Loet tieu hoa do NSAIDs tiep can ca lam sang 03 2019

XUẤT HUYẾT TIÊU HÓA DO THUỐCNguyễn Hoàng Anh - Bộ môn Dược lực, trường ĐH Dược Hà nội - Trung tâm DI & ADR Quốc gia TIẾP CẬN CA SỬ DỤNG NSAIDs CÂN BẰNG LỢI ÍCH-NGUY CƠ TRÊN TIÊU HÓA VÀ

XUẤT HUYẾT TIÊU HÓA DO THUỐC

Nguyễn Hoàng Anh

- Bộ môn Dược lực, trường ĐH Dược Hà nội

- Trung tâm DI & ADR Quốc gia

TIẾP CẬN CA SỬ DỤNG NSAIDs CÂN BẰNG LỢI

ÍCH-NGUY CƠ TRÊN TIÊU HÓA VÀ TIM MẠCH

LOÉT TIÊU HOÁ DO NSAIDs

Ca lâm sàng

 Bệnh nhân nữ, 70 tuổi, hưu trí Phát hiện đi ngoài phân đen vài ngày trướcđây và nhập viện với chẩn đoán nghi ngờ xuất huyết tiêu hóa liên quan đếndùng NSAIDs Bệnh nhân kêu mệt, chóng mặt 1 tuần trở lại đây

 Tiền sử: viêm khớp dạng thấp 5 năm, điều trị naproxen 250 mg (sáng) + 500

mg (tối) Không sử dụng corticoid, biphosphonat, thuốc chống đông,

clopidogrel hay thuốc chống trầm cảm ức chế tái thu hồi serotonin (SSRI) Không có tiền sử loét hay biến chứng liên quan Không dùng rượu, nghiệnthuốc lá Không đau thượng vị, không có dấu hiệu buồn nôn, chán ăn hay sút cân Không có tiền sử dị ứng thuốc hay thức ăn

 Thuốc đang dùng: hydrochlorothiazid (25 mg/ngày), lisinopril (20 mg/ngày)

để điều trị tăng huyết áp; tự dùng aspirin 100 mg/ngày vì tin tưởng “tốt chotim mạch”, dùng thêm calcium carbonat và multivitamin

 Khám lâm sàng: bệnh nhân mệt nhiều Khám bụng bình thường, không cókhối, gan lách không to Khám trực tràng bình thường nhưng có phản ứngguiac dương tính trong phân

 Dấu hiệu sinh tồn: nhiệt độ 37,10C, mạch 90 lần/phút, huyết áp 100/65 mm Hg

 Xét nghiệm: hồng cầu: 3,3 triệu TB/mm3, Hb: 11g/dl; Hct: 35%; creatinin:

132,6 µmol/l, các xét nghiệm khác bình thường

NGUY CƠ

TIM MẠCH

BỆNH LÝ TIM MẠCH

DÂN SỐ NGUY CƠ???

Thoái hóa khớp (OA), Viêm khớp dạng thấp (RA)

BỆNH NHÂN XƯƠNG KHỚP

THƯỜNG CAO TUỔI

Viêm tại chỗ trong

màng hoạt dịch

Sưng, nóng, đỏ, đau, cứng khớp, phá hủy &

biến dạng khớp

VIÊM LÀ ĐẶC TRƯNG CƠ BẢN CỦA CÁC BỆNH LÝ

CƠ XƯƠNG KHỚP: VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

- Ức chế TNF (etanercept, infliximab, adalimumab)

biến dạng hớp

NSAIDs, corticoid, Thuốc giảm đau

LỢI ÍCH VÀ NGUY CƠ CỦA NSAIDs

Cần cân bằng giữa đặc điểm cơ thể và các bệnh lý cùng mắc của người bệnh với việc điều trị đau và viêm

Loét / xuất huyết tiêu hóa

Tăng huyết áp Rối loạn lipid máu

Hút thuốc

Sharon Hertz The Benefits and Risks of Pain Relievers FDA's Consumer Updates page which features the latest on all FDA-regulated products Updated: September 24, 2015

Mâu thuẫn giữa lợi ích và nguy cơ của NSAIDs trên các bệnh lý đồng mắc và

đặc điểm của từng người bệnh

Tác dụng không mong muốn của NSAIDs

 Trên tiêu hóa: Loét, trợt, chảy máu, thủng/tắc nghẽn

 Trên thận: giữ muối/nước, tăng kali máu, suy thận

cấp, tăng huyết áp

 Trên tiểu cầu: ức chế kết tập tiểu cầu, tăng nguy cơ

xuất huyết

Biến chứng trên tiêu hóa do NSAIDs

 15%-30% bệnh nhân sử dụng NSAIDs kéo dài có loét dạ

dày/tá tràng được xác chẩn qua nội soi 2%-4% có xuất

huyết hoặc thủng.

