Moi lien he lieu luong tac dung thuốc 01 2019 đh dược Hà Nội

MỤC TIÊU HỌC TẬP Phân tích được điểm khác biệt và ý nghĩa của 2 kiểu lượng giá liều - tác dụng: bậc thang và quantal  Trình bày được các ứng dụng của mối quan hệ liều - tác dụng trong

Trang 1

TƯƠNG QUAN LIỀU-TÁC DỤNG

ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ

Nguyễn Hoàng Anh

Bộ môn Dược lực - Đại học Dược Hà nội

Cường độ và thời gian tác dụng của thuốc phụ thuộc vào liều dùng và nồng độ của thuốc

tại đích tác dụng

Trang 2

MỤC TIÊU HỌC TẬP

 Phân tích được điểm khác biệt và ý nghĩa của 2 kiểu lượng giá liều - tác dụng: bậc thang và quantal

 Trình bày được các ứng dụng của mối quan hệ liều

- tác dụng trong phát triển thuốc, giám sát điều trị và

sử dụng thuốc hợp lý, an toàn

Trang 3

• Cấp độ

- Phân tử (VD: ức chế enzym)

- Tế bào (nuôi cấy tế bào in vitro, tế bào máu)

- Cơ quan hoặc tổ chức (in vitro và in vivo)

- Cơ thể (thử nghiệm lâm sàng)

- Quần thể bệnh nhân (nghiên cứu dịch tễ dược học/kinh tế dược)

• Tiêu chí đo lường tác dụng của thuốc có thể khác nhau giữa các cấp độ

• Tác dụng chung = tổng các tác dụng và đáp ứng sinh lý với tác dụng của thuốc

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA THUỐC

Trang 4

Cấp độ Tiêu chí đánh giá (endpoint)

Phân tử Ức chế farnesyl protein transferase, đóng vai

trò farnesyl hóa protein đích như HDJ2

Tế bào Ức chế tăng sinh in vitro của tế bào, khởi phát

apoptosis

Tổ chức Làm giảm kích thước khối u

Cơ thể Kéo dài thời gian sống, giảm triệu chứng, tăng

cường chất lượng cuộc sống

Tiêu chí đánh giá ở các cấp độ khác nhau

với các thuốc điều trị ung thư mới

ức chế farnesyl protein transferase

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA THUỐC

Trang 5

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA THUỐC: TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ

Tiêu chí đánh giá (outcome)

 Các tiêu chí lâm sàng/cận lâm sàng sử dụng để đo lường hiệu quả của can thiệp

 Tiêu chí đánh giá sơ cấp (primary outcome) và thứ cấp (secondary

outcomes): sơ cấp - tiêu chí chính quyết định hiệu lực thống kê, cỡ mẫu của nghiên cứu

Trang 6

Tiêu chí đánh giá sơ cấp và thứ cấp

sơ cấp (chính)

Mất các triệu chứng khó tiêu

Tử vong + nhồi máu + tai biến mạch não

Tiêu chí đánh giá

thứ cấp (phụ)

Điểm độ nặng khó tiêu (Glasgow)

Điểm chất lượng cuộc sống

Tỷ lệ tiệt trừ HP

Tỷ lệ phải tái sử dụng thuốc ức chế bài tiết acid

Tử vong chung

Tử vong do BMV

Tử vong tim mạch NMCT tử vong và không tử vong TBMN tử vong và không tử vong

Trang 7

 Tiêu chí đánh giá lâm sàng hay trung gian

 Lâm sàng: tử vong hoặc bệnh mắc kèm (biến cố lâm sàng)

 Trung gian (surrogate outcome): thông số thứ cấp liên quan gián tiếp đến các tiêu chí đánh giá mạnh

Tiêu chí đánh giá sơ cấp và thứ cấp

Trang 8

Tiêu chí đánh giá lâm sàng và trung gian

Tăng huyết áp Huyết áp động mạch NMCT, TBMN

Hen phế quản Lưu lượng đỉnh thở ra Tần suất cơn bùng phát Viêm gan B (vaccin) Hiệu giá kháng thể Tỷ lệ mắc bệnh

