LATS Y HỌC Nghiên cứu giá trị của presepsin trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn năng và sốc nhiễm khuẩn (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Sốc nhiễm khuẩn (SNK) là tình trạng suy tuần hoàn cấp tính gây giảm tưới máu các tạng, thúc đẩy phản ứng viêm hệ thống và rối loạn chuyển hóa kéo dài, dẫn đến suy đa tạng và tử vọng [3], [19]. Ngày nay, mặc dù có nhiều tiến bộ trong hiểu biết sinh lí bệnh cũng như áp dụng các phương pháp điều trị mới, toàn diện, chuyên sâu nhưng sốc nhiễm khuẩn vẫn có tiên lượng nặng, tỉ lệ tử vong cao (khoảng 50%) [19]. Nhận biết sớm và xử trí ban đầu hiệu quả bằng các biện pháp tích cực như bù dịch giờ đầu, kháng sinh, sử dụng thuốc vận mạch và tăng cường co bóp cơ tim hợp lý giúp giảm tỷ lệ tử vong trong sốc nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, việc chẩn đoán và đánh giá mức độ nặng của nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn rất khó khăn vì các triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu và không hằng định. Hơn nữa, khi các triệu chứng lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết biểu hiện rõ thì bệnh lý đã ở giai đoạn muộn. Do đó, các dấu ấn sinh học có vị trí quan trọng, không chỉ giúp chẩn đoán sớm và xác định mức độ nặng của bệnh, mà còn có thể góp phần phân biệt nguyên nhân là vi khuẩn, virút hay nấm; nhiễm khuẩn toàn thân hay khu trú... Cho đến nay, có nhiều dấu ấn sinh học được sử dụng trong chẩn đoán cũng như tiên lượng mức độ nặng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn như CRP, Procalcitonin, Interleukin… [47]. Procalcitonin (PCT) là xét nghiệm thường quy trong nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn, có vai trò trong chẩn đoán, tiên lượng và có thể giúp bác sĩ định hướng dừng kháng sinh ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn [61]. Tuy nhiên, PCT cũng có một số hạn chế, tăng chậm sau 6 – 8 giờ bị nhiễm khuẩn, tăng thoáng qua ở những bệnh nhân có hội chứng đáp ứng viêm toàn thân không do nhiễm khuẩn như chấn thương, phẫu thuật, say nắng… và không thể phát hiện trong một số trường hợp nhiễm khuẩn huyết. Presepsin là một dạng phân tử hòa tan của CD14, một dấu ấn sinh học mới được phát hiện vào năm 2004. Presepsin được tạo ra khi có sự đáp ứng của cơ thể với nhiễm khuẩn [127]. Khi tín hiệu tiền viêm được hoạt hóa chống lại tác nhân nhiễm khuẩn, các dạng phân tử hòa tan của CD14 được sản xuất và giải phóng vào tuần hoàn thông qua tế bào đơn nhân và đại thực bào [127]. Nhiều nghiên cứu cho thấy presepsin có giá trị trong chẩn đoán rất sớm (tăng 2 giờ sau nhiễm khuẩn) và có giá trị trong tiên lượng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn [28]. Một số phân tích gộp đã chứng minh presepsin có giá trị tốt hơn so với PCT trong chẩn đoán và tiên lượng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn [127], [50]. Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào đánh giá về vai trò của presepsin huyết tương trong chẩn đoán cũng như tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn. Xuất phát từ giá trị của presepsin cũng như từ đòi hỏi thực tế lâm sàng, chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu giá trị của presepsin huyết tương trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn” nhằm mục tiêu: 1. Đánh giá biến đổi nồng độ và vai trò của presepsin huyết tương trong chẩn đoán nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn. 2. Xác định mối tương quan của presepsin huyết tương với một số thang điểm và dấu ấn sinh học đánh giá độ nặng trong tiên lượng tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn.

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀ NG 108

NGUYỄN VIẾT QUANG HIỂN

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA PRESEPSIN HUYẾT TƯƠNG TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sốc nhiễm khuẩn (SNK) là tình trạng suy tuần hoàn cấp tính gây giảmtưới máu các tạng, thúc đẩy phản ứng viêm hệ thống và rối loạn chuyển hóakéo dài, dẫn đến suy đa tạng và tử vọng [3], [19] Ngày nay, mặc dù có nhiềutiến bộ trong hiểu biết sinh lí bệnh cũng như áp dụng các phương pháp điều trịmới, toàn diện, chuyên sâu nhưng sốc nhiễm khuẩn vẫn có tiên lượng nặng, tỉ

lệ tử vong cao (khoảng 50%) [19] Nhận biết sớm và xử trí ban đầu hiệu quảbằng các biện pháp tích cực như bù dịch giờ đầu, kháng sinh, sử dụng thuốcvận mạch và tăng cường co bóp cơ tim hợp lý giúp giảm tỷ lệ tử vong trongsốc nhiễm khuẩn

Tuy nhiên, việc chẩn đoán và đánh giá mức độ nặng của nhiễm khuẩnhuyết và sốc nhiễm khuẩn rất khó khăn vì các triệu chứng lâm sàng thườngkhông đặc hiệu và không hằng định Hơn nữa, khi các triệu chứng lâm sàngcủa nhiễm khuẩn huyết biểu hiện rõ thì bệnh lý đã ở giai đoạn muộn Do đó,các dấu ấn sinh học có vị trí quan trọng, không chỉ giúp chẩn đoán sớm và xácđịnh mức độ nặng của bệnh, mà còn có thể góp phần phân biệt nguyên nhân là

vi khuẩn, virút hay nấm; nhiễm khuẩn toàn thân hay khu trú Cho đến nay,

có nhiều dấu ấn sinh học được sử dụng trong chẩn đoán cũng như tiên lượngmức độ nặng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn như CRP, Procalcitonin,Interleukin… [47]

Procalcitonin (PCT) là xét nghiệm thường quy trong nhiễm khuẩn huyết

và sốc nhiễm khuẩn, có vai trò trong chẩn đoán, tiên lượng và có thể giúp bác

sĩ định hướng dừng kháng sinh ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốcnhiễm khuẩn [61] Tuy nhiên, PCT cũng có một số hạn chế, tăng chậm sau 6 –

8 giờ bị nhiễm khuẩn, tăng thoáng qua ở những bệnh nhân có hội chứng đápứng viêm toàn thân không do nhiễm khuẩn như chấn thương, phẫu thuật, saynắng… và không thể phát hiện trong một số trường hợp nhiễm khuẩn huyết

Presepsin là một dạng phân tử hòa tan của CD14, một dấu ấn sinh họcmới được phát hiện vào năm 2004 Presepsin được tạo ra khi có sự đáp ứngcủa cơ thể với nhiễm khuẩn [127] Khi tín hiệu tiền viêm được hoạt hóachống lại tác nhân nhiễm khuẩn, các dạng phân tử hòa tan của CD14 được sảnxuất và giải phóng vào tuần hoàn thông qua tế bào đơn nhân và đại thực bào[127] Nhiều nghiên cứu cho thấy presepsin có giá trị trong chẩn đoán rất sớm(tăng 2 giờ sau nhiễm khuẩn) và có giá trị trong tiên lượng nhiễm khuẩn huyết

và sốc nhiễm khuẩn [28] Một số phân tích gộp đã chứng minh presepsin cógiá trị tốt hơn so với PCT trong chẩn đoán và tiên lượng nhiễm khuẩn huyết

và sốc nhiễm khuẩn [127], [50] Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào đánhgiá về vai trò của presepsin huyết tương trong chẩn đoán cũng như tiên lượngbệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn Xuất phát từ giá trị củapresepsin cũng như từ đòi hỏi thực tế lâm sàng, chính vì vậy chúng tôi thực

hiện đề tài: “Nghiên cứu giá trị của presepsin huyết tương trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn”

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn

1.1.1 Định nghĩa

Các định nghĩa về nhiễm khuẩn đã được Bonne và cộng sự đưa ra năm

1989 [33] Năm 1991, Hội nghị đồng thuận lần thứ nhất giữa Hội Lồng ngựcHoa Kỳ và Hội hồi sức Hoa Kỳ thống nhất đưa ra những định nghĩa về nhiễmkhuẩn huyết, nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn và hội chứng rối loạn chứcnăng đa cơ quan [33] Những định nghĩa này tập trung vào tình trạng viêm vìlúc này người ta cho rằng nhiễm khuẩn huyết là hậu quả của hội chứng đápứng viêm hệ thống do nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn huyết có ảnh hưởng đếnchức năng cơ quan được gọi là nhiễm khuẩn nặng Nhiễm khuẩn nặng có thểdẫn đến sốc nhiễm khuẩn Các định nghĩa được trình bày như sau:

Nhiễm khuẩn: Nhiễm khuẩn đặc trưng bởi đáp ứng viêm tại chổ với vi

sinh vật (vi khuẩn, virus, nấm, và ký sinh trùng) hoặc sự xâm nhập vào mô vôkhuẩn bởi những vi sinh vật này

Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống là đáp ứng viêm toàn thể đối với

nhiều tác nhân khác nhau được đặc trưng bởi sự hiện diện của ít nhất 2 trongcác tiêu chuẩn sau:

- Nhiệt độ cơ thể > 38°C hoặc < 36°C;

Nhiễm khuẩn nặng là tình trạng hiễm khuẩn huyết có biểu hiện rối loạn

chức năng cơ quan, giảm tưới máu hoặc hạ huyết áp

Sốc nhiễm khuẩn là tình trạng nhiễm khuẩn nặng kèm theo tụt huyết áp

kéo dài (huyết áp tâm thu < 90 mm Hg hoặc giảm trên 40 mm Hg so với mứchuyết áp ban đầu của bệnh nhân và không đáp ứng với bù dịch đơn thuần

Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan đặc trưng bởi những thay

đổi chức năng cơ quan ở bệnh nhân mắc bệnh cấp tính và cân bằng nội môikhông thể được duy trì nếu không có sự can thiệp thỏa đáng

Những hạn chế của các định nghĩa về nhiễm khuẩn của hội nghị đồng thuận lần thứ nhất là thiếu tiêu chuẩn đặc hiệu trong chẩn đoán nhiễm khuẩn

Vì vậy, năm 2001 Hội nghị đồng thuận giữa các Hội Hồi sức Hoa Kỳ và Hội Hồi sức Châu Âu đã đề nghị bổ sung thêm các tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn vào các định nghĩa tuy nhiên không đưa ra những định nghĩa thay thế vìchưa đủ chứng cứ [79] Như vậy, các định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết, sốcnhiễm khuẩn và rối loạn chức năng cơ quan về cơ bản hầu như không thay đổiđáng kể sau 20 năm Tuy nhiên trong khoảng thời gian đó đã có rất nhiều tiến

bộ trong hiểu biết về sinh lý bệnh và dịch tễ học nhiễm khuẩn huyết nên cầnphải đánh giá lại các định nghĩa trước đây

