Quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng 2019 update đh dược Hà Nội

Khái niệm “Tương tác thuốc bất lợi” Adverse Drug Interaction:là hiện tượng xảy ra khi sử dụng đồng thời hai hay nhiều thuốc,hậu quả là thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong các t

Bộ môn Dược lâm sàng - ĐH Dược Hà Nội

QUẢN LÝ TƯƠNG TÁC THUỐC

TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

3 Biết cách áp dụng quy trình phát hiện - phân tích - quản lý

tương tác thuốc đối với tương tác dược lực học và tương tácdược động học

4 Hiểu được ảnh hưởng của thức ăn và nước uống thuốc đến số

phận của thuốc trong cơ thể, từ đó vận dụng để hướng dẫn sửdụng thuốc hợp lý

• Đại cương về quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng

• Quản lý tương tác thuốc với các tương tác dược lực học

• Quản lý tương tác thuốc với các tương tác dược động học

• Quản lý tương tác thuốc với tương tác thuốc – thức ăn – đồ uống

NỘI DUNG BÀI HỌC

ĐẠI CƯƠNG VỀ QUẢN LÝ TƯƠNG TÁC THUỐC

TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

Khái niệm “Tương tác thuốc bất lợi” (Adverse Drug Interaction):

là hiện tượng xảy ra khi sử dụng đồng thời hai hay nhiều thuốc,hậu quả là thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong các thuốcđó

Khái niệm “Tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” (Potential AdverseDrug Interaction)’’: có nguy cơ xảy ra tương tác, tuy nhiên khôngphải lúc nào cũng gây ra hậu quả hoặc phát hiện được hậu quả trênthực tế lâm sàng

Tương tác thuốc

KHÁI NIỆM

Một số thuốc bị RÚT KHỎI THỊ TRƯỜNG do ADR nghiêm trọng liên quan đến tương tác thuốc

Tương tác thuốc

Vấn đề đáng lưu tâm trong thực hành lâm sàng

Các cặp tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” (Potential AdverseDrug Interaction): số lượng rất lớn (> 2500 cặp theo

“Stockley’s Drug Interactions”)

Các nghiên cứu khác nhau, sử dụng các công cụ phát hiệntương tác thuốc khác nhau, trên các đối tượng khác nhau, chokết quả đơn thuốc có tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” rấtcao (dao động từ 35-60%)

Lara Magro, Ugo Moretti & Roberto Leone (2012) , Expert Opin Drug Saf 11(1):83-94

Tương tác thuốc

Vấn đề đáng lưu tâm trong thực hành lâm sàng

Tương tác thuốc là nguyên nhân nhập viện với tỷ lệ 0-2,8%

Jankel CA, Fiterman LK (1993) Epidemiology of drug-drug interactions as a cause of hospital admissions

Drug Saf 9:51–9

Người cao tuổi nhập viện do ADR liên quan tới tương tác thuốc với tỷ lệ đến 15%

Egger T, et al (2003) Identification of adverse drug reactions in geriatric inpatients using a computerised drug

database Drugs Aging 20:769–76

Tại Ý, một nghiên cứu trên 45.315 ADR, 21,7% có thể được giải thích liên quan đến tương tác thuốc

Leone R, et al (2012) Identifying adverse drug reactions associated with drug-drug interactions Drug Saf

33:667–75

Phân tích dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại trung tâm cảnh giác dược Canada, trong 1193 báo cáo ADR trên bệnh nhi, có 1% liên quan đến tương tác thuốc

Carleton BC, Smith MA, Gelin MN (2007), Heathcote SC Paediatric adverse drug reaction reporting:

understanding and future directions Can J Clin Pharmacol;14:e45-57

Tương tác thuốc

Vấn đề đáng lưu tâm trong thực hành lâm sàng

Epinephrin + Linezolid Atropin + KCl

Tương tác thuốc

Vấn đề đáng lưu tâm trong thực hành lâm sàng

Nghiên cứu tương tác thuốc bất lợi tiềm tàng trên 54549 bệnh nhân <18 tuổi, điều trị tại ICU/các bệnh viện Nhi ở Mỹ

TƯƠNG TÁC CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Fluconazol + Ondansetron Aspirin + Ketorolac