Đái tháo đường Đường huyết, HbA1c TBMN + NMCT + bệnh lý

võng mạc, bệnh lý thận Viêm đa khớp dạng

Trang 9

Sự khác biệt giữa tiêu chí đánh giá lâm sàng và trung gian

Trang 11

Diphenyl dimethyl dicarboxylat

Trang 12

Diphenyl dimethyl dicarboxylat

Trang 14

PHÂN LOẠI ĐÁNH GIÁ TƯƠNG QUAN

LIỀU – TÁC DỤNG

Bậc thang

(Graded)

• Thang liên tục ( liều tác dụng)

• Đo lường bằng một đơn vị sinh học

• Tương quan giữa liều và cường độ tác dụng Quantal • Tác dụng không hoặc tất cả

• Nghiên cứu trên quần thể

• Tương quan giữa liều và tần suất xuất hiện tác dụng

Trang 15

Tương quan liều – tác dụng kiểu bậc thang: Erythropoietin và thiếu máu

Eschbach JW et al NEJM 1987; 316: 73-78

PHÂN LOẠI ĐÁNH GIÁ TƯƠNG QUAN

LIỀU – TÁC DỤNG

Trang 16

Log liều – tác dụng Liều – tác dụng

TƯƠNG TÁC THUỐC-RECEPTOR: LƯỢNG GIÁ

Trang 17

Tác dụng hạ đường huyết/HbA1c của metformin

Garber AJ et al Am J Med 1997; 102: 491-497

TƯƠNG QUAN LIỀU–TÁC DỤNG KIỂU BẬC THANG

Trang 18

THÔNG SỐ ĐO LƯỜNG

TIỀM LỰC (POTENCY):

- Đo lường sự nhạy cảm của cơ quan/tổ chức đích với thuốc

- Liên quan đến ái lực thuốc-receptor

Trang 19

SO SÁNH ĐƯỜNG CONG LIỀU–TÁC DỤNG: TIỀM LỰC

Chiếm giữ receptor

Trang 20

ĐỘC TÍNH TẾ BÀO IN VITRO CỦA CÁC DẪN CHẤT

THIOPURIN

Adamson PC et al Leukemia Res 1994; 18: 805-810

Trang 21

ĐỘC TÍNH TẾ BÀO IN VITRO: HOẠT HÓA THÔNG QUA

CHUYỂN HÓA CÁC DẪN CHẤT THIOPURIN

Adamson PC et al Leukemia Res 1994; 18: 805-810

Trang 22

SO SÁNH ĐƯỜNG CONG LIỀU–TÁC DỤNG: HIỆU LỰC

Tác dụng thông qua tương tác

với receptor

Trang 23

SO SÁNH ĐƯỜNG CONG LIỀU–TÁC DỤNG: HIỆU LỰC

Vị trí tác dụng trên receptor: đối kháng cạnh tranh/không cạnh tranh

Trang 24

Ý NGHĨA

• Xác định liều/nồng độ điều trị

• Xác định đích tác dụng (receptor)

• Phân loại dựa trên tương tác với receptor (chủ vận, đối vận)

• So sánh tiềm lực và hiệu lực tương đối của các thuốc có

cùng tác dụng dược lý

• Thăm dò cơ chế tương tác giữa các thuốc

Trang 25

TƯƠNG QUAN LIỀU–TÁC DỤNG KIỂU QUANTALPhân bố tích lũy: phần trăm số bệnh nhân đáp ứng tại mỗi mức liều

trong thiết kế thử nghiệm lâm sàng pha 2

Trang 26

TƯƠNG QUAN LIỀU–TÁC DỤNG KIỂU QUANTAL

Giản đồ phân bố tần suất: liên quan giữa liều (tính theo liều tối thiểu có tác dụng) với số bệnh nhân đáp ứng tại mỗi mức liều

