ĐÁNH GIÁ MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ IGF-1 VỚI ĐỘ DÀY VÀ CHỨC NĂNG TÂM TRƯƠNG THẤT TRÁI CỦA THAI NHI CÓ MẸ BỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ

Siêu âm M-mode ở mặt cắt bốn buồng cắt vuông góc với vách liên thất để đánh giá độ dày thành tim thai nhi...14Hình 1.5: Các phương pháp siêu âm đánh giá chức năng tâm trương thất trái th

NGUYỄN THỊ LINH

§¸NH GI¸ MèI T¦¥NG QUAN GI÷A NåNG §é IGF-1 VíI §é DµY Vµ CHøC N¡NG T¢M TR¦¥NG THÊT TR¸I CñA THAI NHI Cã MÑ BÞ §¸I TH¸O §¦êNG THAI Kú

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

NGUYỄN THỊ LINH

§¸NH GI¸ MèI T¦¥NG QUAN GI÷A NåNG §é IGF-1 VíI §é DµY Vµ CHøC N¡NG T¢M TR¦¥NG THÊT TR¸I CñA THAI NHI Cã MÑ BÞ §¸I TH¸O §¦êNG THAI Kú

Chuyên ngành : Tim mạch

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Trương Thanh Hương

2 PGS.TS Phạm Bá Nha

HÀ NỘI – 2017 MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đái tháo đường thai kỳ 3

1.1.3 Trên thế giới 4

1.1.4 Tại Việt Nam 4

1.2 Cơ chế bệnh sinh 5

1.3 Chẩn đoán 6

1.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội nghị quốc tế lần thứ 4 về ĐTĐTK tại Mỹ năm 1998 6

1.3.2 Thời điểm chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ 7

1.4 Phì đại cơ tim thai nhi do đái tháo đường thai kỳ 8

1.4.1 Nguyên nhân 9

1.4.2 Dịch tễ học 9

1.4.3 Cơ chế bệnh sinh 10

1.4.4 Chẩn đoán phì đại cơ tim thai nhi 13

1.4.5 Suy chức năng tâm trương thất trái thai nhi 14

1.5 IGF-1 17

1.5.1 IGF-1 là gì? 17

1.5.2 Tác dụng của IGF-1 18

1.5.3 Tác dụng của IGF-1 với thai nhi 18

1.5.4 IGF-1 tăng trong bệnh lý phì đại cơ tim thai nhi 20

1.5.5 Các nghiên cứu trên thế giới 23

1.5.6 Tại Việt Nam 24

1.5.7 Nồng độ IGF-1 của người bình thường 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 26

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26

2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 27

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 27

2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu 31

2.2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 31

Chương 3: KẾT QUẢ 32

3.1 Đặc điểm chung của đối tương nghiên cứu 32

3.2 Đặc điểm độ dày thành và chức năng tâm trương thất trái của thai nhi của đối tượng nghiên cứu 36

3.3 Mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với độ dày và chức năng tâm trương thất trái của thai nhi của đối tượng nghiên cứu: 40

Chương 4: BÀN LUẬN 52

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 52

4.1.1 Đặc điểm về tuổi của đối tượng nghiên cứu 52

4.1.2 Đặc điểm về địa lý của đối tượng nghiên cứu: 53

4.1.3 Đặc điểm về BMI của đối tượng nghiên cứu: 53

4.1.4 Đặc điểm yếu tố nguy cơ thừa cân, béo phì của đối tượng nghiên cứu 54

4.1.5 Đặc điểm về tiền sử gia đình có người thân bị ĐTĐ của đối tượng nghiên cứu 55

4.1.6 Đặc điểm về tiền sử sản khoa của đối tượng nghiên cứu 56

4.2 Đặc điểm độ dày thành và chức năng tâm trương thất trái của thai nhi của đối tượng nghiên cứu 57

4.2.1 Tỷ lệ diện tích tim thai/ lồng ngực của thai nhi 57

4.2.2 Tỷ lệ thai nhi có phì đại cơ tim 57

4.2.3 Đặc điểm về độ dày thành tim trái thai nhi của hai nhóm nghiên cứu 58

4.2.4 Đặc điểm về nồng độ IGF-1 của hai nhóm nghiên cứu 60

4.2.5 Đặc điểm vận tốc sóng E – siêu âm Doppler xung qua van hai lá của thai nhi 62

4.2.6 Đặc điểm vận tốc sóng E’- siêu âm Doppler mô tại vị trí vòng van hai lá của thai nhi 63

4.2.7 Tỷ lệ E/E’ qua van hai lá của thai nhi 63

4.2.8 Tỷ lệ thai nhi bị suy giảm chức năng tâm trương thất trái 65

4.3 Mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với độ dày và chức năng tâm trương thất trái của thai nhi của đối tượng nghiên cứu 664.3.1 Mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với đường máu mao mạch lúc

đói của đối tượng nghiên cứu 664.3.2 Mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với độ dày thành tim trái thai nhi 674.3.3 Yếu tố nguy cơ tăng nồng độ IGF-1 với phì đại cơ tim trái thai nhi 684.3.4 Mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với diện tích tim thai chia lồng ngực.684.3.5 Mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với sóng E van hai lá của thai

nhi trong 2 nhóm nghiên cứu 684.3.6 Mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với sóng E’ van hai lá của thai

nhi trong 2 nhóm nghiên cứu 694.3.7 Mối tương quan giữa tỷ lệ E/E’ van hai lá và độ dày thành tim trái

thai nhi của bệnh nhân nghiên cứu 694.3.8 Mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với tỷ lệ E/E’ van hai lá thai

nhi của đối tượng nghiên cứu 704.3.9 Yếu tố nguy cơ tăng nồng độ IGF-1 với rối loạn CNTTr thất trái

của thai nhi 704.3.10 Liên quan giữa nồng độ IGF-1 và nguy cơ sinh non tháng của thai phụ71

KẾT LUẬN 72 KHUYẾN NGHỊ 73 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán của nghiệm pháp dung nạp glucose đường

uống sau 2giờ với 75g glucose 6

Bảng 1.2 Phân loại nhóm nguy cơ và khuyến cáo sàng lọc đái tháo đường thai kỳ của hội nghị Quốc tế lần thứ tư về đái tháo đường thai kỳ 7

Bảng 1.3 Tỷ lệ thai nhi phì đại cao tim do mẹ bị ĐTĐTK trên thế giới 10

Bảng 1.4 Tỷ lệ E/E’ van hai lá của thai nhi có mẹ bị ĐTĐTK trên thế giới 16

Bảng 1.5: Nồng độ IGF-1 trong các nghiên cứu trên thế giới: 23

Bảng 3.1: Tuổi trung bình của thai phụ 32

Bảng 3.2: Yếu tố nguy cơ thừa cân đối với ĐTĐTK: 33

Bảng 3.3: Đặc điểm về số lần mang thai của đối tượng nghiên cứu: 35

Bảng 3.4: Đặc điểm về số lần sinh con của đối tượng nghiên cứu: 35

Bảng 3.5: Đặc điểm về số lần thai lưu của đối tượng nghiên cứu: 36

Bảng 3.6: Đặc điểm về nồng độ IGF-1 của hai nhóm nghiên cứu: 37

Bảng 3.7: Đặc điểm về độ dày thành tim trái thai nhi của hai nhóm nghiên cứu 38

Bảng 3.8: Đặc điểm vận tốc sóng E, sóng E’ và tỷ lệ E/E’ của các nhóm nghiên cứu 38

Bảng 3.9: Tỷ lệ thai nhi bị rối loạn chức năng tâm trương thất trái 39

Bảng 3.10: Nồng độ IGF-1 trung bình của nhóm thai nhi có rối loạn chức năng tâm trương thất trái 40

Bảng 3.11: Yếu tố nguy cơ bị rối loạn chức năng tâm trương ở thai nhi bị phì đại cơ tim 47

