ADR trên gan autosaved bài giảng đh dược Hà Nội

Phân loại ADR trên ganTổn thương gan nội tại Dự đoán được : – Phụ thuộc liều dùng – Phổ biến – Có thể dự đoán trước khi nghiên cứu – Do thuốc hoặc chất chuyển hoá của thuốc– Cấp tính từ

Case study

• Bà A 72 tuổi có tiền sử bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Bà ta bị viêm phổi được kê amoxicilin 1 tuần để điều trịnhưng không đỡ , sau đó bác sĩ kê thay amoxicilin bằngCo- amoxiclav trong 10 ngày 2 tuần sau bà A khỏi bệnhnhưng bà A cảm thấy khó chịu, bị buồn nôn, nổi mụn vàngứa khắp người đặc biệt ở chân và tay

1 Những triệu chứng trên nghi ngờ bệnh nhân mắc bệnh

gì và nguyên nhân do đâu?

2 Những thông tin nào bạn cần tìm hiểu để xác định ghingờ của bạn ?

ADR của thuốc trên gan

PGS TS Đào Thị Vui

- Trình bày được phân loại, nguyên nhân, cơ chế,

các yếu tố nguy cơ, các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và cách giám sát các bệnh gan do thuốc

- Dựa vào các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng phân tích được nguyên nhân, cơ chế, loại bệnh gan do thuốc.

- Đề xuất biện pháp xử trí, cách giám sát bệnh gan

do thuốc.

Khái niệm

Bệnh gan do thuốc được định nghĩa là tổn thương gan gây ra bởi các thuốc hóa dược, dược liệu hoặc các chất ngoại sinh khác dẫn tới rối loạn chức năng gan, trong đó đã loại trừ các nguyên nhân gây tổn thương gan khác.

1 Đặc điểm dịch tễ ADR của thuốc trên gan

Tỉ lệ ADR của thuốc đối với gan cao:

- Khoảng 1000 thuốc được báo cáo

gây tổn thương gan; 10% BN nhập

viện có enzym gan cao; 3-10% ADR do

thuốc; 20-30% BN suy gan cấp liên

- 10% bệnh nhân viêm gan cấp

- Thuốc đông dược và TPCN chiếm 7-9%

1 Đặc điểm dịch tễ ADR của thuốc trên gan

• Các thuốc rút khỏi thị trường do gây tổn thương gan:

• Nhiều thuốc phải giới hạn điều trị

Felbamat (felbatol), Zileuton (Zyflo); tolcapon (Tasmar); trovafloxacin (Trovan); benoxaprofen và acid tienilic

• Các thuốc được FDA cảnh báo có khả năng gây độc gan:

- Propylthiouracin: Tổn thương gan nặng, suy gan

- Telithromycin: gây suy gan, tổn thương gan nặng

- Duloxetin: gây viêm gan, vàng da ứ mật

- Nimesulid: Tổn thương gan

Lý do phổ biến thuốc bị rút khỏi thị trường hoặc

giới hạn chỉ định là gây độc gan

Các thuốc bị rút giấy phép khỏi thị trường Hoa kỳ (giai đoạn

1976 – 2003) do phản ứng có hại nghiêm trọng

Nguồn: Nat Rev Drug Disc 2007; 904

Tại sao tỉ lệ thuốc gây ADR cho gan lại

nhiều?

