Dược lý LS tim mạch autosaved 2019 đh dược Hà Nội

Mục tiêu học tập• Trình bày được phân loại thuốc, đặc điểm tác dụng, cơchế, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định vàtương tác thuốc của các thuốc: chẹn beta adrenergic,chẹn kênh calci

Dược lý lâm sàng

Nhóm thuốc tác dụng

trên tim mạch

PGS TS Đào Thị Vui

Mục tiêu học tập

• Trình bày được phân loại thuốc, đặc điểm tác dụng, cơchế, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định vàtương tác thuốc của các thuốc: chẹn beta adrenergic,chẹn kênh calci và ức chế enzym chuyển và kháng thụthể AT1 angiotensin II

• Phân tích được vai trò của các thuốc trong điều trị cácbệnh tim mạch: suy tim, loạn nhịp, đau thắt ngực vàtăng huyết áp

• Phân tích được điểm khác nhau giữa dược động học,tác dụng liên quan đến lựa chọn thuốc trong điều trị

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bệnh tim mạch

là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và bệnh tật

Bệnh tim mạch

là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và bệnh tật

Bệnh tim mạch

là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và bệnh tật

Bệnh tim mạch

là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và bệnh tật

THUỐC CHẸN BETA ADRENERGIC

trong điều trị các bệnh tim mạch

Receptor Vị trí Đáp ứng Cơ chế phân tử

↑ Phospholipase C

↑ IP3, DAG

α 2

Tận cùng sợi giao cảm và phó giao cảm, tiểu cầu, một

số cơ trơn mạch máu, bài tiết

Giảm giải phóng CAT, tăng kết dính tiểu cầu, giãn mạch,

Tế bào β tuỵ, gan

Giãn cơ trơn

↑ huỷ glycogen

β 3 Tế bào mỡ Tăng huỷ lipid

NHẮC LẠI SINH LÝ HỆ ADRENERGIC

Kích thích beta 1

Kích thích beta 2

Kích thích beta 3

Kích thích receptor beta adrenergic

NHẮC LẠI SINH LÝ HỆ ADRENERGIC

Hệ quả ?

Richard E et al (2011), “Cardiovascular physiology concepts, 2 nd edition”

Kích thích β1 gây tăng hoạt động của tim

Ức chế β1 à Làm giảm nhịp tim

Giảm sức co bóp Giảm dẫn truyền

Kích thích β2 gây giãn cơ trơn

à Ức chế β2 gây co cơ trơn

Ức chế β à Giảm giải phóng acid béo tự do, Tăng LDL-c,

giảm HDL- c

Kích thích β gây tăng chuyển hoá lipid

Kích thích β gây tăng đường huyết

à Ức chế β gây hạ đường huyết

THUỐC CHẸN BETA ADRENERGIC

trong điều trị các bệnh tim mạch

Phân loại theo tính chọn lọc trên tim

Có hoạt tính cường giao cảm nội tại

Không có hoạt tính cường giao cảm

nội tại

Ức chế chọn

lọc trên β 1

Acebutolol Celiprolol

Atenolol, metoprolol, betaxolol, esmolol,

nebivolol**

Ức chế không

chọn lọc

Pindolol Oxprenolol

Propranolol, nadolol, sotalol, timolol

Labetolol*, carvedilol*

Phân loại theo ISA (hoạt tính giao cảm nội tại)

(**) Thuốc tăng hoạt tính NO, (*) Thuốc ức chế α1

TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ

Tác dụng trên tim mạch

TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ

- Giảm nhịp tim, sức co bóp timà giảm công tim, giảmtiêu thụ oxy của cơ tim

- Một số thuốc thế hệ 3 có tác dụng giãn mạchà

Giảm sức cản ngoại vi, giảm tiền gánh, hậu gánh

- Ức chế giải phóng renin và làm giảm hoat tính reninhuyết tươngà Giảm hoạt tính hệ RAA

àGiảm sức cản mạch ngoại vi, giảm tiền gánh, hậu gánhàGiảm phì đại thành tim, mạch

è Có lợi cho bệnh nhân tăng huyết áp, suy tim và suymạch vành

Tác dụng trên tim mạch

Thuốc chẹn beta trong điều trị tăng huyết áp

Thuốc chẹn beta trong điều trị tăng huyết áp

Vị trí thuốc chẹn beta

trong điều trị tăng

huyết áp hiện nay ?

