Di ung thuoc va phan ve lop n 03 2019 đh dược Hà Nội

DỊ ỨNG THUỐC VÀ PHẢN VỆ: TIẾP CẬN LÂM SÀNG VÀ QUẢN LÝ NGUY CƠNguyễn Hoàng Anh - Bộ môn Dược lực, trường Đại học Dược Hà nội - Trung tâm DI & ADR Quốc gia Bài giảng có sử dụng tư liệu của

DỊ ỨNG THUỐC VÀ PHẢN VỆ: TIẾP CẬN LÂM SÀNG VÀ QUẢN LÝ NGUY CƠ

Nguyễn Hoàng Anh

- Bộ môn Dược lực, trường Đại học Dược Hà nội

- Trung tâm DI & ADR Quốc gia

Bài giảng có sử dụng tư liệu của PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn, Trung tâm Dị ứng

-Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch mai, Bộ môn Dị ứng -Miễn dịch lâm sàng,

trường Đại học Y Hà nội

Phân tích được cơ chế, các yếu tố nguy cơ, đặc điểm lâm sàng,



cận lâm sàng, phương pháp xử trí và giám sát dị ứng thuốc và phản vệ liên quan đến thuốc

MỤC TIÊU HỌC TẬP

DỊ ỨNG THUỐC: BIỂU HIỆN ĐA DẠNG, NGUYÊN NHÂN

ĐA DẠNG

Phát ban trên da: dị ứng thể nhẹ

Bệnh nhân có phát ban trên da,

với các vết đỏ ngứa sau khi dùng

ibuprofen điều trị đau khớp

DỊ ỨNG THUỐC: BIỂU HIỆN ĐA DẠNG, NGUYÊN NHÂN

ĐA DẠNG

Phản ứng trên da nghiêm trọng (SCAR): ban mụn mủ toàn thân cấp

(AGEP)

Bệnh nhân xuất hiện ban mụn mủ

toàn thân cấp sau khi dùng

amoxicillin

DỊ ỨNG THUỐC: BIỂU HIỆN ĐA DẠNG, NGUYÊN NHÂN

ĐA DẠNG

Phản ứng trên da nghiêm trọng (SCAR): DRESS

Bệnh nhân xuất hiện phản ứng thuốc kèm theo tăng bạch cầu

ái toan và hội chứng toàn thân (DRESS) sau khi dùng

phenytoin để kiểm soát co giật sau phẫu thuật thần kinh

DỊ ỨNG THUỐC: BIỂU HIỆN ĐA DẠNG, NGUYÊN NHÂN

ĐA DẠNG

Phản ứng trên da nghiêm trọng (SCAR): TEN và SJS

Tiêu thượng bì nhiễm độc (TEN) và hội chứng Stevens-Johnson (SJS) do thuốc

Nguyen KD et al J Clin Pharm Ther 2018; accepted manuscript

Top 10 thuốc được ghi nhận

gây SJS/TEN nhiều nhất và

so sánh hình thành tín hiệu

trong CSDL báo cáo ADR tại

Việt nam

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA DỊ ỨNG THUỐC

DỊ ỨNG THUỐC: MỘT LOẠI ADR TYPE B

Baldo BA, Pham NH (eds) Drug allergy: Clinical aspects, diagnosis, mechanisms, structure-activity relationships Springer 2010.

Bệnh nhân nữ, 8 tuổi, 15 kg được chỉ định sử dụng vancomycin

lọ 500 mg đường truyền tĩnh mạch ngày 29/11/2011 với tốc độ

Bệnh nhân chưa ghi nhận tiền sử dị ứng thuốc trước đó.