Ít được tưới máu

Phân bố thuốc vào các tổ chức phụ thuộc

vào khả năng tưới máu

§ Tưới máu gan cao

Các thuốc dùng qua đường tiêu hoá

Có chuyển hoá bước 1 ở gan trướckhi vào vòng tuần hoàn chung

Chuyển hóabước 1

2 Các chức năng sinh lý của gan

Tạo và

bài tiết mật

Chuyển hoá vàkhử độc tính củathuốc và các chất

Gan đóng vai trò trung tâm về thanh thải và chuyển

hoá thuốc và các chất hoá học

Các thuốc dùng qua đường tiêu hoá

Có chuyển hoá bước 1 ở gan trướckhi vào vòng tuần hoàn chung

Chuyển hóabước 1

Chuyển hoá thuốc

Chuyển hoá thuốc qua gan

VAI TRÒ CỦA LIÊN KẾT CỘNG HOÁ TRỊ

Chất CH có hoạt tính Chuyển hoá hoặcthải trừ

Chất CH không độc

SP cộng hợp với Protein, các đại phân tử nội bào

Hoại tử môPhản ứng quá mẫnGây ung thư

LK cộnghoá trị

+ Các đại phân tử

3 Phân loại ADR trên gan

Tổn thương gan nội tại (Dự đoán được ):

– Phụ thuộc liều dùng

– Phổ biến

– Có thể dự đoán trước (khi nghiên cứu) – Do thuốc hoặc chất chuyển hoá của thuốc– Cấp tính (từ vài giờ sau khi dùng)

– Tổn thương thường hoại tử

– Lâm sàng → triệu chứng viêm gan cấp

– Ví dụ : Acetaminophen, tetraclorid cacbon

v Dựa theo typ ADR

• Tổn thương gan đặc ứng (Không dự đoán được )

– Không phụ thuộc liều dùng

– Không dự đoán được (XH sau khi thuốc ra thị trường)

– Hiếm gặp 0.01 -1.0 %

– Phản ứng đặc ứng

+ Qua trung gian miễn dịch (Hypersensitivity)

- Xuất hiện sau dùng thuốc 1- 4 tuần

- Các triệu chứng: phát ban, sốt, đau khớp, tăng bạchcầu ưa eosin

- Ví dụ: Phenytoin, sulfonamid, valproat+ Đặc ứng chuyển hoá: (liên quan đến đa hình di truyền

enzym CH thuốcàTạo chất chuyển hoá gây độc)

- Xuất hiện trong một vài tuần - một năm sau dùng thuốc

- Ví dụ: Halothan, INH, ketoconazol, diclofenac…

3 Phân loại ADR của thuốc trên gan

• Tổn thương tế bào gan: R ≥ 5

• Tắc mật: R ≤ 2

• Tổn thương gan - tắc mật kết hợp: 2 < R < 5 Trong đó

R = tỉ lệ tăng ALT/tỉ lệ tăng ALP

3 Phân loại ADR của thuốc trên gan

Dựa theo thể bệnh

(R= ALT/GHT: ALP/GHT)

Dựa theo thể bệnh

Loại ADR trên gan Thuốc gây ADR

Tăng transferase không

Tắc mật Rifampicin, acid clavulanic, erythromycin,

sulinduc

Xơ gan Methotrexat

Rối loạn mạch máu gan Cyclophosphamid, busulfan

U gan Các hormon

3 Phân loại ADR của thuốc trên gan

4 Các yếu tổ nguy cơ

Viêm hoặc nhiễm trùng

Suy gan cấp Suy ganmạn

Tuổi (thay đổi DĐH)