Thuốc chẹn beta không là lựa chọn khởi đầu trong điều trị tăng huyết áp thường nếu không có chỉ định bắt buộc

Thuốc chẹn beta trong điều trị tăng huyết áp

Thuốc chẹn beta trong điều trị tăng huyết áp ở người mang thai:

Hoạt động bù trừ của cơ thể khi CLT giảm

↑ cung lượng tim

Hoạt động bù trừ của cơ thể

Thuốc chẹn beta trong điều trị suy tim

↓ cung lượng tim

Thuốc chẹn beta trong điều trị suy tim

Trong suy tim man, hệ giao

cảm được hoạt hoá quá

↑Cung lƯîng tim

↑ Søc co bãp c¬ tim

↓ TÇn sè tim

↓HËu g¸nh

↓TiÒn g¸nh

Thuốc chẹn beta trong điều trị suy tim

Mục tiêu điều trị suy tim mạn

Thuốc chẹn beta trong điều trị suy tim

Chẹn β

Chẹn β, If

nhập viện, giảm tử

vong do suy tim

Vai trò của thuốc trong

điều trị suy tim mạn

Thuốc chẹn beta trong điều trị suy tim

Thuốc chẹn beta trong điều trị suy tim

Thuốc nào ưu tiên điều trị suy tim?

à Carvedilol: gây hạ huyết áp nhiều

à Metoprolol, bisoprolol: ít gây huyết áp hơn

Thuốc chẹn beta trong điều trị suy tim

Một số lưu ý khi dùng chẹn beta

- Chẹn beta có thể điều trị cho các bệnh nhân có phân suấttống máu giảm (nếu không có chống chỉ định)

- Chỉ dùng khi bệnh nhân đã điều trị ổn định với các điều trịnền ( ACEI, ARB, Lợi tiểu và không có dấu hiệu ứ dịch(phù, gan to )

- Khởi đầu liều thấp và tăng liều từ từ ( tăng gấp đôi liều ítnhất mỗi 2-4 tuần ) đến mức tối đa dung npạp được Trongkhi tăng liều cần theo dõi ADR( hạ huyết áp, suy tim nặnglên, chậm nhịp )

- Chỉ một số thuốc được dùng điều trị suy tim: bisoprolol,metoprolol, carvedilol và nebivolol

- Không dùng khi : hen phế quản, đợt cấp COPD, chậmnhịp, suy nút xoang

- Không ngừng thuốc đột ngột tránh hội chứng bật lại

Thuốc chẹn beta trong điều trị đau thắt ngực

Lập lại cân bằng cung cầu về oxy cho cơ tim

Thuốc chẹn beta trong điều trị đau thắt ngực

Thuốc chẹn beta trong điều trị đau thắt ngực

Điện thế hoạt động của tim

Thuốc chẹn beta trong điều trị loạn nhịp tim

- Ở mô thiếu máu: chống rung

timà giảm tử vong khi dùng

lâu dài

Sotalol ức chế cả kênh Kali

à Kéo dài điện thế hoạt động

Chẹn beta và Ổn định màng

Làm chậm (++) Kéo dài

proparanolol, acebutolol, atenolol…

Vị trí chẹn beta trong phân nhóm thuốc điều trị loạn nhịp tim

Thuốc chẹn beta trong điều trị loạn nhịp tim

Thuốc chẹn beta trong điều trị loạn nhịp tim

So sánh giữa các thuốc chẹn beta

1 Hiệu lực ức chế beta adrenergic

So sánh giữa các thuốc chẹn beta

2 Tính chọn lọc trên tim

So sánh giữa các thuốc chẹn beta

Thuốc chẹn beta có tác dụng giãn

mạch

- Chẹn alpha 1: Labetalol, carvedilol

- Hoạt hoá NO: carvedilol, nebivolol

à Giảm sức cản mạch ngoại vi

2 Tính chọn lọc trên tim

So sánh giữa các thuốc chẹn beta

Ưu điểm của thuốc chẹn beta có tác dụng giãn mạch

Thuốc chẹn beta thế hệ mới đặc biệt là Nebivolol, một

thuốc chẹn beta thế hệ thứ 3 có những ưu điểm:

- Tác dụng dãn mạch qua Nitric Oxide: Hiệu quả hơn trong điều trị tăng huyết áp, giảm phì đại thất trái.

- Chọn lọc thụ thể beta-1 rất cao: giảm tác dụng phụ ở bệnh nhân COPD Ít gây rối loạn chuyển hoá đường và

mỡ.