Bảng 3.12: Yếu tố nguy cơ ĐTĐTK gây tăng nồng độ IGF-1 của hai nhóm nghiên cứu 49

Bảng 3.13: Liên quan giữa nồng độ IGF-1 và nguy cơ sinh non tháng của thai phụ 50

Bảng 3.14: Đặc điểm nồng độ IGF-1 của thai phụ sinh non tháng: 51

Bảng 4.3: Nồng độ IGF-1 trong các nghiên cứu trên thế giới 61Bảng 4.4: Tỷ lệ sóng E/E’ van hai lá của thai nhi 65Bảng 4.5: Mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 có mối tương quan đồng biến

với độ dày thành tim trái thai nhi 67

Biểu đồ 3.1: Đặc điểm địa chỉ của các đối tượng nghiên cứu: 32

Biểu đồ 3.2: Đặc điểm BMI của các đối tượng nghiên cứu 33

Biểu đồ 3.3: Tiền sử gia đình có người thân bị ĐTĐ của 2 nhóm nghiên cứu 34

Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ diện tích tim thai/ lồng ngực của thai nhi: 36

Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ thai nhi có phì đại cơ tim 37

Biểu đồ 3.6: Mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với đường máu mao mạch lúc đói của đối tượng nghiên cứu: 40

Biểu đồ 3.7: Mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với độ dày thành tim trái thai nhi 41

Biểu đồ 3.8: Yếu tố nguy cơ tăng nồng độ IGF-1 với phì đại cơ tim trái thai nhi 42

Biểu đồ 3.9: Mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với diện tích tim thai chia lồng ngực 43

Biểu đồ 3.10: Mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với sóng E van hai lá của thai nhi trong 2 nhóm nghiên cứu 44

Biểu đồ 3.11: Mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với sóng E’ van hai lá của thai nhi trong 2 nhóm nghiên cứu 45

Biểu đồ 3.12: Mối tương quan giữa tỷ lệ E/E’ van hai lá và độ dày thành tim trái thai nhi của bệnh nhân nghiên cứu: 46

Biểu đồ 3.13: Mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 với tỷ lệ E/E’ van hai lá thai nhi của đối tượng nghiên cứu: 48

Biểu đồ 3.14: Yếu tố nguy cơ tăng nồng độ IGF-1 với rối loạn CNTTr thất trái của thai nhi 49

Hình 1.1: Sơ đồ giải thích về sự tăng nồng độ Insulin và IGF-1 của thai nhi.11Hình 1.2: Cơ tim thai nhi chuột bị phì đại do mẹ bị ĐTĐTK 12Hình 1.3: Kích thước tế bào cơ tim chuột tăng lên theo nồng độ glucose trong

môi trường nuôi cấy 13Hình 1.4 Siêu âm M-mode ở mặt cắt bốn buồng cắt vuông góc với vách liên

thất để đánh giá độ dày thành tim thai nhi 14Hình 1.5: Các phương pháp siêu âm đánh giá chức năng tâm trương thất trái

thai nhi 15Hình 1.6: Tác dụng của IGF-1 lên sự phát triển của cơ thể 18Hình 1.7: Sự khác biệt về nồng độ IGF-1 và IGF-2 ở bào thai chuột có mẹ bị

ĐTĐTK và không bị ĐTĐTK Nguồn ảnh từ White V 21Hình 1.8: Nồng độ protein vận chuyển IGF-1 có nhiều trong tim thai nhi 21Hình 1.9: Sự phân bố nồng độ IGF-1, IGF-2, receptor và protein vận chuyển

của chúng trong tim của thai nhi Nguồn nảh từ White V 22Hình 1.10: Mô bệnh học cơ tim chuột phì đại do tăng nồng độ IGF-1 trong máu 22Hình 1.10: Nồng độ IGF-1 của người bình thường trong giai đoạn sơ sinh đến

80 tuổi Nguồn ảnh từ K.Liu 24Hình 1.11: Biểu đồ về sự tăng trưởng nồng độ IGF-1 của phụ nữ trong thai kỳ 25Hình 2.1: Siêu âm M-mode ở mặt cắt bốn buồng cắt vuông góc với vách liên thất 29Hình 2.2 Siêm âm Doppler xung qua van hai lá 30Hình 2.3: Siêu âm doppler mô tại vị trí vòng van hai lá 31

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường thai kỳ được định nghĩa là tình trạng rối loạn dung nạpglucose ở bất kỳ mức độ nào được phát hiện lần đầu tiên trong thời kỳ mangthai (ADA) [1]

Tỷ lệ ĐTĐTK ngày một gia tăng trên thế giới, tại Việt Nam tỷ lệ này là39% (Nguyễn Khoa Diệu Vân, 2011)[2] ĐTĐTK gây ra rất nhiều ảnh hưởngđến cả mẹ và thai nhi, trong đó có bệnh phì đại cơ tim thai nhi [3] Khoảng30% - 40% thai nhi có mẹ bị ĐTĐTK bị phì đại cơ tim và hoặc rối loạn chứcnăng tâm trương và còn tồn tại ở 5% trẻ sau sinh, thậm trí có thể gây thai lưuhoặc chết chu sinh cho trẻ [4-7] Thật vậy, khi đường máu của thai phụ tăngcao dẫn đến nồng độ Insulin máu và hoormon tăng trưởng giống insulin làIGF-1 cũng tăng lên IGF-1 (insulin – like growth factor - 1) là mộtpolypeptide gồm 70 acid amin, được sản xuất chủ yếu tại gan, chịu sự điềuhòa bởi GH của tuyến yên Hoormon này dễ dàng qua nhau thai để vào máucủa thai nhi nhờ các protein vận chuyển Khác với người lớn, trong cơ thể thainhi có nhiều receptor gắn với IGF-1 đặc biệt trong tế bào cơ tim Tại đây,IGF-1 có tác dụng tăng tổng hợp protein, tăng tổng hợp glycogen và acid béo

cơ tim, dẫn đến tăng sản, tăng trương lực cơ tim Hậu quả là gây phì đại cơtim thai nhi [8-10]

Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới chứng minh rằng, nồng độ IGF-1tăng lên trong máu của các thai phụ bị ĐTĐTK, và có mối tương quan với độdày thành tim của thai nhi (vách liên thất) [10, 11] Thậm trí, khi nồng độIGF-1 tăng cao có thể gây chết lưu cho thai nhi Hậu quả nghiêm trọng này đã

được Orie Nakamura chứng minh thông qua thử nghiệm gây sảy thai chuột

bằng IGF-1 [12]

Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của IGF-1 đến độdày thành tim cũng như chức năng tim thai nhi Vì vậy nhóm nghiên cứu thựchiện đề tài với mục tiêu:

1 Nhận xét đặc điểm độ dày thành tim và chức năng tâm trương thất

trái trên siêu âm tim thai ở thai nhi có mẹ bị đái tháo đường thai kỳ.

2 Nhận xét mối tương quan giữa nồng độ IGF-1 (máu tĩnh mạch mẹ)

với độ dày và chức năng tâm trương thất trái ở thai nhi có mẹ bị đái tháo đường thai kỳ tại Bệnh viện Bạch Mai từ 10/2016 đến 10/2017.

