NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP CHẾ PHẨM ASPIRIN DẠNG VIÊN NÉN

Ngoài ra nó là thành phần quan trọng trong việc điềuchế thuốc aspirin acetylsalicylic acid, hoạt động trong một đó như một tiền chất acidsalicylic, nó có lẽ là chất tốt nhất được sử dụng

MỞ ĐẦU

1 Lý do lựa chọn đề tài

Từ vài trăm năm trước công nguyên, người Hy Lạp đã sử dụng nước sắc từ lácây liễu trắng để hạ sốt và giảm đau Khoảng hơn 100 năm nay, vào năm 1899,aspirin được viện nghiên cứu Bayer tung ra thị trường và từ đó aspirin được sửdụng rộng rãi trên toàn thế giới Là thành phần chính của rất nhiều loại thuốc giảmđau, thuốc chống viêm không steroid, thuốc điều trị gút và bệnh xương khớp,ngoài ra aspirin còn có nhiều tác dụng trong những trường hợp nhất định khác nênviệc nghiên cứu cách sản xuất và cách sử dụng aspirin sao cho hợp lý là rất cầnthiết Đối với sinh viên ngành công nghệ kỹ thuật hóa học, việc sản xuất tổng hợpchế phẩm aspirin là một đề tài nghiên cứu vô cùng khả thi và có tính ứng dụngrộng dãi trên nhiều lĩnh vực

Với lý do trên, Tôi lựa chọn đề tài “NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP ASPIRIN ỨNG DỤNG LÀM DƯỢC LIỆU.” làm đề tài nghiên cứu.

2 Mục đích nghiên cứu

o Tìm hiểu quá trình tổng hợp aspirin trong phòng thí nghiệm, xác địnhhiệu suất của phản ứng

o Xác định một số tính chất của aspirin nghiên cứu

o Tìm hiểu về các ứng dụng trong ngành dược của aspirin

o Đưa ra các cách sử dụng aspirin hợp lý

3 Phạm vi nghiên cứu

- Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 2 năm 2016 đến tháng 5 năm 2016

- Địa điểm nghiên cứu: Phòng thí nghiệm của khoa Thực phẩm và hóa học thuộctrường Đại học Sao Đỏ - Sao Đỏ - Chí Linh – Hải Dương

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Nguyên vật liệu sản xuất

1.1.1 Acid salisilic ( C7H6O3 )

 Tên thông thường : acid salicylic

 Công thức phân tử C7H6O3

 Công thức cấu tạo – Cấu trúc không gian :

Acid Salicylic là một monohydroxybenzoic, một loại axit phenolic và betahydroxy acid Nó có công thức C7H6O3 là chất hữu cơ kết tinh không màu được sử dụngrộng rãi trong tổng hợp hữu cơ và có chức năng như một hormone thực vật Nó có nguồngốc từ sự trao đổi chất của salicin Ngoài ra nó là thành phần quan trọng trong việc điềuchế thuốc aspirin (acetylsalicylic acid), hoạt động trong một đó như một tiền chất acidsalicylic, nó có lẽ là chất tốt nhất được sử dụng làm một thành phần quan trọng trongcác sản phẩm chống mụn Các muối và este của axit salicylic được biết đến như salicylat

Acid salicylic có tác dụng làm tróc mạnh lớp sừng da và sát khuẩn nhẹ khi bôi lên da.

Ở nồng độ thấp, thuốc có tác dụng tạo hình lớp sừng (điều chỉnh những bất thường củaquá trình sừng hóa ) Ở nồng độ cao (>1% ) thuốc có tác dụng làm tróc lớp sừng

Thuộc tính của acid salicylic

1.1.2 Anhyric acetic ( C4H6O3 )

Anhydride acetic, hoặc anhydride ethanoic, là các hợp chất hóa học với công thức

được sử dụng rộng rãi như là một thuốc thử trong tổng hợp hữu cơ

Thuộc tính của anhyric acetic

Giống như hầu hết các anhydrit axit, carbon carbonyl của anhydride acetic

có tính electrophin, như các nhóm ra là carboxylate Sự bất đối xứng bên trong có thểđóng góp vào electrophilicity mạnh acetic anhydride như hình học đối xứng làm cho mộtmặt của một carbon carbonyl nhiều phản ứng hơn người khác, và khi làm như vậy có xuhướng củng cố electropositivity của một carbon carbonyl sang một bên