đặc hiệu

Biến thể di truyền của chất vận chuyển của chuyển hoá

Đa hình di truyền enzym chuyển hoá thuốc

Giới tính

Cytokin, TNF, ROS

CÁC ISOENZYM TRONG ĐẠI GIA ĐÌNH CYP450

% Thuốc chuyển hóa bởi các

enzym gan

% các enzym gan chuyển

hoá thuốc

Tăng tỷ lệ mắc và mức độ nặng ở những người trên 60 tuổi

Acid valproic, salicylat Thường gặp hơn ở trẻ em

Giới tính

Halothan, minocyclin, nitrofurantoin,

dextropropoxyphen

Thường gặp hơn ở phụ nữ, đặc biệt là viêm gan mạn

Amoxicillin–clavulanat, azathioprin

Thường gặp hơn ở nam giới

Phụ thuộc một phần vào liều dùng

Methotrexat, vitamin A Tổng liều, khoảng cách đưa thuốc và thời

gian dùng thuốc ảnh hưởng đến nguy cơ

xơ gan

Các yếu tố làm tăng tỷ lệ gặp và mức độ nghiêm trọng

của bệnh gan do thuốc

Yếu tố di

truyền

Halothan, phenytoin, sulfonamid

Tăng nguy cơ

Amoxicillin–clavulanat Liên kết mạnh với kháng nguyên bạch cầu

trên người Acid valproic Liên quan đến thiếu enzym ty thể

Erythromycin, và các macrolid khác

Diclofenac, ibuprofen Sulfonamid, ức chế COX2

Nhạy cảm chéo giữa các thuốc cùng nhóm

Thuốc dùng

kèm

Acetaminophen Isoniazid, zidovudin, and phenytoin làm

tăng mức độ nặng và giảm ngưỡng liều gây độc với gan

Acid valproic Tăng nguy cơ của các thuốc chống động

kinh khác

Các yếu tố làm tăng tỷ lệ gặp và mức độ nghiêm trọng

của bệnh gan do thuốc

Béo phì

Halothan, tamoxifen, methotrexat

Tăng nguy cơ tổn thương gan, gan nhiễm

mỡ, xơ gan

Ăn kiêng Acetaminophen Tăng nguy cơ độc tính trên gan

Bệnh gan Phác đồ kháng lao, ibuprofen Tăng nguy cơ tổn thương gan ở ngườiviêm gan B mạn tínhĐái tháo đường Methotrexat Tăng nguy cơ xơ gan

Nhiễm virus gây

suy giảm miễn

dịch

Sulfonamid (cotrimoxazol)

Tăng nguy cơ quán mẫn

Suy thận Tetracyclin,

methotrexat

Tăng nguy cơ tổn thương gan, xơ gan

Ghép tạng Azathioprin, thioguanin, busulfan Tăng nguy cơ độc tính trên mạch máu

Nghiện rượu

Acetaminophen Tăng mức độ nặng và giảm ngưỡng liều

gây độc Isoniazid, methotrexat Tăng nguy cơ tổn thương gan, xơ gan

– TỔN THƯƠNG TY THỂ:

Thuốc ức chế chức năng của ty thể theo các cách:

+ Ức chế phosphoryl oxy hoá à ức chế quá trình tổnghợp ATP, gây thiếu năng lượng cho tế bào hoạt động

à Hoại tử tế bào Ví dụ NSAIDs, amiodaron, tamoxifen…+ Gây stress oxy hoá: nhờ cyp P450 (CYP 2E1 và CYP3A4) tạo các gốc oxy hoạt động à gây tổn thương tế bàogan Ví dụ paracetamol, isoniazid…

+Ức chế quá trình beta-oxy hóa (quá trình chuyển hoáacid béo)àtích luỹ Ví dụ viêm gan nhiễm mỡ do ethanol,hội chứng Reye do aspirin

5 Cơ chế gây ADR trên gan

Độc tính với gan của paracetamol

paracetamol Liên hợp sulfat

Thải qua nước tiểu

Liên hợp

glucuronid

Đủ glutathion

Thiếu glutathion

Chất CH không độc

Chất CH gây độc

Gan tổn thương

Liều ĐT

Liều cao

NAPQI= N-acetyl -p-benzoquinoneimin

Cơ chế

glutathion

• Là nguyên nhân

gây tổn thương gan

do thuốc thường

gặp nhất, có thể

gây suy gan cấp

Độc tính với gan của paracetamol

• Liều lớn hơn 7-10g/ngày (trẻ em: 140mg/kg) gây tổnthương gan nặng ( ALT>1000U/L) có thể tử vong