Thuốc dùng đồng thời: bệnh nhân đã được truyền tĩnh mạch Timentin 3,2 g (ticarcilin/a clavulanic) trong vòng 30 phút từ 6h30 – 7h

Giả dị ứng: Mẩn đỏ liên quan đến vancomycin tiêm truyền

PHÂN BIỆT QUÁ MẪN VÀ GIẢ DỊ ỨNG

CƠ CHẾ DỊ ỨNG THUỐC: PHÂN LOẠI TYPE THEO GELL VÀ COOMBS

CƠ CHẾ DỊ ỨNG THUỐC TYPE 1 QUA TRUNG GIAN IgE

Các sự kiện tế bào trong quá trình sản xuất kháng thể IgE

CƠ CHẾ DỊ ỨNG THUỐC TYPE 1 QUA TRUNG GIAN IgE

Vỡ hạt và giải phóng các chất trung gian hóa học từ tế bào mast do cầu nối kháng nguyên-tế bào hiệu ứng gắn với kháng thể IgE

Khuyếch đại sản xuất kháng thể IgE do tương tác trực tiếp giữa tế bào mast biểu hiện CD40 và bài tiết Il-4, sau đó tương tác với receptor của

bổ thể trên bề mặt lympho B dẫn đến chuyển dạng và tổng hợp IgE

CƠ CHẾ DỊ ỨNG THUỐC TYPE 1 QUA TRUNG GIAN IgE

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ LIÊN QUAN ĐẾN DỊ ỨNG THUỐC

Baldo BA, Pham NH (eds) Drug allergy: Clinical aspects, diagnosis, mechanisms, structure-activity relationships Springer 2010.

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ LIÊN QUAN ĐẾN PHẢN ỨNG

TRÊN DA DO THUỐC

Tisdale JE, Miller DA (eds) Drug-Induced Diseases: Prevention, detetion and management

2 nd edition ASHP 2010

DỊ ỨNG THUỐC: TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN

Những thông tin tiền sử cần khai thác trên một bệnh nhân dị ứng thuốc

DỊ ỨNG THUỐC: TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN

Test lẩy da với flucloxacillin thực hiện trên 1 bệnh nhân có tiền sử phản vệ sau khi uống 500 mg penicillin Kết quả dương tính với dải nồng độ 0,125-250 mg/ml và với

chứng dương histamine (H), 10 mg/ml tuy nhiên âm tính với penicillin

Baldo BA et al J Mol Recogn 1995; 8: 171

Kết quả dương tính với test trong da: sưng, đỏ với amoxicillin (A) và

histamin (B )

DỊ ỨNG THUỐC: TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN

DỊ ỨNG THUỐC: TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN

Test áp da ứng dụng trong chẩn đoán dị ứng thuốc: phản ứng xuất hiện trong quá

trình làm test hoặc xuất hiện muộn sau 2-4 ngày thực hiện test

Spiewak R Open Allergy Journal 2008; 1:42

PHẢN ỨNG TRÊN DA DO THUỐC: ĐIỀU TRỊ

Tisdale JE, Miller DA (eds) Drug-Induced Diseases: Prevention, detetion and management

2 nd edition ASHP 2010

PHẢN ỨNG TRÊN DA DO THUỐC: TIẾP CẬN DỰ PHÒNG

Tisdale JE, Miller DA (eds) Drug-Induced Diseases: Prevention, detetion and management

2 nd edition ASHP 2010

DỊ ỨNG THUỐC: TIẾP CẬN DỰ PHÒNG

Quy trình giải mẫn cảm nhanh sử dụng đường uống với bệnh nhân có kết quả

test da dương tính với penicillin

(Case study- nghiên cứu trường hợp)

PGS TS Nguyễn Văn Đoàn Trưởng BM Dị ứng-MDLS Đại học Y HN Giám đốc Trung tâm Dị ứng-MDLS BV Bạch Mai

HỘI CHỨNG STEVEN- JOHNSON

DO THUỐC ALLOPURINOL

CASE STUDY

(Trường hợp 1)

1 Hành chính: - BN nam 49 tuổi

- Vào viện ngày 15/04/2013

2 Lý do vào viện: Loét miệng, ban đỏ trên da, sốt

3 Bệnh sử: Diễn biến: Trước vào viện 1 tháng, Khám XN: tăng acid uric máu: 523 mol/l, được dùng Allopurinol 1 viên

300mg/ngày Sau 20 sau sốt cao liên tục 39-40 độ C, đau rát

họng, nuốt khó Khám BV tư chẩn đoán: viêm họng cấp: Zinnat 500mg x 2 viên/ngày, alphachymotrypsin, loratadine 10mg/ngày

