KHÁNG SINH tác ĐỘNG lên QUÁ TRÌNH TỔNG hợp PROTEIN 2018 2019 gui sinh vien

KHÁNG SINH TÁC ĐỘNG LÊN QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN Nguyễn Hoàng Anh - Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR - Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội... C

KHÁNG SINH TÁC ĐỘNG LÊN QUÁ TRÌNH

TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN

Nguyễn Hoàng Anh

- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR

- Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC KHÁNG SINH ỨC TỔNG HỢP PROTEIN

Sự kéo dài dây nối peptid tại ribosom

Các tetracyclin

Ức chế gắn aminoacyl-ARN t

Macrolid và

họ hàng

Ức chế sự chuyển vị

Chloramphenicol

Ức chế sự chuyển vị peptid (transpeptidase)

Vị trí tác động của một số kháng sinh

Cơ chế tác dụng của các aminoglycosid

1) Ức chế sự tạo thành phức hợp khởi đầu

2) Gây biến dạng 30S làm đọc sai mã

3) Ức chế sự chuyển vị trên ARNm

Tóm tắt vị trí tác động của một số nhóm kháng sinh

trên tổng hợp protein của vi khuẩn

Đại diện một số nhóm kháng sinh trên tổng hợp protein của vi khuẩn

CÁC KHÁNG SINH TETRACYCLIN

LƯỢC SỬ PHÁT TRIỂN CÁC THẾ HỆ KHÁNG SINH NHÓM TETRACYCLIN

Cơ chế tác dụng

- Thấm qua màng nhờ hệ thống vận chuyển phụ

thuộc năng lượng  tác dụng chọn lọc trên VK

- Bẫy nội bào do tạo phức với Mg++

Gắn với 30S, ngăn cản gắn aminoacyl-ARN t , kìm khuẩn

Dược động học

Hấp thu

Tốt, thức ăn ảnh hưởng đến hấp thu (trừ

mino và doxy), tương tác với sữa, antacid

Phân bố

TKTU: mino

Qua nhau thai, sữa mẹ

Gắn với xương, răng

Thải trừ

Mino, doxy: phân  không cần hiệu chỉnh

liều trong suy thận

Tetra: phân + nước tiểu

t1/2

Ngắn (6-8 h): tetra

Trung bình (12 h): demecloxyclin

Dài (16-18 h): doxy, mino, tigecyclin

Ảnh hưởng của sữa và antacid đến hấp thu của tetracyclin

Chỉ định

1) Nhiễm trùng do vi khuẩn nội bào

- Viêm phổi do Mycoplasma pneumoniae

- Các bệnh lây truyền qua đường tình dục và viêm kết mạc do

Chlamydia trachomatis, Ureaplasma

Tác dụng phụ không mong muốn

- Xương và răng: phức hợp tetracyclin calcium orthophosphat

- CCĐ TE < 8 tuổi

- Độc với gan: PN có thai

Tăng urê máu, vàng da, nhiễm mỡ gan, hoại tử

- Tăng nhạy cảm với ánh sáng: doxycyclin, demeclocyclin

- Chóng mặt, rối loạn tiền đình, tăng áp lực nội sọ: minocyclin

- Rối loạn tiêu hóa, bội nhiễm

- Suy thận do nhiễm acid ống thận: HC Fanconni khi dùng tetracyclin quá hạn

- Viêm thực quản do dính thuốc: doxy

Tác dụng phụ không mong muốn

CHLORAMPHENICOL

Cơ chế tác dụng

- Quá mẫn

- Rối loạn tiêu hóa

- Bội nhiễm Candida miệng và âm

đạo

- Rối loạn tủy xương: thiếu máu

bất sản

- Hội chứng xanh xám ở trẻ sơ

sinh (Grey baby syndrome) : thiếu

hụt acid glucuronic liên hợp

của một số thuốc tại gan

Tác dụng phụ không mong muốn

4 Nhiễm khuẩn trong nhãn khoa (đã kháng nhiều)

5 Nhiễm khuẩn kỵ khí nặng do B fragilis kháng peni

CÁC KHÁNG SINH MACROLID

đường (cladinose)

đường amin hóa (desosamin)

Macrocycle (14 C )

Nhược điểm của erythromycin: không bền trong môi trường acid

Mất hoạt tính

Các phân tử mới bền vững trong môi trường acid

14/15 C

16 C: josamycin, rovamycin

Cơ chế tác dụng

- Gram dương, gram âm hô hấp + nội bào

(Mycoplasma, Legionella, Chlamydia)