Ibuprofen + Ketorolac Epinephrin + Linezolid Atropin + KCl

Dopamin + Linezolid Nitroprusside + Sidenafil

Tương tác thuốc

Vấn đề đáng lưu tâm trong thực hành lâm sàng

Nghiên cứu tương tác thuốc bất lợi tiềm tàng trên 498 956 bệnh nhân <21 tuổi, điều trị tại các bệnh viện Nhi ở Mỹ

Tra cứu tương tác thuốc bất lợi tiềm tàng trên danh mục thuốc thiết yếu và danh mục thuốc lưu hành tại Việt Nam

(theo nhóm thongtinthuoc.com – báo cáo tại Hội nghị Dược bệnh viện HCM mở rộng năm 2018)

Khảo sát tương tác thuốc trên bệnh nhân điều trị tại

khoa Hồi sức tích cực một bệnh viện tuyến Trung Ương

Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học

Khảo sát trên 301 đơn thuốc

5,3

Lượt Tương tác thuốc (n=627)

CCĐ Nghiêm trọng

Phân tích tương tác thuốc trên bệnh nhân cao tuổi điều trị tại

khoa Nội một bệnh viện tuyến Trung Ương

Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ dược học

Mức độ nặng của tương tác

Lượt tương tác

Số lượng (N=1585) %

1299 đơn thuốc, có 652 đơn thuốc gặp tương tác thuốc tiềm tàng

Số lượt tương tác thuốc: 1585 lượt

XÂY DỰNG DANH MỤC CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC CHỐNG CHỈ ĐỊNH

TRONG DANH MỤC THUỐC KÊ ĐƠN NGOẠI TRÚ (Đề tài cấp cơ sở của một bệnh viện tuyến Trung Ương)

XÂY DỰNG DANH MỤC CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC CHỐNG CHỈ ĐỊNH

TRONG DANH MỤC THUỐC KÊ ĐƠN NGOẠI TRÚ (Đề tài cấp cơ sở của một bệnh viện tuyến Trung Ương)

Rà soát tương tác thuốc CHỐNG CHỈ ĐỊNH từ Danh mục thuốc ngoại trú

The Annals of Pharmacotherapy, 2001 January, Volume 35, pp 26-31

BN nam, 64 tuổi, nhập viện do suy thận (Creatinin 8mg/dL (~ 707µmol/l);

CK tăng (91 445 U/L); đau và yếu cơ.

Cách đây khoảng 3 tuần, BN viêm xoang và đã được điều trị bằng

clarithromycin 500mg x 2 lần/ngày

Từ 6 tháng nay, BN được điều trị bằng simvastatin 80mg/ngày

BN được điều trị tích cực bằng thẩm tách máu, truyền dịch, NaHCO3 …

BN nhiễm khuẩn BV và tử vong sau 3 tháng điều trị tại BV

KL: Globin cơ niệu kịch phát, suy thận cấp

do tương tác thuốc (TTT Chống chỉ định)

Tương tác thuốc

Ca lâm sàng

Rapid – within 24 hours

Delayed – days to weeks

Severity

Major – life-threatening or permanent damage

Moderate – deterioration of patient's status

Minor – bothersome or little effect

Documentation

Established – proven to occur in well-controlled studies

Probable – very likely, but not proven clinically

Suspected – may occur; some good data, but needs more study Possible – could occur, but data are very limited

Unlikely – doubtful; no good evidence of a clinical effect

PHÂN LOẠI TƯƠNG TÁC THUỐC

MỨC ĐỘ NẶNG CỦA TƯƠNG TÁC THUỐC

• NẶNG (Major): tương tác có thể đe dọa tính mạng, để lại tổn thương vĩnh

viễn/lâu dài cho bệnh nhân

Trong mức độ này, lưu ý tương tác CHỐNG CHỈ ĐỊNH

• TRUNG BÌNH (Moderate): tương tác có thể dẫn đến làm trầm trọng tình

trạng bệnh của bệnh nhân

• NHẸ (Minor): tương tác có tác động trên lâm sàng hạn chế

CƠ CHẾ CỦA TƯƠNG TÁC THUỐC

• Tương tác dược lực học

• Tương tác dược động học

PHÂN LOẠI TƯƠNG TÁC THUỐC

KHỞI PHÁT CỦA TƯƠNG TÁC THUỐC

• Nhanh: trong vòng 24 giờ

• Chậm: vài ngày đến vài tuần

TƯƠNG TÁC THUỐC CÓ PHÒNG TRÁNH ĐƯỢC KHÔNG?

