dllssu dung thuoc chong dong sv đh dược Hà Nội 2019

Nat Rev Drug Discov 2011;10:61-75 LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN THUỐC CHỐNG ĐÔNG Apixapan Dabigatran Fondaparinux Tác dụng chọn lọc lên 1 yếu tố II,X: ít nguy cơ xuất huyết hơn, đặc tính chống

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG TRONG

SỬ DỤNG CÁC THUỐC

CHỐNG ĐÔNG

Giảng viên: Nguyễn thu Hằng

Mục tiêu học tập

quan đến viêc sử dụng một số thuốc chống đông thường dùng

dụng các thuốc chống đông trong phòng và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu

THUYÊN TẮC- HKTMS THƯỜNG GẶP

TRONG BV

CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG

Thromboplastin

VIIa VII

X

Prothrombin (II) Thrombin (IIa)

Fibrinogen Fribrin monomer

Các yếu tố phụ thuộc vit K,

bị ảnh hưởng bởi thuốc

chống đông kháng vit K

CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN GIAI ĐOẠN

ĐÔNG MÁU

2002

IIa

(-) trực tiếp Yếu tố IIa, đưởng uống

2004

AT + Xa + IIa (Xa > IIa)

2008

IIa

(-) trực tiếp Yếu tố IIa

1990s

Perzborn E et al Nat Rev Drug Discov 2011;10:61-75

LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN THUỐC CHỐNG ĐÔNG

Apixapan Dabigatran

Fondaparinux

Tác dụng chọn lọc lên 1 yếu tố (II,X): ít nguy cơ xuất huyết hơn, đặc tính chống đông dự đoán đƣợc, ít phải hiệu chỉnh liều

Geerts WH et al Chest 2008;133:381S–453S

CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG

Các thuốc chống đông đường tiêm

Heparin không phân đoạn Heparin phân tử lƣợng thấp: Enoxaparin (Lovenox), Nadroparin (Fraxiparin), Dalteparin (Fragmin),

Tinzaparin (Innohep) Các chất ức chế yếu tố Xa (fondaparinux) Các chất ức chế yếu tố IIa: Lepirudin, bivalirudin,

argatroban

Các thuốc chống đông đường uống

Vitamin K antagonists Dabigatran (chất ức chế trực tiếp ytố II) Apixaban (chất ức chế trực tiếp yếu tố Xa) Edoxaban, rivaroxaban

ĐẶC ĐIỂM DƢỢC LÝ CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG

CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG

ĐƯỜNG TIÊM

Geerts WH et al Chest 2008;133:381S–453S

CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG

Các thuốc chống đông đường tiêm

Heparin không phân đoạn (UHF) Heparin phân tử lƣợng thấp (HLMW): Enoxaparin (Lovenox), Nadroparin (Fraxiparin), Dalteparin

(Fragmin), Tinzaparin (Innohep) Các chất ức chế yếu tố Xa (fondaparinux) Các chất ức chế yếu tố IIa: Lepirudin, bivalirudin,

argatroban

Các thuốc chống đông đường uống

Vitamin K antagonists Dabigatran (chất ức chế trực tiếp ytố II) Apixaban (chất ức chế trực tiếp yếu tố Xa) Edoxaban, rivaroxaban

cao)

Dễ dùng Khó dùng, phải theo

dõi aPTT

Có liều cố định, ko phải theo dõi thông

số đông máu

Có liều cố định, ko phải theo dõi thông

số đông máu

An toàn Nguy cơ xuất huyết

cao, Nguy cơ giảm tiểu cầu (HIT ), loãng xương

Ko có nguy cơ giảm tiểu cầu ( HIT ) &

T1/2 T ½ =0,5- 1,5 h T1/2 = 4 h

Dài hơn UHF Tiêm dd 1-2 lần/ngày

T1/2 = 17-21 h giờ,dài hơn HLMW Tiêm dd 1 lần/ngày Qua

sữa, nt

Ko Chưa được N/C đầy

đủ Thải trừ Ít thải qua thận =>

dùng cho BN suy thận

Qua thận nhiều Chủ yếu qua thận

Lepirudin:

- Sử dụng cho BN có huyết khối & giảm tiểu

cầu do sử dụng heparin(HIT)

- Dùng đường tiêm, cần theo dõi aPTT

- Bài tiết qua thận => thận trọng với BN suy

thận

- Không có thuốc giải độc đặc hiệu

Argatroban:

- Sd ở bệnh nhân HIT có hoặc không có huyết

khối và nong mạch vành ở BN HIT

- Dùng đường tiêm, cần theo dõi aPTT

- Thanh thải ko ảnh hưởng bởi bệnh thận, nhưng

phụ thuộc vào chức năng gan

BN có HIT nếu suy thận

=> lựa chọn Argatrob

an, nếu suy gan lựa chọn Lepirudi

n

LỰA CHỌN THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG TIÊM

Bivalirudin:

- Khởi phát nhanh và kết thúc nhanh, t1/2 ngắn => chỉ

định sử dụng trong nong mạch vành qua da

Danaparoid:

- Tương tự HLMW, ít phản ứng với các kháng thể kháng tiểu cầu => dùng cho bệnh nhân tiến triển HIT nhưng

vẫn cần chống đông

HLMW THƯỜNG ĐƯỢC

LỰA CHỌN NHẤT

CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG TIÊM MỚI THƯỜNG ĐƯỢC LỰA CHỌN TRONG T/H BN CÓ

HIT

LỰA CHỌN THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG TIÊM

UFH thích hợp cho bệnh nhân suy thận

LỰA CHỌN THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG TIÊM

Applied therapeutic-10th

HEPARIN KO PHÂN ĐOẠN

SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG TIÊM

1 Liều tải, tốc độ truyền

- Điều trị DVT/PE: liều nạp tiêm IV trực tiếp 80 unit/kg, sau đó truyền tĩnh mạch khởi đầu 18 unit/kg/h

- Dự phòng, bao gồm các chỉ định tim mạch: liều nạp tiêm IV trực tiếp 70 unit/kg; sau đó tiêm truyền TM khởi đầu 15

 Chảy máu

 Quá mẫn

 Giảm tiểu cầu (HIT)

-Kiểm soát aPTT, duy trì aPTT trong giới hạn bình thường

- Nếu aPTT vượt ngưỡng

(2-3 lần baseline) => giải độc bằng protamin sulfat

HEPARIN KO PHÂN ĐOẠN, TDKMM, BIỆN

PHÁP KHẮC PHỤC

• Tiêm IV chậm , không vượt quá 50 mg/10 phút (nếu quá

liều protamin => td chống đông)

• Kiểm soát aPTT 5-15 phút sau liều đầu tiên sau đó trong

2-8 giờ/lần

• T1/2 heparin là 60-90 phút

• Trong trường hợp quá liều nhưng chưa có biến chứng xuất

huyết => nên theo dõi hơn là đối kháng td chống đông

bằng protamin

Time Elapsed Since Heparin Dose Dose of protamine (mg)

<30 minutes (< 0.5 half life) 1-1.5 mg/100 units of heparin

30-120 minutes (0.5-1 half life) 0.5-0.75 mg/100 units of heparin

>120 minutes (> 1 half life) 0.25-0.375 mg/100 units of heparin

XỬ TRÍ KHI QUÁ LIỀU HEPARIN- PROTAMIN SULFAT

Thời gian từ khi tiêm heparin Liều protamin

GIẢM TIỂU CẦU ĐẶC HIỆU DO HEPARIN

Ko do miễn dịch, do tương

tác trực tiếp giữa heparin

và tiểu cầu => đông vón

tiểu câu Ngừng thuốc

bệnh sẽ hết

HITT (typ 2)

Heparin-induced thrombocytopenia (HIT)

GIẢM TIỂU CẦU DO HEPARIN (HIT-typ2)

HIT (typ 2)

Số lượng tiểu

cầu/uL

100.000 – 150,000 Không có triệu

chứng 50.000 – 100,000

HẬU QUẢ CHỨNG GIẢM TIỂU CẦU

Số lƣợng tiểu cầu < 150 000 tiểu cầu/mm3

Hoại tử da do heparin

Huyết khối tĩnh mạch sâu =>

hoại tử chi do heparin

TRIỆU CHỨNG GIẢM TIỂU CẦU DO HEPARIN

Hoại tử do ứ huyết Giảm tc do heparin nguy cơ DVT, PE nhiều hơn xuất

huyết,

ĐIỀU TRỊ GIẢM TIỂU CẦU DO HEPARIN

Truyền IV liên tục 0,5 – 1,2 mcg/kg/phút, điều chỉnh đến khi aPTT =1,5-3 lần giá trị nền Tốc độ truyền tối đa 10 mcg/phút Lepirudin Điều trị HITT Bolus IV chậm 0,4 mcg/kg 2 =>truyền IV

liên tục 0,15 mg/kg/h Điều chỉnh aPTT

=1,5-2,5 lần giá trị nền Bivalirudin Can thiệp mạch

IV Theo dõi số lƣợng tiểu cầu hàng ngày cho đến khi hồi phục

V Khi số lƣợng tiểu cầu đã hồi phục, chuyển thuốc chống đông wafarin, điều trị 30 ngày (HIT), hoặc 3-6 tháng (HITT)