Năm 2016, các chuyên gia của hội hồi sức Châu Âu và Hoa Kỳ đã đồngthuận đưa ra những cập nhật mới về định nghĩa nhiễm khuẩn (sepsis 3) với 4điểm chính như sau [109]:

- Thống nhất bỏ thuật ngữ “severe sepsis” vì bản thân từ “sepsis” đã mangnghĩa

là tình trạng nhiễm khuẩn nặng

- Nhiễm khuẩn huyết được định nghĩa là một rối loạn chức năng cơ quan đedọa tính mạng do đáp ứng không được điều phối của cơ thể đối với nhiễmkhuẩn Định nghĩa này nhấn mạnh đến tầm quan trọng của:

+ Một đáp ứng mất cân bằng của vật chủ đối với nhiễm trùng

+ Nguy cơ tử vong cao hơn một cách rõ rệt so với các nhiễm khuẩn thông

thường khác

+ Tính cấp thiết của việc phát hiện sớm nhiễm khuẩn huyết

- Sốc nhiễm khuẩn được xem là một phân nhóm của nhiễm khuẩn huyết trong

đó những bất thường về tuần hoàn và chuyển hóa tế bào đủ nặng để có thể làmtăng một cách đáng kể tỉ lệ tử vong Chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn khi bệnhnhân có đủ tiêu chuẩn của nhiễm khuẩn huyết, mặc dù đã bù đủ khối lượngtuần hoàn nhưng vẫn cần thuốc vận mạch để duy trì huyết áp trung bình ≥ 65mmHg và kèm theo tăng nồng độ lactat huyết thanh > 2 mmol/l

- Hội nghị thống nhất không sử dụng hội chứng đáp ứng viêm hệ thống trongchẩn đoán nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn mà thay vào đấy bằngthang điểm qSOFA và SOFA Điểm số qSOFA dễ tính toán vì nó chỉ có bathành phần, mỗi thành phần được tính một điểm:

+ Tần số hô hấp ≥ 22 lần/ phút

+ Thay đổi ý thức

+ Huyết áp tâm thu ≤ 100 mmHg

1.1.2 Đặc điểm dịch tễ nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn.

Tỷ lệ mắc bệnh

Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ nhiễm khuẩn nặng ước tính là 300 trường hợp trên100.000 người Khoảng 25% bệnh nhân bị nhiễm khuẩn nặng tử vong trongthời gian nằm viện Sốc nhiễm khuẩn có tỷ lệ tử vong cao nhất, gần 50% [18]

Trong một nghiên cứu tại 27 bệnh viện từ năm 2005 đến 2014 ở Hoa

Kỳ, tỷ lệ SNK, dựa trên các chỉ tiêu lâm sàng, tăng từ 12,8 lên 18,6 ca trên1.000 ca nhập viện (tăng trung bình 4,9%/năm; khoảng tin cậy 95%, 4,0% -5,9%), trong khi tỉ lệ tử vong giảm từ 54,9% xuống còn 50,7% (Giảm trungbình 0,6% / năm; khoảng tin cậy 95%, 0,4% -0,8%) Ngược lại, tỷ lệ SNK,dựa trên phân loại của ICD-9, tăng từ 6,7 lên 19,3 trên 1.000 ca nhập viện(tăng 19,8%/năm; khoảng tin cậy 95%, 16,6% -20,9%), trong khi tỷ lệ tử vonggiảm từ 48,3% xuống còn

39,3% (Giảm 1,2% / năm; khoảng tin cậy 95%, 0,9% -1,6%) [66]

Tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết thay đổi giữa các nhóm chủng tộc và sắc tộc,cao nhất ở nam giới người Mỹ gốc Phi [1]

Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất trong mùa đông, do sự gia tăng tỷ lệ nhiễmtrùng đường hô hấp Tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết theo mùa tăng 16,5% từ mứcthấp vào mùa thu với 41,7 trường hợp đến mức cao vào mùa đông là 48,6trường hợp trên 100.000 người (p < 0,05) Tương tự, tỷ lệ nhiễm khuẩn nặngtheo mùa tăng

17,7% từ mùa thu đến mùa đông ở mức 13,0 và 15,3 trường hợp trên 100.000người Tỉ lệ nhiễm khuẩn đường hô hấp vào mùa đông cao hơn 40% so vớimùa thu Tỷ lệ tử vong vào mùa đông cao hơn 13% so với mùa hè (p < 0,05)mặc dù mức độ nặng của bệnh tương tự nhau [46]

Bệnh nhân ≥ 65 tuổi chiếm đa số (60 đến 85%) trong tất cả các mức độ nhiễmkhuẩn huyết; với dân số già ngày càng tăng, có khả năng tỷ lệ nhiễm khuẩnhuyết sẽ tiếp tục tăng trong tương lai [68]

Nghiên cứu của Vũ Đình Phú (2013) ở 15 khoa hồi sức tại Việt nam cho thấy

tỷ lệ NKH chiếm 10,4% [7]

Các yếu tố nguy cơ

Xác định các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn huyết đóng vai trò quan trọngtrong các nghiên cứu dịch tễ học Các yếu tố nguy cơ bao gồm:

- Nhập viện vào các đơn vị hồi sức cấp cứu: khoảng 50% bệnh nhân nằmtại khoa hồi sức có nhiễm khuẩn bệnh viện Do đó, có nguy cơ cao nhiễmkhuẩn huyết [121]

- Vi khuẩn trong máu: bệnh nhân có vi khuẩn trong máu thường kèm theocác đáp ứng của cơ thể với vi khuẩn Trong một nghiên cứu ở 270 bệnh nhâncấy máu dương tính, 95% tiến triển thành nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễmkhuẩn [65]

- Tuổi cao (≥ 65 tuổi): tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết tăng lên theo tuổi và tuổi làmột yếu tố tiên lượng độc lập về tỷ lệ tử vong do nhiễm khuẩn huyết Hơnnữa, người lớn tuổi ở nhóm không sống sót có xu hướng tử vong sớm hơntrong thời gian nằm viện và người lớn tuổi ở nhóm sống sót thường xuyên đòihỏi chăm sóc y tế hoặc phục hồi chức năng nhiều [83]

- Suy giảm miễn dịch: các bệnh lý đi kèm làm suy giảm miễn dịch (nhưung thư, suy thận, suy gan, thiếu máu) và sử dụng các thuốc ức chế miễn dịchthường thấy ở những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn.

- Đái tháo đường và ung thư: bệnh đái tháo đường và một số bệnh ung thư

có thể làm thay đổi hệ thống miễn dịch, dẫn đến nguy cơ cao bị nhiễm khuẩnhuyết và tăng nguy cơ nhiễm khuẩn huyết mắc phải ở bệnh viện

- Tiền sử nằm viện: bệnh nhân khi nằm viện thì hệ vi sinh vật cơ thể bịthay đổi, đặc biệt ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng sinh.Tiền sử nhập viện trong vòng 90 ngày làm tăng nguy cơ mắc nhiễm khuẩnhuyết lên 3 lần [99] Bệnh nhân nhập viện vì các bệnh liên quan đến nhiễmkhuẩn, đặc biệt là nhiễm khuẩn Clostridium difficile, có nguy cơ cao nhất

- Yếu tố di truyền: cả nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng đã chứng minhcác yếu tố di truyền có thể làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn Nghiên cứu ditruyền về tính nhạy cảm với nhiễm khuẩn ban đầu tập trung vào các khiếmkhuyết trong sản xuất kháng thể hoặc thiếu hụt tế bào lympho T, đại thực bào,

tế bào giết tự nhiên hoặc bổ thể Gần đây, các khiếm khuyết về di truyền đượcxác định là làm giảm khả năng nhận biết mầm bệnh của hệ miễn dịch, làmtăng tính nhạy cảm với các loại vi sinh vật đặc hiệu [93]

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn

Cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn còn chưathực sự rõ ràng, phức tạp liên quan đến sự hoạt hóa của rất nhiều cơ chế khácnhau, chồng chéo lên nhau và tương tác với nhau bao gồm các hệ thống gâyviêm, chống viêm, đông máu và hệ thống bổ thể

Đáp ứng bình thường của cơ thể với nhiễm khuẩn

Đáp ứng của cơ thể đối với nhiễm khuẩn bắt đầu khi các tế bào miễndịch như các đại thực bào nhận biết và kết hợp với các thành phần vi sinh vật.Quá trình đáp ứng miễn dịch có thể xảy ra theo một số con đường:

- Các thụ thể nhận diện (PRR) trên bề mặt của các tế bào miễn dịch cóthể nhận biết và kết hợp với các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh(PAMPs)

của vi sinh vật [44] Ví dụ, peptidoglycan của vi khuẩn Gram dương gắn vớiTLR-2 trên các tế bào miễn dịch, cũng như lipopolysaccharid của vi khuẩnGram âm liên kết với TLR-4 và / hoặc protein gắn lipopolysaccharid (phứchợp CD14) trên các tế bào miễn dịch.

- Các thụ thể nhận diện cũng có thể nhận ra các tín hiệu nguy hiểm nhưcác mẫu phân tử liên quan đến tổn thương nội sinh (DAMPs) được giải phóngtrong quá trình đáp ứng viêm Các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương nộisinh có thể là cấu trúc nhân, tế bào chất hoặc ty thể bao gồm nhóm proteinnhóm 1, HMGB1, protein S100 và DNA ti thể [41]

- Các thụ thể kích hoạt biểu hiện trên tế bào myeloid (TREM-1) và cácthụ thể lectin (MDL-1) liên quan đến myeloid DAP12 trên các tế bào miễndịch của vật chủ có thể nhận diện và liên kết với các thành phần vi sinh vật[34]

Sự kết hợp của các thụ thể bề mặt trên tế bào miễn dịch với các thànhphần vi sinh vật dẫn đến:

- Quá trình gắn vào thụ thể TLR sẽ kích hoạt các tín hiệu trong tế bàothông qua NF-KB làm tăng sao mã các cytokin viêm như yếu tố hoại tử khối ualpha (TNFα), interleukin (IL-1β cũng như các cytokin chống viêm mà điểnhình là IL-10) [2]

Hơn nữa, các phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs) nhưlipopolysaccharide (LPS) và các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương nộisinh (DAMPs) và histones ngoại bào, tương tác với các thụ thể Toll – like(TLRs) trên tế bào miễn dịch và các tế bào khác Tất cả các thụ thể Toll-like,ngoại trừ TLR3, tín hiệu thông qua protein đáp ứng tế bào tủy biệthóa sơ cấp

