Đánh giá chức năng thận và việc hiệu chỉnh liều thuốc trên bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa thận tiết niệu bệnh viện e năm 2018

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU ABW Actual Body Weight – trọng lượng cơ thể thực tế ADQI Acute Dialysis Quality Initiative AKIN Acute Kidney Injury Network BSA Body Surf

Trang 1

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

NĂM 2018 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội - 2019

Trang 2

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

NĂM 2018

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

(NGÀNH DƯỢC HỌC)

Khóa: QH.2014.Y Người hướng dẫn 1: PGS.TS DƯƠNG THỊ LY HƯƠNG Người hướng dẫn 2: ThS NGUYỄN TRUNG NGHĨA

Hà Nội - 2019

Trang 3

Trong quá trình hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của các thầy cô, anh chị và các bạn

Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:

PGS.TS Dương Thị Ly Hương – Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng, Khoa Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội

ThS Nguyễn Trung Nghĩa - Trưởng Khoa Dược, Bệnh viện E

Là những thầy cô đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn, đồng hành, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn tới DS Vũ Hồng Ngọc - Khoa Dược, Bệnh viện E, người chị luôn quan tâm, chỉ bảo và giúp đỡ tôi từ những ngày đầu thực hiện đề tài

Tôi xin cám ơn Bệnh viện E, cụ thể là phòng Kế hoạch – Tổng hợp, khoa Thận – Tiết niệu, khoa Dược, phòng Lưu trữ hồ sơ bệnh án Bệnh viện E đã tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban khoa Y Dược Đại học Quốc Gia Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã cho tôi những kiến thức quý báu trong suốt năm năm học tập và rèn luyện tại khoa

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã luôn sát cánh và động viên tôi trong những lúc khó khăn nhất

Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2019 Sinh viên

Trần Hà Thương

Trang 4

ABW Actual Body Weight – trọng lượng cơ thể thực tế

ADQI Acute Dialysis Quality Initiative

AKIN Acute Kidney Injury Network

BSA Body Surface Area – diện tích bề mặt cơ thể

CG Phương trình Cockcroft Gault CKD Chronic Kidney Disease – suy thận mạn

CKD-EPI Phương trình Chronic Kidney Disease Epidemiology

Collaboration Clcr Clearance creatinine – độ thanh thải creatinin FDA Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

GFR Glomerular Filtration Rate – mức lọc cầu thận HCL Hiệu chỉnh liều

KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes

KDOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives

MDRD Phương trình Modification of Diet in Renal Disease NKDEP Bệnh thận Quốc gia Hoa Kỳ

NKF KDOQI National Kidney Foundation Kidney Disease

Outcomes Quality Initiative

PK Pharmacokinetic - dược động học RIFLE Risk, Injury, Failure, Loss, End-stage kidney disease Scr Nồng độ creatinin huyết thanh

Trang 5

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Đại cương về suy thận 2

1.1.1 Vài nét về sinh lý thận 2

1.1.2 Đánh giá chức năng thận 5

1.1.3 Ảnh hưởng của suy thận đến các quá trình dược động học 13

1.2 Hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận 14

1.2.1 Nguyên tắc hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận 15

1.2.2 Các phương pháp hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận 16

1.3 Vài nét về địa điểm nghiên cứu 16

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu 18

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 18

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 18

2.2 Phương pháp nghiên cứu 18

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 18

2.2.2 Các tiêu chí đánh giá 18

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 20

2.2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu 21

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 21

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22

3.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu 22

3.1.1 Kết quả sàng lọc bệnh án 22

Trang 6

3.2 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân 24

3.2.1 Đánh giá chức năng thận theo các giai đoạn suy thận 24

3.2.2 So sánh các ước tính chức năng thận theo hai phương trình CG và MDRD 25

3.3 Đặc điểm hiệu chỉnh liều thuốc cho bệnh nhân suy thận 28

3.3.1 Tỷ lệ các loại thuốc sử dụng trên bệnh nhân 28

3.3.2 Tỷ lệ lượt kê không được hiệu chỉnh liều phù hợp 32

Chương 4: BÀN LUẬN 34

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Trang 7

Bảng 1.2 Phân loại giai đoạn suy thận cấp theo KDIGO 6

Bảng 1.3 Các tiêu chuẩn RIFLE trong chẩn đoán và phân loại

Bảng 3.3 Kết quả ước tính chức năng thận theo các nhóm

Trang 8

Trang 9

ĐẶT VẤN ĐỀ

Suy giảm chức năng thận là một vấn đề sức khỏe vô cùng quan trọng, đặc biệt suy thận giai đoạn cuối sẽ là gánh nặng cho người bệnh trong điều trị thay thế thận Thận là cơ quan bài xuất thuốc chủ yếu của cơ thể, vì vậy suy giảm chức năng thận dẫn tới giảm đào thải thuốc gây tích lũy và làm tăng độc tính của thuốc, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả và an toàn trong điều trị cho người bệnh Đánh giá chức năng thận là việc làm không thể thiếu, qua đó giúp đánh giá khả năng hoạt động cũng như phát hiện các dấu hiệu bất thường ở thận để định hướng điều trị cho người bệnh

Bên cạnh đó, trong thực hành lâm sàng, việc sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy thận cũng cần được đặc biệt chú ý Thực tế, các nghiên cứu hồi cứu tiến hành tại một số nước trên thế giới đều cho thấy việc hiệu chỉnh liều thuốc cho bệnh nhân suy thận không phù hợp lên tới hơn 50% Tương tự, tại bệnh viện Bạch Mai kết quả nghiên cứu về hiệu chỉnh liều kháng sinh cho bệnh nhân suy thận năm 2018 cho thấy tỷ lệ liều không phù hợp dao động từ 39-73% theo các tài liệu đối chiếu khác nhau [3]