1 Suy gan: tốc độ truyền ban đầu 0,5 mcg/kg/phút, 2 Suy thận: bolus khởi

đầu 0,2 mg/kg 3 Không đƣợc chấp thuận trong điều trị HIT/HITT

XỬ TRÍ BN NGHI NGỜ HIT

Heparin và các heparin phân tử lượng thấp HEPARIN PHÂN TỬ LƯỢNG THẤP

Các heparin phân tử lượng thấp (LMWH)

-Enoxaparin (Lovenox) -Nadroparin (Fraxiparin) -Dalteparin (Fragmin) -Tinzaparin (Innohep) -Ardeparin (Normiflo)

THÔNG SỐ CẦN THEO DÕI KHI SD HLMW

Không cần kiểm soát, nếu cần kiểm soát anti-factor Xa

overdose given within 8 hr >8 hr of overdose or

bleeding continues after 4 hr after first dose

Enoxaparin 1 mg per mg enoxaparin 0.5 mg per mg enoxaparin

if PTT prolonged 4hr after protamine overdose

HEPARIN PHÂN TỬ LƯỢNG THẤP

bệnh nhân ung thƣ

ngày/1 tháng => 150 IU/kg SC hàng ngày 2-6 tháng

N/A

Đau thắt ngực ko ổn định và

non Q-wave MI

Nhồi máu cơ tim có đoạn ST

chênh lên ở 1 số BN

30 mg IV x1; 1 mg/kg SC bid (BN <

75 t và 0,75 mg/kg bid ở BN >75 tuổi

Enoxaparin có thể tính liều theo mg/kg=> thuận tiện hơn khi sd (1 mg ức chế 100 anti-Xa units)

(s/c)

5000 units once daily 200 units/kg once daily

SỬ DỤNG HEPARIN PHÂN TỬ LƯỢNG THẤP

SỬ DỤNG CÁC THUỐC CHỐNG

ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG

Geerts WH et al Chest 2008;133:381S–453S

CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG

Các thuốc chống đông đường tiêm

Heparin không phân đoạn (UHF) Heparin phân tử lƣợng thấp (HLMW): Enoxaparin (Lovenox), Nadroparin (Fraxiparin), Dalteparin

(Fragmin), Tinzaparin (Innohep) Các chất ức chế yếu tố Xa (fondaparinux) Các chất ức chế yếu tố IIa: Lepirudin, bivalirudin,

WAFARIN – DƯỢC ĐỘNG HỌC

- Hỗn hợp đồng phân levo S-wafarin +

dextro R-wafarin

- Vd nhỏ, khoảng điều trị hẹp

- Khởi phát td: 36-48 giờ

Thời gian đạt đỉnh: 1,5 -3 ngày

Thời gian duy trì td: 2-5 ngày

Vd nhỏ, khoảng điều trị hẹp

Khởi phát

td chậm

T1/2 dài

Khó sử dung: Kiểm soát INR, xét nghiệm kiểu gen, lưu ý tương

di truyền

WAFARIN – KHÓ KHĂN KHI SỬ DỤNG

 Chảy máu

- Chảy máu nội sọ, xuất

huyết tiêu hóa

- Nguy cơ cao khi INR> 4,

người già

 Độc tính với bào thai

(chảy máu, sảy thai, thai

- Sau 2-3 liều khởi đầu (2C)

- (INR) phải được kiểm soát chặt chẽ (hàng ngày hoặc

cách ngày đến khi INR mục tiêu đạt đươc và ổn định, sau

đó kiểm soát hàng tuần trong vài tuần Khi bệnh nhân ổn

định khoảng cách kiểm soát không quá 1 lần/4 tuần

TẦN SUẤT KIỂM SOÁT INR

INR đo bằng máy CoaguCheck XS

Đo tại Phòng xét nghiệm chuẩn

HIỆU CHỈNH LIỀU WAFARIN THEO INR

XỬ TRÍ KHI INR NGOÀI KHOẢNG MỤC TIÊU

Nếu INR ≥ 5 nhưng < 10 , ko có chảy máu đáng kể: Ngưng một

hoặc 2 liều kế tiếp, kiểm tra INR thường xuyên hơn và bắt đầu

thuốc lại với liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống mức trị liệu