 100,000 ca nhập viên/năm; 7000-10,000 ca tử vong/năm

 Trung bình 1$ dành cho NSAIDs cần thêm 0,35$ cho

khắc phục các tai biến liên quan đến thuốc

Sostres C, et al Adverse e• ects of non-steroidal anti-in• ammatory drugs (NSAIDs, aspirin, and coxibs) on upper gastrointestinal tract Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:121-13

Sinh lý bệnh của loét do NSAIDs

Wallace JL Physiol Rev 2008; 88: 1547-1565

Sinh lý bệnh của loét do NSAIDs: theo Wallace

Scarpignato C et al Gastroenteorol Int 1999; 12: 194

Sinh lý bệnh của loét do NSAIDs: theo Scarpignato

Ca lâm sàng

 Bệnh nhân nữ, 70 tuổi, hưu trí Phát hiện đi ngoài phân đen vài ngày trước đây và nhập viện với chẩn đoán nghi ngờ xuất huyết tiêu hóa liên quan đến dùng NSAIDs Bệnh nhân kêu mệt, chóng mặt 1 tuần trở lại đây

 Tiền sử: viêm khớp dạng thấp 5 năm, điều trị naproxen 250 mg (sáng) + 500 mg (tối) Không sử dụng corticoid, biphosphonat, thuốc chống đông, clopidogrel hay thuốc chống trầm cảm ức chế tái thu hồi

serotonin (SSRI) Không có tiền sử loét hay biến chứng liên quan

Không dùng rượu, nghiện thuốc lá Không đau thượng vị, không có dấu hiệu buồn nôn, chán ăn hay sút cân Không có tiền sử dị ứng

thuốc hay thức ăn

 Thuốc đang dùng: hydrochlorothiazid (25 mg/ngày), lisinopril (20

mg/ngày) để điều trị tăng huyết áp; tự dùng aspirin 100 mg/ngày vì tin tưởng “tốt cho tim mạch”, dùng thêm calcium carbonat và multivitamin

Ca lâm sàng

Bệnh nhân có những yếu tố làm tăng nguy cơ xuất hiện loét và xuất huyết tiêu hóa trên do NSAIDs?

Sử dụng NSAIDs không chọn lọc

Nguy cơ trên tiêu hóa: Sử dụng NSAIDs không chọn lọc

Meara AS, Simon LS Pain Med 2013; 14: S3-S10

Sử dụng NSAIDs không chọn lọc

Bombardier C NEJM 2000; 343: 1520-1528

Nghiên cứu VIGOR: so sánh biến chứng trên tiêu hóa ở bệnh nhân viêm khớp điều trị bằng rofecoxib (50 mg/ngày) hoặc naproxen (500 mg x 2 lần/ngày)

Sử dụng NSAIDs không chọn lọc

So sánh nguy cơ nhập viện do xuất huyết tiêu hóa trên liên quan đến NSAIDs ở bệnh nhân cao tuổi: nghiên cứu cohort tại vùng Ontanrio, Canada

Nguy cơ xuất huyết/thủng tiêu hóa trên do NSAIDs: kết quả từ phân

tích gộp các nghiên cứu quan sát (SOS project)

Castellsague J et al Drug Saf 2012; 35: 1127-1146

Nguy cơ xuất huyết khác biệt giữa các NSAIDs

Sử dụng NSAIDs có thời gian bán thải dài hoặc dạng GPKD

Sử dụng liều cao NSAIDs

Tương quan giữa liều ketorolac với khả năng ức chế

COX-2 và gây tổn thương niêm mạc tiêu hoá

Wallace JL Physiol Rev 2008; 88: 1547-1565

Ảnh hưởng của liều đến độc tính trên tiêu hoá của NSAIDs Liều tối đa hàngngày: paracetamol 4 g; diclofenac 150 mg, naproxen 1 g; ibuprofen 2400

mg; piroxicam 40 mg

Lewis SC et al Br J Clin Pharmacol 2002; 54: 320-326

Nguy cơ trên tiêu hóa: Sử dụng liều cao NSAIDs

Phối hợp với aspirin liều thấp

Weil J et al BMJ 1995; 310: 827-830

Liều thấp aspirin bản thân cũng đã có nguy cơ gây loét

Mối liên quan giữa liều dùng của aspirin và nguy cơ

nhập viện do xuất huyết tiêu hóa

Phối hợp với aspirin liều thấp

Liều thấp aspirin bản thân cũng đã có nguy cơ gây loét

Ảnh hưởng của liều dùng của aspirin đến khả năng

ức chế COX đường tiêu hóa

Phối hợp với aspirin liều thấp

Nguy cơ loét không giảm với dạng bào chế bao tan trong ruột hoặc hệ đệm của aspirin