Chương1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đái tháo đường thai kỳ

1.1.1 Khái niệm

Theo một số tác giả đái tháo đường thai kỳ bao gồm hai loại, một là phụ

nữ khi có thai đã bị mắc bệnh ĐTĐ từ trước, hai là bệnh lý ĐTĐ do thainghén gây ra Loại thứ hai xuất hiện khi có thai và thường khỏi sau khi sinh,một số ít sẽ có nguy cơ tiến triển thành ĐTĐ typ II sau này [13] Như vậy, đáitháo đường thai kỳ bao gồm cả những khả năng bệnh nhân đã có giảm dungnạp glucose hoặc ĐTĐ từ trước nhưng chưa được phát hiện

Với đái tháo đường thai kỳ, tỷ lệ phát hiện cao ở giai đoạn muộn của thời

kỳ mang thai hơn là giai đoạn sớm, phần lớn các trường hợp sau sinh glucose

có thể trở về bình thường [2]

Hội nghị quốc tế lần thứ 4 về đái tháo đường thai kỳ của tổ chức Y tếThế giới (WHO) năm 1998 và Hội nghị đồng thuận chẩn đoán đái tháo đườngthai kỳ năm 2005 châu Á đã định nghĩa đái tháo đường thai kỳ như sau: “đáitháo đường thai kỳ là tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở bất kỳ mức độnào, khởi phát hoặc được phát hiện lần đầu tiên trong thời kỳ mang thai,không loại trừ bênh nhân đó có rối loạn dung nạp glucose từ trước nhưngchưa được phát hiện” [13]

1.1.2 Dịch tễ học.

Thống kê của ACOG (American Congress of Obstetricians andGyneacologists – Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ) năm 2002, tỷ lệ đái tháođường thai kỳ ở Hoa Kỳ dao động từ 1,6 – 15% (tùy từng bang) [14]

Một số thống kê khác của ACOG năm 2009: tỷ lệ ĐTĐ trên người mangthai nói chung là 4,0% (trong đó 88% là đái tháo đường thai kỳ, 8% là ĐTĐtyp II và 4% là ĐTĐ typ I) [15].

1.1.3 Trên thế giới.

Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ qua một số nghiên cứu của các tác giả nướcngoài cũng khác nhau, nhưng thường giao động từ 10% đến 30% Sở dĩ có sựkhác biệt lớn như vậy là do phương pháp chẩn đoán khác nhau, đối tượngnghiên cứu của các tác giả này cũng có sự khác biệt về đặc điểm chủng tộc,tuổi… Một số tỷ lệ bệnh của các tác giả có thể nêu lên để tham khảo:Olarioye JK và CS (11,6% - nghiệm pháp sàng lọc bằng xét nghiệm glucoselúc đói)[16], tại Hàn Quốc năm 2011, tỷ lệ ĐTĐTK là 10,6% theo nghiên cứucủa Bo Kyung Koo và cộng sự [17], Cao hơn ở nước Đức năm 2014-2015,ĐTĐTK ở đây là 13,2% theo nghiên cứu của [18], và cao nhất ở Mỹ theo sốliệu nghiên cứu về tỷ lệ thai phụ bị ĐTĐTK theo mua trong năm, vào mùađông dao động 27-31%, vào mùa hè tỷ lệ này năm trong khoảng 28-29%, theonghiên cứu của Robert G Moses và cộng sự năm 2016 [19]

1.1.4 Tại Việt Nam.

Ở Việt Nam, hiện nay các nghiên cứu về tỷ lệ ĐTĐ ở phụ nữ lứa tuổisinh sản còn chưa được đầy đủ

Trong một vài năm gần đây đái tháo đường thai kỳ bắt đầu được chú ýđến tại Việt Nam Tuy nhiên, những nghiên cứu về đối tượng này còn chưađược nhiều cũng như chưa có một công bố nào trên phạm vi toàn quốc về tỷ

lệ đái tháo đường thai kỳ Nhận xét sơ bộ cho thấy tỷ lệ mắc đái tháo đườngthai kỳ là khá cao và tình trạng này ngày càng có dấu hiệu tăng

Theo một khảo sát của Tạ Văn Bình và CS tại TP Hồ Chí Minh năm

2004, có tới 4,9% số thai phụ bị đái tháo đường thai kỳ [20] Đến năm

2005-2008 trại viện phụ sản Nam Định của tác giả Lê Thanh Tùng, ĐTĐTK ở đây

chiếm 6,9%[21] Tại bệnh viện Sản Trung Ương năm 2006- 2008 theo nghiêncứu của Vũ Bích Nga cho kết quả cao hơn một chút là 7,8% [22] Tại thànhphố Vinh – Nghệ An năm 2015 theo tác giả Lê Thị Thanh Tâm, ĐTĐTK ởđây cao hơn hẳn so với các tác giả trên là 20,5%[23] Còn theo tác giảNguyễn Khoa Diệu Vân nghiên cứu về tỷ lệ ĐTĐTK theo tiêu chuẩn ADA

2011 tại Bệnh viện Bạch Mai thì tỷ lệ ĐTĐTK đã lên tới 39%[2]

1.2 Cơ chế bệnh sinh.

Đái tháo đường thai kỳ được hiểu như là sự rối loạn dung nạpcarbonhydrat-glucose với các mức độ nặng nhẹ khác nhau và chỉ xuất hiện(phát hiện) khi mang thái [13]

Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường thai kỳ đến nay còn chưa rõ ràng.Một số nhà nghiên cứu cho rằng đái tháo đường thai kỳ là một dạng đặc biệtvới các cơ chế giống như ĐTĐ typ II chỉ khác biệt là xuất hiện tổng thời gianmang thai Một số tác giả khác lại cho rằng đái tháo đường thai kỳ là một quátrình rối loạn chuyển hóa quá mức trên cơ sở của các thay đổi chuyển hóatrong quá trình mang thai, đái tháo đường thai kỳ lúc này sẽ không phải dothiếu hụt sản xuất insulin hoặc mất cân bằng insulin- glucagon mà chủ yếu là

do giảm tính nhạy cảm với insulin của các mô ngoại vi Bằng chứng là khinghiên cứu quá trình chuyển hóa carbonhydrat ở các thời kỳ khác nhau củaquá trình thai nghén, người ta không thấy có sự khác nhau đáng kể ở ngườimang thai bình thường với bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ Tuy nhiên, cácnghiên cứu gần đây cho thấy giai đoạn 1 của sự đáp ứng insulin với sự thayđổi glucose máu ở nhóm chứng (mang thai bình thường) thường nhanh hơn sovới nhóm bị đái tháo đường thai kỳ Trong ba tháng cuối của thời kỳ mangthai, sự nhạy cảm với insuslin ở nhóm bị đái tháo đường thai kỳ thường giảmhơn nhiều so với nhóm mang thai bình thường (20% so với 4%) [7], [8]

Sau đây là một số cơ chế bệnh sinh chính của đái tháo đường thai kỳ:

- Hiện tượng kháng insulin của tế bào, rối loạn chức năng tế bào 

- Yếu tố béo phì và đái tháo đường thai kỳ

- Cơ chế giảm IRS-1 (insulin receptor substrate 1), tăng IRS-2 (insulinreceptor substrate 2)

- Rối loạn chức năng đảo tụy

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán của nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống sau 2giờ với 75g glucose, Theo Hội đái tháo đường Hoa Kỳ

(American Diabetes Association) năm 2017[1]

Thời điểm lấy mẫu Ngưỡng giá trị chẩn đoán

Lúc đói 5,1 mmol/l (92mg/dL)Sau 1 giờ 10,0 mmol/l (180mg/dL)Sau 2 giờ 8,5 mmol/l (153mg/dL)

Tiêu chuẩn này được đưa ra tại hội nghị Quốc tế lần thứ 4 về ĐTĐ thai

kỳ tại Hoa Kỳ năm 1998 và được WHO đề nghị sử dụng năm 1999 Đây làtiêu chuẩn được nhiều tác giả sử dụng, nhất là các nước châu Âu Tới năm

2017 thì ADA cũng khuyến cáo có thể sử dụng tiêu chuẩn này

1.3.2 Thời điểm chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ.

Năm 1998, tại hội nghị Quốc tế lần thứ tư về đái tháo đường thai kỳ, cácyếu tố nguy cơ của đái tháo đường thai kỳ được chia làm ba mức độ: nguy cơcao, nguy cơ trung bình và nguy cơ thấp Dựa vào mức độ nguy cơ mà ápdụng thời gian sàng lọc đái tháo đường thai kỳ.