2 ngày sau xuất hiện ban đỏ, bọng nước, loét miệng, viêm kết mạc, sốt => Trung tâm dị ứng- MDLS BV Bạch Mai

4 Tiền sử : BN và GĐ không có TS dị ứng

Khám khi vào viện

• Sốt 39.5 độ C

• Mắt xung huyết kết mạc, xuất tiết nhiều

• Loét miệng họng, đau rát, khó nuốt

• Tiểu buốt, trợt da vùng bìu

• Loét hậu môn

• Ban đỏ toàn thân, rải rác bọng nước, BSA < 10%

• HA: 130/80mmHg

• Tim TS: 110 CK/phút

• RRFN rõ

Xét nghiệm khác

• Nuôi cấy máu : Âm tính

• Xq tim phổi: Bình thường

• Siêu âm ổ bụng: Bình thường

Trường hợp 2

1 Hành chính:

– Họ và tên BN: Tô Kim Ph Nữ, gs: số 23, TT Dị ứng-MDLS– Tuổi: 46

– Địa chỉ: Đồng Quang – Thành phố Thái Nguyên

– Ngày vào viện: 18/08/2013

2 Lý do vào viện: Ban đỏ, bọng nước

3 Bệnh sử: BN có XN acid uric: 425 mol/l, được uống1 viên

Allopurinol 300mg/ngày, sau 10 ngày xuất hiện ban đỏ, bọngnước tăng dần toàn thân, loét miệng, mắt, bộ phận sinh dục, trợt da, không sốt  vào viện

4 Tiền sử: - Tăng huyết áp 10 năm

- Suy thận 6 tháng nay

- Không có TS dị ứng

Diễn biến lâm sàng

Khám khi vào viện: (18/08)

– Bn tỉnh, thể trạng trung bình

– Không sốt: 37º C

– Không phù, không xuất huyết dưới da

– Ban đỏ, bọng nước to, nhỏ toàn thân, trợt da, 10%<BSA < 30%

– Loét miệng, mắt, bộ phận sinh dục

BN ngày 18.8.2013

Diễn biến xét nghiệm - CTM

Diễn biến xét nghiệm–Sinh hóa máu

Thăm dò chức năng

1 Siêu âm ổ bụng: Gan không to, Thận trái đa

nang, 2 thận kích thước bình thường

2 Xquang tim phổi: bình thường

BN ngày 26.8.2013

Chẩn đoán?

Classification EMM SJS SJS/TEN overlap TEN with spots TEN without spots

Classification The classification published by Bastuji-Garin in 1993, is based on the type of single lesions,

and the extent of blisters and erosions on the body surface area (BSA).

Phương pháp con số 9

– Đầu mặt cổ: 9%

– Chi trên: 9%

– Chi dưới: 2 x 9 = 18% – Thân trước: 2 x 9 = 18% – Thân sau: 2 x 9 = 18% – Sinh dục: 1%

• Tổng cộng: 100%

Hội chứng SJS và Lyell có nguyên nhân chủ yếu

liên quan đến thuốc

4 Sertralin.olin Tidy

Xấp xỉ 75% hội chứng SJS/Lyell do thuốc gây ra,

và 25% do nhiễm trùng hoặc nguyên nhân khác.

CHẨN ĐOÁN DỊ ỨNG THUỐC GÂY DỊ ỨNG

1 Lâm sàng:

- Đã hoặc đang tiếp xúc với thuốc

- Có triệu chứng dị ứng thuốc sau tiếp xúc với thuốc

- Đặc biệt t/c ngứa

- Có các H/C của dị ứng thuốc

- Dựa vào đặc điểm của thuốc gây DƯ: Tần xuất, cách xuất hiện, tổn thương lâm sàng

2 Có tiền sử dị ứng (thuốc, DƯ cá nhân hoặc gia đình)

3 Test invitro, invivo

Loại phản ứng Loại test

Phản ứng tức thì Invitro Xác định nồng độ IgE đặc hiệu

Test hoạt hóa bạch cầu ưa base.