- Không làm giảm khả năng cương dương ở nam giới

So sánh giữa các thuốc chẹn beta

2 Tính chọn lọc trên tim

So sánh giữa các thuốc chẹn beta

3 Hoạt tính giao cảm nội tại

So sánh giữa các thuốc chẹn beta

4 Tính ổn định màng

So sánh giữa các thuốc chẹn beta

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Ý nghĩa ?

Mức độ tan trong lipid Sinh khả dụng của thuốc Thời gian bán thải t1/2Chuyển hoá, thải trừ

- Esmolol: tiêm TM có t1/2 ngắn nhất (9 phút ) à phùhợp đau thắt ngực không ổn định đe doạ nhồi máu cơtim

- Propranolol, metoprolol: có t1/2 ngắn à bào chếdạng viên tác dụng kéo dài

- Nadolol, atenolol: có t1/2 kéo dài, và dạng bào chếkéo dài của propranolol, metoprolol à Lựa chọn tốthơn cho điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Ý nghĩa của t1/2

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Ý nghĩa ?

Thải trừ: Qua gan?

Qua thận?

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

TƯƠNG TÁC THUỐC

• Kênh calci - vai trò kênh calci trên tim, mạch

• Thuốc chẹn kênh calci

- Phân loại thuốc chẹn kênh calci

- Tác dụng và Cơ chế tác dụng

- Các chỉ định

- Dược động học

THUỐC CHẸN KÊNH CANXI

trong điều trị các bệnh tim mạch

Các loại kênh Ca++

Các loại kênh Ca++

Các loại kênh Ca++

Vị trí gắn của thuốc chẹn Ca++ trên tiểu đơn vị α 1

N Nifedipin ( mạch>cơ tim> nút)

D Diltiazem; V Verapamil (Nút xoang, nhĩ thất> cơ tim >= mạch

Tất cả dẫn xuất DHP đều gắn vào vị trí N

Amlodipin còn gắn cả vào D và V

– Kênh calci typ L (Large, Long- lasting)

• Hoạt hóa khi điện thế màng từ +30 đến +50mV

– Kênh calci typ T (Transient, Tiny)

• Hoạt hoá khi điện thế màng từ -55 đến -20mV

• Biên độ dẫn nhỏ và thời gian mở nhanh

– Kênh calci typ N (Neuronal)

• Kênh trung gian giữa Typ T và L

Các loại kênh Ca++

Các loại kênh Ca++

Kênh Ca Typ L Kênh Ca Typ L

Vai trò của kênh calci trên tim và mạch

Vai trò của kênh calci trên tim và mạch

Dòng canxi chịu trách nhiệm cho tính dễ bị kích thích của nút SA và tốc độ dẫn của nút AV

Phân loại theo cấu trúc

THUỐC CHẸN KÊNH CANXI

!0 thuốc đượcFDA cấp phép

Phân loại theo thời gian tác dụng

THUỐC CHẸN KÊNH CANXI

Phân loại theo loại vị trí tác dụng

THUỐC CHẸN KÊNH CANXI

Tác dụng và cơ chế

Chẹn kênh calci ?

Vai trò của kênh calci trên tim và mạch

Dòng canxi chịu trách nhiệm cho tính dễ bị kíchthích của nút SA và tốc độ dẫn của nút AV

Chẹn kênh calci ? Diltiazem

Verapamin

Vị trí gắn của thuốc chẹn Ca++ trên tiểu đơn vị α 1

N Nifedipin ( mạch>cơ tim> nút)

D Diltiazem; V Verapamil (Nút xoang, nhĩ thất> cơ tim >= mạch

Tất cả dẫn xuất DHP đều gắn vào vị trí N

THUỐC CHẸN KÊNH CANXI

THUỐC CHẸN KÊNH CANXI

Tác dụng trên tim

- Trên hệ thống nút (SA, AV): Ức chế kênh calci type T ức

chế dẫn truyền → chậm nhịp tim

Verapamil > diltiazem > DHP = 0

Ở̉ liều điều trị, nifedipin không ảnh hưởng đến sự dẫn

truyền qua nút nhĩ thất à không dùng điều trị loạn nhịp

èVerapamin và diltiazem được dùng điều trị loạn nhịp tim

(chủ yếu là loạn nhịp nhanh nhĩ)