- Qui trình quản lý tương tác thuốc

- Phối hợp chặt chẽ của Bác sĩ –

Dược sĩ – Điều dưỡng trong điều

trị bệnh nhân

Khoảng 2,8% biến cố có hại có thể phòng tránh được ở

bệnh nhân nằm viện có liên quan đến tương tác thuốc-thuốc

Kanjanarat P, et al Am J Health Syst Pharm 2003;60:1750-59

PHÁT HIỆN TƯƠNG TÁC THUỐC

PHÂN TÍCH – BIỆN GIẢI TƯƠNG TÁC THUỐC

QUẢN LÝ TƯƠNG TÁC THUỐC

QUY TRÌNH QUẢN LÝ

TƯƠNG TÁC THUỐC

TÀI LIỆU TRA CỨU VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC

Phần mềm tra cứu tương tác

Drug Interaction Checker (Drugs.com)

Drug Interaction Checker (Medscape.com)

Drug interaction (Micromedex 2.0)

Drug Interaction Facts

Sách tra cứu tương tác thuốc

Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định

Dược thư quốc gia Việt Nam

Sách tra cứu tương tác thuốc

Stockley’s Drug Interaction

Drug Interaction Fact

Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc/Thông tin sản phẩm

Tra cứu trên www.Drugs.com

Tra cứu trên www.Medscape.com

Tra cứu trên smartphone Apps Drugs.com và Apps Medscape

Tra cứu trên Micromedex

Phân tích lợi ích/nguy cơ:

Đưa ra các lưu ý về các tương tác

có ý nghĩa lâm sàng

“Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là các tương tác thuốc dẫn đến thay đổi hiệu quả điều trị và/hoặc độc tính của thuốc tới mức cần hiệu chỉnh liều hoặc có các biện pháp can thiệp”

EMA-Note for guidance on the investigation of drug interactions (1995)

Có phải tương tác thuốc bất lợi nào

cũng cần can thiệp không?

LỢI ÍCH: Mục đích của

việc phối hợp thuốc

NGUY CƠ: Hậu quả của tương tác thuốc bất lợi

Phân tích lợi ích/nguy cơ

PHÂN TÍCH – BIỆN GIẢI

TƯƠNG TÁC THUỐC

LỢI ÍCH: Mục đích của

việc phối hợp thuốc

NGUY CƠ: Hậu quả của tương tác thuốc bất lợi

Phân tích lợi ích/nguy cơ

- Phân tích với từng cặp tương tác thuốc

- Phân tích với đơn thuốc

- Phân tích với bệnh nhân cụ thể

QUẢN LÝ TƯƠNG TÁC THUỐC

QUẢN LÝ TƯƠNG TÁC THUỐC

VỚI CÁC TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC

TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC

TT do các thuốc TD trên cùng một receptor

TT do các thuốc có cùng “đích TD”

TT do các thuốc cộng độc tính

TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC

TT do các thuốc TD trên cùng một receptor

ngày (để điều trị đau thắt ngực và suy tim) bị viêm phổi

và nhập viện Tại bệnh viện, bệnh nhân bị shock phản vệcefotaxim, được xử trí bằng Adrenalin theo phác đồnhưng không đáp ứng

Case lâm sàng: Một BN phải dùng

Metoprolol dài ngày (để điều trị đau thắt

ngực và suy tim) bị viêm phổi và nhập viện

Tại bệnh viện, bệnh nhân shock phản vệ

Cefotaxim, được xử trí bằng Adrenalin

theo phác đồ nhưng không đáp ứng

TƯƠNG TÁC THUỐC???

TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC

TT do các thuốc có cùng “đích TD”

- Huyết áp

VD: Phối hợp nhiều thuốc cùng có tác dụng hạ HA

Phối hợp ACEI và NSAID

Một số thuốc làm tăng đường huyết:

- Epinephrin

- Glucocorticoid

- Thuốc lợi tiểu

- Thuốc chống loạn thần (không điển hình): clozapine,

Một số thuốc làm hạ đường huyết:

TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC

TT do các thuốc cộng độc tính

- Các thuốc cùng kéo dài khoảng QT, nguy cơ xoắn đỉnh

VD: Amiodaron + fluoroquinolon (CCĐ moxifloxacin)

- Các thuốc cùng gây bệnh lý cơ

VD: Statin + fibrat (CCĐ gemfibrozil)