Nếu có nguy cơ chảy máu cao, ngưng một liều thuốc, uống 1-2,5

mg vitamin K

- Nếu INR ≥ 10, ko có chảy máu đáng kể: Ngưng thuốc kháng

vitamin K và cho bệnh nhân uống 2,5-5 mg vitamin K Kiểm tra

INR thường xuyên, cho thêm vitamin K nếu cần và bắt đầu thuốc

lại với liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống mức trị liệu

- Nếu bệnh nhân chảy máu nặng và có INR cao: Ngưng thuốc

kháng vitamin K, tiêm tĩnh mạch 10 mg vitamin K và truyền

huyết tương tươi đông lạnh, phức hợp prothrombin đậm đặc hoặc

yếu tố VIIa tái tổ hợp

Sau 8 giờ => mất cân bằng giữa yếu tố tiền đông và yếu tố

chống đông

=> Tăng tính dễ đông (HYPERCOAGULABLE STATE ) =>

hình thành huyết khối trong các mạch máu trên da => hoại

tử da

Các yếu tố bị ức chế bởi Warfarin Half life

Procoagulant Factors Factor II 2-5 days (60

hours) Factor VII 6 hours Factor IX 24 hours Factor X 40 hours Các yếu tố chống

đông Anticoagulant

Protein C 8 hours Protein S

Yếu tố chống đông bị

ức chế

Yếu tố đông máu vẫn còn ĐIỀU TRỊ GỐI GIỮA HEPARIN VÀ WAFARIN TRONG 5

NGÀY ĐẦU

Tại sao cần điều trị gối nhau giữa heparin và wafarin

trong 5 ngày đầu

Phòng ngừa hoại tử da do wafarin

Thường xảy ra giữa ngày thứ 3 và ngày thứ 10 của đợt

điều trị, ở BN dùng liều tải lớn

- Các ngày sau liều

dựa trên INR

- Liều khởi đầu: ≤5 mg

- Các liều sau hiệu chỉnh dựa trên INR LIỀU KHỞI ĐẦU & LIỀU

DUY TRÌ

HKTM gần /thuyên tắc phổi lần đầu

Không có yếu tố nguy cơ Lâu dài*

Các yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh

(phẫu thuật, sang chấn)

3-6 tháng

Kháng thể kháng phospholipid Lâu dài

Có các yếu tố nguy cơ do di truyền 6 tháng

*: điều chỉnh dài hạn điều chỉnh tùy cá thể và dựa trên các yếu tố khác

đi kèm, nguy cơ xuất huyết

THỜI GIAN SỬ DỤNG WAFARIN

MỘT SỐ LƯU Ý KHI SỬ DỤNG WAFARIN

- Các yếu tố làm tăng tác dụng:

+ Bệnh: suy gan, suy tim, suy

thận, cường giáp

+ Thuốc: Statin, NSAID, rượu,

antacid hoá trị liệu điều trị ung thư

như 5-fluorouracil, tegafur, kháng

sinh (fluoroquinolon, macrolid,

tetracyclin, cotrimoxazol)

- Các yếu tố làm giảm tác dụng:

các thuốc cảm ứng enzym gan,

estrogen, progestin, vitamin K,

cholestyramin

- Hạn chế ăn các thực phẩm giàu

vitamin K: các loại cải, gan bò…

LƯU Ý NGUY CƠ TƯƠNG TÁC

Geerts WH et al Chest 2008;133:381S–453S

CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG

Các thuốc chống đông đường tiêm

Heparin không phân đoạn (UHF) Heparin phân tử lƣợng thấp (HLMW): Enoxaparin (Lovenox), Nadroparin (Fraxiparin), Dalteparin

(Fragmin), Tinzaparin (Innohep) Các chất ức chế yếu tố Xa (fondaparinux) Các chất ức chế yếu tố IIa: Lepirudin, bivalirudin,

rivaroxabal

Dabigatran

THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG MỚI

Thuốc kháng vitamin K Chống đông đường uống

mới

Cơ chế -Ức chế enzym

epoxid-reductase =>Ngăn cản hoạt hóa các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K

