Bai giang SDT tren BN suy gan suy than k70 đh dược Hà Nội

Ví dụ: Thông tin về thanh thải của một thuốc được mô tả như sau: Khi sử dụng thuốc này trên BN suy giảm chức năng thận: quan tâm đến 33% phần thải trừ qua thận ở dạng còn hoạt tính Kh

SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN SUY GIẢM

CHỨC NĂNG GAN, THẬN

Bộ môn Dược lâm sàng – ĐH Dược Hà Nội

MỤC TIÊU HỌC TẬP

BN suy

gan

BN suy thận

Sự thay đổi các

thông số dược

động học

Sự thay đổi các thông số dược động học Quan điểm

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Drug and the liver, Pharmaceutical Press 2008

2 Drug prescribing in renal failure, American college

of physician 2007

3 Renal pharmacotherapy: Dosage adjustment of

VÌ SAO PHẢI QUAN TÂM ĐẾN VIỆC SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN

SUY GIẢM CHỨC NĂNG GAN, THẬN?

5

GAN và THẬN là hai cơ quan chính

chuyển hóa và thải trừ thuốc

Cltoàn phần = Cl thận + Cl gan + Clcơ quan khác

≈ Clthận + Clgan

- Thay đổi mức độ “tiếp xúc” với thuốc: Cp và AUC

- Thay đổi thời gian bán thải T1/2

Cl

D

F AUC = × Khi Cl giảm, liều thuốc (D) không đổi, AUC sẽ tăng, nguy cơ tích lũy và

độc tính

Khi Cl giảm, t1/2 của thuốc sẽ bị kéo dài

- Thời gian thuốc thải trừ hết: 7 T1/2

- Thời gian thuốc đạt cân bằng: 5 T1/2

Khi dùng thuốc cho BN suy thận,

như thế nào???

Khi dùng thuốc cho BN suy gan,

Cl của thuốc sẽ thay đổi

Cần xác định tương quan giữa Cl gan và Cl thận

- Nếu Cl thận >>> Cl gan: Cl toàn phần ≈ Cl thận Lưu ý trên bệnh nhân suy thận

- Nếu Cl thận <<< Cl gan: Cl toàn phần ≈ Cl gan

Cltoàn phần ≈ Clthận + Clgan

Cần xác định tương quan giữa Cl gan và Cl thận

- Nếu thuốc chuyển hóa, thải trừ qua cả thận và gan Lưu ý tỉ lệ thuốc thải trừ qua mỗi cơ quan

Quan tâm đến Fe (tỉ lệ thuốc thải qua thận

ở dạng còn hoạt tính )

Cltoàn phần ≈ Clthận + Clgan

NHẮC LẠI

Khi mô tả về thông tin dược động học của thuốc:

- Thuốc được thanh thải khỏi cơ thể như thế nào: bao

nhiêu % qua gan, bao nhiêu% qua thận ở dạng còn

Ví dụ:

Thông tin về thanh thải của một thuốc được mô tả như sau:

Khi sử dụng thuốc này trên

BN suy giảm chức năng

thận: quan tâm đến 33%

phần thải trừ qua thận ở

dạng còn hoạt tính

Khi sử dụng thuốc này trên

BN suy giảm chức năng gan: quan tâm đến 66%

chuyển hóa qua gan, sau

đó thải qua thận và gan, mật

“Piroxicam được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện từ 3 - 5 giờ sau khi uống thuốc

Thuốc gắn rất mạnh với protein huyết tương (khoảng 99%) Thể tích phân bố xấp xỉ 120 ml/kg Nồng độ thuốc trong huyết tương và trong hoạt dịch xấp xỉ bằng nhau khi ở trạng thái thuốc ổn định Dưới 5% thuốc thải trừ theo nước tiểu ở dạng không thay đổi Chuyển hóa chủ yếu của thuốc là hydroxyl - hóa vòng pyridin, tiếp theo là liên hợp với acid glucuronic, sau đó chất liên hợp này được thải theo nước tiểu”

