỹ gồm ACR20, 50, 70 là bệnh nhân phải giảm được 20%,50%, 70% số khớp sưng và số khớp đau [78]

- Công cụ đánh giá PsA tổng hợp CPDAI (Composite Psoriatic Disease Activity Index)

CPDAI được sử dụng đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh PsA, đượcphân loại nhẹ, trung bình và nặng dựa vào các triệu chứng sưng đau khớp ngoại

vi, tổn thương da, viêm điểm bám gân, viêm ngón, bệnh lý cột sống [7]

DLQL: Dermatology Life Quality Index

ASQoL: Ankylosing Spondylitis Quality of Life

HAQ: Health Assessment Question Disability Index

BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Dsease Activity Index

PASI: Psoriasis Area and Severity Index

Nhẹ Trung bình NặngKhớp ngoại

vi

≤ 4 khớp,HAQ < 5

≤ 4 khớp, HAQ > 0,5 or

>4 khớp, HAQ <0,5

>4 khớp,HAQ >0,5Viêm điểm

bám gân

≤ 3 vị trí,HAQ < 5

≤ 3 vị trí, HAQ > 0,5 or

>3 khớp, HAQ <0,5

>3 vị trí,HAQ >0,5Viêm ngón ≤ 3 ngón,

HAQ < 5

≤ 3 ngón, HAQ > 0,5 or

>3 ngón, HAQ <0,5

>3 ngón,HAQ >0,5Bệnh lý cột

sống

BASDAI <4,ASQoL <6

BASDAI >4, ASQoL <6 orBASDAI <4, ASQoL >6

BASDAI <4,ASQoL >6Tổn

thương da

PASI≤10,DLQL≤10

PASI≤10, DLQL>10 orPASI>10, DLQL≤10

PASI>10,DLQL>10

2.2.4.3 Về cận lâm sàng

- Tốc độ máu lắng giờ đầu (mm): TĐML được làm theo phương phápWestergren bằng máy Monitor 100 của hãng Electa Lab (Italia)

Đánh giá: tăng khi TĐML giờ đầu trên 10mm

- Protein C phản ứng (CRP) (mg /dl): Nồng độ CRP huyết thanh đượctiến hành tại khoa Sinh hoá Bệnh viện Bạch Mai, theo phương pháp miễn dịch

đo độ đục bằng máy AU 640 của hãng Olympus Đánh giá:nồng độ CRP >0,5mg/dl được coi là tăng Sự khác nhau của các bệnh viện về máy sinh hóa

sẽ khác nhau về đơn vị chúng tôi thực hiện quy đổi từ đơn vị mg/L sang mg/dltheo bảng đơn vị SI

- Nồng độ Hemoglobin (g/l) giảm < 130 g/l , số lượng bạch cầu tăng > 10 G/Ltại khoa huyết học

- Xét nghiệm ure, creatinin, AST (GOT), ALT (GPT) tại khoa sinh hóa Các xét nghiệm được làm tại khoa huyết học, khoa hóa sinh Bệnh việnBạch Mai, Bệnh viện Da Liễu TW, Bệnh viện TW Quân đội 108, Bệnh viện

198 Bộ công an, Bệnh viện E, Bệnh viện đa khoa trung ương Thái Nguyên

2.2.4.4 Mức độ hoạt động bệnh

- PSI: Thang điểm đánh giá mức độ bệnh vảy nến

- Chỉ số BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Dsease Activity Index):chỉ số BASDAI được sử dụng rộng rãi trên thế giới để đánh giá mức độ hoạtđộng bệnh Điểm của chỉ số BASDAI từ 0 đến 10 điểm, khi BASDAI ≥ 4 điểm,bệnh được gọi là đang trong giai đoạn hoạt động

Thời gian cứng khớp kéo dài 30 phút: 2,5 điểm

Thời gian cứng khớp kéo dài 60 phút: 5 điểm

Thời gian cứng khớp kéo dài 90 phút: 7,5 điểm

Thời gian cứng khớp kéo dài 120 phút: 10 điểm

Trong đó hai câu hỏi cuối nhằm mục đích đánh giá về tình trạng cứngkhớp buổi sáng (thời gian và mức độ) được tính chung thành một điểm (cộngtổng điểm của hai câu chia cho 2) Kết quả điểm của 5 câu chia cho 5 ta đượcđiểm số BASDAI

- Chỉ số DAS28 (Disease Activity Score):

sỹ, diễn biến bệnh tổng quát theo đánh giá của bệnh nhân, đánh giá đau của bệnhnhân theo thang điểm VAS, đánh giá khả năng vận động của bệnh nhân theo bộcâu hỏi HAQ-DI, tình trạng viêm (tốc độ máu lắng hoặc CRP)

2.2.4.5 Khả năng vận động chức năng của bệnh nhân

Đánh giá qua thông số BASFI

Cách tính điểm chỉ số BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index):

Bệnh nhân tự trả lời 10 câu hỏi Mỗi câu cho điểm từ 0 đến 10, điểmBASFI của bệnh nhân được tính bằng tổng điểm của 10 câu hỏi sau đó chiacho 10 Như vậy, điểm của chỉ số BASFI dao động từ 0 đến 10 điểm ĐiểmBASFI càng lớn thì khả năng vận động chức năng của bệnh nhân càng kém

4 Đứng dậy từ ghế bành không cần dùng tay hoặc sự giúp đỡ khác

2.2.4.6 Sự giảm liều thuốc NSAIDs kết hợp

Bệnh nhân được hỏi về việc sử dụng liều thuốc NSAIDs trong mỗi thờiđiểm điều trị kể từ thời điểm bắt đầu nghiên cứu, sau đó tính liều thuốcNSAIDs giảm trung bình và so sánh với liều thuốc trước khi điều trị theo cáchtính sau: liều NSAIDs sau mỗi lần điều trị bằng bao nhiêu % so với liềuNSAIDs trước điều trị

2.2.4.7 Đánh giá tác dụng không mong muốn của infliximab

Chức năng thận: ure, creatinine tại tất cả các thời điểm theo dõi

Men gan: AST và ALT tại tất cả các thời điểm theo dõi

Biểu hiện dị ứng: ngứa, may đay, theo dõi sốc phản vệ

Dấu hiệu nhiễm trùng: nhiễm trùng đường hô hấp trên và các nhiễmtrùng ngoài đường hô hấp khác

Triệu chứng trên đường tiêu hóa: đau bụng, buồn nôn

Tác dụng không mong muốn khác

2.3 Xử lý số liệu

Sử dụng phần mềm SPSS 16.0

Sử dụng các thuật toán so sánh hai trung bình:

- Independent –samples T Test

- Paire – samples T Test

Test khi bình phương để so sánh 2 tỷ lệ

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu

Bệnh nhân được giải thích rõ mục đích, phương pháp, quyền lợi và tựnguyện tham gia nghiên cứu

Các thông tin của đối tượng nghiên cứu được bảo đảm bí mật

Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích bảo vệ và nâng cao sức khỏe cho cộngđồng, không nhằm một mục đích nào khác

Nếu trong quá trình nghiên cứu bệnh nhân không đỡ hoặc bệnh nặng hơn

sẽ được ngừng nghiên cứu

Nghiên cứu này đã được thông qua Hội đồng chấm đề cương Trường Đạihọc Y Hà Nội vào tháng 09/2016