• Case lâm sàng

Một phụ nữ tên L.P, 23 tuổi, đang mang thai tuần thứ 32, được đưa tới khoa cấp cứu lúc 3 giờ chiều Thông tin từ người nhà bệnh nhân cho biết cô ấy đã uống 50 viên paracetamol 500 mg trong khoảng thời gian 9 - 10 giờ sáng cùng ngày (Trước đó, L.P có biểu hiện trầm cảm và

có ý định bỏ thai bằng cách uống paracetamol) Tại thời điểm nhập viện, L.P đã bị nôn 4 lần kể từ khi uống paracetamol và luôn kêu đau bụng; nhịp tim 100 nhịp/phút, huyết áp 100/70, thân nhiệt 36.4oC L.P không

có bệnh mạn •nh và không có thông tin đáng chú ý khác liên quan đến tiền sử dùng thuốc.

Độc tính với gan của paracetamol

• Câu hỏi:

1.Nguy cơ gì có thể xảy ra với bệnh nhân L.P Giải thích.

2 Tại thời điểm nhập viện, những dấu hiệu nào cho thấy bệnh nhân có khả năng ngộ độc paracetamol Để khẳng định chắc chắn †nh trạng ngộ độc của bệnh nhân cũng như tiên lượng mức độ, diễn biến của ngộ độc, cần khai thác thêm những thông tin gì và đề xuất những xét nghiệm cần được thực hiện.

3 Kết quả định lượng nồng độ paracetamol trong máu của bệnh nhân là 245 µg/ml Đề xuất biện pháp xử trí trong trường hợp này theo những gợi ý sau:

- Có nên tiến hành ngay các biện pháp để loại bỏ thuốc khỏi cơ thể (gây nôn, rửa dạ dày, uống than hoạt, thẩm tách máu/thẩm phân phúc mạc…).

- Biện pháp giải độc đặc hiệu: tên thuốc giải độc, phân •ch cơ sở của việc sử dụng loại thuốc này, thời điểm bắt đầu sử dụng thuốc, thời điểm có thể ngừng thuốc, liều dùng, đường dùng, những yếu tố quyết định hiệu quả của thuốc giải độc).

- Việc mang thai có ảnh hưởng đến phác đồ điều trị ngộ độc của L.P hay không

Đồ thị biểu diễn mối quan hệ giữa nồng độ thuốc trong máu

tại thời điểm t và xác suất xảy ra độc tính cần can thiệp củaparacetamol (xác suất tăng hoạt độ enzym gan > 1000 IU).

Độc tính với gan của isoniazid

Cơ chế gây độc với gan của isoniazid

NAT2

• Khoảng 20% bệnh nhân được điều trị bằng isoniazid có nồng độ enzym gan và bilirubin trong máu tăng cao dẫn đến phải giảm liều điều trị

• Một số bệnh nhân bị viêm gan, và các phản ứng này có thể gây tử vong

• Độc tính gan tương quan với nồng độ trong huyết tương của hydrazin

Độc tính với gan của isoniazid

Tuổi Acetyl hoá

nhanh

Acetyl hoá chậm

2E1 tăng độc tính của

isoniazid: uống rượu

- Tuổi , giới tính

Các thuốc chống lao gây viêm gan khi dùng phác đồ điều trịlao kết hợp chuẩn với tỉ lệ 2-28%

Có 3 thuốc gây viêm gan là : isoniazid, rifampicin và

pyrazinamid

Mức độ: INH+R>INH>>Pirazinamid> R >Ethionamid

Độc tính gan do thuốc chống lao

Phân loại mức độ tổn thương gan theo WHO

Phân loại mức độ nghiêm trọng tác dụng không mong

muốn trên gan của thuốc lao

ADR Thông

Số ( nhẹ) Độ 1

Độ 2 ( vừa)

Độ 3 ( nặng)

Độ 4 (nặng, đe doạ tính mạng)

Tăng AST AST 1,25-2,5 lần >2,5-5,0 lần >5,0-10,0 lần >10,0 lần Tăng ALT ALT 1,25-2,5 lần >2,5-5,0 lần >5,0-10,0 lần >10,0 lần