Invivo Test bì

Test kích thích

Phản ứng quá mẫn muộn Invitro Test chuyển dạng lympho bào

Test hoạt hóa lympho bào

Invivo Test tiêm trong da

Test áp Test kích thích

Tương tác đặc hiệu giữa phân tử kháng nguyên bạch cầu (HLA-B) với phân tử thuốc HLA-B trình diện kháng nguyên nội sinh hoặc ngoại sinh cho tế bào lympho T, tạo đáp ứng miễn dịch thích nghi Receptor của tế bào T hiệu ứng nhận diện phức hợp thuốc-peptid gắn với phân tử HLA-B đặc hiệu trên tế bào trình diện kháng nguyên, dẫn tới gaiir phóng các chất trung gian miễn dịch.

Cơ chế bệnh sinh

• Rửa bộ phận sinh dục bằng nước muối sinh lý

2 Điều trị bệnh Dị ứng

Glucocorticoid

Kháng histamin H1

3 Điều trị triệu chứng

STT Yếu tố nguy cơ Điểm 0 Điểm 1

4 Diện tích da bị

6 Glucose máu  14 mmol/l > 14 mmol/l

7 Bicarbonate máu  20 mmol/l < 20 mmol/l

– Không đau rát họng, ăn uống được

• Ra viện sau 9 ngày điều trị

Báo cáo từ Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch

lâm sàng, Bệnh viện Bạch mai

 56 ca SCAR liên quan đến

không phù hợp: tăng acid uric

không có triệu chứng/lao (43%),

liều dùng ban đầu cao (≥ 300

mg/ngày: 95,2%) Nhiều bệnh

nhân cao tuổi, có suy thận không

được hiệu chỉnh liều phù hợp

Phát hiện tín hiệu allopurinol-SCAR

Nguyễn Hoàng Anh và cs Y học thực hành số 3/2015: 106-110

Liều dùng

Allopurinol

Nguy cơ mắc SJS và Lyell cao hơn ở nhóm bệnh nhân sử dụng allopurinol

liều hàng ngày trên 200mg so với nhóm bệnh nhân dùng liều thấp hơn

Phòng tránh SCAR do allopurinol: sàng lọc qua xét nghiệm

gen để lựa chọn thuốc

Phòng tránh SCAR do allopurinol: sàng lọc qua xét nghiệm

gen để lựa chọn thuốc

PHẢN VỆ LIÊN QUAN ĐẾN KHÁNG SINH: PHÁT HIỆN,

XỬ TRÍ, DỰ PHÒNG

• Cắt tử cung 20 năm trước do sót rau.

• Không có tiền sử dị ứng thuốc, thức ăn.

Ca lâm sàng 1

Bệnh sử

4 ngày trước vào viện khó thở tăng, dùng Ventolin xịt họng 4 lần x2 xịt/ngày x 2 ngày; Seretide 25/250 x 2 xịt không đỡ, đờm xanh, sốt 39C.

Lúc vào viện: Khám lâm sàng:

– Thể trạng gầy

– Nhiệt độ: 38,5 C,

– Môi khô, lưỡi bẩn, hơi thở rất hôi

– Nhịp thở: 30 CK/phút,

– Phổi hai bên nhiều ran rít, ngáy, nổ

– Bụng mềm, gan lách không to.

Chẩn đoán: Cơn HPQ nặng, bội nhiễm phổi

Chỉ định: kháng sinh (do nhiễm trùng), solumedrol,

thuốc giãn phế quản

• Lúc 14h10 phút, 03/05: BN sau tiêm bắp Cekadym (ceftazidim) 1g (lẩy da âm tính) 5 phút BN xuất hiện: – Kích thích, vật vã,

Diễn biến cấp cứu

• Sau khi cấp cứu 5 phút:

• Là một phản ứng hệ thống, tức thì gây ra do kháng thể IgE làm trung gian gây giải phóng các hóa chất trung gian từ tếbào mast và basophils (Lieberman, 2003)