1.1.3 Acid sunfuric

Axit sulfuric hay axit sulphuric có công thức hóa học là H2S O4, là một chất lỏngsánh như dầu, không màu, không mùi, không bay hơi, nặng gần gấp 2 lần nước(H2SO4 98% có D = 1,84 g/cm3) Nó là một axít vô cơ mạnh

Thuộc tính của acid sunfuric

2FeS2 + 7O2 + 2H2O → 2Fe2+ + 4SO42- + 4H+

Fe2+ có thể bị ôxi hoá lên Fe3+:

Nhiều protein được tạo thành từ axit amin có chứa sulfua Các axit này tạo ra axitsulfuric (hay ion sulfat, SO42-) khi chúng được trao đổi trong cơ thể

1.1.4 Etanol

Etanol còn được biết đến như là rượu etylic, ancol etylic, rượu ngũ cốc hay cồn, làmột hợp chất hữu cơ, nằm trong dãy đồng đẳng của rượu metylic, dễ cháy, không màu, làmột trong các rượu thông thường có trong thành phần của đồ uống chứa cồn Trong cáchnói dân dã, thông thường nó được nhắc đến một cách đơn giản là rượu

Etanol là một ancol mạch thẳng, công thức hóa học của nó là C2H6O hay C2H5OH.Một công thức thay thế khác là CH3-CH2-OH thể hiện carbon ở nhóm metyl (CH3–) liênkết với carbon ở nhóm metylen (–CH2–), nhóm này lại liên kết với oxy của nhómhydroxyl (–OH) Nó là đồng phân hoá học của đimetyl ete Etanol thường được viết tắt

là EtOH, sử dụng cách ký hiệu hoá học thường dùng đại diện cho nhóm etyl (C2H5) là Et

Thuộc tính của etanol

trong ete và clorofom, hút ẩm, dễ cháy, khi cháy không có khói và ngọn lửa có màu xanh

da trời Sở dĩ rượu etylic tan vô hạn trong nước và có nhiệt độ sôi cao hơn nhiều sovới este hay aldehyde có khối lượng phân tử xấp xỉ là do sự tạo thành liên kết hydro giữacác phân tử rượu với nhau và với nước

Etanol có tính khúc xạ hơi cao hơn so với của nước, với hệ số khúc xạ là 1,36242 (ởλ=589,3 nm và 18,35 °C)

Điểm ba trạng thái của etanol là 150 K ở áp suất 4,3 × 10−4 Pa

Etanol là một dung môi linh hoạt, có thể pha trộn với nước và với các dung môi hữu

cơ khác như axit axetic, axêton, benzen, cacbon tetrachlorua, cloroform, dietyl ete, etylenglycol, glycerol, nitrometan, pyridin, và toluen Nó cũng có thể trộn với các hydrocacbonbéo nhẹ như pentan và hexan, và với các clorua béo như trichloroetan vàtetrachloroetylen

Aspirin là tinh thể có độ tan trong nước là 0,33% (ở 250C) nên có khả năng hòa tantrong nước kém C2H5OH thì tan vô hạn trong nước nên cho H2O lạnh vào hỗn hợp, sau

đó lọc sẽ thu được aspirin tinh thể kết tinh Tinh thể aspirin có màu trắng

Aspirin tan kém trong dung dịch C2H5OH nhưng tan tốt khi dung môi C2H5OH đượcđun nóng nên C2H5OH được chọn làm dung môi để kết tinh lại aspirin

lý da Axit clohydric dạng hỗn hợp đẳng phí (gần 20,2%) có thể được dùng như một tiêuchuẩn cơ bản trong phân tích định lượng

Axít clohiđric là một axít đơn, tức nó có thể phân ly cho ra một ion H+ và ion clo,

Cl− Khi hòa tan trong nước, H+ liên kết với phân tử nước tạo thành ion hydronium, H3O+