Trang 27

Giản đồ phân bố tích lũy: phần trăm số bệnh nhân đáp ứng

tại mỗi mức liều

Trang 28

Tác dụng giảm đau có nguồn gốc thần kinh

của lidocain

Ferrante FM et al Anesth Analg 1996; 82: 91-97

Trang 29

MÔ HÌNH DƯỢC LỰC HỌC LƯỢNG GIÁ TƯƠNG QUAN LIỀU–TÁC DỤNG

Mô hình E max sigmoid

Trang 30

Một số kháng sinh đáp ứng nhanh,

một số khác ít hơn

linear

• vùng liều-đáp ứng rộng

• Tăng liều đồng nghĩa với tăng hiệu quả

Trang 31

Mô hình sigmoid: ý nghĩa của độ dốc

Ít phụ thuộc vào nồng độ (khi vượt qua ngưỡng)

Trang 33

Mô hình sigmoid: ý nghĩa của Emax

Trang 35

Dược lực học: ảnh hưởng của thời gian

Tất cả các kháng sinh đều phụ thuộc thời gian

killing

Trang 36

TƯƠNG QUAN LIỀU - TÁC DỤNG IN VIVO

Trang 37

Pharmacodynamics

conc vs effect

10 -3 Conc (log)

Trang 38

Jager NG et al Expert Rev Clin Pharmacol 2016; 9: 961-979

Ứng dụng (PK/PD) trong điều trị

Trang 39

Kháng sinh nhóm quinolon: diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ

Trang 40

Kháng sinh nhóm quinolon: thông số PK/PD quyết định hiệu quả

Mô hình nhiễm trùng đùi ở chuột giảm bạch cầu với Streptococcus

pneumoniae: tác dụng của fluoroquinolon

Trang 41

PK/PD CỦA FLUOROQUINOLON

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

Vai trò của AUC 24h /MIC trong dự đoán thất bại điều trị viêm phổi bệnh viện

Trang 42

TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU: LIÊN QUAN VỚI MIC

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON

Trang 43

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU CIPROFLOXACIN

Trang 44

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

Graninger W, Zeitlinger M, Chemotherapy 2004; 50 (Suppl 1): 16-21 Chien SC et al Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 885-888

Tăng liều giúp tăng Cmax và AUC của

levofloxacin (dữ liệu trên người tình

nguyện khỏe mạnh)

Trang 45

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

Dunbar LM et al Clin Infect Dis 2003; 37: 752-760

Hiệu quả tương đương giữa 2

Trang 47

CHẾ ĐỘ LIỀU CỦA CIPROFLOXACIN TÙY THEO MỨC ĐỘ NHIỄM KHUẨN

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU CIPROFLOXACIN

Tờ Hướng dẫn sử dụng của Ciprobay (ciprofloxacin truyền TM)

Trang 48

ỨNG DỤNG CỦA TƯƠNG QUAN LIỀU - TÁC DỤNG

• Phát triển thuốc mới

- Vị trí tác dụng

- Lựa chọn liều và phác đồ điều trị

- Hiệu lực, tiềm lực và độ an toàn

- Tương tác thuốc

- Cân nhắc nguy cơ – lợi ích (chỉ số điều trị)

• Theo dõi điều trị

- Giám sát điều trị bằng nồng độ thuốc trong máu (TDM)

- Tối ưu hóa chế độ liều theo nguyên tắc PK/PD

- Sử dụng thuốc với chế độ liều hợp lý

Trang 49

Phát triển thuốc mới: Lựa chọn liều dùng và chế độ liều

Liều dùng của các thuốc hạ huyết áp hiện tại

Nguồn: Johnson GD et al Pharmacol Ther 1992; 55: 53 - 93

Trang 50

Liều dùng của các thuốc hạ huyết áp hiện tại

Trang 51

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

Blandizzi C et al Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1594-1596.

Nồng độ azithromycin trong mô amiđan sau khi dùng liều 10 mg/kg và

20 mg/kg azithromycin 3 ngày ở bệnh nhi có phẫu thuật cắt amiđan

Trang 52

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

Cohen R et al Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 297-303.