88 (MyD88) - con đường độc lập và hoạt hóa c-Jun N-terminal kinase (JNK),tín hiệu ngoại bào điều hòa kinases 1/2 (ERK1/2), protein kinase hoạt hóap38 (MAPK) và các yếu tố phiên mã - thông qua con đường truyền tín hiệu

kB, dẫn đến sản sinh ra nhiều cytokin tiền viêm như IL-1, IL-6 và TNF-α

- Các cytokin viêm làm tăng biểu hiện các phân tử bám dính trên bề mặtbạch cầu đa nhân trung tính và tế bào nội mô Mặc dù bạch cầu trung tính hoạt

hóa có tác dụng tiêu diệt vi khuẩn, tuy nhiên chúng cũng gây nên tổn thương

tế bào nội mô và tổ chức lân cận làm tăng tính thấm mao mạch gây thất thoátdịch giàu protein vào khoảng kẽ Ngoài ra, tế bào nội mô được hoạt hóa cũngchuyển từ trạng thái chống đông sang trạng thái tăng đông, tăng sản sinh NO,

là một chất giãn mạch dẫn đến sốc không đáp ứng với thuốc vận mạch

Quá trình này được điều chỉnh bởi một phức hợp của các chất trunggian tiền viêm và kháng viêm tiết ra bởi đại thực bào, được kích hoạt và hoạthóa khi có sự xâm nhập vi khuẩn vào cơ thể [120]:

- Các chất trung gian tiền viêm như TNFα và interleukin-1 (IL-1)

- Chất trung gian chống viêm: cytokin ức chế sự sản xuất TNFα và IL-1được coi là cytokin chống viêm Các chất trung gian chống viêm ức chế hệthống miễn dịch bằng cách ức chế sự sản xuất cytokin của các tế bào đơn nhân

và tế bào Lympho Th

Sự cân bằng của các chất trung gian tiền viêm và kháng viêm giúp điềuhòa quá trình viêm, bao gồm sự kết dính, thực bào vi khuẩn xâm nhập, diệtkhuẩn và thực bào của các mảnh vụn từ mô bị thương, giúp cân bằng nội môi

và sữa chữa tổn thương mô [32]

Diễn biến ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn

Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn xảy ra khi cơ thể giải phóngquá mức các chất trung gian viêm để đáp ứng với nhiễm khuẩn Các cytokinviêm gồm TNFα, IL-1, IL-6 và IL-12 Các cytokin này có thể trực tiếp ảnhhưởng đến chức năng các cơ quan hoặc có thể ảnh hưởng gián tiếp qua cácyếu tố trung gian thứ phát Các yếu tố trung gian thứ phát bao gồm: NitricOxide (NO), thromboxan, leukotrien, yếu tố hoạt hoá tiểu cầu (PAF) và cácthành phần bổ thể TNF và IL-1 là nguyên nhân giải phóng yếu tố mô (TF-tissue factor) từ tế bào nội mạc dẫn đến lắng đọng fibrin và gây đông máutrong lòng mạch lan tỏa [57] Sau đó các yếu tố trung gian ban đầu và thứ phátnày tiếp tục hoạt hóa hệ thống đông máu, hệ thống bổ thể và tạo raprostaglandin và leukotrien Khi hoạt

hoá hệ thống đông máu, dẫn đến hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch

và hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển [2], [57] Các biểu hiện cho thấy sự mấtcân bằng, tình trạng viêm trội hơn kháng viêm, đông máu trội hơn là tiêufibrin Kết quả gây ra huyết khối vi mạch, giảm tưới máu, thiếu máu vùng vàtổn thương mô Hậu quả này dẫn tới nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn, suy

đa tạng và tử vong [2]

Hình 1.1 Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm

khuẩn [10]

1.1.4 Các yếu tố tiên lượng trong nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm

khuẩn

Các yếu tố tiên lượng bao gồm đặc điểm lâm sàng ảnh hưởng đến độ nặngcủa bệnh, đáp ứng của cơ thể đối với nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn, thờigian bắt đầu dùng kháng sinh, loại kháng sinh sử dụng, các thang điểm đánhgiá mức độ nặng và một số dấu ấn sinh học

Các yếu tố liên quan đến cá thể: bất thường trong đáp ứng viêm của cơ thể

làm tăng độ nặng của bệnh và tử vong Ví dụ, mất điều hòa của cơ thể đối vớisốt (hoặc hạ thân nhiệt), giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng cholesterol máukèm theo tuổi cao, tăng đường huyết, hạ huyết áp đều có liên quan đến tiênlượng xấu [59]

Vị trí nhiễm khuẩn: là một yếu tố quan trọng trong tiên lượng tử vong, với

nhiễm khuẩn huyết từ đường tiết niệu thường có tỷ lệ tử vong thấp nhất.Trong đa trung tâm trên 8000 bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn cho thấy tỷ lệ tửvong cao nhất ở bệnh nhân NKH do hoại tử ruột (78%) và thấp nhất ở nhómliên quan đến tắc nghẽn đường tiết niệu (26%) [78]

Loại nhiễm khuẩn: NKH do mầm bệnh tại bệnh viện có tỷ lệ tử vong cao hơn

so với nhiễm khuẩn huyết do các mầm bệnh ở cộng đồng [76]

Liệu pháp kháng sinh: Điều trị kháng sinh sớm, thích hợp giúp cải thiện tiên

lượng tử vong ở bệnh nhân NKH và SNK [130] Trong một nghiên cứu chothấy điều trị kháng sinh sớm, thích hợp làm giảm 50% tỷ lệ tử vong so với liệupháp kháng sinh mà các sinh vật gây bệnh đã kháng Ngược lại, tiền sử sửdụng kháng sinh trong vòng 90 ngày liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong, đặc biệt

là ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn gram âm [63] Điều này có thể là donhững bệnh nhân đã được điều trị bằng kháng sinh trước đó làm gia tăng tỷ lệkháng kháng sinh

Phục hồi tưới máu mô: thất bại trong việc hồi phục tưới máu mô sớm liên

quan đến tăng tỷ lệ tử vong Nồng độ lactat tăng cao (> 4mmol/L) có liênquan đến tiên lượng xấu ở những bệnh nhân NKH và SNK [58]

Các thang điểm đánh giá mức độ nặng: một số thang điểm được ứng dụng

trong đánh giá mức độ nặng, tiên lượng tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩnhuyết và sốc nhiễm khuẩn như thang điểm SOFA, APACHE II, SAPS 2,PIRO… [64], [91], [101]

Các dấu ấn sinh học: nhiều nghiên cứu cho thấy các dấu ấn sinh học không

chỉ có giá trị trong chẩn đoán sớm trong nhiễm khuẩn huyết và còn có ý nghĩatrong tiên lượng tử vong như procalcitonin, presepsin, interleukin… [10],[87], [11]

1.1.5 Điều trị nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn

Điều trị sốc nhiễm khuẩn cần tiến hành sớm và tích cực, bao gồm cácbiện pháp điều trị phối hợp hồi sức dịch, dùng thuốc vận mạch, kiểm soátnhiễm khuẩn và các biện pháp điều trị hỗ trợ

Liệu pháp truyền dịch

Ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, giảm thể tích trong lòng mạch thườnggặp và có thể ở mức độ nặng, do đó đòi hỏi hồi phục thể tích lòng mạch mộtcách nhanh chóng

Truyền dịch sớm và nhanh ngay khi có tụt huyết áp nhằm mục đích bù

đủ thể tích dịch lòng mạch, truyền ít nhất 30 ml/kg dịch dịch tinh thể trongvòng

3h đầu [102] Khoảng 50% bệnh nhân nhiễm khuẩn có tụt huyết áp và chỉ vớiliệu pháp hồi sức dịch đã đảm bảo được tình trạng huyết động ổn định

Lựa chọn loại dịch - Bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên và phân

tích gộp không tìm thấy sự khác biệt đáng kể giữa sử dụng dịch albumin vàdịch tinh thể trong điều trị nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn và hầuhết các nghiên cứu cho thấy không có lợi ích, thậm chí có hại khi sử dụng dịchkeo [37], [96], [104] và không thấy có vai trò của dịch muối ưu trương [20]

Trong thực tế lâm sàng, chúng ta thường sử dụng dịch tinh thể thay vì albuminbởi vì thiếu bằng chứng lợi ích rõ ràng và chi phí sử dụng albumin cao hơn.Dịch tinh thể nên được lựa chọn cho hồi sức ban đầu và trong cả việc bồi phụthể tích tuần hoàn trong lòng mạch sau giai đoạn hồi sức ban đầu Có thể sửdụng albumin đồng thời với dịch tinh thể khi đòi hỏi phải truyền một số lượngdịch lớn.

- Dịch tinh thể so với albumin: một số thử nghiệm ngẫu nhiên và phân tíchgộp đã báo cáo không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong khi so sánh albumin vớidịch tinh thể [37] Trong thử nghiệm SAFE trên những bệnh nhân nặng vớimục tiêu so sánh giữa dịch albumin và huyết thanh mặn đẳng trương, thấykhông có lợi ích đối với albumin so với huyết thanh mặn đẳng trương ngay cảtrong phân nhóm nhiễm khuẩn nặng [52] Trong số các loại dịch tinh thể,không có khuyến cáo nào cho thấy loại dịch này có lợi hơn loại dịch kia

- Dịch tinh thể so với hydroxyethyl starch (HES): trong nghiên cứu thử

nghiệm trên bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn ở Scandinavi,

so sánh giữa hydroxyethyl starch (HES) với dịch Ringer acetate, sử dụng HESlàm tăng tỷ lệ tử vong (51% so với 43%) và cần điều trị thay thế thận (22% sovới 16%) [96] Kết quả tương tự cũng nhận thấy trong các thử nghiệm lâmsàng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

- Dịch tinh thể so với pentastarch: trong thử nghiệm VISEP so sánhpentastarch đối với lactat Ringer ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, thấy không

có sự khác biệt về tử vong 28 ngày [36] Thử nghiệm buộc dừng sớm vì có xuhướng gia tăng tỷ lệ tử vong trong vòng 90 ngày ở những bệnh nhân điều trịpentastarch

Liệu pháp kháng sinh

Sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch cần được thực hiện sớm nhất cóthể, trong vòng 1h sau khi chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễmkhuẩn Sử dụng kháng sinh kinh nghiệm với một hoặc kết hợp nhiều nhómkháng sinh

để bao vây tất cả các chủng vi sinh vật có thể gây bệnh (bao gồm cả vi khuẩn,

và vi rút hay nấm ở những bệnh nhân nguy cơ)

Kháng sinh kinh nghiệm cần được xuống thang khi đã xác định được vikhuẩn và có kháng sinh đồ kèm theo bệnh nhân có tiến triển tốt trên lâm sàng

Sử dụng liều kháng sinh phù hợp dựa trên dược động học cũng như độ đặchiệu của từng loại thuốc trên đối tượng nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn[102]

Thời gian điều trị kháng sinh từ 7-10 ngày là thích hợp với hầu hết cáctrường hợp nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn Nên kéo dài thời gianđiều trị kháng sinh với những trường hợp biểu hiện đáp ứng lâm sàng chậm,các ổ nhiễm khuẩn không có khả năng dẫn lưu, hay nhiễm khuẩn huyết tụ cầuvàng và tình trạng giảm miễn dịch bao gồm giảm bạch cầu hạt