- Các thuốc cùng gây loét ống tiêu hóa

VD: aspirin + NSAID

Mục TTT: CCĐ phối hợp Amiodaron và Moxifloxacin

Tương tác dược lực học

do kéo dài khoảng QT

Generic Name Brand Names (Partial List) Drug Class Risk Category Route

Amiodarone Cordarone®, Pacerone®, Nexterone® Anti-arrhythmic Risk of TdP oral, injection

Azithromycin Zithromax®, Zmax® Antibiotic Risk of TdP oral, injection

Chloroquine Aralen® Anti-malarial Risk of TdP oral

Chlorpromazine Thorazine®, Largactil®, Megaphen® Anti-psychotic / Anti-emetic Risk of TdP oral, injection, suppository

Citalopram Celexa®, Cipramil® Anti-depressant, SSRI Risk of TdP oral

Clarithromycin Biaxin®, Prevpac® Antibiotic Risk of TdP oral

Cocaine Cocaine Local anesthetic Risk of TdP topical

Domperidone Motilium®, Motillium®, Motinorm Costi®, Nomit® Anti-nausea Risk of TdP oral, injection, suppository

Dronedarone Multaq® Anti-arrhythmic Risk of TdP oral

Droperidol Inapsine®, Droleptan®, Dridol®, Xomolix® Anti-psychotic / Anti-emetic Risk of TdP injection

Erythromycin E.E.S.®, Robimycin®, EMycin®, Erymax®, Ery-Tab®, Eryc Ranbaxy®, Erypar®, Eryped®, Erythrocin Stearate Filmtab®, Erythrocot®, E-Base®, Erythroped®, Ilosone®, MY-E®, Pediamycin®, Zineryt®, Abboticin®, Abboticin-ES®, Erycin®, PCE Dispertab®, Stiemycine®, Acnasol®, Tiloryth® Antibiotic Risk of TdP oral, injection Escitalopram Cipralex®, Lexapro®, Nexito®, Anxiset-E® (India), Exodus® (Brazil), Esto® (Israel), Seroplex®, Elicea®, Lexamil®, Lexam®, Entact® (Greece), Losita® (Bangladesh), Reposil® (Chile), Animaxen® (Colombia), Esitalo® (Australia), Lexamil® (South Africa) Anti-depressant, SSRI Risk of TdP oral

Haloperidol Haldol® (US & UK), Aloperidin®, Bioperidolo®, Brotopon®, Dozic®, Duraperidol® (Germany), Einalon S®, Eukystol®, Halosten®, Keselan®, Linton®, Peluces®, Serenace®, Serenase®, Sigaperidol® Anti-psychotic Risk of TdP oral, injection

Levofloxacin Levaquin®, Tavanic® Antibiotic Risk of TdP oral, injection

Methadone Dolophine®, Symoron®, Amidone®, Methadose®, Physeptone®, Heptadon® Opiate Risk of TdP oral, injection

Moxifloxacin Avelox®, Avalox®, Avelon® Antibiotic Risk of TdP oral, injection

Ondansetron Zofran®, Anset®, Ondemet®, Zuplenz®, Emetron®, Ondavell®, Emeset®, Ondisolv®, Setronax® Anti-emetic Risk of TdP oral, injection

Pentamidine Pentam® Antibiotic Risk of TdP injection

39

QUẢN LÝ TƯƠNG TÁC THUỐC VỚI CÁC TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC

• Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

• Thay đổi chuyển hoá của thuốc tại gan

• Thay đổi phân bố của thuốc trong cơ thể

• Thay đổi bài xuất thuốc qua thận

TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC

Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

Ví dụ: NC trên 11 người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đơn liều itraconazol

(viên nang) 200mg vào ngày 1 và ngày 15.