• Là phản ứng dị ứng nặng, toàn thân có nguy cơ gây tử

vong và xuất hiện đột ngột sau tiếp xúc với chất gây dị

ứng”(Second Symposium, JACI 2006;117:391-397)

• Là một phản ứng dị ứng nặng xảy ra nhanh chóng và cóthể gây tử vong (Simons, 2010)

Định nghĩa phản vệ

(anaphylaxis)

có thể gây tử vong: do suy hô hấp

• Ở thời điểm phát hiện, không thể tiên lượng

mức độ nặng/nhẹ, phản vệ 1 pha, 2 pha hay kéo dài, hồi phục hoàn toàn hay không

Thuật ngữ

Phản vệ có xu hướng gia tăng trong các

phản ứng dị ứng

Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh

Nguyên nhân, cơ chế

Trung gian IgE

Trung gian IgE

– – bao gồm (gelatin)

– Các thuốc gây mê, tê

Thiopental,

Protamin

• , fentanyl – Hóa trị liệu, khí ethylen oxid, psyllium

Gây

– tê tại chỗ

Corticosteroids, NSAIDs –

Nh

• ạy cảm thụ động IgE

• kháng-IgA ở bệnh nhân suy giảm IgA FVIII

•

• Màng lọc huyết tương

Dùng kháng thể (tĩnh mạch) trong điều trị

•

Giải phóng trực tiếp histamin

Không rõ cơ chế

• Sốc phản vệ do gắng sức

• Sốc phản vệ vô căn

• Sốc phản vệ với progesteron

• định/định hướng nhanh nguyên nhân trên lâm sàng (để loại bỏ)

Chẩn đoán

Năm 2006, chẩn đoán SPV phản vệ ít nhất hai trong số các dấu hiệu sau đây:

Các dấu hiệu da niêm mạc (vd: phát ban toàn thân, ngứa

1

khắp người, sưng nề môi - lưỡi – lưỡi gà)

Dấu hiệu hô hấp bị tổn thương ( vd: khó thở, co thắt phế

2

quản, tiếng rít thanh quản, giảm lưu lượng đỉnh, giảm

oxy hoá máu)

Tụt huyết áp hoặc có các dấu hiệu của tụt huyết áp (ví

1 Biểu hiện bệnh nhanh (vài phút đến vài giờ) với biểu hiện da/niêm mạc (ban mày đay, ngứa và ban đỏ giãn mạch và ít nhất một tiêu chuẩn dưới đây:

Bi

 ểu hiện đường hô hấp (khó thở, khò khè, co thắt phế quản, giảm PEF

và giảm oxy máu) Gi

 ảm huyết áp hoặc triệu chứng ngất (syncope)

2 Hai hoặc nhiều hơn các triệu chứng sau đây xảy ra nhanh chóng sau khi tiếp xúc với dị nguyên (vài phút- vài giờ).

Da

 /niêm mạc Bi

 ểu hiện hô hấp

Hạ

 huyết áp Tri

 ệu chứng tiêu hóa

3 Tụt huyết áp ở bệnh nhân sau khi tiếp xúc với dị nguyên đã biết (vài phút – vài giờ): >30% HATĐ ở trẻ em theo tuổi hoặc >30% HATĐ/thấp hơn 90 mmHg ở

• Sốc một pha: chiếm 80-90%

Thường xuất hiện sau

Tri– ệu chứng hồi phục trong vòng vài giờ

Tri

– ệu chứng hồi phục và sau 1-72 giờ xuất hiện

sốc pha hai (thường1-3 giờ)

Ca lâm sàng sốc 2 pha sau khi tiêm thuốc cản quang iod

Sốc hai pha

• Sốc hai pha phối hợp 1-20%.