Định lượng nồng độ procalcitonin có thể giúp rút ngắn thời gian điều trịkháng sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Nồng độ procalcitonin có thểđược sử dụng để cân nhắc ngừng kháng sinh kinh nghiệm ở những bênh nhân

mà ban đầu có biểu hiện nhiễm khuẩn huyết nhưng sau đó có rất ít bằngchứng lâm sàng gợi ý nhiễm khuẩn [102]

Kiểm soát ổ nhiễm khuẩn

Ổ nhiễm khuẩn cần được xác định hoặc loại trừ nhanh nhất có thể vàcác biện pháp can thiệp để kiểm soát ổ nhiễm khuẩn cũng được tiến hành sớmsong song với những biện pháp điều trị nội khoa ngay khi chẩn đoán đượcxác định Khi can thiệp vào ổ nhiễm khuẩn nên lựa chọn phương pháp ít xâmlấn nhất ví dụ ổ áp xe nên được dẫn lưu qua da hơn là phẫu thuật [23], [30],

[102] Thuốc vận mạch

Noradrenalin là thuốc vận mạch được lựa chọn đầu tiên Có thể sửdụng thêm vasopressin (liều lên tới 0,03 UI/phút) hoặc adrenalin kếthợp với noradrenalin để đưa được huyết áp trung bình lên mức huyết áp mụctiêu, hoặc dùng thêm vasopressin để giảm liều noradrenalin khi liều thuốcnày quá cao [102]

Sử dụng dopamin như là một thuốc vận mạch thay thế cho noradrenalinchỉ ở những bệnh nhân có nhịp tim chậm hay ít có nguy cơ tiến triển cơn nhịpnhanh Ở những bệnh nhân mà dấu hiệu giảm tưới máu tổ chức dai dẳng dù

đã được bồi phụ đủ thể tích toàn hoàn và truyền thuốc vận mạch có thể kếthợp với dobutamin

Noradrenalin làm tăng huyết áp trung bình do tác dụng co mạch, ít làm thayđổi nhịp tim và ít làm tăng thể tích tống máu so với dopamin Dopamin làmtăng huyết áp trung bình, tăng cung lượng do tăng thể tích tống máu và tăngnhịp tim Trong một phân tích gộp từ 11 nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên(n

= 1710) so sánh noradrenalin với dopamin trong điều trị sốc nhiễm khuẩn[22] Kết quả cho thấy sử dụng noradrenalin làm giảm tỉ lệ tử vong (RR 0,89;KTC

95%: 0,81– 0,98) và giảm nguy cơ rối loạn nhịp tim (RR 0,48; KTC: 95%0,40–0,58) so với dopamin

Corticosteroid

Không sử dụng hydrocortison đường tĩnh mạch để điều trị sốc nhiễmkhuẩn khi hồi sức đủ dịch và thuốc vận mạch đã có thể ổn định huyết động.Nếu tình trạng huyết động không cải thiện, có thể tiêm hydrocortison tĩnhmạch liều 200mg/ngày [102] Đáp ứng của bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn vớiliệu pháp truyền dịch và thuốc vận mạch là yếu tố quan trọng trong việcquyết định sử dụng hydrocortison Trong một nghiên cứu đối chứng ngẫunhiên, đa trung tâm ở Pháp trên bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn không đáp ứngvới thuốc vận mạch (huyết áp tâm thu < 90 mm Hg mặc dù đã bù đủ dịch vàdùng thuốc vận mạch trên 1 giờ) cho thấy cải thiện tình trạng sốc và giảm tỷ

lệ tử vong sau khi sử dụng hydrocortison [31] Kết quả này cũng tương tựnhư trong nghiên cứu của Briegel và Sprung [35], [110]

Các biện pháp điều trị khác

Truyền hồng cầu chỉ nên chỉ định khi huyết sắc tố < 70 g/l và khi bệnhnhân không có các tình trạng làm nặng thêm bệnh như nhồi máu cơ tim, thiếuoxy máu nặng hay chảy máu cấp [102], [62], [129]

Truyền tiểu cầu dự phòng chảy máu khi tiểu cầu < 10G/l ở những bệnhnhân không có chảy máu và tiểu cầu < 20G/L ở những bệnh nhân có nguy cơchảy máu cao, tiểu cầu < 50 G/L khi có đang có chảy máu, phẫu thuật hay cầnthực hiện thủ thuật xâm lấn [102], [67], [111]

Sử dụng phác đồ để kiểm soát đường máu, bắt đầu truyền insulin khiđường máu thử 2 lần liên tiếp đều > 10 mmol/l, và đường máu nên được đưaxuống dưới 10 mmol/l [102], [53]

Lọc máu liên tục hay ngắt quãng đều có thể sử dụng ở bệnh nhânnhiễm khuẩn huyết có tổn thương thận cấp [102], [131]

Không sử dụng bicarbonat với mục đích cải thiện huyết động và giảmnhu cầu sử dụng vận mạch khi toan chuyển hoá do tăng lactic với pH ≥ 7,15

Dự phòng loét dạ dày cho bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễmkhuẩn có nguy cơ cao chảy máu tiêu hóa [102]

1.2 Các dấu ấn sinh học áp dụng trong chẩn đoán và tiên lượng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn

Trong hội nghị về nhiễm khuẩn huyết tại Canada lần thứ 5 (tháng 10năm 2000), người ta phân loại các dấu ấn sinh học sinh học được sử dụng trong chẩn đoán và tiên lượng nhiễm khuẩn huyết như sau:

Dấu ấn sinh học Chẩn đoán Tiên lượng Theo dõi

lý tưởng để làm căn cứ hướng dẫn chẩn đoán và điều trị [11] Một số dấu ấn sinh học hay được sử dụng bao gồm:

Protein phản ứng C (CRP)

Nguồn gốc: Protein phản ứng C (CRP) được Tillet and Francis phát

hiện năm 1930 khi tiến hành nghiên cứu các bệnh nhân viêm phổi do phế cầu.CRP là một protein hình đĩa ngũ giác, có trọng lượng phân tử 25106 Dalton

do gan sản xuất, nó gắn kết với polysaccharide C của phế cầu nên được gọi làprotein phản ứng C Bình thường CRP không có trong huyết thanh hoặc chỉ códạng vết Khi có viêm cấp do các tác nhân như virus, vi khuẩn, ký sinh trùnghoặc phá hủy mô trong cơ thể (do các tác nhân vật lý, hoá học, chấn thương vàtrong một số bệnh lý như xơ vữa động mạch, viêm khớp), các quá trìnhnày giải

phóng ra IL-6 và các cytokin khác là tác nhân kích thích sản xuất CRP và nồng

độ của nó tăng nhanh trong huyết thanh [92]

Hình 1.2: Cấu trúc Protein C phản ứng

Nguồn: Theo Thompson D (1999)[115]

Chức năng: CRP được tổng hợp từ gan do kích thích của các tác nhân

được giải phóng từ các đại thực bào và các tế bào mỡ [54] CRP có chức năngsinh lý là gắn kết với phosphocholin bộc lộ trên bề mặt của các tế bào chếthoặc các tế bào thoái hóa và một số loại vi khuấn để hoạt hóa hệ thống bổ thểtheo con đường phức hợp bổ thể C1q giúp cho quá trình thực bào

Động học: Nồng độ CRP bắt đầu tăng sau khoảng 2 giờ từ khi bắt đầu

pha cấp, đạt tới đỉnh vào 48 giờ và có thể tăng gấp nhiều lần so với giá trị bìnhthường CRP vẫn duy trì sự tăng trong vòng 24-48 giờ sau khởi phátnhiễm khuẩn Thời gian bán hủy sinh học là 19 giờ, giảm 50% nồng độ mỗingày sau khi kích thích viêm cấp tính đã được giải quyết, trở về bình thườngvào ngày thứ 5-7 sau đợt viêm, dù quá trình viêm đó vẫn đang tiếp diễn, trừphi có một đợt viêm mới [54] Mặc dù CRP không phải là protein đặc hiệucho phản ứng viêm nhưng nó tăng và giảm nhanh theo diễn biến của bệnh, dovậy nó phản ánh ngay được diễn biến của tình trạng viêm

Procalcitonin

Nguồn gốc: Procalcitonin (PCT) là một tiền chất của hormon calcitonin,

gồm 116 acid amin, được được bài tiết bởi các tế bào C của tuyến giáp, tế bào

gan, bạch cầu đơn nhân (khi có nhiễm khuẩn), phổi và ruột Nội độc tố vikhuẩn, các cytokin tiền viêm như IL-6 và TNF-α là những tác nhân chính kíchthích cơ chế tăng sinh PCT, với sự có mặt của mRNA hiện diện trong mọi tếbào, nhưng nơi tổng hợp và giải phóng PCT chủ yếu vẫn là tại gan [84].

Hình 1.3 Nguồn gốc của procalcitonin

Nguồn: Theo Linscheid P (2003) [80]

Quá trình sản xuất PCT gồm hai hướng:

Sản xuất PCT trong điều kiện sinh lý: bình thường PCT được tạo ra bởi

tế bào C của tuyến giáp trong đáp ứng với kích thích hormon Sau khi đượctiết ra, dưới tác dụng của enzyme ly giải, PCT tiếp tục biến đổi nhờ cácenzyme thành các peptid có phân tử lượng nhỏ hơn như: calcitonin (32 acidamin), katacalcin (21 acid amin) Sự bài tiết PCT được kích thích bởi sự giatăng nồng độ Canxi máu cũng như sự kích thích các của các hormon khác nhưglucocortioid, glucagon, gastrin hoặc adrenalin Ngược lại, somatostatin vàvitamin D ức chế tổng hợp PCT [84]

Sản xuất PCT trong nhiễm khuẩn: Các tác nhân khởi tạo cho sự tổng

hợp PCT là các cytokin tiền viêm như IL-1, TNF-α hoặc những thành tố củamàng tế bào vi sinh vật như peptidoglycan Sau khi được kích thích bởi nhiễmkhuẩn, lượng mRNA của PCT có thể được phát hiện trong tất cả các mônghiên cứu [84] Các nhà nghiên cứu cho rằng, đầu tiên các bạch cầu đơnnhân gắn kết được kích thích bởi cytokin sẽ giải phóng PCT với lượng thấp(trong vòng 2

giờ) Tuy nhiên đây là giai đoạn tổng hợp rất quan trọng và từ đó nhanh chóngtạo ra một lượng lớn PCT trong tất cả các mô Trong nhiễm khuẩn, PCT đượctạo ra ở tất cả các tế bào nhu mô và bài tiết vào hệ thống tuần hoàn Hơn nữa,

do các tế bào nhu mô là dạng mô phổ biến nhất ở người, điều này lý giải tạisao có thể tạo ra một nồng độ cực lớn PCT (tăng gấp 100.000 lần so với nồng