Ví dụ: Chuyên luận về Piroxicam trong Dược thư Quốc gia

15

“Omeprazol được hấp thu hoàn toàn ở ruột non sau khi uống từ 3 đến

6 giờ Khả dụng sinh học khoảng 60% Thuốc gắn nhiều vào protein huyết tương (khoảng 95%) và được phân bố ở các mô, đặc biệt là ở tế bào viền của dạ dày Khả dụng sinh học của liều uống một lần đầu tiên là khoảng 35 Nửa đời thải trừ ngắn (khoảng 40 phút) Omeprazol hầu như được chuyển hóa hoàn toàn tại gan, đào thải nhanh chóng, chủ yếu qua nước tiểu (80%), phần còn lại theo phân

Dược động học của thuốc không bị thay đổi có ý nghĩa ở người cao tuổi hay người bệnh bị suy chức năng thận Ở người bị suy chức năng gan, thì khả dụng sinh học của thuốc tăng và độ thanh thải thuốc giảm.”

Ví dụ: Chuyên luận về Omeprazol trong Dược thư Quốc gia

Tránh nhầm lẫn

Kháng sinh % thải trừ qua thận ở dạng

còn nguyên hoạt tính Aminosid

Kháng sinh % thải trừ qua thận ở dạng

còn nguyên hoạt tính Cephalosporin

Tỷ lệ thải trừ qua thận ở dạng còn nguyên hoạt tính

đối với một số kháng sinh

Infect Dis Clin N Am 18 (2004) 551–579 17

Khác nhau giữa GAN và THẬN trong quá trình chuyển hóa, thải trừ

19

Khác nhau giữa GAN và THẬN trong quá trình chuyển hóa, thải trừ

Thông số PK

ảnh hưởng phức tạp hơn dễ dự đoán hơn Thông số PK

Lưu ý khi kê đơn và

sử dụng thuốc Phương pháp chỉnh liều

SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN SUY GAN

-Viêm gan virus

- Xơ gan

- Tắc mật

21

CÁC BỆNH LÝ GAN THƯỜNG GẶP

 Thay đổi lưu lượng máu qua gan

 Giảm chức năng tế bào gan:

- Giảm khả năng chuyển hoá

- Rối loạn khả năng bài tiết mật

- Giảm khả năng tạo protein

TÁC ĐỘNG CỦA CÁC BỆNH LÝ VỀ GAN

Thang điểm Child Pugh

Thang điểm MELD

THANG ĐIỂM CHILD PUGH

25

THANG ĐIỂM CHILD PUGH

Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices Br J Surg 1973;60:646-9

THANG ĐIỂM MELD

27

Tuy nhiên

Các thông số chỉ phản ánh mức độ nặng của tình trạng bệnh lý

gan, mà không phản ánh được sự thay đổi trong chuyển hóa thuốc

Mỗi thuốc có con đường chuyển hóa riêng, qua các hệ enzym gan khác nhau

Khó khăn cho việc dự đoán xu hướng thay đổi các thông

số PK và sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy gan

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

SINH KHẢ DỤNG

(F%)

+ Giảm chuyển hóa bước 1

+ Giảm lưu lượng máu qua

gan

+ Do tuần hoàn bàng hệ và cầu

nối cửa chủ (TIPs)

Tuần hoàn bàng hệ

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

+ Giảm chuyển hóa bước 1

+ Giảm lưu lượng máu qua

gan

+ Do tuần hoàn bàng hệ và cầu

Sự biến đổi sinh khả dụng của một số thuốc

trên bệnh nhân xơ gan

Chuyên luận Carvedilol

Khả dụng sinh học của carvedilol trung bình 20 -

25% vì hấp thu không hoàn toàn và

vì chuyển hóa mạnh ban đầu

(Dược thư quốc gia)

Chuyên luận Nifedipin

Thuốc được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nhưng do chuyển hóa bước một mạnh ở gan nên sinh khả dụng sau cùng chỉ

bằng 45 - 75%

(Dược thư quốc gia)

 Giảm tổng hợp protein tại gan

Giảm liên kết Thuốc - Protein

SỰ BIẾN ĐỔI THÔNG SỐ DĐH

Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

380 481

860 1571

580 545

4,0 2,8

11,2 13,0

E < 0,3

Furosemid

Theophyllin

9 0,48*

12 0,56*

142 63**

120 19**

1,2 6,0

2,1 28,8

Cl

H H

* H

i u

H

i

u H

Cl f

Q

Cl

f E

× +

×

=

ĐỘ THANH THẢI GAN

ĐỘ THANH THẢI GAN

H

i u

H H

H H

Cl

f Q

Cl

f Q

E Q

Cl

QH: Lưu lượng máu qua gan

fu: Tỉ lệ thuốc ở dạng tự do (u: unbound)