Khoa Thận-Tiết niệu Bệnh viện E là một trong những khoa điều trị có số lượng bệnh nhân khá lớn, việc đánh giá chức năng thận một cách chính xác cũng như hiệu chỉnh liều thuốc phù hợp trên từng cá thể người bệnh để đảm bảo hiệu quả điều trị là điều cần thiết Trên cơ sở đó, chúng tôi tiến hành đề tài

“Đánh giá chức năng thận và việc hiệu chỉnh liều thuốc trên bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa Thận - Tiết niệu Bệnh viện E năm 2018” với 2 mục tiêu:

1 Đánh giá chức năng thận theo độ thanh thải creatinin và mức lọc cầu thận ở những bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa Thận - Tiết niệu Bệnh viện E

2 Đánh giá việc hiệu chỉnh liều thuốc ở những bệnh nhân điều trị nội trú

tại Khoa Thận - Tiết niệu Bệnh viện E

Trang 10

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về suy thận

(2) Điều hòa cân bằng nước và điện giải:

Điều hòa cân bằng thể tích dịch của cơ thể dựa trên lượng dịch xuất và nhập Điều hòa nồng độ các chất điện giải trong máu như Na+, Cl-, K+,…

(3) Cân bằng nội tiết:

Thận tham gia vào 3 hệ thống hormon của cơ thể:

Renin: Do các tế bào cạnh cầu thận tiết ra, tham gia vào hệ thống

renin-angiotensin-aldosteron điều hòa huyết áp

Chuyển hóa canxi: Thận tham gia trong quá trình chuyển hóa canxi bằng

cách hydroxyl hóa 25-(OH)canxiferol thành 1,25-(OH)2canxiferol (canxitriol) Đây là chất chuyển hóa còn hoạt tính của vitamin D do hoạt động của tế bào ống thận

Erythropoietin: Các tế bào biểu mô quanh ống thận sản xuất ra

erythropoietin Chất này có vai trò quan trọng trong sản sinh hồng cầu khi thận

bị thiếu máu nhờ khả năng kích thích tạo tế bào tiền hồng cầu từ tế bào gốc, kích thích tổng hợp hemoglobin và kích thích vận chuyển hồng cầu lưới từ tủy xương ra máu ngoại vi

Trang 11

Khác: sulphate, phosphate, exogenous toxins,…

Điều hòa cân bằng nước và

điện giải

Lượng nước toàn cơ thể;

Áp lực thẩm thấu huyết tương;

pH máu;

Điện giải: Na+, K+, Ca++, Mg++, Cl-, bicarbonat,…

Cân bằng nội tiết

Điều hoà huyết áp;

Chuyển hoá canxi và xương;

Sản sinh hồng cầu

Trong các sản phẩm được thải trừ bởi thận, ure là một sản phẩm thải nitơ

từ chuyển hóa protein và mức độ của nó trong máu cung cấp một chỉ số hữu ích của chức năng thận Sự phân hủy acid nucleic tạo ra urate, được tiết ra một cách tích cực và sự chuyển hóa cơ bắp tạo ra creatinin, cũng được sử dụng như

là một chỉ số của chức năng thận [31]

Creatinin là sản phẩm cuối cùng của quá trình chuyển hóa cơ bắp trong

cơ thể, creatinin lưu thông trong huyết tương của những người có chức năng thận bình thường với nồng độ xấp xỉ 1 mg% và được đào thải khỏi cơ thể bởi thận [32]

Độ thanh thải của thận (Clearance – Cl) với một chất được định nghĩa là thể tích huyết tương chứa chất đó khi đi qua thận được thận loại bỏ hoàn toàn chất đó trong một đơn vị thời gian [5]

Mức lọc cầu thận (Glomerular Filtration Rate – GFR) được định nghĩa

là thể tích dịch lọc ban đầu (nước tiểu đầu) được lọc qua cầu thận trong một đơn vị thời gian [5]

Trang 12

Trên lâm sàng, không thực hiện đo trực tiếp GFR, mà phải gián tiếp qua

độ thanh thải thận với một chất Trường hợp chất đó thỏa mãn các điều kiện: [5]

 Được lọc tự do qua cầu thận

 Không bị ống thận tái hấp thu hay bài tiết

 Không bị chuyển hóa trong lòng ống thậnKhi đó, độ thanh thải đúng bằng mức lọc cầu thận, có thể dùng để xác định mức lọc cầu thận và chất thỏa mãn các điều kiện trên thì lượng chất đó có mặt trong nước tiểu đầu sau khi được lọc qua cầu thận đúng bằng lượng được bài xuất ra nước tiểu cuối [5]

Trên cơ sở đó, các chất như inulin, manitol, thiosulfat, creatinin thường được sử dụng trên lâm sàng để đánh giá mức lọc cầu thận Trong đó, phương pháp ước tính độ thanh thải và mức lọc cầu thận qua creatinin huyết thanh ngày nay được sử dụng rất phổ biến do kỹ thuật đơn giản hơn so với phương pháp dùng inulin, manitol, thiosulfat và creatinin là chất tự nhiên sinh ra bởi cơ thể

do sự thoái biến của creatin của cơ Độ thanh thải creatinin (Clcr) được sử dụng

để theo dõi chức năng thận và là một thông số có giá trị để tính toán chế độ liều dùng thuốc ở bệnh nhân cao tuổi hoặc những người bị rối loạn chức năng thận [5]

 Rối loạn chức năng thận

Suy chức năng thận (hay rối loạn chức năng thận) bao gồm rối loạn chức năng cầu thận, rối loạn chức năng ống thận, có thể phối hợp rối loạn chức năng đồng thời cả cầu thận và ống thận [6]

(1) Rối loạn chức năng cầu thận:

Nguyên nhân dẫn tới hiện tượng này là giảm lưu lượng máu đến cầu thận, viêm mao mạch cầu thận, tắc nghẽn đường dẫn niệu sau thận Chức năng chính của cầu thận là chức năng lọc Do đó, suy chức năng cầu thận sẽ làm giảm mức lọc cầu thận và gây ứ đọng các chất cần đào thải Thể tích dịch lọc cầu thận giảm làm tăng tái hấp thu ở ống lượn gần và làm giảm bài tiết acid, kali ở ống lượn xa

Trang 13

Hậu quả của rối loạn chức năng cầu thận là:

 Thiểu niệu, tăng thể tích tuần hoàn, tăng ure máu, tăng phosphat máu, tăng uric máu do giảm lượng lọc và tăng tái hấp thu

 Tăng kali máu và toan máu do giảm bài tiết ở ống thận

(2) Rối loạn chức năng ống thận:

Chức năng chính của ống thận là tái hấp thu có chọn lọc nước, chất điện giải và một số chất cần thiết khác Do đó, suy chức năng ống thận sẽ đào thải nước tiểu quá mức (đa niệu) kèm theo chất điện giải và chất dinh dưỡng Do không được tái hấp thu nên kali bị đào thải nhiều, dẫn tới rối loạn bơm trao đổi natri–kali–acid Mặt khác còn làm giảm bài tiết acid dẫn đến toan máu

Hậu quả của rối loạn chức năng ống thận là:

 Đa niệu do giảm tái hấp thu nước và natri

 Giảm kali máu, phosphat máu Nước tiểu có albumin, glucose, phosphat do giảm tái hấp thu các chất trên

 Toan máu do giảm bài tiết

Trang 14

Chẩn đoán và phân loại:

Suy thận cấp được chia thành các giai đoạn dựa vào nồng độ creatinin huyết thanh (Scr) và lượng nước tiểu theo phân loại của KDIGO (năm 2012) được trình bày trong bảng 1.2 [27]

Bảng 1.2 Phân loại giai đoạn suy thận cấp theo KDIGO Giai đoạn Creatinin huyết thanh Lượng nước tiểu

Giai đoạn 1

Tăng 1,5-1,9 lần so với mức nền hoặc tăng ≥0,3 mg/dl (≥26,5 μmol/L)

<0,5 ml/kg/h trong 6-12 giờ

Giai đoạn 2 Tăng 2,0-2,9 lần so với mức nền <0,5 ml/kg/h trong

≥12 giờ

Giai đoạn 3

Tăng 3,0 lần so với mức nền hoặc tăng 4,0 mg/dl (353,6 μmol/L) hoặc bắt đầu điều trị thay thế thận hoặc bệnh nhân <18 tuổi, giảm eGFR <35 ml/phút/1,73 m2

Trang 15

Bảng 1.3 Các tiêu chuẩn RIFLE trong chẩn đoán và phân loại

suy thận cấp

Phân độ RIFLE

Nồng độ creatinin huyết thanh (Scr) hoặc mức lọc cầu thận (GFR)

Lượng nước tiểu

R-nguy cơ Tăng Scr > 1,5 lần mức nền

<0,3 ml/kg/giờ trong

>12 giờ hoặc vô niệu >12 giờ

L-thận mất chức năng Cần thay thế thận > 4 tuần

E-giai đoạn cuối Cần thay thế thận > 3 tháng

Việc tăng Scr trong RIFLE phải xảy ra đột ngột (trong vòng 1-7 ngày)

và duy trì (>24 giờ)

Các tiêu chuẩn RIFLE sau đó được sửa đổi bởi AKIN (Acute Kidney Injury Network) bằng cách thêm mức tăng nồng độ creatinin huyết thanh tuyệt đối lên ≥0,3 mg/dl, rút ngắn thời gian tăng nồng độ creatinin huyết thanh từ 7 ngày đến không quá 48 giờ và loại bỏ 2 tiêu chí về hậu quả Tiêu chuẩn AKIN trong chẩn đoán và phân loại suy thận cấp được trình bày trong bảng 1.4 [25]

Trang 16

Bảng 1.4 Tiêu chuẩn AKIN trong chẩn đoán và phân loại

suy thận cấp Giai đoạn Nồng độ creatinin huyết thanh (Scr)

Giai đoạn 1 Tăng Scr ≥ 0,3 mg/dl hoặc tăng Scr ≥

150-200% so với mức nền Giai đoạn 2 Tăng Scr > 200-300% so với mức nền

Chẩn đoán và phân loại:

Theo hướng dẫn của Hội Thận học Quốc tế (Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives-KDOQI) năm 2012, suy thận mạn được phân loại theo mức lọc cầu thận (Glomerular Filtration Rate-GFR) (G1-G5) và albumin niệu (A1-A3) như bảng 1.5 [28]

Trang 17

Bảng 1.5 Chẩn đoán suy thận mạn theo mức lọc cầu thận và

albumin niệu

Phân loại theo albumin niệu

Bình thường hoặc tăng nhẹ

Tăng trung bình Tăng nhiều

<30mg/g

<3mg/mmol

30-300mg/g 3-30mg/mmol

45-59

G3b

Giảm trung bình đến nặng

30-44

G4 Giảm

nặng

15-29

Trang 18

G5 Suy thận <15

Nguy cơ thấp Nguy cơ trung bình Nguy cơ cao Nguy cơ rất cao

Phương pháp đánh giá:

(1) Dựa vào độ thanh thải creatinin (Clcr):

Phương pháp nước tiểu 24 giờ:

Xác định lượng creatinin nội sinh bài tiết vào nước tiểu trong một khoảng thời gian nhất định (với mỗi khoảng thời gian, lượng creatinin được bài tiết vào nước tiểu bằng nồng độ creatinin trong nước tiểu nhân với thể tích nước tiểu thu được) Tốc độ bài tiết creatinin là lượng creatinin bài tiết trong mỗi đơn vị thời gian được tính bằng cách chia khối lượng creatinin bài tiết theo thời gian

mà nó được thu thập Sau đó, tính toán nồng độ creatinin huyết thanh trung bình sau các khoảng thời gian lấy mẫu [32]