Ảnh hưởng của dạng bào chế của aspirin đến khả

năng gây xuất huyết tiêu hoá

Phối hợp với aspirin liều thấp

Rodriguez LA et al Gastroenterology 2007; 132: 498-506 Talamini G et al J Clin Gastroenterol 2007; 42: 1395-1403

Phối hợp với aspirin liều thấp

Nguy cơ tăng cả với NSAIDs không chọn lọc và chọn lọc

khi phối hợp với aspirin: nghiên cứu CLASS

Nguy cơ loét tăng 4.4 lần khi phối hợp corticoid với NSAIDs

Phối hợp NSAIDs với corticoid hoặc thuốc kháng đông được khuyến cáo nên tránh ở người cao tuổi: Tiêu chuẩn Beer cập

nhật của Hội Lão khoa Hoa kỳ 2015

Tuổi cao

Rodriguez LA et al Gastroenterology 2007; 132: 498-506 Talamini G et al J Clin Gastroenterol 2007; 42: 1395-1403

BIẾN CHỨNG TIÊU HÓA TRÊN TĂNG THEO THỜI GIAN

NHƯNG CÓ THỂ XUẤT HIỆN BẤT KỲ LÚC NÀO TRONG

QUÁ TRÌNH SỬ DỤNG NSAIDs

MUCOSA: Misoprostol Ulcer Complication

Outcomes Safety Assessment (Silverstein FE

et al Ann Intern Med 1995; 123: 241-249)

Đánh giá hiệu quả bảo vệ của misoprostol khi

dùng đồng thời với các NSAIDs khác nhau

VIGOR: Vioxx Gastrointestinal Outcome Research (Bombardier C et al NEJM 2000; 343: 1520-1528)

So sánh ảnh hưởng trên tiêu hoá của rofecoxib và naproxen.

Các yếu tố chính làm tăng nguy cơ biến chứng

tiêu hóa do NSAIDs

Applied Therapeutics, 10 th edition, trang 670

Các yếu tố chính làm tăng nguy cơ biến chứng

tiêu hóa do NSAIDs

Silverstein FE et al Ann Intern Med 1995; 123: 241-249.

Biến chứng tiêu hoá do NSAIDs tăng theo số yếu tố nguy cơ

Các yếu tố chính làm tăng nguy cơ biến chứng

tiêu hóa do NSAIDs

Lanza FL et al Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications

Am J Gastroenterol 2009; 104: 728.

THUỐC ĐIỀU TRỊ

Điều biến miễn dịch: thay đổi diễn

tiến của bệnh: làm chậm hoặc

ngừng tiến triển bệnh Điều trị triệu chứng

DMARDs NSAIDs Corticoid Thuốc

đợt cấp

CORTICOID VÀ NSAIDs TRONG VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh Cơ xương khớp Ban hành kèm theo

quyết định 361/QĐ-BYT ngày 25/01/2014

Ca lâm sàng

 Kết quả nội soi tiêu hóa cho thấy 2 vết loét ở vùng hang vị (0,2 và 0,4 cm) Sinh thiết hang vịcho kết quả dương tính với H pylori.

 Bệnh nhân được dừng tất cả các thuốc dùngtrước đó Dùng paracetamol/codein 500 mg/30

mg mỗi 6 h (nếu cần) để giảm đau khớp

 Bệnh nhân được điều trị bằng pantoprazol

truyền TM liên tục trong 3 ngày, sau đó chuyểnsang uống pantoprazol 40 mg x 2 lần/ngày

 Bệnh nhân được tư vấn đổi NSAIDs nhưng

bệnh nhân đã từ chối do đã quen dùng thuốcnày nhiều năm nay

 Đơn xuất viện: pantoprazol 40 mg/ngày;

naproxen 250 mg (sáng) + 500 mg (tối) Dùnglại hydrochlorothiazid, lisinopril, calci carbonat, multivitamin theo đơn cũ

Ca lâm sàng

 Do có loét tiến triển, bệnh nhânnên dừng naproxen và thay thếbằng một thuốc giảm đau khônggây loét

 Nếu tiếp tục sử dụng naproxen, khuyến cáo nên điều trị bằng PPI

do khả năng liền sẹo và mất triệuchứng nhanh hơn (4 tuần) so vớikháng H2 hay sucralfat Cân nhắcdùng PPI dài hơn có thể đến 8-12 tuần