Cli: Độ thanh thải nội tại (i: intrinsic)

EH: Hệ số chiết xuất (H: hepatic)

39

i u

H H

H H

Cl

f Q

Cl

f Q

E Q

Cl

ĐỘ THANH THẢI GAN

Thuốc có EH > 0,7 Thuốc có EH < 0,3

i u

H H

H H

Cl

f Q

Cl

f Q

E Q

EH CỦA MỘT SỐ THUỐC

E H < 0,3 E H = 0,3 - 0,7 E H > 0,7

Diazepam Aspirin Alprenolol

Indomethacin Quinidin Labetalol

Naproxen Nortriptylin Metoprolol

Phenobarbital Desipramin Morphin

Phenylbutazon Nifedipin Nitroglycerin

Lưu lượng máu qua gan (Q H )

Thuốc có EH < 0,3: ClH ≈ (fU Cli)

Thuốc có EH < 0,3: ClH ≈ (fU Cli)

Suy giảm chức năng gan:

 GiẢM khả năng chuyển hóa pha I (pha oxy hóa – khử)

 Giảm Cl H

 Khả năng chuyển hóa pha II (pha liên hợp) ???

45

Hoạt tính của các enzym liên hợp tại gan trên bệnh nhân suy gan

Trước đây: Một số nghiên cứu đã chứng minh hệ Glucuronyl transferase

ít bị ảnh hưởng trong các bệnh lý về gan

Tuy nhiên

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng glucuronyl

transferase (UGT) chỉ được bảo tồn khi:

- Xơ gan ở mức độ nhẹ, trung bình

- Trên một số dạng isoform UGT nhất định (VD: UGT1A3

và UGT1A4 trong trường hợp của oxazepam)

1 Verbeeck RK Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with

Ví dụ về thuốc chuyển hóa theo con đường

• ClH đa số giảm

• Vd có thể tăng

 T 1/2 tăng

51

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

THỜI GIAN BÁN THẢI

(T1/2)

SỰ BIẾN ĐỔI THÔNG SỐ DĐH

Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

380 481

860 1571

580 545

4,0 2,8

11,2 13,0

E < 0,3

Furosemid

Theophyllin

9 0,48*

12 0,56*

142 63**

120 19**

1,2 6,0

2,1 28,8

- Nên chọn thuốc

+ Bài xuất chủ yếu qua thận hoặc

+ Bài xuất qua gan dưới dạng liên hợp glucuronic (BN suy gan nhẹ và trung bình)

+ Bị khử hoạt mạnh ở vòng tuần hoàn đầu

+ Có tỷ lệ liên kết protein cao

QUAN ĐIỂM KÊ ĐƠN CHO BỆNH NHÂN CÓ BỆNH GAN

Dosage adjustment for hepatic dysfunction based on Child-Pugh scores.

Spray JW, Willett K, Chase D, Sindelar R, Connelly S

Am J Health Syst Pharm 2007 Apr 1;64(7):690, 692-3

Một số thuốc chỉnh liều dựa trên phân loại Child pugh

Bệnh nhân A, nam giới, 66 tuổi, nặng 55kg được kê đơn Prezista (hoạt chất darunavir) trong điều trị viêm gan C Bệnh nhân có xơ gan Xét nghiệm cho thấy bilirubin huyết thanh toàn phần 57,1 µmol/L, albumin 30 g/L, INR = 2,5,

có cổ trướng ít và không có hội chứng não gan Anh/chị hãy đưa khuyến cáo về việc sử dụng Prezista trên bệnh nhân này

Một số thuốc chỉnh liều dựa trên phân loại Child pugh

Ví dụ:

Điểm 11 ChildPugh C

57

Một số thuốc chỉnh liều dựa trên phân loại Child pugh

Chống chỉ định

KHÔNG CÓ QUY TẮC CHỈNH LIỀU CỐ ĐỊNH TRÊN

BỆNH NHÂN SUY GAN

SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN

61

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

SINH KHẢ DỤNG

(F)

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

THỂ TÍCH PHÂN BỐ

(Vd)