HCl + H2O → H3O+ + Cl−

Do phân ly hoàn toàn trong nước nên axít clohiđric được xếp vào nhóm axít mạnh

Ở điều kiện thông thường (nhiệt độ và áp suất tiêu chuẩn, chiếu sáng), dung dịchAxit clohydric thường được quan sát thấy là một chất lỏng không màu, trongsuốt hoặc vàng nhạt (do lẫn hợp chất), có thể bốc khói, hơi nhớt, nặng hơn nước, khúc xạánh sáng nhiều hơn nước chút đỉnh:

Nhiệt dung riêng

Áp suất hơi

Điể

m sôi

Điểm nóng chảy

Các tính chất vật lý của axít clohiđric như điểm sôi và điểm nóng chảy, mật độ,

và pH phụ thuộc vào nồng độ mol của HCl trong dung dịch axít Chúng thay đổi trongdung dịch với nồng độ phần trăm rất thấp từ 0% HCl đến hơn 40%

Axít clohiđric được sản xuất với nồng độ lên đến 38% HCl (nồng độ phần trăm).Các mức nồng độ cao hơn khoảng 40% có thể được sản xuất về mặt hóa học nhưng sau

đó tốc độ bay hơi cao đến mức việc cất giữ và sử dụng cần có những khuyến cáo đặc biệt,như trong môi trường áp suất và nhiệt độ thấp

Quá trình này tổng hợp trực tiếp từ khí clo và hiđro cho ra sản phẩm có độ tinh khiếtcao:

H2 + Cl2 → 2 HCl(ΔH= -184,74 KJ/mol)

Phản ứng diễn ra trong buồng đốt được cung cấp khí clo và hyđro ở nhiệt độ trên

2000 °C có mặt ngọn lửa Để đảm bảo rằng phản ứng diễn ra hoàn toàn, người ta cungcấp lượng hyđro cao hơn clo một chút (1-2%) để không còn clo trong sản phẩm Hỗn hợpcủa hyđro và clo có khả năng gây nổ do đó cần những thiết bị đặc biệt có khả năng chịunhiệt cao, và một điểm không thuận lợi là các chất phản ứng có chi phí cao

Thuộc tính của Acid chlohydrid

48°C (321 K) với dung dịch 38%.

Độ hòa tan trong nước Tan giới hạn trong nước

Khả năng hòa tan Tan trong dimetyl ete, etanol,metanol

1.1.6 Natri hydrocid

Natri hiđroxit hay hyđroxit natri (công thức hóa học NaOH) hay thường được gọi

là xút hoặc xút ăn da Natri hydroxit tạo thành dung dịch kiềm mạnh khi hòa tan trongdung môi như nước Nó được sử dụng nhiều trong các ngành công nghiệp như giấy, dệtnhuộm, xà phòng và chất tẩy rửa Sản lượng trên thế giới năm 1998 vào khoảng 45 triệutấn Natri hydroxit cũng được sử dụng chủ yếu trong các phòng thí nghiệm

Natri hydroxit tinh khiết là chất rắn có màu trắng ở dạng viên, vảy hoặc hạt hoặc ởdạng dung dịch bão hòa 50% Natri hydroxit rất dễ hấp thụ CO2 trong không khí vì vậy

nó thường được bảo quản ở trong bình có nắp kín Nó phản ứng mãnh liệt với nước vàgiải phóng một lượng nhiệt lớn, hòa tan trong etanol và metanol Nó cũng hòa tantrong ete và các dung môi không phân cực, và để lại màu vàng trên giấy và sợi

Thuộc tính của natri hydrocid

Trạng thái Tinh thể màu trắng

2Na+ + 2H2O + 2 e- → H2 + NaOHPhản ứng điện phân dung dịch muối ăn trong bình điện phân có màng ngăn:

2NaCl + 2H2O → 2NaOH + H2 + Cl2

1.2 Công nghệ sản xuất

Sự tổng hợp aspirin được xếp vào dạng phản ứng este hóa, ở đó nhóm alcohol từsalicylic acid phản ứng với acetic anhydride để tạo nên một este Aspirin trong côngnghiệp dược được tổng hợp với một quy trình gồm 2 công đoạn Đầu tiên phenol (chiếtxuất từ nhựa than đá) được xử lý bằng một bazơ natri để tạo ra natri phenolat, sau đó đemphản ứng với carbon dioxide dưới nhiệt độ và áp suất cao để sinh ra salicylat, rồi đemacid hóa để cho salicylic acid

Quy trình này được gọi là phản ứng Kolbe-Schmitt

Salicylic acid được acetyl hóa bằng acetic anhydride để cho aspirin và aceticacid như một sản phẩm phụ Tuy nhiên phương pháp này cho năng suất kém do sự khókhăn trong việc tách chiết ra khỏi nước Một phương pháp tách chiết cho năng suất caohơn là acid hóa bởi acid phosphoric và đun nóng các chất phản ứng ngược dòng nướctrong một bồn nước sôi trong thời gian khoảng 40 đến 60 phút

Sự tổng hợp đầu tiên aspirin từ salicylic acid liên quan đến acetyl hóa bằng acetylchloride (CH3COCl ) Sản phẩm phụ từ quá trình này là acid hydrochloric, là một chất cóhại cho môi trường Như mô tả ở trên, sau này người ta đã tìm thấy acetic anhydride làchất để acetyl hóa tốt hơn, với sản phẩm phụ sinh ra là acid acetic không có các đặc tính

có hại như acid hydrochloric và còn có thể được tái sử dụng Phương pháp này cũng đượctiến hành trong các phòng thí nghiệm thực tập của sinh viên

Sơ đồ tổng hợp aspirin

Aspirin cô đặc thường có mùi giống như giấm, bởi vì aspirin có thể tự phân táchthành acid salicylic và acid acetic Hằng số phân ly acid ([[pKa]]) của acid acetylsalicylic

là 3.5 tại 25 °C

Bảng thuộc tính của aspirin

Công thức phân tử C9H8O4

2-(acetyloxy)benzoic acidacetylsalicylate

acetylsalicylic acidO-acetylsalicylic acid

1.3 Lịch sử nghiên cứu

Aspirin, hay acetylsalicylic acid (ASA ), (acetosal ) là một dẫn xuất của acidsalicylic, thuộc nhóm thuốc chống viêm non-steroid; có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chốngviêm; Nó còn có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, khi dùng liều thấp kéo dài có thể phòngngừa đau tim và hình thành cục nghẽn trong mạch máu.

Các dẫn xuất của acid salicylic đã được sử dụng làm thuốc từ thời cổ xưa Trongthời kỳ hiện đại, một nhà hoá học người Pháp Charles Frederic Gerhardt, là người đầutiên tìm ra vào năm 1853 và sau đó đặt tên là aspirin (năm 1899) Trong quá trình tổnghợp và nghiên cứu đặc tính của các acid anhydride khác nhau, ông đã trộn acetyl chloride( CH3COCl ) với dung dịch muối natri salicylate (C7H5NaO3 ) Một phản ứng hóa họcmạnh đã xảy ra sau đó và kết quả thu được một chất kết tinh, Gerhardt gọi chất thu được

là "salicylic-acetic anhydride" (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure ) Khi Gerhardt thửhòa tan chất rắn này vào dung dịch natri carbonate loãng, nó ngay lập tức bị phân huỷthành muối natri salicylat và acid acetic Sự khám phá ra aspirin ("salicylic-aceticanhydride" ) là một trong nhiều phản ứng hóa học mà Gerhardt công bố trong một tài liệu

về anhydrid, và sau đó ông không tiếp tục nghiên cứu nữa 6 năm sau

Vào năm 1859, von Gilm đã thu được acetylsalicylic acid nguyên chất (ông gọi là

"acetylirte Salicylsäure", acetylated salicylic acid) từ phản ứng giữa salicylic acid vớiacetyl chloride Năm 1869 Schröder, Prinzhorn và Kraut đã làm lại thí nghiệm củaGerhardt (từ natri salicylate) và von Gilm (từ salicylic acid) và kết luận rằng, cả hai phảnứng này đều cho cùng một chất đó là acetylsalicylic acid