Bảng 1.2 Phân loại nhóm nguy cơ và khuyến cáo sàng lọc đái tháo đường thai kỳ của hội nghị Quốc tế lần thứ tư về đái tháo đường thai kỳ[13].

Nguy cơ

cao

Có một hoặc nhiều hơn các yế tố sau:

- Thừa cân, béo phì trước khi mang thai

- Trong gia đình có người bị ĐTĐ

- Tiền sử ĐTĐTK

- Tiền sử đẻ con to, xấp xỉ 4000g

- Glucose niệu dương tính

Sàng lọc từ lầnđầu tiên đếnkhám thai, nếukhông bị ĐTĐTKthì nhắc lại vàotuần thứ 24 – 28của thai kỳ

- Cân nặng trước mang thai và tăng cân trong

quá trình mang thai là bình thường (9-12kg)

- Không có tiền sử ĐTĐTK

- Không có tiền sử sản khoa xấu

Không cần làmnghiệm phápsàng lọc

Năm 2005, Hội nghị Quốc tế về đái tháo đường tại Bỉ cũng huyến cáosàng lọc cho các thai phụ có nguy cơ cao ngay từ lần khám thai đầu tiên, còn

các thai phụ khác đều được sàng lọc vào tuần thứ 24 – 28 của thai kỳ vì nếunhóm nguy cơ thấp không được sàng lọc sẽ có thể bỏ sót khoảng 10% đáitháo đường thai kỳ.

1.4 Phì đại cơ tim thai nhi do đái tháo đường thai kỳ.

Đái tháo đường thai kỳ gây ra rất nhiều hệ lụy cho cả mẹ và thai nhi.Người ta thấy con của các bà mẹ bị ÐTÐ thai kỳ khả năng bị bệnh ĐTĐ saunày cao gấp 5 lần so với trẻ sinh ra từ người mẹ bình thường, có tỷ lệ bệnh tậtkhác cũng cao hơn bình thường Các ảnh hưởng đến trẻ không chỉ giới hạn ởgiai đoạn bào thai và sau sinh mà còn ảnh hưởng lâu dài đến đời sống sau này.Trong ba tháng đầu của thai kỳ, ĐTĐTK có thể gây dị tật bẩm sinh, các dị tậtthường liên quan đến tim và hệ thần kinh trung ương, và có khả năng gây thailưu Trong ba tháng giữa, ĐTĐTK có thể gây tình trạng: đa ối, bệnh về máu,giảm dung nạp nhau thai, giảm IQ thai nhi sau này, tiền sản giật Trong batháng cuối, có thể gây ra nhưng nguy cơ như phì đại cơ tim thai nhi, hạ đườngmáu, hạn calxi máu, vàng da do tăng bilirubil, thai to, hội chứng suy hô hấp,

hạ huyết áp, chết lưu….[3] sau sinh có thể gây chết chu sinh[7] Dị tật tim ởtrẻ sinh ra từ các bà mẹ bị tiểu đường cao hơn trong thai kỳ bình thường gấp 5lần trong đó có bệnh phì đại cơ tim là hay gặp hơn cả [10], những thai nhi bịphì đại cơ tim, suy tim trong thời kỳ bào thai, có thể sẽ vẫn còn tồn tại đến sausinh… Và trong nghiên cứu của mình, chúng tôi đặc biệt chú trọng đến bệnh

lý phì đại cơ tim, suy chức năng tâm trương thai nhi do hậu quả của ĐTĐTKgây ra

1.4.1 Nguyên nhân

1.4.1.1 Do bênh đái tháo đường của mẹ.

ĐTĐ trong thai kỳ thường xuất hiện trong bao tháng cuối, và bệnh phìđại cơ tim thai nhi cũng hay sảy ra và phát triểm vào ba tháng cuốicủa thai kỳ[24] Đây cũng là nguyên nhân chính gây ra bênh phì đại cơ tim cho thai nhi.Khi glucose máu của thai phụ tăng lên sẽ dễ dàng qua nhau thai để vào trongthai nhi làm tăng nồng độ trong máu thai nhi Ngoài ra glucose và các chấtdinh dưỡng như acid amin, acid béo của mẹ vượt qua nhau thai kích thích các

tế bào beta trong tuyến tụy của con Do đó, hoạt động của tế bào beta bào thaiphụ thuộc vào lượng đường trong máu mẹ và mức axit amin Mỗi lần kíchthích, tuyến tụy thai tiếp tục tiết ra insulin để tăng cường tổng hợp glycogen

và hấp thu vào trong tế bào của thai nhi [3] [9] Phì đại tim có thể được gặp ởkhoảng 30 - 50% trẻ sơ sinh của các bà mẹ bị tiểu đường [25, 26]

1.4.2 Dịch tễ học.

1.4.2.1 Trên thế giới

Tỷ lệ thai nhi bị phì đại cơ tim do mẹ bị đái tháo đường thai kỳ qua một

số nghiên cứu của các tác giả nước ngoài cũng khác nhau, nhưng thường giaođộng từ 30% đến 50% Sở dĩ có sự khác biệt lớn như vậy là do phương tiệnchẩn đoán khác nhau: máy làm siêu âm khác nhau, tiêu chuẩn chẩn đoán khácnhau, có tác giả Hayati năm 2004 lấy mốc độ dày thành tim là ≥4mm [11], tácgiả Sherif F Elmekkawi năm 2015 lấy mốc ≥4,5mm, đối tượng nghiên cứucủa các tác giả này cũng có sự khác biệt về đặc điểm chủng tộc, tuổi… Một số

tỷ lệ bệnh của các tác giả có thể nêu lên để tham khảo:

Bảng 1.3 Tỷ lệ thai nhi phì đại cao tim do mẹ bị ĐTĐTK trên thế giới Các nghiên cứu

Tỷ lệ thai nhi bị phì đại cơ tim (%)

1.4.2.2 Tại Việt Nam

Phì đại cơ tim đã được nói đến, phân tích và nghiên cứu rất nhiều nhưngđều là các nghiên cứu về phì đại cơ tim trẻ nhỏ hay ở người lớn Mặc dù cácnghiên cứu trên thế giới thấy rằng, phì đại cơ tim thai nhi hay gặp với tỷ lệcao như trên nhưng chưa có nghiên cứu trong nước về vấn đề này

1.4.3 Cơ chế bệnh sinh

Khi glucose máu của thai phụ tăng lên sẽ kích thích cơ thể tăng tiếtinsulin và các hormone tăng trưởng giống insulin: IGF-1(chúng tôi sẽ đềcập trong phần sau) Cả glucose và insulin, IGF-1 sẽ dễ dàng qua nhau thai

để vào trong thai nhi làm tăng nồng độ trong máu thai nhi Ngoài raglucose và các chất dinh dưỡng như acid amin, acid béo của mẹ vượt quanhau thai kích thích các tế bào beta trong tuyến tụy của con Do đó, hoạtđộng của tế bào beta bào thai phụ thuộc vào lượng đường trong máu mẹ vàmức axit amin Mỗi lần kích thích, tuyến tụy thai tiếp tục tiết ra insulin đểtăng cường tổng hợp glycogen và hấp thu vào trong tế bào của thai nhi [3][9] Phì đại tim có thể được gặp ở khoảng 30 - 50% trẻ sơ sinh của các bà

của protein cơ tim, glycogen, và chất béo vì vậy làm tăng sản và tăng trươnglực của các tế bào cơ tim, dẫn đến phì đại cơ tim [25] Cơ chế bệnh sinh được

mô tả thông qua sơ đồ sau:

Hình 1.1: Sơ đồ giải thích về sự tăng nồng độ Insulin và IGF-1 của thai

nhi.

Nguồn ảnh từ Hiden U [9].