độ sinh lý) [27] Quá trình tổng hợp PCT tiếp tục xảy ra đến khi nào vẫn còn

sự kích thích tổng hợp do nhiễm khuẩn

Chức năng: PCT có nhiều ưu điểm hơn hẳn so với các dấu ấn sinh học

khác PCT đặc hiệu cho tình trạng nhiễm khuẩn, không bị ảnh hưởng bởinhiễm virus hoặc các đáp ứng tự miễn khác [84], thời gian bán hủy dài (24h),nồng độ trong máu độc lập với chức năng thận PCT giúp phân biệt bệnh nhân

có nhiễm khuẩn hay không nhiễm khuẩn Nồng độ PCT thấp có giá trị cao đểloại trừ nhiễm khuẩn huyết, ngược lại nồng độ PCT cao ủng hộ chẩn đoánnhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn nhất là khi có rối loạnchức năng các cơ quan, hậu quả của quá trình viêm toàn thân, suy đa tạng.PCT giúp rút ngắn thời gian chẩn đoán bệnh, phân biệt được nhiễm khuẩn do

vi khuẩn hay virus, theo dõi đáp ứng với điều trị kháng sinh và kiểm soát ổnhiễm khuẩn tốt hơn các dấu ấn sinh học khác

Động học: nghiên cứu đặc điểm động học của PCT ở nhiễm khuẩn cho

thấy PCT tăng sau 2-3 giờ và đạt nồng độ đỉnh sau 12-24 giờ Thời gian bánhủy trong hệ tuần hoàn là 24-30 giờ, nồng độ PCT rất ổn định và dễ dàng chophép phát hiện trong huyết thanh Sau đó, nồng độ PCT giảm dần và trở vềbình thường sau đó [40] Nồng độ CRP tăng chậm sau 12 giờ nhiễm khuẩn vàchỉ đạt tối đa sau 48 giờ, các cytokin có thể tăng sớm hơn song thời gian bánhủy nhanh, kỹ thuật định lượng phức tạp hơn nên ít thích hợp trong điều kiệnhiện nay Nồng độ của PCT tăng, giảm tương ứng với mức độ nặng củanhiễm khuẩn, vì vậy biểu đồ động học của PCT được dùng để theo dõi diễnbiến của nhiễm khuẩn và đánh giá hiệu quả điều trị

Hình 1.4 Động học của một số dấu ấn sinh học sau khi được kích thích

sản xuất bởi nội độc tố

Nguồn: Meisner, 2005”[89]

Vai trò của PCT trong nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn

Năm 1993, Assicot và cộng sự là những người đầu tiên nghiên cứuthấy nồng độ PCT tăng cao ở bệnh nhân nhiễm khuẩn [21] Từ đó đến nay đã

có rất nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò của PCT huyết thanh trong chẩn đoán

và điều trị bệnh nhân nhiễm khuẩn, đặc biệt là các bệnh nhân NKN và SNK.Trong một nghiên cứu phân tích gộp của Christina Wacker và cộng sự trên 30thử nghiệm lâm sàng với 3244 bệnh nhân Kết quả phân tích cho thấy vớingưỡng nồng độ PCT 1,1ng/ mL cho phép chẩn đoán NKN với độ nhạy là0,77 (KTC 95%: 0,72–0,81) và độ đặc hiệu tương ứng 0,79 (KTC 95% :0,74–0,84 ; diện tích dưới đường cong ROC (AUC) là 0,85 (KTC 95% 0,81–0,88)[124] Nghiên cứu chỉ ra PCT là một dấu ấn sinh học hữu ích trong chẩn đoánnhiễm khuẩn ở các bệnh nhân nặng

Ngoài ra, PCT có thể giúp phân biệt nguyên nhân do nhiễm khuẩn hoặc khôngphải vi khuẩn, có vai trò trong định hướng sử dụng kháng sinh và tiên lượngmức độ nặng, tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn.Trong một phân tích gộp của Philipe Schuetz trên 4211 bệnh nhân sử dụngPCT

trong hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn hô hấp Kết quả cho thấy sử dụng PCTgiúp làm giảm tỷ lệ thất bại trong điều trị kháng sinh so với điều trị thườngquy Nhóm sử dụng PCT rút ngắn được thời gian sử dụng kháng sinh từ 8ngày xuống 4 ngày so với nhóm chứng [107] Tác giả Mat Nor nghiên cứutrên 67 bệnh nhân NKN cho thấy thấy độ thanh thải PCT sau 48 giờ ở bệnhnhân sống sót cao hơn có nghĩa so với bệnh nhân tử vong; với điểm cắt <30%

độ thanh thải PCT 48 giờ có giá trị tiên lượng tử vong với diện tích dướiđường cong ROC (AUC) là 0,69 (0,53-0,84) [87]

Cytokin

Cytokin là các protein hay glycoprotein không phải kháng thể được sảnxuất và phóng thích bởi các tế bào bạch cầu và một số tế bào khác không phảibạch cầu Cytokin có trọng lượng phân tử 8000 - 25000 Da và đóng một vaitrò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết [57]

Hoạt tính sinh học, chức năng: các cytokin đều là các chất trung gian

hòa tan có tác dụng khởi động đáp ứng miễn dịch và phản ứng viêm Chứcnăng sinh học chung của các cytokin là trung gian trao đổi thông tin giữa các

tế bào Một số cytokin còn có tác dụng ức chế miễn dịch như yếu tố chuyểndạng tăng trưởng, IL-10 được tiết ra bởi nhiều loại tế bào, kể cả tế bào T làyếu tố ức chế miễn dịch mạnh [10]

Cơ chế tác dụng của các cytokin: các cytokin sau khi được giải phóng

sẽ gắn lên các thụ thể bề mặt làm biến đổi ARN và quá trình tổng hợp protein.Các cytokin điều hòa cường độ và thời gian đáp ứng miễn dịch bằng cách ứcchế hoặc phong bế sự tăng sinh của các tế bào khác nhau có khả năng tiết cáckháng thể hoặc các cytokin khác Sự gắn của cytokin vào thụ thể màng tế bàotương ứng sẽ truyền tín hiệu vào trong tế bào này gây ra những thay đổi tronghoạt hóa và biểu hiện các gien [10]

Động học của cytokin: khi khảo sát nồng độ các cytokin và dấu ấn sinh

học khác sau khi kích thích sản xuất bởi nội độc tố, nhận thấy nồng độ TNFtăng rất nhanh, đạt đỉnh sau một giờ và giảm dần về bình thường trong khoảng12-24 giờ sau đó IL-6 tăng chậm hơn, đạt đỉnh sau 2 giờ và giảm cũng chậmhơn, về bình thường sau khoảng 72 giờ [89] Một số loại cytokine thường gặp:

● Yếu tố hoại tử u (TNF):

Yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α), ban đầu được gọi là cachexin,được phát hiện vào năm 1975 và có khả năng ly giải các khối u trong thựcnghiệm (do đó được đăt tên "yếu tố hoại tử khối u") [39]

TNF-α là phân tử protein có trong lượng 17 kDa, được sản xuất bởi cácđại thực bào hoạt hóa đáp ứng với vi khuẩn, đặc biệt là lipopolysaccharid(LPS) của vi khuẩn Gram âm Đây là một chất trung gian quan trọng của quátrình viêm cấp tính TNF-α gián tiếp lôi kéo bạch cầu trung tính và đại thựcbào đến các vị trí bị nhiễm trùng bằng cách kích thích các tế bào nội mô đểsản xuất các phân tử kết dính và sản xuất các chemokin, là các cytokin hóahướng động bạch cầu [73] TNF-α cũng tác động lên vùng dưới đồi để gây sốt

và tăng cường việc sản xuất các protein trong pha cấp tính

TNF-α không chỉ có tác dụng gây hoại tử khối u mà nó còn đóng mộtvai trò quan trọng trong quá trình đáp ứng viêm, có tác dụng loại bỏ các tácnhân gây bệnh khác nhau xâm nhập vào cơ thể Cùng với IL-1, TNF-α hoạtđộng trên rất nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm các tế bào T, tế bào B,bạch cầu đa nhân trung tính, các nguyên bào sợi, tế bào nội mô và các tế bàotuỷ xương Nó giúp cho các tế bào này tiết ra rất nhiều yếu tố cần thiết chomột đáp ứng viêm hiệu quả [117]

Các nghiêm cứu trên thực nghiệm cho thấy vai trò của TNF-α bảo vệ chống

lại một số tác nhân gây bệnh như Mycobacterium tuberculosis, M avium, M.

bovis, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), Aspergillus fumigatus, Histoplasma capsulatum, Toxoplasma gondii, Cryptococcus neoformans và Candida

albicans [16], [88] Những vi sinh vật này không bị tiêu diệt bởi cơ chế đáp

ứng của vật chủ mà được cô lập trong các u hạt, trung tâm của đại thực bào, tếbào khổng lồ đa nhân, và các mảnh vỡ hoại tử được bao bọc bởi đại thực bào

và tế bào lympho [17] Nhiều nghiên cứu cho thấy TNF tăng cao trong bệnh lýnhiễm khuẩn được xem là yếu tố giúp tiên lượng mức độ nặng cũng như tiếntriển của nhiễm khuẩn đến sốc nhiễm khuẩn và suy đa tạng [10]

● Interleukin 6 (IL-6):

IL-6 là một glycoprotein 21kDa được sản xuất bởi nhiều loại tế bào baogồm tế bào lympho, nguyên bào sợi và tế bào đơn nhân IL-6 có nhiều tácdụng sinh học như hoạt hóa tế bào lympoho B và T, kích thích sản xuấtprotein ở gian trong giai đoạn cấp tính, kích thích sinh máu và sản xuấtthrombopoietin [29] Trong thực nghiệm, IL-6 ức chế sản xuất TNF-α và IL-1[29] Vai trò chính xác của IL-6 trong nhiễm khuẩn huyết còn chưa rõ ràng.Khi truyền IL-

6 vào động vật thí nghiệm không thấy có biểu hiện các triệu chứng như nhiễmkhuẩn [29]

Khi thử nghiệm tiêm nội độc tố hoặc vi khuẩn vào động vật, kết quảphát hiện được IL-6 trong huyết tương Kuhns tiêm nội độc tố vào nhữngngười tình nguyện khỏe mạnh thấy rằng TNF-α huyết tương đạt đỉnh ở thờiđiểm 1,5–2 h sau tiêm, trong khi IL-6 đạt đỉnh 4 giờ Sự xuất hiện của IL-6huyết tương trong nhiễm khuẩn huyết có thể liên quan trực tiếp đến TNF-α vàsản xuất IL-1 [29]

So với các cytokin khác, nồng độ IL-6 tương quan chặt với mức độnặng của nhiễm khuẩn huyết mặc dù trong thực tế vai trò của IL-6 ở NKH cònchưa thực sự rõ ràng Các giả thuyết cho thấy, IL-6 có thể là một dấu ấn sinhhọc kích hoạt dòng thác cytokin Nó phản ánh mối liên quan với tình trạng đápứng viêm của cơ thể và mức độ nặng của bệnh Hack và cộng sự thấy 32trong số

37 bệnh nhân NKH được điều trị tại khoa hồi sức tích cực có tăng nồng độ

IL-tương quan với tỷ lệ tử vong Damas nghiên cứu trên 40 bệnh nhân nhiễmkhuẩn

huyết thấy nồng độ đỉnh của IL-6 có liên quan với nồng độ đỉnh của TNF-α,thang điểm APACHE II và tăng tỷ lệ tử vong [45] Một số nghiên cứu kháccũng đã chứng minh được mối liên quan giữa nồng độ IL-6 và mức độ nặngcũng như tiên lượng NKH [10] Như vậy, Nồng độ IL-6 trong huyết tương ởnhiễm khuẩn huyết dường như là một dấu ấn sinh học chỉ báo tốt trong hoạthóa dòng thác cytokin, dự đoán rối loạn chức năng cơ quan và tử vong.