- Trên TB cơ tim: Ức chế kênh calci type L àGiảm sức

co bóp của TB cơ tim → giảm nhu cầu oxy của cơ̛ tim

Verapamil > diltiazem > DHP

Thuốc ức chế kênh calci type Là giãn cơ trơn mạch máu

ưu tiên trên động mạch:

- Giãn động mạch ngoại vi → giảm sức cản ngoại vi

→ Giảm huyết áp

- Giảm co thắt mạch nãoà tăng cung cấp máu tới não

à cải thiện nhồi máu não (nimodipin)

- Giảm co thắt động mạch vành: tăng cung cấp máu cho tim

à Giảm cơn đau thắt ngực

DHP > Verapamil > Diltiazem

è DHP điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực

THUỐC CHẸN KÊNH CANXI

Tác dụng trên mạch

THUỐC CHẸN KÊNH CANXI

Nifedipin: Gây phản xạ nhịp tim nhanh nhiều nhất

Amlodipin: ít gây tăng nhịp tim do T1/2 dài

Non-DHP giãn mạch yếu:

Diltiazem: ban đầu hơi tăng nhịp tim sau đó nhịp tim giảm

do tác dụng ức chế tim trực tiếp

Verapamin không gây tăng nhịp tim phản xạ do tác dụng giãn mạch yếu, tác dụng ức chế tim trực tiếp mạnh

THUỐC CHẸN KÊNH CANXI

Dạng tác dụng kéo dài

có lợi hơn: amlodipin

hoặc dạng bào chế giải

phóng kéo dài

Các chỉ định

Điều trị tăng huyết áp

• So sánh với các thuốc chống tăng huyết áp ?

Các chỉ định

Điều trị tăng huyết áp

- Là thuốc lựa chọn đầu tay trong tăng huyết áp không cóbệnh mắc kèm

- Hiệu quả và an toàn, giảm BP và giảm nguy cơ CV dài hạn ở nhiềunhóm bệnh nhân

- Hạ huyết áp nhưng không gây tăng lipid máu, không khánginsulin

- Ít gây phản xạ bù giữ nước và ít làm tăng nhịp tim (verapamil,diltiazem)

THUỐC CHẸN KÊNH CANXI

Tác dụng không mong muốn

THUỐC CHẸN KÊNH CANXI

Tác dụng không mong muốn

THUỐC CHẸN KÊNH CANXI

Dược động học

Dihydropyridin Non dihydropyridin

Tóm tắt

THUỐC CHẸN KÊNH CANXI

Ưu tiên trên mạch Ưu tiên trên tim

- Tăng huyết áp N*, A, Nic, I, E, Nis

- Loạn nhịp tim ( D, V)

Dihydropyridin Non dihydropyridin

Tác

dụng

KMM

nhịp xoang hoặc yếu nút xoang, block nhĩ thất, Hội chứng WPW, nhồi máu cơ tim cấp (pha sớm)

Đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim (pha sớm) Suy tim tâm thu (trừ amlodipin)

Gi·n m¹ch m¹nh

à G©y ph¶n x¹ nhÞp tim nhanh, n ặng thªm thiếu m¸u cơ tim

Ức chế tim mạnh àNghẽn nhÜ thất, Kh«ng cã t©m thu, suy tim, ngừng tim.

Tóm tắt

THUỐC CHẸN KÊNH CANXI

THUỐC ỨC CHẾ HỆ RENIN – ANGIOTENSIN- ALDOSTERON

VAI TRÒ HỆ RENIN – ANGIOTENSIN- ALDOSTERON

- Phì đại cơ tim

- Xơ hóa khoảng kẽ

Trên thận:

- Co mạch đi

- Bài tiết aldosteron

- Hoạt hoá giao cảm

Touyz RM , Schiffrin EL Signal transduction mechanisms mediating the physiological and pathophysiological actions of angiotensin II in vascular smooth muscle cells PharmacolRev 2000;52:639-72

Trên tim:

Phì đại cơ tim

Xơ hóa khoảng kẽ

VAI TRÒ HỆ RENIN – ANGIOTENSIN - ALDOSTERON

Gây các biến cố tim mạch

VAI TRÒ HỆ RENIN – ANGIOTENSIN - ALDOSTERON

THUỐC ỨC CHẾ HỆ RAA

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

PHÂN LOẠI

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

- Chủ yếu là tiền thuốc: khi

vào trong cơ thể bị thủy

phân bởi esterase ở gan

thành chất co hoạt tính

- Hấp thu nhanh, nhưng

đuờng tiêu hoá

- Các thuốc qua được rau

thai và sũa mẹ

Dược động học

Tờn thuốc

Hấp thu qua đuờng tiêu hóa (%)