Phương trình tính toán độ thanh thải creatinin: [32]

𝐂𝐥𝐜𝐫(𝐦𝐥/𝐩𝐡ú𝐭) = (

𝚫𝐗𝐮

𝚫𝐭 )

𝐒𝐜𝐫

Trang 19

Trong đó:

∆Xu (mg/phút): tổng lượng creatinin bài tiết vào nước tiểu

∆t (giờ): thời điểm lấy nước tiểu

Scr (mg/ml): nồng độ creatinin huyết thanh

Kỹ thuật đo trực tiếp này được sử dụng cho những bệnh nhân có giá trị nồng độ creatinin huyết thanh thấp (<1 mg/dl)

Phương trình Cockcroft-Gault (CG) [13]:

𝐂𝐥𝐜𝐫 = (𝟏𝟒𝟎 − 𝐭𝐮ổ𝐢) 𝐱 𝐜â𝐧 𝐧ặ𝐧𝐠(𝐤𝐠)

Trong đó:

Clcr (ml/phút): độ thanh thải creatinin

Scr (mg/dl): nồng độ creatinin huyết thanh

k = 1 nếu là nam; k = 0,85 nếu là nữ

Công thức CG được sử dụng với mục đích ước tính chức năng thận để hiệu chỉnh liều thuốc trên lâm sàng [14] Từ năm 1998, Cục Quản lý Thực phẩm

và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã đưa ra hướng dẫn đầu tiên về nghiên cứu dược động học trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, nhận định rằng việc xác định độ thanh thải creatinin bằng công thức CG là phương pháp đánh giá chức năng thận để hiệu chỉnh liều mang tính thực hành tốt hơn so với các lựa chọn khác [33]

(2) Dựa vào mức lọc cầu thận (GFR):

Phương trình Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) [23]:

eGFR = 186 x 𝐒𝐜𝐫−𝟏,𝟏𝟓𝟒 x 𝒕𝒖ổ𝒊−𝟎,𝟐𝟎𝟑 x k

Trong đó :

eGFR (ml/phút/1,73m2 da): ước tính mức lọc cầu thận

Trang 20

Hướng dẫn của NKF KDOQI ban đầu đã đề xuất phương trình MDRD

để ước tính GFR như là một phần của việc xác định và phân loại các giai đoạn của CKD [27] Năm 2009, tổ chức Bệnh thận Quốc gia Hoa Kỳ (NKDEP) khuyến cáo về việc sử dụng kết quả ước tính mức lọc cầu thận theo công thức MDRD để hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận [18] Tuy nhiên, độ chính xác của phương trình MDRD chỉ được giới hạn ở những bệnh nhân mắc CKD với GFR < 60 ml/phút/1,73 m2 [22], vì GFR bị đánh giá thấp khi áp dụng cho bệnh nhân có chức năng thận tốt hơn với GFR > 60 ml/phút/1,73 m2 Cho nên, phương trình CKD-EPI được phát triển để khắc phục điều này [11]

Phương trình Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [8]:

eGFR = 141 x min(𝐒𝐜𝐫/k,1) α x max(𝐒𝐜𝐫/k,1) -1,209 x 0,993 tuổi x

x 1,018 (nếu là nữ)

Trong đó :

eGFR (ml/phút/1,73 m2 da): ước tính mức lọc cầu thận

Scr (μmol/l): nồng độ creatinin huyết thanh

k = 0,7 (nếu là nữ); 0,9 (nếu là nam)

α = -0,329 (nếu là nữ); -0,411 (nếu là nam)

min chỉ mức tối thiểu của Scr/k,1

max chỉ mức tối đa của Scr/k,1

Công thức CKD-EPI ra đời năm 2009, công thức này có độ chính xác cao hơn công thức MDRD, đặc biệt ở những giá trị GRF > 60 ml/phút/1,73 m2

Vì vậy, có thể sử dụng thay thế cho phương trình MDRD trên lâm sàng [8]

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu so sánh việc sử dụng các công thức

CG với MDRD và CKD-EPI để ước tính chức năng thận và hiệu chỉnh liều thuốc Kết quả nghiên cứu tại Trường Đại học Y khoa của bệnh viện St.Paul cho thấy có thể dùng phương trình MDRD thay thế cho phương trình CG trong liều thuốc được khuyến nghị trên bệnh nhân ở độ tuổi từ 18 đến 70, đồng thời phương trình CKD-EPI và phương trình CG cũng có thể được sử dụng thay thế

Trang 21

cho nhau trong liều thuốc được khuyến nghị trên tất cả các bệnh nhân mắc bệnh CKD [19]

1.1.3 Ảnh hưởng của suy thận đến các quá trình dược động học

 Hấp thu thuốc:

Suy giảm chức năng thận dẫn đến tuần hoàn máu bị ứ trệ và cơ thể bị phù Trạng thái này ảnh hưởng đến sinh khả dụng của các thuốc dùng theo đường tiêm bắp và tiêm dưới da Với thuốc đưa theo đường uống, có thể làm tăng sinh khả dụng của những thuốc có hệ số chiết xuất cao, chịu sự khử hoạt mạnh ở vòng tuần hoàn đầu như propranolol, verapamil,…mà sự tăng đó không phải do tăng hấp thu của thuốc mà là do bão hòa khả năng phá hủy thuốc của

gan, do nồng độ thuốc trong máu cao và do ứ trệ tuần hoàn [4]

 Phân bố thuốc:

Tổn thương ở thận gây giảm lượng albumin trong huyết thanh, thay đổi cấu trúc một số protein huyết tương Ngoài ra, một số chất nội sinh như ure, creatinin, các acid béo,…bị ứ trệ cũng là nguyên nhân cạnh tranh với thuốc trong liên kết với protein huyết tương, làm tăng nồng độ thuốc tự do Sự tăng thể tích chất lỏng ở ngoại bào cộng với tăng nồng độ thuốc tự do dẫn đến tăng thể tích phân bố của nhiều thuốc [4] Trong khi đó, thể tích phân bố của một số thuốc như digoxin, pindolol,…lại giảm ở những bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, có thể do thuốc giảm liên kết với các mô [33]

 Chuyển hóa thuốc:

Một số nghiên cứu đã cho thấy suy giảm chức năng thận có thể ảnh hưởng tới hầu hết enzym chuyển hóa thuốc

về ảnh hưởng của CKD tới dược động học (PK) của các thuốc chuyển hóa CYP2D6 và CYP3A4/5 Kết quả cho thấy, độ thanh thải qua trung gian CYP2D6 thường giảm song song với mức độ nghiêm trọng của CKD và không

có mối quan hệ rõ ràng giữa mức độ nghiêm trọng của CKD với CYP3A4/5 [21]

Ming-Liang Tan và cộng sự thực hiện nghiên cứu về ảnh hưởng của CKD tới dược động học của các thuốc chuyển hóa qua hệ thống các enzymCYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 và OATP Kết quả cho thấy, sự giảm độ thanh

Trang 22

thải của các thuốc chuyển hóa qua OATP theo mức độ nghiêm trọng của CKD với mức giảm trung bình 46% ở nhóm CKD nặng (giá trị cao nhất là 63% trong trường hợp thuốc repaglinide); sự giảm độ thanh thải của các thuốc chuyển hóa qua CYP2C8 theo mức độ nghiêm trọng của CKD với mức giảm trung bình 44% trong nhóm CKD nặng (cao nhất 63% được thấy trong trường hợp repaglinide); so với các thuốc chuyển hóa qua CYP2C8 và OATP thì PK của thuốc chuyển hóa qua CYP1A2 cho thấy những thay đổi tương đối nhỏ hơn với CKD (giảm trung bình 8% và 27% trong các nhóm vừa và nặng tương ứng); tương tự như CYP1A2, PK của thuốc chuyển hóa qua CYP2C9 cho thấy sự thay đổi tương đối nhỏ với CKD (giảm trung bình 0% và 16% trong các nhóm nhẹ và trung bình tương ứng) [26]

Sự ứ trệ các chất chuyển hóa khi suy thận có thể dẫn tới việc tăng bài xuất qua mật các dạng liên hợp với acid glucuronic của những thuốc được bài xuất nhiều ở dạng này như oxazepam, diflunisal,… Các chất chuyển hóa qua gan được bài xuất vào mật rồi đổ vào ruột, sau đó một phần được thải ra ngoài theo phân, một phần được enzym glucuronidase của ruột thủy phân, giải phóng thuốc trở lại dạng tự do và tái hấp thu trở lại từ ruột vào máu Quá trình này ảnh hưởng đến độ thanh thải thuốc qua thận mà hậu quả là giảm độ thanh thải [4]

Thải trừ thuốc qua thận phụ thuộc vào quá trình lọc qua cầu thận, tái hấp thu và bài tiết qua ống thận Khi chức năng lọc qua cầu thận giảm do suy thận,

độ thanh thải của thuốc sẽ giảm và làm kéo dài thời gian bán thải của thuốc trong máu Các thuốc bài xuất qua thận trên 50% ở dạng còn hoạt tính có thời gian bán thải tăng rõ rệt khi sức lọc cầu thận < 30 ml/phút Trái lại, những thuốc

bị chuyển hóa gần như 100% ở gan lại có thời gian bán thải không đổi ở bệnh nhân suy thận Sự bài tiết của các thuốc được thải trừ qua hệ thống vận chuyển tích cực ở ống thận cũng giảm khi độ thanh thải giảm [4]

1.2 Hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận

Suy giảm chức năng thận sẽ kéo theo thay đổi số phận thuốc trong cơ thể, đặc biệt là sự tích lũy thuốc Suy thận không chỉ nguy hiểm với những trường hợp thuốc được thải trừ qua thận chủ yếu ở dạng còn hoạt tính mà ngay

cả với thuốc đã được chuyển hóa phần lớn qua gan thành dạng bất hoạt vì lúc

Trang 23

này sự tích lũy chất chuyển hóa có thể dẫn đến quá tải trong chuyển hóa ở gan

[4]

Với bệnh nhân suy thận buộc phải sử dụng thuốc bài xuất qua thận chủ

yếu ở dạng còn hoạt tính thì việc hiệu chỉnh liều là cần thiết, khi đó phải căn

cứ vào sự thay đổi dược động học của thuốc Việc theo dõi bệnh nhân trong

quá trình điều trị cần chú trọng cả 2 khâu: [4]

 Chức năng thận còn lại

 Nồng độ thuốc trong máu

1.2.1 Nguyên tắc hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận

Mục đích của việc hiệu chỉnh liều là giảm liều duy trì và/hoặc kéo dài

khoảng cách đưa liều để tránh tích lũy nồng độ thuốc (và/hoặc các chất chuyển

hóa của thuốc) trong huyết thanh Bên cạnh đó, cần ước tính giá trị GFR hoặc

Clcr để đánh giá giai đoạn suy thận và mục tiêu hiệu chỉnh liều Nguyên tắc hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận căn cứ vào: [4]

 Tỷ lệ thuốc còn hoạt tính thải trừ qua thận

 Mức độ độc của thuốc tức là mối tương quan của hiệu quả và độc tính đến nồng độ thuốc trong máu (phạm vi điều chỉnh rộng hay hẹp)

Hiệu chỉnh liều có thể là làm giảm liều thuốc hoặc tăng khoảng cách giữa

các lần dùng thuốc hoặc phối hợp cả hai biện pháp này [4]