1.3 Vai trò của presepsin trong nhiễm khuẩn huyết

1.3.1 Nguồn gốc và cấu trúc của presepsin

Presepsin (sCD14-ST) là một dấu ấn sinh học được sử dụng trong chẩn đoánnhiễm khuẩn huyết vào năm 2004 Đây là một peptid có kích thước13 kDađược tạo ra bởi sự thủy phân protein dạng hòa tan của cụm biệt hóa CD14(sCD14) Cụm biệt hóa 14 (CD14) là một glycoprotein có trên bề mặt màng tếbào bạch cầu đơn nhân và đại thực bào (mCD14) CD14 tồn tại dưới hai dạng,một dạng được neo vào màng tế bào bằng đuôiglycosylphosphatidylinositol (GPI) (mCD14), một dạng khác là dạng hòa tan(sCD14) mCD14 đóng vai trò như thụ cảm thể gắn với nội độc tố vi khuẩn,lipopolysccharide (LPS) và phức hợp LPS – protein gắn lipopolysaccharide(LBP), các phân tử này gắn vào thụ thể giống Toll (TLR), gây ra sự kích hoạtphản ứng viêm như hoạt hóa tế bào, thực bào và sản xuất cytokin giúp cơ thểchống lại tác nhân gây bệnh [105] Sau khi thụ thể giống Toll được hoạt hóa,mCD14 trải qua quá trình phân giải protein, sản xuất hai dạng hòa tan(sCD14) kích cỡ khác nhau sCD14 nhỏ hơn được tạo ra bởi sự thủy phân củamCD14 và dạng lớn hơn được sản xuất ở nội bào và giải phóng trực tiếp từ tếbào theo con đường độc lập với thủy phân protein [43] CD14 hiện diện chủyếu trên bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào lympho

B và cũng như trên tế bào sụn, tế bào đuôi gai và tế bào biểu mô ruột củangười Tế bào gan cũng có thể biểu lộ CD14, đặc biệt khi nhiễm nội độc tố[82] Có 2 dạng CD14 hòa tan tồn tại trong huyết tương của người khỏemạnh với nồng độ rất thấp bao gồm phân tử có trọng lượng 49

KDa và 55 KDa sCD14 đóng vai trò quan trọng trong trung gian đáp ứng miễn dịch với LPS của các tế bào không có cụm biệt hóa CD14 như tế bào nội

Protein

Thủy phân Protein

Ly giải Lysosom

Hình 1.5 Quá trình tổng hợp presepsin Nguồn: http://www.pathfast.eu/mechanism-of-presepsin-secretion

1.3.2 Động học của presepsin

Phân tử presepsin được kích thích sản xuất bởi nội độc tố vi khuẩn,nồng độ presepsin tăng trong vòng 2 giờ sau khi nhiễm vi khuẩn, đạt nồng độđỉnh sau 3 giờ Đặc điểm này làm cho phân tử presepsin trở thành dấu ấn sinhhọc đáp ứng nhanh nhất với nhiễm khuẩn khi so sánh với procalcitonin (PCT)

và CRP với thời gian hoạt hóa tương ứng là 6-12 giờ và 12-24 giờ Thời gianbán thải trong huyết tương là 4-5 giờ, so với 12-24 giờ đối với PCT, cho phépđánh giá sớm cũng như hiệu quả trong điều trị Presepsin được đào thải chủyếu qua thận

SIRS Nhiễm khuẩn huyết

Cấy máu dương tính

Hình 1.6: Động học presepsin khi được kích thích sản xuất bởi nội độc tố

Nguồn: Shozushima T [108]

1.3.3 Giá trị của presepsin huyết tương trong nhiễm khuẩn huyết

Presepsin là một dấu ấn sinh học mới có vai trò xác định sớm nhiễmkhuẩn huyết, theo dõi hiệu quả điều trị kháng sinh và có giá trị trong tiênlượng mức độ nặng và tử vong ở bệnh nhân NKH và SNK

Nhiều nghiên cứu đã xác định độ chính xác của presepsin trong chẩnđoán hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS), nhiễm khuẩn huyết và sốcnhiễm khuẩn ở các bệnh cảnh lâm sàng khác nhau Các phân tích gộp cho thấypresepsin là một dấu ấn sinh học có giá trị trong chẩn đoán nhiễm khuẩn với

độ nhạy, độ đặc hiệu lần lượt là 0,83 và 0,78, độ chính xác của chẩn đoán dựatrên diện tích dưới đường cong ROC là 0,88 [132]

Các nghiên cứu thuần tập đa trung tâm đã chứng minh sự khác biệt có ýnghĩa thống kê về nồng độ presepsin giữa bệnh nhân nhiễm khuẩn và bệnhnhiễm trùng không do vi khuẩn Nồng độ presepsin ở giá trị ngưỡng 600 pg/

mL có độ nhạy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán lần lượt là 87,8% và 81,4%.Nghiên

cứu cũng chỉ ra sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê về nồng độ presepsin

ở bệnh nhân nhiễm khuẩn cục bộ và nhiễm khuẩn toàn thân, giữa nhiễm vikhuẩn gram dương so với gram âm, cũng như nhóm cấy máu âm tính so vớinhóm dương tính, điều này có thể làm giảm giá trị của presepsin trong nhiễmkhuẩn huyết [50]

Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm đánh giá vai trò củapresepsin trong theo dõi tiến triển và biến chứng của bệnh thấy nồng độpresepsin tăng cao có liên quan với mức độ rối loạn chức năng cơ quan (điểmSOFA) [85] Nghiên cứu cũng cho thấy vai trò của presepsin trong việc theodõi đáp ứng của cơ thể với liệu pháp kháng sinh - Bệnh nhân có tăng nồng độpresepsin trong 7 ngày đầu tiên thường liên quan với liệu pháp kháng sinhđiều trị không thích hợp Ngoài ra, nghiên cứu cũng xác định giá trị tiên lượngngắn hạn và dài hạn của presepsin Nồng độ presepsin ở nhóm tử vong caohơn có ý nghĩa so với nhóm còn sống Bệnh nhân nhiễm khuẩn đường hô hấp

có nồng độ presepsin thấp hơn bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng và nhiễmkhuẩn tiết niệu [81], [85]

Một nghiên cứu khác cho thấy nồng độ presepsin tăng lên ở giai đoạnsớm của nhiễm khuẩn huyết và tăng theo sự tiến triển của bệnh Nồng độpresepsin tăng cao nhất trong sốc nhiễm khuẩn Phân tích đường cong ROCxác định điểm cắt của presepsin để phân biệt giữa hội chứng đáp ứng viêm hệthống và nhiễm khuẩn huyết thấy điểm ở cắt của 581 pg/mL, có độ nhạy và

độ đặc hiệu lần lượt là 65% và 100%, diện tích dưới đường cong ROC (AUC)

là 0,83 Khi kết hợp giữa presepsin với thang điểm MEDS, diện tích dướiđường cong AUC cao hơn có ý nghĩa là 0,95, với độ nhạy và độ đặc hiệu lầnlượt là 85% và 100% [38] Các nghiên cứu tương tự khác cho thấy AUC củapresepsin trong chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết là 0,82, trong tiên lượng nhiễmkhuẩn nặng với diện tích dưới đường cong (AUC) là 0,840 và khi kết hợp củapresepsin và điểm MEDS thì AUC là 0,875 [81]

Như chúng ta biết presepsin là một phân tử protein nhỏ (13 kDa) vàđược đào thải qua thận, mức độ của presepsin trong huyết tương phụ thuộcnhiều vào thận chức năng Giảm mức lọc cầu thận là nguyên nhân gây tăngnồng độ presepsin trong huyết tương và do đó, nồng độ presepsin cao hơn giátrị ngưỡng ở bệnh nhân suy thận phải được phiên giải một cách cẩn thận [74],[90] Một nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê vềnồng độ presepsin giữa bệnh nhân có tổn thương thận do nhiễm khuẩn vàkhông do nhiễm khuẩn (dựa trên tiêu chuẩn đánh giá tổn thương thận theoRIFLE), đây là hạn chế sử dụng presepsin ở bệnh nhân suy thận [90] Tuynhiên, vấn đề này cần có thêm nhiều nghiên cứu hơn để đánh giá chính xác.

Một số nghiên cứu khác cho thấy vai trò của presepsin tốt hơn so vớiPCT và CRP trong chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết [81] Mặc dù còn nhiềutranh cãi về giá trị của nó nhưng presepsin là một dấu ấn sinh học giúp chẩnđoán sớm nhiễm khuẩn huyết, theo dõi hiệu quả điều trị và tiên lượng

1.4 Các nghiên cứu về presepsin huyết tương trong nhiễm khuẩn trên thế giới và Việt Nam

1.4.1 Nghiên cứu về nồng độ và vai trò presepsin huyết tương trong chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn.

Trong những năm gần đây số lượng nghiên cứu về vai trò của presepsintrong chẩn đoán sớm nhiễm khuẩn huyết ngày càng nhiều Hầu hết tất cả cácnghiên cứu đều cho thấy được giá trị của presepsin trong chẩn đoán nhiễmkhuẩn Tác giả Shozushima và cs (2011) [108] nghiên cứu trên 41 bệnh nhânnhiễm khuẩn và 128 người khỏe mạnh Kết quả cho thấy, nồng độ presepsin ởnhóm không có nhiễm khuẩn là 294,2 ± 121,4 pg/ml; ở nhóm nhiễm khuẩncục bộ là 721,0 ± 611,3 pg/ml; hội chứng đáp ứng viêm hệ thống: 333,5 ±130,6 pg/ml; nhiễm khuẩn huyết: 817,9 ± 572,7 pg/ml và nhiễm khuẩn nặng:1.992,9

± 1509,2 pg/ml; Nồng độ presepsin ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn cục bộ,nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn nặng cao hơn có ý nghĩa so với ở những

bệnh nhân không nhiễm khuẩn Khi so sánh với các dấu ấn sinh học kháctrong chẩn đoán nhiễm khuẩn dựa trên phân tích diện tích dưới đường congROC, nghiên cứu cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) của presepsin là0,845 cao hơn so với procalcitonin (AUC 0,652), protein phản ứng C (AUC0,815) và IL-6 (AUC 0,672) Giá trị điểm cắt của presepsin trong chẩn đoánnhiễm khuẩn là 399 pg/ml, độ nhạy 80,3% và độ đặc hiệu là 78,5%.