 Cân nhắc có nên duy trì aspirin hay không tùy theo nguy cơ timmạch của bệnh nhân Không nênthay thế bằng clopidogrel vì nguy

cơ tương tự

 13 TNLS ngẫu nhiên với 164225 bệnh nhân (1050511 bệnh

nhân-năm theo dõi), tuổi trung bình 62, nam giới 47%, 19% mắc kèm ĐTĐ, 9,2% có nguy cơ tim mạch nền

 Aspirin làm giảm tiêu chí gộp tim mạch (tử vong, NMCT không tử

vong, đột quị không tử vong): HR = 0,89 (CI95%: 0,84-0,95)

 Nhưng làm tăng nguy cơ xuất huyết quan trọng HR = 1,43 (CI95%: 1,30-1,56), NNH = 210 với tần suất 23,1/10.000 bệnh nhân - năm

2019

Cân nhắc lợi ích - nguy cơ của aspirin trong dự phòng

biến cố tim mạch

Cân nhắc lợi ích - nguy cơ của aspirin trong dự phòng

biến cố tim mạch

Cân nhắc phác đồ diệt HP

Phác đồ tiệt căn HP tỏ ra hiệu quả hơn trên trước khi dùng NSAIDs

cho bệnh nhân trong dự phòng biến chứng tiêu hoá sau đó

Chan FK Lancet 1997; 350: 975-979; Hawkey CJ Lancet 1998; 352: 1016-1021;

Chan FK Lancet 2002; 359: 9-13

Cân nhắc phác đồ diệt HP

So sánh nguy cơ loét ở bệnh nhân có diệt và không diệt HP

Tang CL et al Helicobacter 2012; 17: 286-296

Cân nhắc phác đồ diệt HP

So sánh nguy cơ loét ở bệnh nhân có diệt và không diệt HP: tính riêng cho

nhóm đã dùng dài ngày NSAIDs

Tang CL et al Helicobacter 2012; 17: 286-296

Tất cả các bệnh nhân có biến chứng tiêu hóa do NSAIDs cần được sàng lọc phát hiện HP và sử dụng phác đồ diệt HP trên bệnh nhân HP (+)

đang có loét tiến triển

Applied Therapeutics, 10 th edition, trang 675

Cân nhắc phác đồ diệt HP

Cân nhắc phác đồ diệt HP

Chọn phác đồ diệt HP dựa vào tình trạng dị ứng của bệnh nhân

với penicillin

Ca lâm sàng

 3 tháng sau, bệnh nhân quay lại khám chuyên khoa Tiêu hóa Nội soi lại cho thấy ổ loét đã liền sẹo

 Bác sĩ chuyển pantoprazol sang ranitidin 150 mg x 2 lần/ngày, bỏ

aspirin Bệnh nhân tiếp tục dùng naproxen (250 mg + 500 mg),

hydrochlorothiazid, lisinopril, calci carbonat, multivitamin

Sử dụng chiến lược bảo vệ dạ dày trên bệnh nhân có

yếu tố nguy cơ mới sử dụng NSAIDs

So sánh PPI và kháng thụ thể H2 trong dự phòng loét

do NSAIDs

Tỷ lệ tái phát loét trên bệnh nhân điều trị bằng dài ngày bằng NSAIDs

được dự phòng bằng omeprazol 20 mg/ngày so với nhóm dùng

ranitidin 150 mg x 2 lần/ngày: kết quả từ nghiên cứu ASTRONAUT

Yeomans ND et al NEJM 1998; 338: 719-726.

So sánh PPI và misoprostol trong dự phòng loét do

NSAIDs

Tỷ lệ tái phát loét trên bệnh nhân điều trị bằng dài ngày bằng NSAIDs

có tiền sử loét, HP (-) được dự phòng bằng misoprostol 200 µg x 4

lần/ngày so với nhóm dùng lansoprazol 15 hoặc 30 mg/ngày

Graham DY et al Arch Intern Med 2002; 162: 169-175.

So sánh PPI và misoprostol trong dự phòng loét do

NSAIDs

Tỷ lệ tái phát loét trên bệnh nhân điều trị bằng dài ngày bằng NSAIDs được

dự phòng bằng misoprostol 200 µg x 2 lần/ngày so với nhóm dùng

omeprazol 20 mg/ngày (nghiên cứu OMNIUM): hiệu quả giảm đi nếu giảm liều và số lần dùng của misoprostol để tăng dung nạp và tuân thủ điều trị

Hawkey CJ et al NEJM 1998; 338: 727-734.