Giảm liều cho phép nồng độ thuốc trong máu không tăng nhiều, tránh

được nguy cơ độc tính nhưng có nguy cơ không đạt liều điều trị mong muốn

Với một số loại thuốc, trước khi giảm liều, nếu xét cần thiết có hiệu quả ngay

thì phải đưa liều tải hay liều nạp (loading dose) Liều tải của thuốc thường bằng

liều dùng cho bệnh nhân không suy thận [4]

Kéo dài khoảng cách đưa thuốc giúp giữ được nồng độ điều trị nhưng lại

có nguy cơ kéo dài khoảng thời gian nồng độ thuốc dưới mức điều trị làm tăng

khả năng kháng thuốc hoặc bùng phát cơn bệnh Do đó, nếu hệ số hiệu chỉnh

quá lớn thì phương án phối hợp cả hai biện pháp trên là hợp lý [4]

Trang 24

Các khuyến cáo cho từng thuốc được đề cập đầy đủ trong các tài liệu chuyên khảo Tuy nhiên, việc chỉ định dùng thuốc và liều dùng nên được cá thể hóa theo đáp ứng của bệnh nhân và dựa vào nồng độ thuốc trong máu để quyết định thuốc điều trị sao cho an toàn, hiệu quả

1.2.2 Các phương pháp hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận

 Liều nạp (loading dose):

Liều nạp được quyết định bởi nồng độ thuốc trong huyết thanh và thể tích phân bố Trường hợp nồng độ thuốc mong muốn đạt được trong huyết thanh và thể tích phân bố không thay đổi, liều nạp của thuốc không cần thiết hiệu chỉnh Một số trường hợp, thể tích phân bố thay đổi nhẹ trên bệnh nhân suy thận, khi đó bác sĩ điều trị có thể thay đổi liều nạp của một số thuốc có chỉ

số điều trị hẹp như kháng sinh aminoglycosid [24]

 Liều duy trì (maintenance dose):

Chức năng thận bị suy giảm làm giảm độ thanh thải của thuốc cho nên liều duy trì của thuốc cũng cần được giảm tương ứng theo mức độ suy thận và

tỷ lệ thải trừ của thuốc qua thận [24]

Các cách giảm liều duy trì : [24]

 Phương pháp khoảng liều (giữ nguyên liều đơn, tăng khoảng cách giữa các liều)

 Phương pháp liều (giảm liều đơn, giữ nguyên khoảng cách giữa các liều)

 Phương pháp kết hợp (kết hợp cả giảm liều và tăng khoảng cách đưa liều)

1.3 Vài nét về địa điểm nghiên cứu

Bệnh viện E là bệnh viện Đa khoa Trung ương hạng I trực thuộc Bộ Y tế Đến nay, bệnh viện đã phát triển với quy mô hơn 900 giường bệnh (gồm 4 trung tâm, 37 khoa lâm sàng và cận lâm sàng cùng với 11 phòng chức năng) [35] Hàng năm, khoa Thận-Tiết niệu bệnh viện E tiếp nhận và điều trị cho gần 2000 bệnh nhân với hơn 200 loại thuốc được sử dụng Vì vậy, để đảm bảo được hiệu

Trang 25

Copyright @ School of Medicine and Pharmacy, VNU quả điều trị thì việc đánh giá chức năng thận và hiệu chỉnh liều rất cần được

chú trọng trên thực hành lâm sàng

Trang 26

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa Thận-Tiết niệu từ 01/01/2018 đến 31/12/2018 được lưu trữ tại Kho hồ sơ bệnh án – Bệnh viện E, thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh án của bệnh nhân có đầy đủ thông tin để tính toán mức lọc cầu thận

và độ thanh thải creatinin theo phương trình, cụ thể: có dữ liệu về tuổi, giới, chiều cao, cân nặng, kết quả xét nghiệm creatinin máu

Thông tin được ghi chép rõ ràng, đầy đủ, tin cậy

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu

2.2.2 Các tiêu chí đánh giá

 Đánh giá chức năng thận

Đánh giá chức năng thận theo độ thanh thải creatinin và mức lọc cầu thận được ước tính qua hai phương trình Cockcroft-Gault (CG) và Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)

Trang 27

Phương trình Cockcroft-Gault (CG) ước tính độ thanh thải creatinin [13]:

𝐂𝐥𝐜𝐫 = (𝟏𝟒𝟎 − 𝐭𝐮ổ𝐢) 𝐱 𝐜â𝐧 𝐧ặ𝐧𝐠(𝐤𝐠)

Trong đó:

Clcr (ml/phút): độ thanh thải creatinin

Phương trình Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ước tính mức lọc cầu thận [23]:

eGFR = 186 x 𝐒𝐜𝐫−𝟏,𝟏𝟓𝟒 x 𝒕𝒖ổ𝒊−𝟎,𝟐𝟎𝟑 x k

Trong đó :

eGFR (ml/phút/1,73m2 da): ước tính mức lọc cầu thận

Bảng 2.1 Phân loại giai đoạn suy thận theo KDIGO

Trang 28

So sánh các kết quả ước tính được từ hai phương trình CG và MDRD với nhau để xem xét mối tương quan giữa hai công thức

 Giá trị eGFR thu được bằng phương trình MDRD sau đó được nhân với tỷ lệ ABW so với BSA tiêu chuẩn (tức là ABW/1,73 m2)

để chuyển đổi thành giá trị cá nhân, được biểu thị bằng ml/phút, phục vụ cho mục đích so sánh ở đây

Công thức Mosteller được sử dụng để tính toán BSA như sau:

BSA = {[chiều cao (cm) × cân nặng (kg)] / 3600} ½

 Đánh giá tính phù hợp của việc hiệu chỉnh liều

Một lượt kê đơn được tính là khi mỗi lần hoạt chất được kê có đường dùng, liều dùng một lần và khoảng cách giữa các lần đưa thuốc giống nhau trong một khoảng thời gian Giá trị độ thanh thải creatinin thấp nhất trong khoảng thời gian kê của một lượt kê loại thuốc nào đó sẽ được dùng để đánh giá chức năng thận tương ứng với từng lượt kê thuốc đó Lượt kê đơn được coi

là phù hợp với một khuyến cáo khi cả liều một lần và khoảng cách giữa các liều sử dụng phù hợp với khuyến cáo đó

Liều thuốc sử dụng được đối chiếu với tài liệu tham khảo: The Renal Drug Handbook: the Ultimate Prescribing Guide for Renal Practitioners 2019 [12] Thông tin về hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận đưa ra trong tài liệu này dựa trên độ thanh thải creatinin theo phương trình Cockcroft-Gault, không phải dựa trên eGFR

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

Toàn bộ hồ sơ bệnh án được sàng lọc và lựa chọn theo quy trình sau:

Bước 1:

Lấy mẫu ngẫu nhiên 300 hồ sơ bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú từ 1/2018 đến 12/2018 rồi tiến hành lập danh sách mã bệnh án của 300 bệnh nhân

Trang 29

Sau khi lựa chọn được những bệnh án phù hợp, tiến hành thu thập dữ liệu

và điền thông tin vào Phiếu khai thác bệnh án, bao gồm những nội dung sau:

 Đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới, chiều cao, cân nặng, ngày vào viện, ngày ra viện, thời gian nằm viện, chẩn doán bệnh chính, bệnh mắc kèm, chẩn đoán mức độ suy thận;

 Kết quả xét nghiệm creatinin máu;

 Loại thuốc sử dụng, đường dùng, liều dùng, thời gian dùng

2.2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu

Đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới, BMI, thời gian nằm viện, chẩn đoán bệnh chính, bệnh mắc kèm, nồng độ creatinin huyết thanh

Đặc điểm chức năng thận: tỷ lệ bệnh nhân bị suy thận, tỷ lệ bệnh nhân ở từng giai đoạn suy thận

Đặc điểm sử dụng thuốc: tỷ lệ các nhóm thuốc được sử dụng, tỷ lệ lượt

kê được hiệu chỉnh liều, tỷ lệ lượt kê được hiệu chỉnh liều không phù hợp và

sự không phù hợp đó do khác biệt về liều dùng một lần hay về khoảng cách đưa liều

2.3 Phương pháp xử lý số liệu

Các số liệu thu thập từ bệnh án được điền vào mẫu phiếu thu thập số liệu (phụ lục 1), sau đó nhập liệu vào phần mềm Epidata, xử lý sơ bộ trên Microsoft Excel 2013 và cuối cùng chuyển sang phần mềm STATA để đưa ra kết quả

Trang 30

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu

300 bệnh án được lấy ngẫu

nhiên, phân bố từ 1/2018 đến

12/2018*

Loại bệnh án dưới 18 tuổi; có thời gian nằm viện dưới 3 ngày; tổn thương thận cấp tính; mắc kèm các bệnh lý liên quan đến

sự phát triển của cơ bắp; phụ nữ mang thai; điều trị thay thế thận

167 bệnh án của bệnh nhân

được nghiên cứu cho mục tiêu

1 Các bệnh án có đầy đủ

thông tin để tính toán mức lọc

cầu thận và độ thanh thải

creatinin (55,67%)

Loại bệnh án có độ thanh thải creatinin ≥ 60 ml/phút được ước tính theo phương trình CG

93 bệnh án của bệnh nhân được

lựa chọn cho nghiên cứu mục

tiêu 2 (31,00%)

Trang 31

được 93 bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 60 ml/phút, chiếm 31,00% tổng

số bệnh án để đưa vào nghiên cứu mục tiêu 2 – đánh giá việc hiệu chỉnh liều thuốc trên bệnh nhân suy thận

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu

Các đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu bao gồm: giới tính,

độ tuổi, BMI, thời gian nằm viện, bệnh chính, bệnh mắc kèm, nồng độ creatin huyết thanh được thể hiện trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu

(nhỏ nhất-lớn nhất) 59,25 năm (19 - 91)

BMI

(kg/m2)

<18,5 18,5-22,9 23-24,9

(ngắn nhất-dài nhất) 9,68 ngày (4 - 30)

Bệnh chính

Sỏi tiết niệu Bệnh vùng vỏ thận Nhiễm trùng tiết niệu Suy thận

Bệnh nam khoa Khác

Trang 32

Bệnh mắc

kèm

Có Không

trung bình (nhỏ nhất-lớn nhất) 2,53 mg/dl (0,55-13,31)

Nhận xét:

Kết quả ở bảng trên cho thấy: Trong mẫu nghiên cứu, bệnh nhân là nam giới chiếm đa số với tỷ lệ 62,28% Độ tuổi trung bình của mẫu nghiên cứu là 59,25 tuổi, trong đó, bệnh nhân ≥ 60 tuổi chiếm tỷ lệ 59,28% Đa số bệnh nhân

có chỉ số BMI bình thường (từ 18,5 đến 22,9) chiếm 44,31% Thời gian nằm viện trung bình của bệnh nhân là 9,68 ngày Nhóm bệnh lý thận tiết niệu chiếm phần lớn với tỷ lệ bệnh sỏi tiết niệu và suy thận tương ứng là 40,12% và 28,74%

Tỷ lệ bệnh nhân có bệnh mắc kèm là 17,96% Tỷ lệ bệnh nhân ở các khoảng nồng độ creatinin huyết thanh khác nhau tương đương nhau Nồng độ creatinin huyết thanh trung bình là 2,53 mg/dl, nồng độ cao nhất lên đến 13,31 mg/dl