Năm 2015, tại Trung tâm Thú phòng thí nghiệm của Đại học Sun sen (Quảng Châu, Trung Quốc), tác giả Sha-Sha-Han và cộng sự đã nghiêncứu về cơ chế gây phì đại cơ tim thai nhi bằng thử nghiệm trên chuột như sau:Tác giả tiêm lượng glucose nhất định vào nhóm chột cái đang có thai đểnồng độ đường huyết ở chuột mẹ được duy trì ở mức cao (trên 20 mmol / l)trong suốt chu kỳ thai nghén ở chuột đái tháo đường; Trong khi đó, nhữngcon chuột mẹ ở nhóm chứng được kiểm soát để không có sự gia tăng glucosetrong nhóm này.Kết quả cho thấy độ dày của thành thất phải (RVAW) trongnhóm ĐTĐ (0,68 ± 0,14 mm, n = 10) cao hơn đáng kể so với nhóm đối chứng(0,58 ± 0,06 mm, n = 10; P <0,05); Độ dày của vách liên thất (IVS) trongnhóm ĐTĐ (0,59 ± 0,09 mm, n = 10) lớn hơn đáng kể so với nhóm đối chứng(0,45 ± 0,04 mm, n = 10, P <0,001); Và độ dày của thành thất trái (LVPW)

Yat-trong nhóm ĐTĐ (0,74 ± 0,10 mm, n = 10) lớn hơn đáng kể so với nhóm đốichứng (0,56 ± 0,07 mm, n = 10, P <0,001) [28]

Hình 1.2: Cơ tim thai nhi chuột bị phì đại do mẹ bị ĐTĐTK.

Nguồn ảnh từ Sha - Sha Han [28].

Tác giả này tiếp tục thử nghiệm lấy tế bào co tim của các bao thai chuột

đi nuôi cấy vào các môi trường có nồng độ glucose khác nhau (hình 3): 5mmol / l (F), 25 mmol / l (G) và 50 mmol / l (H), sau 72 giờ thì thấy rằng, tếbào cơ tim thai chuột ở môi trường có nồng độ glucose càng cao thì càng bịphì đại Và từ đó tác giả đã kết luận rằng, phì đại cơ tim thai nhi là do bệnhĐTĐTK của mẹ gây nên

Hình 1.3: Kích thước tế bào cơ tim chuột tăng lên theo nồng độ glucose

trong môi trường nuôi cấy Nguồn ảnh từ Sha - Sha Han [28].

1.4.4 Chẩn đoán phì đại cơ tim thai nhi.

Không có tiêu chuẩn chẩn đoán thống nhất lâm sàng cho chứng phì đạitim thai nhi Tuy nhiên, phì đại tim thai có thể xảy ra nếu vách liên thất lớnhơn hai độ lệch chuẩn Các báo cáo Sherif F Elmekkawi cho thấy giá trị củavách liên thất thai nhi bình thường bình thường và vách sau thất trái là 4,5

mm trong siêu âm màu cho thai nhi 36 tuần Khi vách liên thất ≥4,5mm sẽđược chẩn đoán là phì đại cơ tim và khi vách liên thất ≥4,5mm sẽ làm tăngnguy cơ gây chết lưu thai nhi lên gấp 02 lần so với thai nhi bình thường [7]

Vì vậy, chúng tôi sử dụng giá trị 4,5 mm làm tiêu chuẩn cho kiểm tra tim thaibằng siêu âm M-mode ở mặt cắt bốn buồng cắt vuông góc với vách liên thất

Hình 1.4 Siêu âm M-mode ở mặt cắt bốn buồng cắt vuông góc với vách

liên thất để đánh giá độ dày thành tim thai nhi.

1.4.5 Suy chức năng tâm trương thất trái thai nhi.

1.4.5.1 Đánh giá chức năng tâm trương thất trái cho thai nhi có nhiều phương pháp khác nhau:

- Đánh giá qua siêu âm Doppler xung (Hình 5A): Siêu âm truyền thốngđánh giá CNTTr thất trái bằng Doppler dòng chảy qua van 2 lá Tốc độ dòngchảy qua van 2 lá liên quan trực tiếp với áp lực nhĩ trái Nó phản ánh sự chênh

áp giữa nhĩ trái và thất trái, đồng thời nó là chỉ số độc lập, không liên quanvới khả năng giãn nở của tâm thất [29] Vì dòng chảy qua van 2 lá rất phụthuộc với sự thay đổi tiền gánh, đồng thời quan hệ giữa vận tốc đổ đầy sớmcủa dòng chảy qua van 2 lá (E) với khả năng đầy máu thất trái không phải làquan hệ tuyến tính, thêm vào nữa là có sự hòa trộn sóng E và sóng A khi nhịptim nhanh nên việc sử dụng dòng chảy qua van 2 lá để đánh giá CNTTr thấttrái bị hạn chế [30]

- Hình ảnh siêu âm Doppler mô cơ tim (hình 5B) được biểu diễn dưới 3dạng: phổ Doppler xung, dạng Doppler màu TM và Doppler màu 2D Siêu âmDoppler mô cơ tim không những cho phép đánh giá CNTTh, CNTTr toàn bộ

mà còn cả CNTTh, CNTTr từng vùng của thất trái Để đánh giá CNTTh,

CNTTr từng vùng, người ta hay sử dụng dạng Doppler xung, vị trí của cửa sổDoppler có thể đặt tại bất cứ vị trí nào của thành thất trái theo vị trí các ĐMVnuôi dưỡng Tuy nhiên, vận tốc của các sóng Doppler mô cơ tim tại các vị trínày phản ánh không chỉ vận động co và giãn của cơ tim mà còn bị ảnh hưởngcủa cả vận động xoay và vận động chuyển dịch của cơ tim trong chu chuyểntim Để loại trừ những tác động trên, một số tác giả đã đề xuất rằng vùng cơtim ở nền thất trái, ngay tại vòng van hai lá ở mặt cắt từ mỏm tim tương đối

cố định trong chu chuyển tim, vận tốc thu được tại vị trí này phản ánh hoạtđộng co bóp và thư giãn của cả thất trái, nên có thể dùng để đánh giá chungcho chức năng toàn bộ thất trái [31]

A Siêm âm Doppler xung qua van hai lá.

Nguồn ảnh từ Godfrey, M E [32]

B Siêu âm tim Doppler mô tại vòng van hai lá

Nguồn ảnh từ Montse Comas [33]

Hình 1.5: Các phương pháp siêu âm đánh giá chức năng tâm trương thất

trái thai nhi

- Sóng đầu tâm trương (E’): còn gọi là vận tốc cơ tim tối đa đầu tâmtrương, là tốc độ cao nhất thu được của sóng âm ở đầu thì tâm trương (đơn vịtính: cm/s) Sóng E’ biểu hiện sự giãn cơ tim đầu tâm trương, tốc độ của E’liên quan đến tốc độ giãn nở cơ tim

- Sóng cuối tâm trương, tương ứng với nhĩ thu (A’): còn gọi là vận tốc cơtim tối đa cuối tâm tương, là tốc độ cao nhất đo được của sóng âm ở cuối thì

tâm trương (đơn vị tính: cm/s) A’ phản ánh hiện tượng giãn cơ tim thụ động

do tâm nhĩ thu và hiện tượng co của vòng van hoặc sự đổ đầy muộn của thấttrái [34]

1.4.5.2 Các nghiên cứu trên thế giới:

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về đánh giá chức năng tâm trươngthất trái thai nhi có mẹ bị ĐTĐTK Phân tích chức năng tâm trương thất tráicủa thai nhi thông qua chỉ số E/E’ van hai lá Các tác giả nhận thấy khi thànhtim trái càng dày thì chức năng tâm thu thất trái càng giảm thông qua tỷ lệ E/E’ càng giảm Chưa có con số cụ thể về tỷ lệ này thì chẩn đoán chức năng tâmtrương thai nhi là suy nhưng khi so sánh tỷ lệ E/E’ giữa các nhóm thai nhi cáctác giả thấy rằng, tỷ lệ E/E’ van hai lá nhóm thai nhi có mẹ không bị ĐTĐTK

là cao nhất nằm trong khoảng 6,7 - 7,4; và thấp nhất ở nhóm thai nhi có phìđại cơ tim có mẹ bị ĐTĐTK 4,8 – 5,6 Tỷ lệ E/E’ của một số tác giả trên thếgiới:

Bảng 1.4 Tỷ lệ E/E’ van hai lá của thai nhi có mẹ bị ĐTĐTK

Có phì đại

cơ tim

Không phì đại cơ tim

1.4.5.3 Tại Việt Nam

Phương pháp siêu âm Doppler mô cơ tim cũng đã được áp dụng tại ViệtNam nhiều năm này để đánh giá chức năng tim toàn bộ hay chứng năng tâmtrương thất trái Nhưng các nghiên cứu mới chỉ dừng lại trên trẻ em hay ngườitrưởng thành Chưa có nghiên cứu nào về vấn đề này

1.5 IGF-1 (Insulin – like growth factor - 1)

1.5.1 IGF-1 là gì?

Insulin-like growth factor - I (IGF-I) là một hoocmon tăng trưởng có cấutrúc dạng polypeptide gồm 70 acid amin, được sản xuất chủ yếu bởi gan(75%) dưới sự điều hòa bởi GH tuyến yên, nhưng nó cũng được tiết ra bởinhiều mô cho mục đích autocrine / paracrine (Cận tiết (paracrine): tác độnglên các tế bào đích trong không gian lân cận Tự tiết (autocrine): cytokine domột tế bào nào đó tiết ra lại có tác động trực tiếp lên chính nó thông qua cácthụ thể trên bề mặt tế bào) IGF-1 có độ tương đồng ≥ 60% với IGF-II vàtương đồng 50% với cấu trúc proinsulin [8]

IGF lần đầu tiên được mô tả bởi Salmon và Daughaday vào năm 1957,ghi nhận rằng việc bổ sung trực tiếp hormon tăng trưởng (GH) vào sụn sườn ởchuột nhắt bị cắt bỏ tuyến yên nhưng không thấy sự tăng trưởng đáng kể(được đo bằng sự hấp thu phóng xạ sunfat) Liên tục dùng huyết thanh từnhững con chuột cắt bỏ tuyến yên này cũng không có hiệu quả Tuy nhiên,huyết thanh chuột bình thường đã kích thích sự hấp thu sulphate trong ốngnghiệm vào sụn sườn ở chuột nhắt từ chuột bị cắt bỏ tuyến yên Những kếtquả này đã chứng minh sự tồn tại trong huyết thanh của một "yếu tố sulfat"kích thích sự kết hợp của Sulfate bằng sụn xương [38]

Sau đó đã có rất nhiều các nghiên cứu về IGF, nhưng đến hơn 20 nămsau, vào năm 1978 nghiên cứu sâu hơn về NSILAs / somatomedins doRinderknecht và Humbel [39] tiến hành nghiên cứu và kết quả là việc khámphá ra rằng các phân tử này có các chuỗi amino axit giống hệt nhau thành "haidạng của một hoocmon giống như insulin có ảnh hưởng đến tăng trưởng tếbào và tế bào chiếm ưu thế so với các thông số chuyển hóa "[40] Do đó, theocấu trúc tương đồng với proinsulin, cuối cùng chúng được đổi tên thành "cácphân tử giống IGF-I và II giống như insulin", các phân tử cũng đáp ứng đượctất cả các tiêu chí của hormone tăng trưởng [8]

cơ thể Và trong phần tổng quan của mình, chúng tôi xin đề cập đến tác dụngcủa IGF-1 trên thai nhi, đặc biệt là trên tim thai.

1.5.3 Tác dụng của IGF-1 với thai nhi.

IGF đã được chứng minh là có vai trò rất quan trọng trong sự phát triển

và sự khác biệt của bào thai [41],mặc dù mô hình biểu hiện và sự phong phúcủa IGF khác nhau giữa các cơ quan Ví dụ, trong gan thai nhi, thận và tim

thấp hơn IGF-II, trong khi chúng dần dần tăng lên sau khi sinh (vì nồng độIGF-I tập trung chủ yếu trong huyết thanh) Tuy nhiên, biểu hiện IGF-I trongphổi, cơ, và dạ dày của thai nhi cao hơn so với sau sinh [41].

IGF-I là một hoocmon có liên quan cả ở trạng thái phôi thai và sau sinh.Mặc dù nó chủ yếu được sản xuất bởi gan, hầu như mọi mô có thể tiết ra IGF-

I một lượng rất nhỏ cho mục đích autocrine / paracrine của cơ quan đó Trongkhi những hoạt động của IGF-I sau khi sinh đang được công nhận, vai trò sinh

lý của IGF-II vẫn còn chưa được hiểu rõ ở giai đoạn này [8] Điều thú vị là cóbáo cáo rằng, GH không cần thiết cho sự tăng trưởng của thai nhi trong tửcung, một phát hiện được hỗ trợ bằng chứng rằng thiếu hụt GH không làmgiảm đáng kể kích thước thai nhi khi sinh [42].Ngược lại, bất hoạt các độtbiến của IGF-I hoặc thụ thể của nó, đã xác định rõ ràng rằng IGF-I là một chấtđiều tiết chính của sự phát triển thai nhi trong tử cung [43].Do đó, những pháthiện này cho thấy vai trò tăng trưởng của IGF-I đối với sự phát triển của thainhi trong tử cung là độc lập với GH

 Khi thiếu hụt IGF-1 khi mang thai:

Sự phát triển của bào thai là một quá trình phức tạp liên quan đến cácyếu tố mẹ, nhau thai và bào thai từ bản chất di truyền, môi trường và dinhdưỡng Giới hạn phát triển trong tử cung là một vấn đề sản sinh quan trọngảnh hưởng đến 5% số trường hợp mang thai và sẽ ảnh hưởng đến tiềm năngtăng trưởng của thai nhi Trẻ sơ sinh bị chậm phát triển ở bào thai / trẻ sơ sinh

bị tăng trưởng chậm có thể gây chết lưu thai nhi và chết chu sinh trẻ sơ sinh

và tăng nguy cơ rối loạn lâm sàng trong tuổi trưởng thành, như bệnh timmạch, tiểu đường và béo phì [8] Trong giai đoạn trước khi sinh, những điểmkhác biệt giữa GH và IGF-I được thể hiện rõ ràng Trong khi sự nhạy cảm của

GH đối với người và ở chuột chuyển gien chỉ có sự chậm phát triển nhẹ ở tuổidậy thì như đã nêu ở trên [42], thiếu IGF-I ở trạng thái thai nghén cho thấy sự

chậm phát triển sau sinh chậm nghiêm trọng [43] Thật thú vị, trái ngược với

sự thiếu nhạy cảm của hoocmon tăng trưởng (GH), các con vật thiếu IGF-I bịsuy giảm thần kinh, như đã được báo cáo trong một bệnh nhân có khiếmkhuyết trong gen IGF-I Do đó, dường như IGF-I là cần thiết cho sự phát triểncủa trí não bình thường của thai nhi trong tử cung trong khi sự nhạy cảm GH

có thể được hồi phục do sản xuất IGF-I độc lập với GH nội tạng

1.5.4 IGF-1 tăng trong bệnh lý phì đại cơ tim thai nhi

1.5.4.1 Cơ chế bệnh sinh

Khi glucose máu của thai phụ tăng lên sẽ kích thích cơ thể tăng tiếtinsulin và các hormone tăng trưởng giống insulin: IGF-1, IGF-2 Cả glucose

và insulin, IGF-1, IGF-2 sẽ dễ dàng qua nhau thai để vào trong thai nhi IGF1

và IGF2 là những yếu tố tăng trưởng quan trọng trong sự phát triển của bàothai Cả hai đều được tổng hợp trong nhau thai và thai nhi với sự chồng chéođáng kể ở vị trí của IGFs trong các loại tế bào nhau thai khác nhau, đặc biệt làtrong các tế bào trung mô như đại thực bào và các tế bào nội mạc Trong khiIGF-1 có mặt trong thời gian hợp bào và lá nuôi tế bào ở tất cả các giai đoạntrong thời kỳ mang thai thì IGF-2 không được tìm thấy trong hợp bào [9].Hơn nữa protein vận chuyển IGF-1 là IGFBP1[44] có rất nhiều trên bề mặt tếbào lá nuôi của rau thai và lá nuôi tử cung mẹ, dẫn đến làm tăng nồng độ IGF-