Năm 1897, Felix Hoffmann, một nhà hóa học thuộc hãng thuốc Bayer, cũng thuđược acetylsalicylic acid từ phản ứng của salicylic acid và acetic anhydride; về bản chấtthì không khác so với thí nghiệm của Gilm và Kraut nhưng điểm khác là đã thay thếacetyl chloride bằng acetic anhydride Sự tổng hợp này cơ bản đáp ứng được yêu cầu củaBayer trong việc tìm ra aspirin Mãi về sau, vào năm 1949, một nhà nghiên cứu khác củaBayer là Arthur Eichengrün, khi ấy đã 81 tuổi, "đã khẳng định rằng, chính ông đã hướngdẫn Hoffmann tổng hợp acetylsalicylic acid và không được biết mục đích của công việcnày Năm 2000, Walter Sneader thuộc Đại học Strathclyde ở Glasgow đã kiểm chứng lạitrường hợp này và khẳng định "Arthur Eichengrün đã nói sự thật khi viết rằngacetylsalicylic acid đã được tổng hợp dưới sự chỉ huy của ông và thuốc này đã được công

bố năm 1899 mà không có tham gia của ông"

Axel Helmstaedter, Tổng thư ký Hội Lịch sử Dược quốc tế (The InternationalSociety for the History of Pharmacy), sau đó đã đặt câu hỏi về tính mới trong khám phácủa Sneader, và ghi chú chi tiết một số bài báo gần đây thảo luận về tranh chấp giữaHoffmann và Eichengrün Bayer đã phản đối Sneader trong một thông cáo báo chí rằng,theo hồ sơ lưu trữ, Hoffmann và Eichengrün có vị trí ngang bằng nhau, và Eichengrünkhông phải là cấp trên của Hoffmann Hoffmann đã được ghi tên bản quyền ở Hoa Kỳnhư một nhà phát minh, điều mà Sneader đã không đề cập đến Eichengrün đã rời Bayervào năm 1908, và đã có rất nhiều cơ hội đòi hỏi sự ưu thế đăng ký bản quyền aspirin,nhưng ông ta đã không làm điều đó kể từ trước năm 1949; ông ta đã không đòi hỏi cũngnhư nhận bất cứ khoản lợi nhuận nào từ việc bán aspirin Sự tranh luận này không làm lu

mờ sự thực lịch sử về aspirin, nguồn gốc của nó không phải là vấn đề về công nghiệpdược phẩm mà là về nghiên cứu mang tính học thuật

Thật ra, aspirin nguyên chất đã được von Gilm và nhóm Kraut tổng hợp ra trướcHoffmann rất lâu, nhưng Bayer vẫn cứ khẳng định "Acetylsalicylic acid nguyên chất vàbền vững, thành phần dược chất của Aspirin đã được tiến sĩ Felix Hoffmann một nhà hóahọc trẻ làm việc tại Bayer hóa tổng hợp ra lần đầu tiên năm 1897 Mãi đến những năm

1970 cơ chế tác dụng của aspirin và các thuốc NSAID khác mới được biết rõ ràng

Chương 2: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nội dung nghiên cứu

2.1.1 Nghiên cứu tổng hợp aspirin quy mô phòng thí nghiệm

a Thí nghiệm xác định tỷ lệ acid salicylic so với anhyric acetic

Bố trí thí nghiệm xác định tỷ lệ acid salicylic so với anhyric acetic

Anhyric acetic, acid salicylic, acid sunfuric

(1ml)

Phối trộn

Tỉ lệ acid salicylic/anhyric acetic

b Thí nghiệm xác định tỷ lệ acid sunfuric

Làm nguội

Lựa chọn tỷ lệ tối ưu

Anhyric acetic, acid salicylic, acid sunfuric

c Thí nghiệm xác định tỷ lệ etanol so với aspirin thô.

Lựa chọn tỷ lệ tối ưu

Aspirin thô, etanol, nước

Phối trộn

Tỉ lệ etanol

Bổ sung nước

Làm nguội