Tăng GGT GGT 1,25-2,5 lần >2,5-5,0 lần >5,0-10,0 lần >10,0 lần

Tăng

bilirubin

huyết Bilirubin >1,0-1,5 lần >1,5-2,5 >2,5-5 >5,0 lần

• Theo dõi thường quy các chỉ số men gan cơ bản:

- Ở bệnh nhân < 35 tuổi nếu có các chỉ số men gan bìnhthường và không có tiền sử bệnh gan: không yêu cầu bắt buộctheo dõi các chỉ số men gan định kỳ mỗi 4 - 6 tuần, trừ khibệnh nhân có triệu chứng biểu hiện

- Ở bệnh nhân > 35 tuổi, bệnh nhân uống rượu hàng ngày, có

chỉ số men gan không bình thường hoặc có tiền sử bệnh gan:cần theo dõi các chỉ số men gan định kỳ mỗi 4-6 tuần

Độc tính gan do thuốc chống lao

Giám sát điều trị

• Ngừng dùng thuốc kháng lao khi

- Men gan tăng >10 lần: Ngừng toàn bộ thuốc chống laogây độc gan, điều trị tích cực

- Men gan tăng > 5 lần hoặc >2,5 lần và kèm triêuchứng lâm sàng: cân nhắc ngừng toàn bộ hoặc 1 số thuốcchống lao gây độc gan, điều trị tích cực

• Dùng lại thuốc khi men gan trở về mức bình (tăng<2 lần)theo thứ tự: rifampicin, isoniazid, pyrazinamid

• Cân nhắc đổi phác đồ ít độc gan, hoặc ngừng tạm thời

Độc tính gan do thuốc chống lao

Giám sát điều trị

Acyl CoA synthetase

Acid béo

Acyl CoA

Acyl carnitin

Carnitin acyl transferase

Acyl CoA

Acyl carnitin Carnitin acyl

transferase Acyl CoA

β- oxy hoá

Acyl CoA (ít hơn 2C so với acid béo ban đầu)

Quá trình beta-oxi hóa ở ty thể gan

Ức chế β-oxy hóa ở ty thể àacid béo không được chuyển hoá

àtích luỹ trong tế bào gan gây bệnh gan nhiễm mỡ

Viêm gan nhiễm mỡ do thuốc

Gan nhiễm mỡ ?

• Xét nghiệm men gan bình

thường

• Thường không có triệu chứng

• Chẩn đoán bằng siêu âm và

CT scan

Chất gây gan nhiễm mỡ:

Rượu, methotrexat, corticosteroid, minocyclin, tetracyclin, nifedipin, valproic acid, piroxicam, amiodaron, nifedipin, estrogen, didanosin

Ethanol Acetaldehyd Acid acetic

Đường CH chính của ethanol ở gan

Cơ chế gây viêm gan nhiễm mỡ của ethanol

Viêm gan nhiễm mỡ do thuốc

- Viêm gan nhiễm mỡ do tetracyclin

Tetracycline gây viêm gan nhiễm mỡ các tổn thương đượcthấy là những túi mỡ lớn phân bổ khắp gan

Sự tiến triển bệnh thông qua nồng độ cao tetracyclin khidùng tiêm tĩnh mạch ở liều trên1.5 g/day Tỉ ệ tử vong dobệnh gan nhiễm mỡ của tetracyclin rất cao (70% to 80%),những người sống thì tiến triển thành xơ gan

- Viêm gan nhiễm mỡ do natri valproat

natri valproate cũng gây viêm gan nhiễm mỡ thông quachuyển hoá tạo chất có hoạt tính Cytochrome P450

chuyển valproat thành delta-4-valproic acid, là chất có khả

năng tạo ra tích tụ mỡ ở các vi thể gan

Viêm gan nhiễm mỡ do thuốc

– CƠ CHẾ MIỄN DỊCH (Hoạt hoá tế bào T gây độc)