Hiệu quả vi sinh cao hơn rõ rệt khi sử dụng liều 20 mg/kg so với liều 10 mg/kg ở bệnh nhi viêm họng Tỷ lệ thất bại lâm sàng và gia tăng vi khuẩn

giảm nhạy cảm cũng thấp hơn với chế đô liều 20 mg/kg

Trang 53

• Nhóm dùng phác đồ 3 ngày có hiệu quả kém hơn phác đồ 5 ngày

 Ở người lớn, nhóm dùng liều 500 mg/ngày (3 hoặc 5 ngày) có hiệu

quả cao hơn so với kháng sinh đối chứng

Trang 55

• Vai trò của thiết kế thử nghiệm lâm sàng phase II trong lựa chọn liều và chế độ liều

• Xác định liều tối thiểu cần thiết tạo ra tác dụng chấp nhận được (Minimum dose required for satisfactory effect, MDSE)

Trang 56

ỨNG DỤNG CỦA TƯƠNG QUAN LIỀU-TÁC DỤNG

Phát triển thuốc mới: Cân nhắc nguy cơ/lợi ích

Trang 57

Phát triển thuốc mới: Chỉ số điều trị

Trang 58

Độc tính tích lũy gây suy tim phụ thuộc vào liều dùng của doxorubicin

Liều lựa chọn:

400-450 mg/m 2 với nguy

cơ < 5% gây suy tim

Van Hoff DD et al Ann Intern Med 1979; 710-717

Trang 59

PHA 2 - CASE STUDY: KHÁNG THỂ KHÁNG TNF-: CDP870

Trang 60

Trang 61

Trang 62

Xác định tiêu chí lâm sàng đầu ra (clinical endpoints)

Trang 63

Bạn quan sát thấy kết quả gì?

Trang 64

Liệu kết quả có vấn đề hay không?

Trang 65

Sử dụng 1 surrogate marker: CRP

Trang 66

Và nếu phân loại BN vào các dưới

nhóm theo trị số CRP…

Trang 67

Bạn quan sát thấy kết quả gì?

Trang 68

Trang 69

Theo dõi điều trị: Giám sát điều trị bằng nồng độ thuốc

trong máu (TDM)

Định lượng nồng độ

kèm theo

Biện giải kết quả

để cá thể hóa liều và chế độ liều

Trang 70

Áp dụng trong các trường hợp

- Khó phân biệt giữa triệu chứng của bệnh và biểu hiện độc tính của thuốc

Aronson JK BMJ 1992, 305: 1078-1080

Trang 71

co giật xảy ra cách quãng

Trang 72

- Có mối tương quan chặt giữa nồng độ thuốc trong máu với tác dụng dược

lý hoặc độc tính của thuốc

Trang 73

- Có chỉ số điều trị hẹp, có sự biến thiên lớn giữa các cá thể trong đáp

ứng của thuốc và/hoặc dược động học không tuyến tính

Aronson JK BMJ 1992, 305: 1273-1276

Trang 74

Độc tính

Hiệu quả tối ưu

Không có hiệu quả (sub-therapeutic)

Trang 75

Đường cong tác dụng và độc tính gặp nhau trước khi đạt được tác dụng cực đại

30% bệnh nhân có nồng độ carbamezepin

> 8 mg/ml (khoảng điều trị 4-10 mg/ml) có

biểu hiện độc tính trên thần kinh

Trang 76

- Có chỉ số điều trị hẹp, có sự biến thiên lớn giữa các cá thể trong đáp

Wilmer N et al BJCP 2006

Biến thiên giữa các cá thể nồng độ imatinib ghi nhận trên 50 BN CML + GIST

6 lần

Trang 77

Sự tăng nồng độ phenytoin huyết thanh không tỷ lệ với mức

tăng liều

Trang 78

Có mối quan hệ chặt giữa nồng độ phenytoin và các biến cố bất lợi

Trang 79

- Nghi ngờ có tương tác thuốc

- Thay thế biệt dược bằng thuốc generic trong một số trường hợp (hormon tuyến giáp)

- Nghi ngờ thất bại điều trị do giảm tuân thủ hoặc chế độ liều không phù hợp

Trang 80

Trang 81

Triển khai truyền liên tục kết hợp với giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa ICU, Bệnh viện Bạch mai

Trang 82

Triển khai truyền liên tục kết hợp với giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa ICU, Bệnh viện Bạch mai