Liên kết protein huyết tuơng (%)

Khả dụng sinh học (%)

Nồng độ đỉnh trong huyết tuơng đạt sau

(giờ)

Thời gian bán thải (giờ)

Enalaprilat

3- 4

11 30- 35 Lisinopril 25- 30 10 25 6- 8 40

Giãn mạch thải Na +

H ạ HA Kalikrein

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

Phân phối lại lưu lượng TH, giảm phì đại thànhmạch

- Trên tim: Ít ảnh hưởng tới cung lượng tim, nhịp tim

Giảm phì đại và xơ hóa tâm thất trái

↓ aldosteron à ↑ thải Na+ àlợi niệu

↑ K+ máu,↑ thải acid uric

- Chuyển hóa: ↑ VC glucose vào TB & ↑ nhạy cảm với insulin

Tác dụng

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

Tác dụng không mong muốn

Phù mạch:

0,3%à1,6% (da đen) Nguy cơ tăng khi dùng cùng thuốc ức chế DPP4 (sitagliptin)

Xử trí?

Tăng kali máu:

Tăng khi dùng cùng lợi tiểu giữ kali

(kháng aldosteron), ARB, suy thận

Xử trí?

Chóng mặt, buồn nôn, rối loạn tiêu hoá

- Hạ huyết áp liều đầu

- Suy thận cấp (khi hẹp ĐM thận)

- Hẹp ĐM thận 2 bên

- Tăng kali máu

- Mang thai 3 tháng giữa và cuối

- Dùng cùng aliskiren (suy thận nặng, tiểu đường)

So sánh ACEI với ARB

Tiền sử phù mạch

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

Vai trò trong các bệnh tim mạch: dự phòng và điều trị

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

Vai trò trong suy tim

- ACEI làm giảm tiền gánh và hậu gánh à giảm áp lựclên thành thất trái à giảm sự tái cấu trúc cơ tim, cảithiện cân bằng oxy cho cơ tim, làm chậm sự to lên củabuồng tim.

- ACEI về lâu dài giúp cải thiện các thay đổi về thầnkinh – thể dịch trong suy tim

gian sống

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

Vai trò trong suy tim

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

Vai trò trong suy tim

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

Vai trò trong suy tim

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

Vai trò trong suy tim

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

Phối hợp thuốc cần lưu ý trong điều trị suy tim

- Lợi tiểu + ACEI: giảm liều lợi tiểu khi bắt đầu dùng ACEI

=> tránh hạ huyết áp quá mức

- Aspirin hoặc NSAID + ACEI: NSAIDs làm giảm tác dụngcủa ACEI

Vai trò trong suy tim

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

Vai trò trong 24h sau nhồi máu cơ tim cấp

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

Vai trò trong rối loạn chức năng thất trái sau nhồi máu

cơ tim

- Kéo dài thời gian sống

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

Vai trò trong suy hoặc rối loạn chức năng thất trái sau

nhồi máu cơ tim

Mortality Rates in Placebo-Controlled Trials Conducted in Patients with Acute Myocardial Infarction or at Risk for Heart Failure

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

Vai trò trong tăng huyết áp

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

Vai trò trong tăng huyết áp

THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN (ACEI)

Vai trò trong tăng huyết áp

THUỐC KHÁNG RECEPTOR AT1 (ARB)

- Tác dụng và chỉ định

Congenital Anomalies Associated With the Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin Receptor Blockers in Early Pregnancy

(Reports from the UK Medicine and Healthcare Products Regulatory Agency [Yellow Card system] Adapted from Karthikeyan VJ, Ferner RE, Baghdadi S, et al Are angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers safe in pregnancy: a report of ninety-one pregnancies J Hypertens 2011;29:396-399.) ACE, Angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin receptor blockers.

So sánh ACEI với ARB

SO SÁNH CÁC GUIDELINE THA

SO SÁNH CÁC GUIDELINE THA

SO SÁNH CÁC GUIDELINE THA

Tần suất tử vong ở nhóm placebo và nhóm enalapril

Nghiên cứu CONSENSUS

Nghiên cứu SOLVD

LiÒu dïng cña mét sè thuèc øc chÕ ACE

Perindopril

Lisinopril Enalapril

Một số thuốc ARB

Telmisartan

Losartan