Thuốc liên kết cộng hoá trị với các đại phân tử, Cyp

P-450 hoạt động như là một kháng nguyên, hoạt hoá tếbào T và các cytokin và kích thích đáp ứng miễn dịch

Các thuốc: halothan, sulfonamid, iNH, pirazinamid,ketoconazol, troglytazon

5 Cơ chế gây ADR trên gan

IgG

Thuốc- chất mang

Thuốc Chất mang

Tế bào

T-CD4

Trình diện KN với tế bào T

Độc tính với gan của halothan

Cơ chế gây độc với gan của halothan

Chuyển hoá của halothan

tạo chất gây độc với gan

Độc tính với gan của halothan

Cơ chế gây độc với gan của halothan do phản ứng đặc ứng

Độc tính với gan của halothan

• Halothan là gây mê hô hấp đã được giới thiệu vào thựchành lâm sàng gây mê vào năm 1956

• Hai dạng biểu hiện ADR trên gan đã được ghi nhận xảy

ra ở bệnh nhân gây mê halothan

- Tăng nồng độ enzym transaminase không triệu chứng ở20% bệnh nhân

- Thứ hai là hoại tử tế bào gan trầm trọng

Hoại tử gan gây tử vong 1/22.000 - 1 /35.000 bệnh

nhân tiếp xúc với halothan

Nguy cơ lớn hơn ở phụ nữ và tăng sự tiếp xúc lặp lại, béo phì và cao tuổi >40

Độc tính với gan của halothan

Thuốc tác động đến protein vận chuyển ở màng tiểu quản cóthể làm gián đoạn dòng chảy của mật và ức chế bơm vậnchuyển muối mật à ứ đọng muối mật ở tế bào gan

à tổn thương gan, viêm gan tắc mật, tiêu ống mật

GÂY Ứ MẬT

5 Cơ chế gây ADR trên gan

Mô bệnh học ứ mật ở gan

5 Cơ chế gây ADR trên gan

6 Đánh giá ADR trên gan

• Tiền sử dùng thuốc

• Thời gian bắt đầu những triệu chứng bất thường

• Kết thúc triệu chứng bất thường

• Triệu chứng lâm sàng

• Loại trừ những nguyên nhân khác

• Những test chức năng gan

Không có xét nghiệm đặc hiệu để chẩn đoán bệnh gan

do thuốcà cần phải xác định:

• Tổn thương tế bào gan: Thuốc gây mê, điều trị các bệnh xương khớp, chống trầm cảm hydrazin, chống

Dựa vào phân loại theo thể bệnh

6 Đánh giá ADR trên gan

Thời điểm khởi phát

Tổn thương gan do thuốc cấp tính: bất thường về triệuchứng và xét nghiệm xảy ra sau vài ngày, vài tuần, vàitháng sau dùng thuốc

- Gần ngay lập tức thường là tổn thương trực tiếp

- Từ vài ngày đến vài tuần: thường qua trung gian miễndịch hoặc nhiễm mỡ

- Sau vài tháng là do chuyển hoá hoặc nhiễm mờ vĩ mô vimô

- Ngoại lệ: Xảy ra sau vài tuần ngừng thuốc: amo/cla,erythromycin, trovafloxacin)

Tổn thương mạn: Từ> 3 tháng

6 Đánh giá ADR trên gan

v Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng đặc hiệu:

- Tổn thương gan độc tế bào: dễ bị bầm tím, nước tiểu sẫmmàu, phân nhạt màu thường xuất hiện sau vài ngày đầu bịbệnh Vàng da* báo hiệu cho biết tổn thương gan nặng thờigian đông máu kéo dài, nhiễm acid lactic, giảm albumin máu(gặp pha bán cấp hoặc mạn)

- Ứ mật: vàng da, ngứa (chán ăn, mệt mỏi , khó chịu hay gặptrong ứ mật mạn)

6 Đánh giá ADR trên gan

Triệu chứng không đặc hiệu:

Thường gặp chán ăn, buồn nôn, và nôn hoặc khó chịu ở

bụng…