Bảo vệ dạ dày trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ sử dụng

NSAIDs

Khả năng thay thế bằng thuốc ức chế chọn lọc COX-2?

Dự phòng biến chứng tiêu hoá ở

bệnh nhân viêm khớp dạng thấp:

so sánh etoricoxib (60 hoặc 90

mg/ngày) với diclofenac (150

mg/ngày) (nghiên cứu MEDAL):

hiệu quả vượt trội của etoricoxib

trên biến cố bất lợi tiêu hoá

chung nhưng không có sự khác

biệt trên các biến chứng tiêu hoá

có YNLS

Laine L et al Lancet 2007; 369: 465-473.

Khả năng thay thế bằng thuốc ức chế chọn lọc COX-2?

Dự phòng xuất huyết tái phát ở bệnh nhân nguy cơ cao: so sánh celecoxib

(200 mg bid) với diclofenac (75 mg bid) + omeprazol (20mg qd)

Khả năng thay thế bằng thuốc ức chế chọn lọc COX-2?

Nguy cơ xuất huyết liên quan đến NSAIDs trên bệnh nhân không có tiền

sử hoặc có tiền sử được sử dụng phác đồ NSAIDs khác nhau

Cân nhắc nguy cơ tim mạch của NSAIDs chọn lọc

Tăng nguy cơ biến cố tim mạch do huyết khối ở nhóm dùng rofecoxib so

với nhóm dùng naproxen

Cân nhắc nguy cơ tim mạch với cả NSAIDs không chọn lọc

Desai et al Arthritis Rheum 2008; 59: 1058-1073

Liên quan giữa tác dụng chọn lọc trên COX và tai biến trên tiêu hóa và tim mạch của NSAIDs từ nghiên cứu lâm sàng

Danelich IM et al Pharmacotherapy 2015; 35: 520-535.

Nguy cơ tim mạch có thể đến từ ảnh hưởng bất lợi

lên mức lọc cầu thận…

Danelich IM et al Pharmacotherapy 2015; 35: 520-535.

Nguy cơ tim mạch có thể đến từ ảnh hưởng bất lợi lên

mức lọc cầu thận…

Walker C & Biasucci LM Postgraduate Medicine 2017: doi: 10.1080/00325481.2018.1412799.

có thể liên quan đến mất cân bằng giữa yếu tố gây kết tập

và chống kết tập tiểu cầu do ức chế COX-1/COX-2

MacDonald TM et al Int J Clin Pract 2010; 64: 746-755

Và có thể liên quan đến ảnh hưởng của NSAIDs đến tác

dụng của thuốc hạ áp hay thuốc lợi tiểu

Thay đổi huyết áp tâm thu khi kê đơn ibuprofen 600 mg x 3 lần/ngày đồng

thời với các nhóm thuốc hạ áp hay lợi tiểu khác nhau

Ảnh hưởng của NSAIDs trên tim mạch: tóm tắt cơ chế

Patrono Br J Clin Pharmacol 2016; 82: 957-964

Ảnh hưởng của NSAIDs trên tim mạch: liều dùng

Coxib and tradional NSAID Trialist’s (CNT) collaboration Lancet 2013; 382: 769-779 Nissen SE et al for the PRECISION Trial Investigators N Engl J Med 2016; 375: 2519-2529

Cân nhắc nguy cơ tim mạch của NSAIDs không chọn lọc

Cân nhắc nguy cơ tim mạch của NSAIDs không chọn lọc

NSAIDs không chọn lọc được Hội Lão khoa Hoa kỳ xếp vào nhóm thuốc không phù hợp cho người cao tuổi trừ khi

có các biện pháp dự phòng đặc biệt

The American Geriatrics Society 2019 Beers Criteria Update Expert Panel J Am Geriatr Soc

2019: doi: 10.1111/jgs.15767

Lựa chọn phác đồ dự phòng loét do NSAIDs: cân bằng

giữa nguy cơ tiêu hoá và tim mạch

Lanas A et al Assessment of gastrointestinal and cardiovascular risk in patients with osteoarthritis

who require NSAIDs: the LOGICA study Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458

Lựa chọn phác đồ dự phòng loét do NSAIDs: cân bằng

giữa nguy cơ tiêu hóa và tim mạch

Đồng thuận của các chuyên gia Châu Âu về sử dụng NSAIDs

cho các BN có nguy cơ

76

Internal use only, not for distribution

Scarpignato et al Safe prescribing of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients with osteoarthritis

-An expert consensus addressing benefits as well as gastrointestinal and cardiovascular risks For the International NSAID Consensus Group BMC Medicine 13(1):55 · December 2015