ức chế một khâu quan trọng nhất trong quá trình đông máu

Rộng Liều cố định 1-2 lần/ngày hiệu quả chống đông ổn định Chuyển

Thuốc kháng vitamin K Chống đông đường uống

mới

Cơ chế -Ức chế enzym

epoxid-reductase =>Ngăn cản hoạt hóa các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K

ức chế một khâu quan trọng nhất trong quá trình đông máu

Rộng Liều cố định 1-2 lần/ngày hiệu quả chống đông ổn định Chuyển

khi BN ko dung nạp wafarin

• Rivaroxaban (November 2012)

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi

• Giảm nguy cơ tái phát DVT và PE

• Uống liều 15 mg x 2 lần/ngày với thức ăn trong 21 ngày đầu (khởi đầu điều

trị), sau đó duy trì với liều 20 mg x 1 lần/ngày

• Dabigatran (April 2014)

• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi

• Giảm nguy cơ tái phát DVT và PE

• Liều: 150 mg x 2 lần/ngày sử dụng sau 5-10 ngày điều trị bằng các thuốc

chống đông đường tiêm

• Apixaban (August 2014)

• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi

• Liều: 10 mg x 2 lần/ngày trong 7 ngày, sau đó duy trì với liều 5 mg x 2

lần/ngày

• Dự phòng DVT và PE: liều 2,5 mg x 2 lần/ngày

CÁC CHỈ ĐỊNH FDA THÔNG QUA

(+)

(+) (+)

(+)

CÁC THUỐC LÀM TAN HUYẾT KHỐI

ỨNG DỤNG, LỰA CHỌN VÀ SỬ DỤNG CÁC THUỐC TRÊN ?

ĐIỀU TRỊ HUYẾT KHỐI DVT

• Thuốc chống đông

Mức áp lực: Ccl A – 10-14 mmHg – áp lực thấp ; Ccl I – 15-21 mmHg – áp

lực trung bình;

Ccl II – 23-32 mmHg – áp lực thông thường ; Ccl III – 34-46 mmHg – áp lực mạnh; Ccl IV – >49 mmHg – áp lực cực mạnh

Dùng kéo dài >

3 tháng

DỰ PHÒNG HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH SÂU

24/04/2017 75

NGUY CƠ DVT Ở BN KHÔNG DỰ PHÒNG

NGUY CƠ DVT Ở BỆNH NHÂN NGOẠI KHOA

NHÓM BỆNH NHÂN TẦN SUẤT (%)

Phẫu thuật phụ khoa lớn 15 – 40

Thay khớp háng hoặc gối, phẫu thuật gãy xương chậu

Adapted from Geerts WH, et al Chest 2008;133(6 suppl):381S-453S

Các yếu tố nguy cơ của TTHKTM

• Chấn thương (chấn thương nặng

hay vết thương chi dưới)

• Bất động, liệt 2 chi dưới

• Ung thư (hoạt động hay tiềm ẩn)

• RL tăng sinh tuỷ

• Tiểu hemoglobin kịch phát về đêm

• Béo phì

• Catheter trong TM trung tâm

• Giảm TC tiên thiên hay mắc phải

NGOẠI KHOA

NỘI KHOA

DỰ PHÒNG THUYÊN TẮC- HUYẾT KHỐI

TĨNH MẠCH

CÁC KHUYẾN CÁO CHÍNH CỦA HTMH VN

2010 TRONG THỰC HÀNH DỰ PHÒNG DVT

BN cần đƣợc đánh giá nguy cơ xuất huyết, dự phòng DVT cần cân bằng với nguy cơ xuất huyết

Tất áp lực y khoa (graduated compresion stocking-GCS)

BN nguy cơ xuất huyết, ko dự phòng bằng thuốc chống đông mà bằng pp cơ học

CÁC KHUYẾN CÁO DỰ PHÒNG DVT TRÊN

BN NGOẠI KHOA

- LMWH/liều thấp UFH/

Fondaparinux Biện pháp cơ học nếu CCĐ với thuốc

Tg dự phòng: đến khi xuất viện v BN đi lại đƣợc

tủy Enoxaparin:

40 mg x 2 lần/ngày

Tg dự phòng: đến 28 ngày

DỰ PHÒNG DVT Ở BN PHẪU THUẬT CHỈNH HÌNH: KHỚP HÁNG, KHỚP GỐI

CÁC KHUYẾN CÁO DỰ PHÒNG DVT TRÊN

BN NỘI KHOA