Tri

không có triệu chứng và có thể kéo dài trên 24h

Sốc hai pha

Stark and Sullivan, J Allergy Clin Immunol, 1986; Lieberman, Allergy Clin Immunol Int, 2004;

Ellis and Day, Curr Allergy Asthma Rep, 2003

3 to 6 hours

(CysLTs, PAF, IL-5)

Eosinophil

CysLTs, GM-CSF, TNF-, IL-1, IL-3, PAF, ECP, MBP

Proteases

CysLTs

Basophil

Histamine, CysLTs, TNF-, IL-4, IL-5, IL-6 Monocyte

CysLTs, TNF-, PAF, IL-1

Phân loại mức độ nặng

1=Nhẹ (da, dưới da) Ban đỏ, mày đay

phù quanh mắt, Phù mạch (Quincke) 2=Trung bình (tim mạch, hô hấp tiêu hóa) Khó thở, rít thanh quản, khò khè

nôn, buồn nôn, chóng mặt,

vã mô hôi, chít hẹp họng miệng, đau bụng

3=Nặng (↓O2,↓HA, thần kinh) Tím tái, SpO2 <92%,

SBP <90mmHg ở người lớn Rối loạn ý thức, ngất

Đại tiểu tiện mất tự chủ

Brown JACI 2004;114:371-376

Chẩn đoán phân biệt

• Hội chứng nhà hàng Trung Quốc

Tăng sinh và thâm nhiễm tế bào mast

•

• Tình trạng bệnh tâm thần

• đoán nguyên nhân cụ thể và phòng tránh phản ứng phản vệ trong tương lai

Phát hiện và điều trị sớm:

Đánh giá nhanh, chú ý đường thở, nhịp thở, mạch,

Xử trí ban đầu nhanh: là người phát hiện, điều dưỡng hoặc BS

Loại bỏ nguyên nhân nếu còn đang tiếp xúc: VD ngừng truyền kháng sinh 1.

Gọi người hỗ trợ (vẫn ở lại gần BN)

khè thì để BN nằm nghiêng sang một bên.

Hỗ trợ hô hấp: thở oxy, bóp bóng ambu oxy

thở hoặc khó thở tím tái.

Truyền dịch tĩnh mạch: đặt

6 2 đường truyền TM, kim truyền cỡ 14-16G với người lớn Truyền nhanh dịch đẳng trương.

Điều trị phản ứng phản vệ

ĐIỀU TRỊ SỐC PHẢN VỆ

adrenalin

Không có chống chỉ định tuyệt đối nào của adrenalin

trong điều trị phản vệ.

Giãn phế quản

•Tăng AMP

– Ức chế giải phóng các mediator từ tế bào mast vàbạch cầu ưa kiềm

VẪN PHẢI DÙNG ADRENALIN CHO BN CÓ

MẠCH

Adrenalin truyền TM liên tục:

Đặt NKQ: nếu suy hô hấp nặng, khó thở thanh quản Cân

Tư thế bệnh nhân:

BN bị tụt HA, giảm thể tích lòng mạch do giãn mạch,

•

thoát mạch  nếu nâng BN dây, đứng, ngồi hoặc đi lại

 Tụt HA nặng hơn hoặc tử vong nhanh (hội

Truyền dịch:

Nên truyền dịch NaCL

 0.9% Có thể Haesteril, albumin sau khi truyền nhiều nhiều dịch tinh thể

• (Ringer lactat nếu truyền nhiều có thể góp phần gây nhiễm

toan Glucose 5% ở lại lòng mạch ít, truyền nhiều gây hạ Na máu)

Nếu không tụt HA truyền

Nếu có thay đổi HA tư thế, tụt HA, tụt HA đáp ứng kém tiêm adrenalin



mũi tiêm đầu:

• 1-2 lít với người lớn tốc độ 5-10ml/kg trong những phút đầu

Điều trị phản ứng phản vệ

Giãn phế quản:

• Salbutamol: 2,5 – 5 mg khí dung với 3 ml nước muối sinh lý, có thể nhắc lại (nếu co thắt kháng với adrenalin)

-Điều trị SPV hai pha

Điều trị phản vệ ở BN dùng thuốc chẹn betaẢnh hưởng của thuốc chẹn

• Có thể gặp sốc kháng trị Đi

• ều trị

Li

– ều cao isoproterenol 1 mg pha với 500 ml D5W bắt đầu truyền 0.1 mcg/kg/phút hoặc dopamin Atropin

– Glucagon –