- Không tác dụng trên Pseudomonas,

Enterobacteriaceae

- Clari/Roxi/Azi có hoạt tính cao hơn Ery trên

M avium, Toxoplasma gondii, H influenza, M pneumoniae, L pneumoniae, M catarrharis

Phổ tác dụng

Dược lý kháng sinh macrolid: so sánh hoạt

phổ kháng khuẩn

VK Gram âm

VK nội bào

Cơ chế đề kháng macrolid

 Đề kháng qua trung gian plasmid: S pneumoniae

 Cơ chế đề kháng:

 Methyl hóa ribosom (methylase) làm giảm gắn của macrolid

Có kháng chéo với lincosamid, streptogramin: MLSB

 Bơm tống thuốc

Tỷ lệ đề kháng macrolid cao ở các nước châu Á là

TÁC NHÂN GÂY VPCĐ Ở CHÂU Á: VAI TRÒ CỦA MACROLID

Song JH et al Int J Antimicrob Agents 2008;31:107-14 Wiemken et al Semin Respir Crit Care Med 2012; 33: 213–9

Nhiễm trùng phối hợp

15-20%

Vi khuẩn không điển

hình 20- 25%

JAMA Intern Med 2014: 174: 1894-1901

Việc bổ sung macrolid trong viêm phổi đem lại lợi ích

lâm sàng

 Tỷ lệ ổn định lâm sàng ở ngày 7 là 41,2% vs 33,6% (p=0,07) ở nhóm đơn trị liệu và nhóm phối hợp

 BN phân lập được VK không điển hình, BN viêm phổi nặng (PSI IV)

có xu hướng đáp ứng kém hơn với nhóm đơn trị liệu

 Tỷ lệ tái nhập viện cao hơn ở nhóm đơn trị (7,9% vs 3,1%, p=0,01)

 Không có sự khác biệt về tử vong giữa 2 nhóm

Telithromycin: kháng sinh ketolid mới có triển vọng

Dược động học

Hấp thu

Erythromycin

- dạng base phân hủy qua đường tiêu hóa  bao tan trong ruột

- dạng este hấp thu tốt hơn (stearat, ethylsuccinat)

Macrolid mới: hấp thu tốt hơn, ít TDP trên tiêu hóa

Thức ăn cản trở hấp thu azi

Erythromycin ethylsuccinat (Ery enfant)

Nguồn: Zeitlinger M et al Clin Pharmacokinet 2009; 48: 23 – 38.

Phân bố

- Phân bố tốt vào mô (đường hô hấp)

Tính thấm của các kháng sinh macrolid ở đường hô hấp

- Tích lũy nhiều trong tế bào

- Không qua được hàng rào máu não

Macrolid: kháng sinh của mô (ví dụ azithromycin)

Ouadrhiri Y et al Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1242-1251

Tích lũy của kháng sinh trong đại thực bào: so sánh giữa beta-lactam,

quinolon và azithromycin

Macrolid: kháng sinh của mô (ví dụ azithromycin)

Amsden GW Int J Antimicrob Agents 2001; 18: S11-S15

Nồng độ azithromycin tại dịch mô kẽ so với trong huyết thanh trong

trường hợp viêm và không viêm

Thông

số PK

Erythromycin (500 mg bid)

Roxithromycin (150 mg bid)

Clarithromycin (250 qd)

Azithromycin (500 mg qd)

Spiramycin (6 MUI qd)

Telithromycin (800 mg qd) Cmax

Gan Thận (65%) Gan (70%) Gan Gan Gan (66%)

Nguồn: Yu et al Anti-infective therapy 2004

Dược động học so sánh các kháng sinh macrolid

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hóa

- Hay gặp với erythromycin propionat, estolat

- Kích thích trực tiếp niêm mạc ruột (receptor motilin)

Vàng da tắc mật (hồi phục): erythromycin estolatCác phản ứng dị ứng khác

Độc tính trên tai, viêm tĩnh mạch (hồi phục):