Endo và cộng sự (2012) [50] nghiên cứu trên 185 bệnh nhân nhiễmkhuẩn (110 nam, 75 nữ) và 70 bệnh nhân không nhiễm khuẩn được chọn làmnhóm chứng Nồng độ presepsin ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn toàn thân vànhiễm khuẩn cục bộ cao hơn có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân không nhiễmkhuẩn Xác đinh giá trị chẩn đoán của các dấu ấn sinh học dựa vào diện tíchdưới đường cong ROC (AUC), nghiên cứu thấy rằng AUC của presepsin là0,908, AUC của PCT là 0,905 và AUC của IL-6 là 0,825 Ngưỡng nồng độcủa presepsin giúp phân biệt nhiễm khuẩn và không nhiễm khuẩn là 600 pg/

ml, với độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 87,8% và 81,4% Nồng độpresepsin không khác biệt giữa những bệnh nhân nhiễm khuẩn gram dương vàgram âm Độ nhạy của cấy máu là 35,4% và độ nhạy với presepsin là 91,9%.Cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa về nồng độ presepsin giữa nhóm cấymáu dương tính và âm tính Do vậy, presepsin là dấu ấn sinh học có giá trịtrong chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết, vượt trội hơn so với các dấu ấn sinh họckhác như PCT, IL-6 và cấy máu

Liu B và cs (2013) [81] nghiên cứu trên 859 bệnh nhân nhiễm khuẩn có

ít nhất hai tiêu chuẩn chẩn đoán trong hội chứng đáp ứng viêm hệ thống(SIRS) và 100 người khỏe mạnh được điều trị tại khoa cấp cứu bệnh việnChao-yang, Bắc Kinh từ năm 2011 đến năm 2012 Bệnh nhân nhiễm khuẩnđược chia thành

4 nhóm: SIRS, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn.Tại thời điểm nhập viện, nồng độ presepsin huyết tương tăng theo mức độnặng nhiễm khuẩn huyết Diện tích dưới đường cong của presepsin (AUC:0,820)

cao hơn có ý nghĩa so với PCT (AUC 0,724) (p < 0,001) trong chẩn đoánnhiễm khuẩn huyết Sử dụng giá trị ngưỡng presepsin là 317 pg/ml để chẩnđoán nhiễm khuẩn có độ nhạy là 70,8%, độ đặc hiệu là 85,8%, giá trị tiênđoán dương (PPV) là 93,2%, giá trị tiên đoán âm (NPV) là 51,6%, độ chínhxác dự đoán là

74,8%, Tỉ số dương tính khả dĩ (LR+) là 4,99 và Tỉ số âm tính khả dĩ (LR–) là0,34 Sử dụng giá trị ngưỡng PCT 0,25 ng/ml để chẩn đoán nhiễm khuẩn, độnhạy là 60,0%, độ đặc hiệu là 77,7%, PPV là 92,9%, NPV là 28,4%, độ chínhxác dự đoán là 63,0%, LR+ là 2,69 và LR– là 0,51 [81] Diện tích dưới đườngcong của presepsin (AUC 0,840) cao hơn có ý nghĩa so với PCT (AUC 0,741;

p < 0,01) Diện tích dưới đường cong khi kết hợp presepsin và điểm MEDShoặc điểm APACHE II cao hơn đáng kể so với điểm MEDS hoặc điểmAPACHE II (0,875 so với 0,818 hoặc 0,858 so với 0,744; p < 0,01) trong dựđoán nhiễm khuẩn nặng Sử dụng giá trị ngưỡng presepsin là 449 pg/ml để dựđoán nhiễm khuẩn nặng, độ nhạy là 82,4%, độ đặc hiệu là 72,4%, PPV là71,3%, NPV là 83,2%, độ chính xác dự đoán là 77,0%, LR+ là 2,99, và LR–là

0,24

Diện tích dưới đường cong của presepsin để dự đoán sốc nhiễm khuẩn (AUC:0,790) cao hơn so với PCT (0,768), nhưng không có ý nghĩa thống kê (p >0,05) Diện tích dưới đường cong khi kết hợp presepsin và điểm MEDS hoặcđiểm APACHE II cao hơn có ý nghĩa so với presepsin đơn thuần trong dựđoán sốc nhiễm khuẩn (0,924 so với 0,790, p < 0,01; 0,868 so với 0,790, p <0,05) và không có sự khác biệt khi kết hợp presepsin và MEDS hoặc thangđiểm APACHE II so với điểm MEDS hoặc điểm APACHE II đơn thuần (p >0,05) AUC khi kết hợp presepsin và điểm MEDS lớn hơn so với kết hợp củapresepsin và điểm số APACHE II (p < 0,05) Sử dụng giá trị ngưỡng cắtpresepsin là 550 pg/ml để dự đoán sốc nhiễm khuẩn, độ nhạy là 85,7%, độ đặchiệu là 63,6%, PPV là 28,5%, NPV là 96,3%, độ chính xác dự đoán là 66,8%,

LR + là 2,35 và LR– là 0,22 [81]

El-Shafie và cộng sự (2017) [49] nghiên cứu trên 31 bệnh nhân nhiễmkhuẩn, chia làm 2 nhóm: nhóm nhiễm khuẩn huyết (13 bệnh nhân) và nhóm

có hội chứng đáp ứng viên hệ thống (SIRS) (18 bệnh nhân) và 10 bệnh nhânkhỏe mạnh làm nhóm chứng Tuổi trung bình ở nhóm nghiên cứu là 60, namgiới chiếm 51,6%, bệnh lý nội khoa chiếm 83,3% Nồng độ presepsin trungbình trong nhóm chứng là 116,5 pg/ml Nồng độ presepsin huyết thanh ở thờiđiểm nhập viện, ngày 2 và 4 ở nhóm nhiễm khuẩn huyết cao hơn có ý nghĩa

so với nhóm SIRS lần lượt là (1228,5 pg/ml so với 200 pg/ml, p < 0,001),(905 pg/ml so với 210 pg/ml, p < 0,001) và (700 pg/ml so với 190 pg/ml, p <0,001) Diện tích dưới đường cong của presepsin trong chẩn đoán nhiễmkhuẩn ở thời điểm nhập viện, ngày thứ 2, ngày thứ 4 (AUC 1) Sử dụng giá trịngưỡng cắt presepsin huyết thanh ở thời điểm nhập viện là 422 pg/mL, ngàythứ 2 là 427,5 pg/mL, và ngày thứ 4 là 410,5 pg/mL, có độ nhạy và độ đặchiệu 100% để dự đoán nhiễm khuẩn huyết

Carpio và cộng sự (2015) [38] nghiên cứu trên 125 bệnh nhân có biểuhiện của hội chứng đáp ứng viêm hệ thống có/hoặc không nhiễm khuẩn huyết

và 123 bệnh nhân khỏe mạnh làm nhóm chứng Nồng độ presepsin được đo ởthời điểm 8h, 24h và 48h ở thời điểm nhập viện Nồng độ presepsin trung bìnhcủa nhóm chứng và nhóm bệnh lần lượt là 130 và 1945 pg/ml Nồng độpresepsin khác nhau có ý nghĩa giữa nhóm SIRS, nhiễm khuẩn huyết, nhiễmkhuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn Nồng độ presepsin có khả năng phân biệt sựgiữa SIRS và nhiễm khuẩn huyết ở thời điểm nhập viện vào khoa cấp cứu vớidiện tích dưới đường cong (AUC) là 0,83 (KTC 95%: 0,751-0,891) Giá trịngưỡng tối ưu là 581 pg/ml với độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng là 65% và100% Behnes và cs (2014) [28] nghiên cứu trên 116 bệnh nhân nhiễm khuẩnnặng và sốc nhiễm khuẩn và 60 người khỏe mạnh làm nhóm chứng Nồng độpresepsin tăng dần theo mức độ nặng của nhiễm khuẩn Nồng độ Presepsin tạithời điểm nhập viện ở nhóm SIRS là 393 (pg/ml), nhiễm khuẩn huyết là 362

(pg/ml), nhiễm khuẩn nặng là 947 (pg/ml) và sốc nhiễm khuẩn 2,330 (pg/ml);Giá trị của presepsin trong chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn (AUC 0,80) so với vớiIL-6 (AUC 0,86) và PCT (AUC 0,83) vào ngày 1 khi nhập HSCC, sự khácbiệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Vào ngày thứ 3, giá trị chẩn đoánnhiễm khuẩn huyết của presepsin (AUC 0,84) tốt hơn so với PCT (AUC0,69) (p =

0,05) và IL-6 (AUC 0,81) (p > 0,05) Ngoài ra, presepsin (AUC 0,80) vẫn chothấy giá trị chẩn đoán nhiễm khuẩn nặng vượt trội so với IL-6 (AUC 0,71) vàPCT (AUC 0,66) vào ngày thứ 3 Tuy nhiên, presepsin không thể phân biệtđược sốc nhiễm khuẩn vào ngày thứ 3 (AUC 0,72) trong khi AUC của IL-6 là0,76

Giá trị ngưỡng của presepsin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết là 530pg/ml; nhiễm khuẩn nặng là 600 pg/ml; sốc nhiễm khuẩn là 700 pg/ml có độnhạy chẩn đoán > 89% Ở ngày thứ 1, bệnh nhân có nồng độ presepsin ≥700pg/ml có nguy cơ bị sốc nhiễm khuẩn cao hơn chín lần so với những bệnhnhân có nồng độ thấp hơn với độ đặc hiệu là 77%, PPV 74% và NPV là 92%,

độ chính xác chẩn đoán là 82%

Klouche và cs (2016) [70] nghiên cứu giá trị chẩn đoán và tiên lượngcủa presepsin ở 100 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, tuổi trung bình 58.3 ± 16 ;nam giới chiếm 61,1%; điểm SOFA và SAPS 2 lần lượt là 8 và 48; Nồng độpresepsin ở nhóm nhiễm khuẩn cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng Diệntích dưới đường cong của presepsin, PCT trong chẩn đoán nhiễm khuẩn lầnlượt là 0,75 và 0,8 Với ngưỡng giá trị của presepsin 466,5 pg/mL trong chẩnđoán nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn, độ nhạy và độ đặc hiệu của lầnlượt là 90 và 55%, giá trị tiên đoán dương là 82%, giá trị tiên đoán âm là 71%.Khi kết hợp giữa presepsin và PCT thấy cải thiện về độ đặc hiêu (68%) và giátrị tiên đoán dương (85%)