Nồng độ vancomycin huyết thanh trên 55 bệnh nhân sử dụng

phác đồ truyền liên tục với mức liều duy trì hàng ngày dao động từ

35,8 - 43,3 mg/kg (1971 - 2388 mg/ngày)

Đề tài NCKH, Khoa HSTC-Khoa Dược-Khoa Vi sinh, bệnh viện Bạch mai (2017)

Trang 83

Các trường hợp nồng độ thuốc không phản ánh tốt hiệu quả

- Thuốc sử dụng ở nồng độ tại đó đã tạo ra tác dụng tối đa

- “Hit and run drugs”: Aspirin với COX-1 của tiểu cầu, PPI với bơm

proton

- Phân bố chậm: digoxin

- Dung nạp cấp (tachyphylaxis): cocaine, ephedrin

- Thông số đo lường tác dụng không chính xác: warfarin và thời gian

prothrombin

- Chất chuyển hóa có hoạt tính: một số thuốc chẹn beta

- Đồng phân quang học: thuốc chẹn beta

- Bão hòa gắn protein: nồng độ thuốc toàn phần và nồng độ thuốc dạng

tự do

Trang 84

Mối liên quan giữa liều - tác dụng: dự phòng ADR

 diclofenac sử dụng liều cao, dài ngày

Schumock GT, Thornton JT Clin Pharmacol Ther 1992; 30: 239-245

Trang 85

Ngày 03/04 09/04 10/04 11/04 12/04

Creatinin

(µmol/L)

774,6 806,9 854,0 708,7 571

Trang 86

Ciprofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin

DƯỢC ĐỘNG HỌC SO SÁNH 3 KHÁNG SINH QUINOLON

Khác biệt về - Số lần dùng/ngày

- Hiệu chỉnh liều

- Tương tác thuốc

Trang 88

Bệnh nhi nam, 11 tuổi, 23 kg sử dụng thuốc Primperan (metoclopramid) vào ngày 01/11/2012 với liều dùng chưa được đề cập trong báo cáo.

Sau khi dùng thuốc được 4 giờ, bệnh nhân xuất hiện các biểu hiện rối loạn ngoại tháp (hai mắt nhìn nghiêng sang trái, gồng ưỡn người liên tục).

Phản ứng trên bệnh nhân cải thiện sau khi ngừng thuốc, truyền tĩnh mạch ringer lactat 500 ml và uống diazepam 5 mg Bệnh nhân chưa ghi nhận tiền sử dị ứng trước đó.

Ca lâm sàng

Trang 91

 Tổng kết các trường hợp rối loạn ngoại tháp ở bệnh nhi: một số

được dùng liều vượt quá liều tối đa (0,5 mg/kg/ngày).

 Tham khảo y văn.

 Đưa tin trên Bản tin Cảnh giác Dược (số 1/2013)

 Cập nhật thông tin kê đơn (Cục quản lý Dược tháng 9/2104)

Metoclopramid

Trang 92

Metoclopramid

Trang 93

TRA CỨU THÔNG TIN VỀ LIỀU DÙNG CỦA THUỐC

Trang 94

Diclofenac

Trang 95

Cân nhắc nguy cơ tim mạch của NSAIDs không chọn lọc

Trang 98

Bệnh nhân T., 27 tuổi dùng diclofenac

để giảm đau sau mổ lấy thai.

• Không có tiền sử dị ứng.

• Không sử dụng thuốc khác.

• Ngừng dùng diclofenac, sử dụng

kháng histamin H1 => hồi phục

Trang 99

- Vai trò quan trọng của đánh giá tương quan liều/nồng độ tác dụng trong nghiên cứu phát triển thuốc mới

Ứng dụng PK/PD: cá thể hóa điều trị, TDM, đánh giá nguy cơ/lợi ích từ các chỉ số điều trị

- Tôn trọng chế độ liều phê duyệt, hiệu chỉnh liều cho các đối tượng đặc biệt

- Là thông tin quan trọng khi xem xét, bình bệnh án tại Khoa lâm sàng

Định dạng
Số trang	100
Dung lượng	8,01 MB