NTN uống omeprazol 40mg/ngày liên tục từ ngày 2 đến ngày 15

Kết quả: tại ngày 15, Cmax và AUC của itraconazol giảm tương ứng là 64%

và 68%

Kết luận của NC: Omeprazol làm giảm sinh khả dụng của itraconazol, không dùng đồng thời hai thuốc này

Do thay đổi pH tại dạ dày

EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY Volume 54, Number 2 (1998), 159-161

Lưu ý khi sử dụng các thuốc làm tăng pH với các thuốc hấp thuphụ thuộc pH dạ dày

Azol chống nấm:

- Ketoconazol, itraconazol, posaconazol: giảm hấp thu khi

pH dạ dày tăng (do PPI, do kháng H2 Histamin, do antacid)

- Fluconazol, voriconazol: tương tác không có ý nghĩa LS

Stockley's Drug Interactions

Xử trí/quản lý: Azol chống nấm + PPI, anti H2, antacid

Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

Do thay đổi pH tại dạ dày

Lưu ý khi sử dụng các thuốc làm tăng pH với các thuốc hấp thuphụ thuộc pH dạ dày

Do tạo phức khó hấp thu/ cản trở hấp thu

Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

KS Quinolon/tetracyclin + antacid/ion kim loại:

à giảm hiệu quả điều trị của kháng sinh do tạo phức chelat

Mục TTT: Hướng dẫn thời điểm uống thuốc cách xa nhau ít nhất 2 giờ.

TT GIỮA CIPROFLOXACIN (uống 750mg)

VÀ ANTACID (Mg(OH)2 + Al (OH)3)

Trình tự

uống

K/c giữa

2 thuốc (h)

Cmax (µg/ml) AUC phối hợp

P-glycoprotein ở ruột

P-gp: Bơm thuốc ra lòng ruột

NC ngẫu nhiên, chéo đôi

Cơ chế tương tác:

- Do ức chế P-glycoprotein

ở ruột

- Ngoài ra: do clarithromycin

diệt vi khuẩn Eubacterium

lentum, – vi khuẩn có khả

năng chuyển hóa digoxin

ngay trong ruột, lượng

digoxin được hấp thu cao

hơn, AUC của thuốc tăng

Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

© 2003 Blackwell Publishing Ltd Br J Clin Pharmacol,5 6, 32–38

So sánh ảnh hưởng của clarithromycin đến nồng độ digoxin dùng đường tiêm

TM và đường uống

Ức chế P-glycoprotein ở ruột

Baciewicz AM, et al Arch Intern med 1987;147:565

- So sánh nồng độ digoxin tiêm TM đơn độc và digoxin tiêm TM trên BN đang dùngrifampicin: không có sự khác biệt rõ rệt

- So sánh nồng độ digoxin uống giữa nhóm có và không dùng kèm rifampicin?

Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

Cảm ứng P-glycoprotein ở ruột

Thuốc ức chế P-gp:

Amiodarone, Azithromycin, Ciclosporin, Clarithromycin,Conivaptan, Dronedarone, Erythromycin, Lopinavir/ritonavir,Itraconazole, Ketoconazole, Quinidine, Ranolazine, Ritonavir,Saquinavir/ritonavir, Telaprevir, Valspodar, Verapamil

P-glycoprotein ở ruột

Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

Thay đổi chuyển hóa thuốc

CYT P450

Thuốc 1

Thuốc 1 dạng chuyển hóa

(mất hoạt tính)

Tỷ trọng các isozym/Cyt P450 tp

Tỷ lệ các isozym tham gia CH thuốc

Thay đổi chuyển hóa thuốc

Thay đổi chuyển hóa thuốc

CYT P450

Thuốc 1

Thuốc 1 dạng chuyển hóa

CYT P450

Thuốc 1

Thuốc 1 dạng chuyển hóa

CYT P450

Thuốc 1

Thuốc 1 dạng chuyển hóa

(mất hoạt tính)

Thuốc 2

Ức chế enzym

Thuốc 1 giảm chuyển hóa, tăng hoạt tính (tăng độc tính)

Thay đổi chuyển hóa thuốc

CYT P450

Thuốc 1

Thuốc 1 dạng chuyển hóa

(mất hoạt tính)

Thuốc 2

Ức chế enzym

Lưu ý:

Tác dụng ức chế khởi phát nhanh (có thể sau 1 vài giờ)

Sau khi dừng thuốc tác dụng ức chế mất đi khá nhanh (Phụ thuộcvào t1/2của thuốc ức chế)

Thay đổi chuyển hóa thuốc

Cơ chất (Thuốc được

chuyển hóa) Thuốc ức chế (làm tăng nồng độ cơ chất) giảm nồng độ cơ chất) Thuốc cảm ứng (làm

Giảm AUC cơ chất

≤ 30%

Làm tăng AUC cơ chất ≥ 2 lần

Đối với cơ chất chuyển hóa CYP3A: AUC ≥ 5 lần