Tong và cộng sự (2015) [116] tiến hành phân tích gộp đánh giá vai tròcủa presepsin trong chẩn đoán nhiễm khuẩn trên 3106 bệnh nhân Phân tích cho

thấy độ nhạy, độ đặc hiệu, tỷ số khả dĩ dương, tỷ số khả năng âm và DOR củaPresepsin lần lượt là 0,83 (KTC 95% 0,77 – 0,88), 0,81 (KTC 95% 0,74 –0,87),

4,43 (KTC 95% 3,05 – 6,43), 0,21 (KTC 95% 0,14 - 0,30) và 21,56 (KTC95%

10,59 – 43,88) Diện tích dưới đường cong của presepsin trong chẩn đoánnhiễm khuẩn huyết là 0,89 (KTC 95% 0,86–0,92)

Takahashi G và cs (2016) [114] nghiên cứu trên 191 bệnh nhân nhiễmkhuẩn (111 nam và 80 nữ) Nồng độ presepsin tăng dần theo mức độ nặng củanhiễm khuẩn, ở nhóm SIRS (389 pg/ml), nhiễm khuẩn huyết (1146 pg/ml),nhiễm khuẩn nặng (1655,5pg/ml) và sốc nhiễm khuẩn (2177pg/ml) Khả năngphân biệt ở nhóm nhiễm khuẩn (nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn nặng và sốcnhiễm khuẩn) với nhóm SIRS của presepsin dựa trên diện tích dưới đườngcong ROC và tỉ số khả dĩ lần lượt là 0,89 và 4,75 cao hơn có ý nghĩa so vớiPCT, IL-

6 và CRP Khi kết hợp giữa presepsin và PCT thì diện tích dưới đường cong

và tỉ số khả dĩ trong chẩn đoán nhiễm khuẩn lần lượt là 0,91 và 4,96 cao hơn

so với chỉ số presepsin và PCT đơn thuần Diện tích dưới đường cong khi kếthợp giữa presepsin và IL-6 là 0,91 với độ nhạy là 88,4%, độ đặc hiệu 77,5%,PPV là 56.9%, NPV là 95,5% và chỉ số khả dĩ là 3,93

Kweon và cs (2014) [75] nghiên cứu trên 118 người chia làm 5 nhóm:nhóm chứng (20 người), nhóm SIRS (20 người), nhiễm khuẩn huyết (25người), nhiễm khuẩn nặng (22 người) và sốc nhiễm khuẩn (26 người) Nồng

độ presepsin ở nhóm nhiễm khuẩn cao hơn có ý nghĩa so với nhóm khôngnhiễm khuẩn (1403,47 pg/mL so với 239,00 pg/mL; p = 0,01) Ở nhóm nhiễmkhuẩn, nồng độ presepsin giảm dần ở ngày thứ 3 so với ngày thứ 1 (1403,47pg/mL so với 946,37 pg/mL; p = 0.01) Giá trị chẩn đoán nhiễm khuẩn củaprespesin với diện tích dưới đường cong ROC là 0,937 Với ngưỡng giá trị củapresepsin 430 pg/mL trong chẩn đoán nhiễm khuẩn, độ nhạy (88,7%), độ đặc

chẩn đoán nhiễm

khuẩn của presepsin cao hơn so vơi PCT (AUC 0,915), IL-6 (AUC 0,869) vàCRP (AUC 0,853).

Tóm lại, tất cả các nghiên cứu cho thấy nồng độ prespsin tăng cao ởbệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và tương quan thuận với mức độ nặng củanhiễm khuẩn huyết Presepsin có giá trị chẩn đoán sớm nhiễm khuẩn huyếtvới độ nhạy và độ đặc hiệu cao Khi kết hợp giữa presepsin với một số dấu ấnsinh học khác như PCT, IL-6 làm tăng giá trị chấn đoan nhiễm khuẩn huyết

1.4.2 Nghiên cứu về vai trò presepsin huyết tương trong tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn.

Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy giá trị của presepsin trong tiênlượng mức độ nặng và tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễmkhuẩn Tác giả Liu B và cs (2013) [81] nghiên cứu trên 859 bệnh nhân nhiễmkhuẩn thấy diện tích dưới đường cong của presepsin để dự đoán tử vong 28ngày ở bệnh nhân nhiễm khuẩn là 0,658, thấp hơn so với PCT (0,6679; p >0,05), điểm MEDS (0,719; p > 0,05) và điểm APACHE II (0,722; p < 0,05).Diện tích dưới đường cong của presepsin khi kết hợp với điểm MEDS hoặcthang điểm APACHE II lần lượt là 0,731 và 0,734 khác biệt có ý nghĩa thống

kê so với presepsin đơn thuần (0,658; p < 0,05) Sử dụng giá trị ngưỡngpresepsin 556 pg/ml để dự đoán tử vong trong 28 ngày ở bệnh nhân nhiễmkhuẩn, độ nhạy là 62,2%, độ đặc hiệu là 66,8%, PPV là 48,3%, NPV là 78,0%,

độ chính xác dự đoán là 65,3%, LR + là 1,87, và LR– là 0,57 Nồng độpresepsin trung bình ở nhóm tử vong cao hơn có ý nghĩa so với nhóm sống sót(748 pg/ml so với 412 pg/ml; p < 0,0001)

Khi phân tích hồi quy logistic nhị phân, presepsin (B = 0,001, tỷ lệchênh (OR) = 1,001, P = 0), điểm MEDS (B = 0,232, OR = 1,262, P = 0) vàđiểm APACHE II (B = 0,081, OR = 1.085, P = 0) là những yếu tố dự báo độclập nhiễm khuẩn nặng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn, tuy nhiên PCT (B = 0.010,

OR =

1,010, P = 0.069) không phải là yếu tố dự bào độc lập

Nồng độ presepsin (B = 0,000, OR = 1,000, P = 0,021), điểm MEDS (B =0,088, OR = 1,091, P = 0) và điểm APACHE II (B = 0,080, OR = 1,083, P =0) là các yếu tố dự báo độc lập về tử vong trong 28 ngày ở bệnh nhân nhiễmkhuẩn và PCT (B = 0,002, OR = 1,002, P = 0,536) không có khả năng dự bàođộc lập về tử vong Nồng độ presepsin có tương quan thuận với PCT, thangđiểm MEDS và thang điểm APACHE II với hệ số tương quan lần lượt là0,502, 0,414 và

0,294 (p < 0,0001) [81]

El-Shafie và cộng sự (2017) [49] nghiên cứu trên 31 bệnh nhân nhiễmkhuẩn Nồng độ presepsin ở thời điểm nhập viện, ngày thứ 2 và 4 ở nhómsống thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm tử vong với nồng độ lần lượt là 422,5pg/ml so với 1768 pg/ml (p = 0,02); 427,5 pg/ml so với 1900 pg/ml (p =0,004) và

410,5 pg/ml so với 2000 pg/ml (p = 0,002) Diện tích dưới đường cong củapresepsin trong tiên lượng tử vong ở thời điểm nhập viện, ngày thứ 2 và 4 lầnlượt là 0,755; 0,807 và 0,834 (p < 0,05) Sử dụng giá trị ngưỡng cắt presepsinhuyết thanh 900 pg/ml vào ngày thứ 4 có độ nhạy 73% và độ đặc hiệu 100%

để dự đoán tử vong ở bệnh nhân SIRS

Tác giả đánh giá mối liên quan của biến động presepsin ở các thời điểm với dựđoán tỷ lệ tử vong presepsin giảm ở 15 bệnh nhân (48,4%) và tăng 16 bệnhnhân (51,6%) Trong số 15 bệnh nhân có presepsin giảm, 14 người sống sót vàtrong 16 bệnh nhân có presepsin tăng, 10 người tử vong Có mối tương quannghịch giữa giảm presepsin và tử vong (p = 0,001) Giảm nồng độ presepsinvào ngày thứ 4 có độ nhạy 70%, độ đặc hiệu là 91%, PPV là 93% và NPV là63% để dự đoán tỷ lệ sống ở bệnh nhân SIRS [49]

Behnes và cs (2014) [28] nghiên cứu trên 116 bệnh nhân nhiễm khuẩnnặng và sốc nhiễm khuẩn và 60 người khỏe mạnh làm nhóm chứng Tỷ lệ tửvong do mọi nguyên nhân là 50% sau 30 ngày (58/116) và 62% sau 6 tháng(72/116) Nồng độ presepsin ở những bệnh nhân tử vong trong 30 ngày hoặc 6tháng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với những người còn sống (p = 0,008)

Nồng độ presepsin ngày thứ 1 và ngày thứ 8 có giá trị tiên lượng tử vong sau

30 ngày và sau 6 tháng Diện tích dưới đường cong của presepsin trong tiênlượng tử vong sau 30 ngày ở thời điểm ngày 1, ngày 3 và ngày 8 lần lượt là0,64 (p = 0,008); 0,7 (p = 0,002) và 0,69 (p= 0,02)

Klouche và cs (2016) [70] nghiên cứu giá trị tiên lượng của presepsin ở

100 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Tỉ lệ tử vong tại khoa hồi sức cấp cứu là25% Nồng độ presepsin ở nhóm tử vong cao hơn có ý nghĩa so với nhóm cònsống (1734 pg/ml so với 871 pg/ml, p= 0,0002) Tỉ lệ tử vong ở nhómpresepsin

> 1926 pg/mL cao hơn so với nhóm presepsin < 1926 pg/mL

Tóm lại, prespesin là một dấu ấn sinh học có giá trị trong tiên lượngmức độ nặng, cũng như tiên lượng tử vong tại bệnh viện, tử vong trong 1tháng, trong 3 tháng và trong 6 tháng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốcnhiễm khuẩn

Ở Việt Nam: presepsin cũng đã được ứng dụng trong chẩn đoán nhiễm

khuẩn tại một số bệnh viện như bệnh viện Trung ương Huế…Tuy nhiên, chưa

có một nghiên cứu nào đánh giá cụ thể về vai trò của presepsin huyết tươngtrong chẩn đoán cũng như tiên lượng nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn

1.4.3 Một số vấn đề cần tiếp tục nghiên cứu thêm

- Giá trị ngưỡng cắt của presepsin trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhânNKH ở những nghiên cứu khác nhau Sự khác biệt có thể do áp dụng các tiêuchuẩn chẩn đoán NKH khác nhau (ACCP/SCCM năm 1991, năm 2001 hoặctiêu chuẩn của hội hồi sức châu Âu năm 2016, mức độ nặng của nhiễm khuẩn(nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn), cỡ mẫu và thời gian lấy mẫu Do vậy,cần có thêm nhiều nghiên cứu lâm sàng đánh giá lại năng lực chẩn đoán cũngnhư xác định điểm cắt tối ưu của presepsin trong nhiễm khuẩn nặng và sốcnhiễm khuẩn

- Xác định giá trị tiên lượng tử vong của presepsin so với PCT, CRP cũng nhưcacs thang điểm đánh giá độ nặng như APACHE II, SOFA, SAPS 2 và MODS