3.2 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân

3.2.1 Đánh giá chức năng thận theo các giai đoạn suy thận

Kết quả ước tính chức năng thận theo phương trình CG và MDRD được phân theo 5 giai đoạn của suy thận từ giai đoạn G1-G5 được thể hiện trong bảng 3.2

Trang 33

Bảng 3.2 Kết quả đánh giá chức năng thận của bệnh nhân

Giai đoạn suy thận

Số lượng (%) (ước tính theo phương

trình CG)

Số lượng (%) (ước tính theo phương trình MDRD)

3.2.2 So sánh các ước tính chức năng thận theo hai phương trình CG và MDRD

Sự khác biệt trung bình trong các giá trị được tính toán theo hai phương trình CGvà MDRD được trình bày trong bảng 3.3

Trang 34

Bảng 3.3 Kết quả ước tính chức năng thận theo các nhóm nghiên cứu

Các nhóm

Clcr trung bình theo CG (ml/phút)

eGFR trung bình theo MDRD (ml/phút)

Chênh lệch giữa 2 giá trị trung bình (ml/phút)

Giới tính

Nam

Nữ

55,1 ± 27,7 42,2 ± 32,0

64.9 ± 30,9 50,6 ± 37,1

9,8 8,4

79,5 ± 38,9

57 ± 35,0 66,8 ± 29,5 54,7 ± 34,4

-1,6 -4,1 4,8 14,3

BMI

(kg/m2)

<18,5 18,5-22,9 23-24,9

≥25

21,4 ± 20,2 48,9 ± 27,6 66,4 ± 26,3 54,0 ± 30,4

35,6 ± 35,2 60,9 ± 34,0 73,6 ± 26,5 54,3 ± 32,2

14,2 12,0 7,2 0,3

Giai đoạn

suy thận

G1 G2 G3a G3b G4 G5

98,5 ± 8,3 72,2 ± 8,7 51,5 ± 3,9 38,4 ± 2,4 18,9 ± 3,4 7,5 ± 3,0

101,4 ± 9,4 74,7 ± 7,9 54,3 ± 3,8 36,6 ± 3,8 19,4 ± 3,9 7,2 ± 3,0

2,9 2,5 2,8 -1,8 0,5 -0,3 Nồng độ

91,1 ± 14,5 69,3 ± 9,6 17,4 ± 14,6

19,3 5,6 1,9

Bệnh mắc

kèm

Có không

35,0 ± 22,9 53,6 ± 30,3

41,9 ± 30,6 63,3 ± 33,6

6,9 9,7

Trang 35

Nhận xét:

Giá trị ước tính Clcr và eGFR thu được bằng cả hai phương trình CG và MDRD cao hơn đáng kể ở nam so với nữ Ước tính thực hiện qua phương trình MDRD cao hơn phương trình CG ở cả hai giới Phân tích theo nhóm tuổi cho thấy, giá trị ước tính từ cả hai phương trình có xu hướng giảm hơn ở đối tượng người cao tuổi so với người trưởng thành, cụ thể là giảm đi 2 lần theo ước tính Clcr và giảm 1,5 lần theo ước tính eGFR Sự khác biệt trung bình giữa các giá trị ước tính bằng phương trình CG so với MDRD chênh lệch đáng kể ở người lớn tuổi (≥ 60 tuổi) với mức chênh lệch là 14,3 ml/phút Theo dữ liệu BMI cho thấy, sự khác biệt trong ước tính theo hai phương trình giảm dần khi chỉ số BMI tăng dần Phương trình MDRD cho kết quả ước tính cao hơn phương trình CG

ở tất cả các phân nhóm BMI Ước tính cho giai đoạn suy thận G1,G2, G3a, G4

ở phương trình MDRD cao hơn phương trình CG nhưng thấp hơn với giai đoạn suy thận G3b và G5 So sánh theo mức độ creatinin trong các nhóm đối tượng nghiên cứu cho thấy sự khác biệt trung bình lớn nhất được quan sát thấy ở đối tượng có nồng độ creatinin dưới 1 mg/dl với chênh lệch là 19,3 ml/phút từ hai phương trình ước tính Chức năng thận giảm đần khi nồng độ creatinin huyết thanh tăng dần Ước tính trung bình theo phương trình MDRD cho giá trị cao hơn ở phương trình CG đối với các khoảng nồng độ creatinin khác nhau Các ước tính sử dụng công thức CG và MDRD thấp hơn cho các đối tượng mắc bệnh mắc kèm

Đối với tổng mẫu nghiên cứu, giá trị ước tính trung bình Clcr và eGFR xuất phát từ hai phương trình CG và MDRD lần lượt là 50,2 ml/phút và 59,5 ml/phút Trong đó, phương trình MDRD cho ước tính cao hơn đáng kể so với phương trình CG, với chênh lệch trung bình là 9,3 ml/phút

Mối tương quan giữa độ thanh thải creatinin ước tính theo phương trình

CG và mức lọc cầu thận ước tính theo phương trình MDRD được thể hiện qua hình 3.2

Trang 36

Nhận xét:

Biểu đồ cho thấy mối tương quan của Clcr và eGFR, hai ước tính này tương quan càng chặt tức là ít sự khác biệt khi giá trị ước tính càng thấp (mức

độ suy thận của bệnh nhân càng nghiêm trọng) và tương quan càng yếu tức là

sự khác biệt nhiều hơn khi giá trị ước tính càng cao (mức độ suy thận của bệnh nhân nhẹ hơn)

3.3 Đặc điểm hiệu chỉnh liều thuốc cho bệnh nhân suy thận

3.3.1 Tỷ lệ các loại thuốc sử dụng trên bệnh nhân

Có tất cả 45 hoạt chất được sử dụng cho bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu, số lượng và tỷ lệ lượt kê của các hoạt chất được thể hiện trong bảng 3.4

Định dạng
Số trang	72
Dung lượng	1,5 MB