Thay đổi Vd ở bệnh nhân suy thận

BN suy thận, Vd của thuốc thường không đổi

(trừ trường hợp bệnh nhân phù nhiều, khi đó

V d của các thuốc tan trong nước sẽ tăng)

Vd của thuốc thường không đổi → Co thường

không đổi

(trừ trường hợp bệnh nhân phù nhiều, khi V d

tăng, Co sẽ bị giảm)

63

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

THỜI GIAN BÁN THẢI

(T1/2)

Thay đổi t 1/2 của một số thuốc ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối

(ESRD- End state of renal disease)

Kháng sinh

% thải trừ qua thận ở dạng còn nguyên hoạt

tính

T 1/2 (h) Chức năng thận bình thường ESRD Aminosid

bình thường ESRD Cephalosporin

Cefoperazon 20% 1.6-3 Không đổi

Thay đổi t 1/2 của một số thuốc ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối

(ESRD- End state of renal disease)

67

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG

(AUC)

Giả sử thuốc thải trừ tương tự creatinin (thải gần như 100% dạng không đổi qua lọc cầu thận) Trong trường hợp BN có

Cl = 50ml/phút, AUC thay đổi như thế nào?

BN suy thận

Vùng độc tính

Phạm vi điều trị

Sự thay đổi nồng độ thuốc trên bệnh nhân suy thận:

Sự tích lũy gây độc tính

69

Sự thay đổi các thông số dược động học

trên BN suy giảm chức năng thận

Lưu ý là sự thay đổi các thông số dược động học

chỉ có ý nghĩa với các thuốc thải trừ nhiều

qua thận ở dạng còn hoạt tính

71

Hiệu chỉnh liều thuốc trên BN suy giảm chức năng thận

Căn cứ?

Liều khởi đầu

Do Vd, Co thường không đổi trên BN suy thận, do

đó thường không cần giảm liều khởi đầu

Lưu ý: Việc giảm ngay liều khởi đầu có thể làm chậm

quá trình thuốc đạt nồng độ điều trị

(thường phải sau 3-5 x t1/2 thuốc mới đạt trạng thái cân bằng, trên BN

suy thận t1/2 thường kéo dài, dẫn đến phải rất lâu thuốc mới đạt nồng độ

điều trị Có thể dẫn đến thất bại điều trị trong trường hợp bệnh lý cấp

tính)

73

 Giảm liều của mỗi lần đưa thuốc

 Nới rộng khoảng cách giữa các lần đưa thuốc

Liều duy trì?

Chỉnh liều của thuốc phải căn cứ vào Clearance creatinin,

KHÔNG căn cứ vào creatinin huyết thanh

http://www.globalrph.com/crcl.htm

BN nữ, 70 tuổi, cao 1 m 50, nặng 45kg

Creatinin huyết thanh: 100µmol/L (bình thường)

Độ thanh thải creatnin: 32,9ml/phút → suy thận 75

Căn cứ?

Công thức Cockroft và Gault:

Căn cứ?

Đánh giá mức độ suy giảm chức năng thận qua

Độ thanh thải Creatinin (CLcr)

Cl Cr = (140 – Tuổi) x Thể trọng

Scr x 72 (Scr đơn vị mg/dl)

Scr: Nồng độ creatinin huyết thanh

1 Đánh giá mức độ suy thận qua Clcr

bt cr

st cr F

Cl

Cl R

( 1

1

F

R fe

3 Hiệu chỉnh liều khi có hệ số Q

- Giữ nguyên khoảng cách đưa thuốc, giảm liều:

Với cách 3 Khó tính toán, tốt nhất dùng bảng tra sẵn

79

HIỆU CHỈNH LIỀU CEFTAZIDIM

Độ thanh thải

creatinin

(mL/ ph)

Creatinin huyết tương (mcmol/L) Liều Khoảng cách đưa thuốc

50 - 31 150 – 200 1 g 12h

30 - 16 200 – 350 1 g 24h

15 - 6 350 – 500 0,5g 24h

< 5 > 500 0,5g 48h

HIỆU CHỈNH LIỀU CEFEPIM

(Renal pharmacotherapy)

81

Ví dụ: tra cứu trong Sanford Guide

Ví dụ: tra cứu cefuroxim trong Renal Pharmacotherapy

Dosage Adjustment of Medications Eliminated by the Kidneys

83

hợp lý

Xin trân trọng cảm ơn!

85