Erythromycin IV cho BN suy gan thận

Tương tác thuốc với macrolid

Ức chế chuyển hóa thuốc qua CYP450

Tạo phức hợp macrolid – CYP450

Khác biệt giữa các thuốc trong cùng nhóm

Ức chế enzym chuyển hóa thuốcTƯƠNG TÁC THUỐC VỚI KHÁNG SINH MACROLID

TƯƠNG TÁC THUỐC CÓ Ý NGHĨA LÂM SÀNG

VỚI KHÁNG SINH MACROLID

Chỉ định

1 Nhiễm khuẩn do vi khuẩn nội bào: azi, ery

- Viêm niệu đạo, cổ tử cung do Chlamydia, hạ cam do H ducreyi: azi

- Viêm phổi không điển hình do L pneumoniae, C pneumoniae: azi

- Nhiễm Mycobacterium avium complex (MAC) ở BN AIDS: clari, azi

2 Nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram (+)

- Nhiễm khuẩn hô hấp: viêm phế quản, viêm họng, viêm xoang, tai giữa,

cơn cấp COPD do M catarrhalis, S, pneumoniae, H influenza, S

pyogenes: clari, azi, spiramycin Viêm phổi mắc phải ở cộng đồng: azi

- Ho gà do B pertussis, bạch hầu: ery, azi

3 Diệt Helicobacter pylori: clari

4 Phòng viêm nội tâm mạc ở BN tim, thủ thuật nhổ răng, phòng viêm màng não do não mô cầu (dị ứng peni): ery

5 Nhiễm Toxoplasma ở PN có thai: spiramycin

6 Mụn trứng cá: gel erythromycin

7 Telithromycin: nhiễm khuẩn hô hấp (viêm phổi mắc phải ở cộng đồng) trên chủng đã kháng lại các macrolid cũ

CÁC KHÁNG SINH MACROLID HỌ HÀNG

Vị trí gắn trên ribosom tương tự macrolid

 Cơ chế tác dụng giống nhau

 Kháng chéo MLS B

Cơ chế tác dụng của linezolid khác biệt với các kháng sinh ức chế

tổng hợp protein khác

Nguồn: Yu et al Antimicrobial therapy and vaccines 2005

Clindamycin Synercid Linezolid

Phổ - Cầu khuẩn Gram (+),

trực khuẩn Gram (+), không tác dụng trên enterococci

- Kỵ khí

- Cầu khuẩn Gram (+): MRSA, VRSA, enterococci

Enterococcus faecium kháng VAN

- Viêm phổi mắc phải ở

BV hoặc ở cộng đồng

TDP Viêm ruột kết giả mạc - ức chế CYP3A4

- Viêm ruột do C difficile

- Đau cơ, viêm TM huyết khối

- giảm tiểu cầu

- ức chế MAO  tương tác thuốc

Viêm ruột kết mạc giả do Clostridium difficile

- Gặp khi dùng kháng sinh phổ rộng: C3G, ampi/amox, clindamycin, tetracyclin, cotrimoxazol

- Độc tố của VK làm đảo lộn sự sắp xếp của actin, làm tổn thương các nơron

- Điều trị: vancomycin, metronidazol

COTRIMOXAZOL VÀ QUINOLON

Nguyễn Hoàng Anh

- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR

- Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội

Kháng sinh tác động lên quá trình tổng hợp và nhân đôi

của ADN

COTRIMOXAZOL

Cotrimoxazol - ức chế tổng hợp acid tetrahydrofolic

Acid folic

Cofactor cần thiết để tổng hợp purin và pyrimidin

VK: sản phẩm của

Cotrimoxazol - ức chế tổng hợp acid tetrahydrofolic

Tác dụng hiệp đồng giữa SMX và TMP

 Nhiễm khuẩn tiêu hóa: tiêu chảy du lịch, viêm ruột

2 S pneumoniae, H influenzae, Legionella pneumoniae, Moraxella catarrhalis

 Nhiễm khuẩn hô hấp

3 MRSA mắc phải ở cộng đồng: nhiễm khuẩn da-mô mềm

4 Listeria monocytogenes

 Nhiễm khuẩn huyết và viêm màng não

Tác dụng không mong muốn

- Quá mẫn: do sulfamethazol

- Dị ứng muộn và nặng: hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyelle

Sỏi tiết niệu do kết tinh, lắng đọng

Hội chứng Kernig, chống chỉ định cho trẻ sơ sinh

Tác dụng không mong muốn

- Thiếu máu tan máu – BN thiếu hụt G6PD:

sulphamethoxazol

- Thiếu máu hồng cầu khổng lồ (giảm tổng hợp acid folic): trimethoprim

Buồn nôn, nôn (10%)

Tương tác thuốc: tăng tác dụng KMM/độc tính của

thuốc chống đông kháng vitamin K, sulfunylurea hạ đường huyết, methotrexat