1 trong máu thai nhi (hình 8) Ngoài ra glucose và các chất dinh dưỡng nhưacid amin, acid béo của mẹ vượt qua nhau thai kích thích các tế bào beta trongtuyến tụy của con Glucose máu của con tăng lên sẽ kích thích các tế bào gancủa thai nhi tăng tiết IGF-1 để tăng cường tổng hợp glycogen và hấp thu vàotrong tế bào của thai nhi [3] [9] Khác với người trưởng thành, trên bề mặt tếbào của thai nhi có nhiều receptor tiếp nhận IGF-1 Đặc biệt trên tế bào cơtim, tại đây IGF-1 có tác dụng tăng cường tổng hợp protein cơ tim, tăngcường tổng hợp glycogen và acid béo cho cơ tim, làm cho cơ tim tăng sản,

tăng trương lực cơ tim dẫn đến phì đại cơ tim Cơ chế bệnh sinh được mô tảthông qua sơ đồ tại hình 1 trong mục 2.3

Sự khác biệt về tăng nồng độ IGF-1 và IGF-2 còn được thấy rỗ trong thửnghiêm gây tăng đường huyết ở chuột trong nghiên cứu của Verónica Whitenăm 2015 [44] Khi so sánh giữa nhóm bệnh và nhóm chứng thì tác giả thấyrằng nồng độ IGF-1 của nhóm bị ĐTĐ tăng lên gấp 200% so vơi nhóm chứng,trong khi đó nồng đô IGF-2 không tăng, thậm trí còn thấp hơn nhóm chứng

Hình 1.7: Sự khác biệt về nồng độ IGF-1 và IGF-2 ở bào thai chuột có mẹ

bị ĐTĐTK và không bị ĐTĐTK Nguồn ảnh từ White V [44]

Hình 1.8: Nồng độ protein vận chuyển IGF-1 có nhiều trong tim thai nhi.

Nguồn nảh từ White, V [44].

Và điều đó cũng chứng minh vì sao trong tim thai nhi nồng độ IGF-1cũng là cao nhất

Hình 1.9: Sự phân bố nồng độ IGF-1, IGF-2, receptor và protein vận chuyển của chúng trong tim của thai nhi Nguồn nảh từ White V [44].

Thử nghiệm của tác giả M C Delaughter năm 1999 xác định ảnh hưởngcủa IGF-1 đến bệnh phì đại cơ tim và chức năng tim bằng cách tiêm thêm mộtlượng IGF-1 cho những con chuột biến đổi gen, theo dõi sự thay đổi và đưa rakết luận: nồng độ IGF-1 tăng lên làm tim của những con chuột biến đổi gen tohơn so với bình thường (13 x 9,2mm so với 9,9 x 6,3mm) Không chỉ làm phìđại cơ tim mà IGF-1 còn ảnh hưởng đến chứng năng tâm trương và tâm thucủa chuột [45]

Hình 1.10: Mô bệnh học cơ tim chuột phì đại do tăng nồng

độ IGF-1 trong máu.

Nguồn ảnh từ M C Delaughter [45]

1.5.5 Các nghiên cứu trên thế giới

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu chứng minh răng nồng độ IGF-1tăng cao trong thai kỳ có mối tương quan với bệnh phì đại cơ tim thai nhi, vàcũng đã định lượng nồng độ IGF-1 để chẩn đoán Mặc dù vậy, vẫn chưa cóchỉ số tham chiếu cụ thể về nồng độ IGF-1 là bao nhiêu thì được coi là tiêuchuẩn chẩn đoán

Kết quả nghiên cứu của tác giả A.R.Hayati năm 2004, nồng độ IGF-1khimang thai tuần thứ 36 của các thai phụ có thai nhi bị phì đại cơ tim ≥ 400 ng/

ml Nghiên cứu của các tác giả: El.Ganzoury, Anna B Gonzalez , Hanan.F vàK.Liu, et al thấp hơn so với kết quả nghiên cứu của A.R.Hayati, nhưng docách lấy máu của Hayati khác với các tác giả này: tác giả Hayati lấy máu tĩnhmạch của mẹ trong thời kỳ mang thai (tuần thứ 36) còn các tác giả còn lại lấymáu tĩnh mạch rốn khi sinh nên cho kết quả khác nhau Nhưng mặc dù kếtquả khác nhau nhưng đều giống ở đặc điểm đó là: nồng độ IGF-1 thấp nhất ởnhóm không bị ĐTĐTK, đến nhóm mẹ có ĐTĐTK nhưng con không bị phìđại cơ tim, và cao nhất ở nhóm thai nhi bị phì đại cơ tim

Bảng 1.5: Nồng độ IGF-1 trong các nghiên cứu trên thế giới:

Thai nhi không phì đại cơ tim

1.5.6 Tại Việt Nam

Xét nghiệm định lượng nồng độ IGF-1 để chẩn đoán và theo dõi trongmột số bênh như: bệnh chậm phát triển của trẻ em Mặc dù các nghiên cứutrên thế giới thấy rằng, tỷ lệ ĐTĐTK ngày một gia tăng, phì đại cơ tim thainhi do ĐTĐTK hay gặp với tỷ lệ cao như trên nhưng chưa có nghiên cứutrong nước về vấn đề này

1.5.7 Nồng độ IGF-1 của người bình thường

1.5.7.1.Nồng độ IGF-1 của người bình thường

Nồng độ IGF-1 của người bình thường cao nhất trong giai đoạn dậy thì

từ 8-20 tuổi Nồng độ IGF-1 trung bình dao động từ 200-300ng/ml Trong độtuổi sinh đẻ đạt từ 180-259ng/ml [47]

Hình 1.10: Nồng độ IGF-1 của người bình thường trong giai đoạn sơ sinh

đến 80 tuổi Nguồn ảnh từ K.Liu [47]

1.5.7.2 Nồng độ huyết thanh của phụ nữ trong thai kỳ:

Huyết thanh IGF-I cho thấy sự gia tăng ổn định và đáng kể khoảng 82%(tuần 14-34, P <0,01) trong thời kỳ mang thai, đạt cao nguyên trong tuần 32-

36 sau đó giảm đáng kể trong tuần 38 [48]

Hình 1.11: Biểu đồ về sự tăng trưởng nồng độ IGF-1 của phụ nữ trong

thai kỳ

Nguồn ảnh từ Effective 2016[48].

Biểu đồ về sự tăng nồng độ IGF-1 của thai phụ trong thai kỳ giải thíchcho việc bệnh phì đại cơ tim của thai nhi phát triển nhiều trong ba tháng cuốitương ứng với nồng độ IGF-1 của mẹ cũng tăng cao trong ba tháng cuối

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu.

Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi bao gồm các sản phụ mang thai từtuần thứ 32 - 36 đến khi sinh đến khám và điều trị nội trú tại bệnh viện BạchMai trong thời gian thừ tháng 10/2016 đến tháng 9/2017 Từ đó phân loạithành hai nhóm:

- Nhóm bệnh: là những sản phụ được chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ

- Nhóm chứng: là những sản phụ không mắc bệnh đái tháo đường thai kỳ

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Mang thai từ tuần thứ 32-36

- Đơn thai

- Trên 18 tuổi

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Về phía mẹ:

- Sản phụ được chẩn đoán ĐTĐ trước khi có thai

- Sản phụ mang thai dưới 32 tuần, trên 36 tuần

- Các sản phụ không làm NP dung nạp glucose

- Sản phụ đang mắc bệnh ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose máu:basedow, suy giáp, cushing, suy gan

- bệnh nhiễm trùng cấp tính: nhiễm trùng toàn thân, viêm phổi, laophổi…

- Bênh lý sản khoa: tiền sản giật, sản giật, bệnh lý buồng trứng đa nang,dung các thuốc điều trị nội tiết tố trong thời kỳ mang thai

- Đang dùng thuốc có ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose: corticoid…[49].

- Các sản phụ không đồng ý tham gia nghiên cứu

Về phía thai:

- Có các bất thường: bệnh tim bẩm sinh, rối loạn nhịp, u tim, tim thai đãngừng trước khi làm siêu âm

2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Từ tháng 10/2016 đến tháng 9/2017 tại bệnh viện Bạch Mai

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp nghiên cứu mô tả cắtngang: mô tả, phân tích so sánh đối chứng

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Tất cả các bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn vào trong nghiên cứu,trong khoảng thời gian nghiên cứu (dự kiến cỡ mẫu n = 30) Nhóm nghiêncứu tiến hành lấy mẫu nghiên cứu thuận tiện

nhi, tình trạng bánh rau, nước ối), tim thai: tần số, bất thường thai nhi (theomẫu bệnh án)

+ Theo dõi các dấu hiệu lâm sàng: chiều cao, cân nặng của mẹ trươngkhi có thai, tăng cân mẹ, tăng cân thai nhi, dấu hiệu chuyển dạ, các bất thườngsản khoa trong thời gian mang thai từ tuần thứ 32 đến sau sinh

+ Bệnh nhân được theo dõi sát quá trình chuyển dạ tại khoa Sản BV BạchMai, có thể sinh thường hay mổ đẻ tùy vào tình trạng mẹ và em bé khi sinh

- Thăm khám cận lâm sàng:

+ Bệnh nhân được làm đầy đủ các xét nghiệm:

Xét nghiệm máu tĩnh mạch: các thai phụ nhị ăn ít nhất 8h nhưng khôngquá 14h sau đó lấy máu tĩnh mạch làm các xét nghiệm: đường máu, HbA1c(đối với trường hợp mẹ bị ĐTĐTK), nghiệm pháp dung nạp glucoe máu.Theo ADA 2017 sẽ phân loại thành 2 nhóm:

Nhóm 1: thai phụ bị đái tháo đường thai kỳ

Nhóm 2: thai phụ không bị đái tháo đường thai kỳ

Sau đó các thai phụ sẽ được lấy máu tĩnh mạch làm xét nghiệm: địnhlượng nồng độ IGF-1 tại thời điểm 32 – 36 tuần của thai kỳ Lý do lấy xétnghiệm định lượng nồng độ IGF-1 cho thai phụ vào tuần thai này là vì: nhưchúng tôi đã giải thích trong phần tổng quan tài liệu mục 3.4.2, trong thai kỳnồng độ IGF-1 tăng dần từ tuần thứ 14 đến tuần thứ 34 khoảng 80% Và đạtcao nguyên trong tuần từ 32-36 của thai kỳ Trong những tuần thai này nồng

độ IGF-1 là ổn định nhất trong thai kỳ và bệnh phì đại cơ tim của con cũngphát triển mạnh trong ba tháng cuối của thai kỳ

- Siêu âm tim thai:

Địa điểm: phòng siêu âm tim – bệnh viện Tim mạch quốc gia – Bạch Mai

Máy siêu âm Doppler màu Vivid S6 của hãng GE healthcare có đầy đủcác chức năng thăm dò siêu âm hiện đại như: Siêu âm TM, siêu âm 2D, siêu

âm Doppler xung, siêu âm Doppler liên tục, siêu âm Doppler mã hóa màu.Các thông số cần đo đạc và tính toán trên siêu âm tim:

- Siêu âm tim M- mode

Tư thế bệnh nhân: khác với siêu âm tim người trưởng thành, thai phụ cóthể nằm ngửa duỗi thẳng 2 chân, nằm nghiêng trái hoặc phải tùy theo tư thếcủa thai nhi trong bụng và tùy theo tư thế mà thai phụ cảm thấy thoải mái vìmang thai những tháng cuối việc nằm ngửa có thể gây khó chịu cho thai phụ

vì thai nhi trong bụng đã lớn

Mặt cắt thường dùng: mặt cắt ngang bốn buồng tim

Mặt cắt qua thất: ghi dưới bờ tự do của van hai lá và vuông góc với váchliên thất

Đo trên siêu âm M-mode để đo độ dày thành tim trái: vách liên thất tâmtrương, thành sau thất trái tâm trương (mm) [50] Chẩn đoán phì đại cơ tim tráicủa thai nhi khi độ dày vách lên thất và hoặc thành sau thất trái ≥ 4,5mm [7]

Hình 2.1: Siêu âm M-mode ở mặt cắt bốn buồng cắt vuông góc với vách

liên thất.

- Siêu âm tim 2D:

Tỉ lệ diện tích tim thai/lồng ngực (S: cm2) Chỉ số bình thường từ 25 –35% Được chẩn đoán suy tim khi diện tích tim thai/lồng ngực ≥ 35% [51]

- Siêu âm tim Doppler thương quy [50]:

Dòng chảy qua van hai lá: Tốt nhất ghi dòng chảy này trên mặt cắt 4buồng ở mỏm Đặt cửa sổ Doppler xung kích thước 1-2mm giữa đỉnh của vanhai lá, chỉnh bộ lọc sao cho bỏ nhiễu vận động thành

+ Đo vận tốc sóng E, sóng A Sóng E là sóng làm đầy nhanh đầu tâmtrương của thất trái và sóng A tương ứng với thời kỳ làm đầy máu tiền tâmthu do nhĩ bóp

+ Đo vận tốc sóng E và sóng A thì cần mở chương trình đo vận tốc, đưacon trỏ đến đỉnh phổ Doppler của sóng cần thăm dò để đo vận tốc tương ứng

Hình 2.2 Siêm âm Doppler xung qua van hai lá.

- Siêu âm Doppler mô cơ tim:

+ Đo được vận tốc các sóng: E’ và A’, E’ và A’ là vận tốc đầu và cuốitâm trương ở vòng van hai lá

+ Cách ghi hình: Doppler xung mô được thực hiện ở mặt cắt 4 buồngmỏm tim, cổng Doppler được đặt ở vòng van hoặc 1cm trong vách (sept) và

thành bên (lat) của vòng van hai lá Điều chỉnh sao cho chùm tia càng thẳnghàng với hướng chuyển động của thành tim càng tốt (góc giữa chùm tia siêu

âm và hướng chuyển động của thành tim nhỏ nhất, thường <200) [33]

Hình 2.3: Siêu âm doppler mô tại vị trí vòng van hai lá.

2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu

Số liệu thu được trong nghiên cứu được xử lý bằng các thuật toán thống

kê trên máy vi tính có sử dụng phần mềm SPSS 16.0 và Stata 14

Các tham số là biến liên tục được tính theo công thức: Trung bình ± độlệch chuẩn (± SD)

Các tham số là biến rời rạc được tính theo tỷ lệ phần trăm (%)

Giá trị p < 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê

2.2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

Việc tiến hành nghiên cứu có sự xin phép và được sự đồng ý của Bộmôn Tim mạch, Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội

Nghiên cứu đã được thông qua Hội đồng bảo vệ đề cương tháng 8/2016bởi các nhà khoa học có uy tín

Các thông tin thu được của bệnh nhân chỉ dùng với mục đích nghiên cứu