ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ bước đầu PHÁC đồ METHOTREXATE LIỀU CAO kết hợp RITUXIMAB TRONG u LYMPHO ác TÍNH KHÔNG HOGDKIN NGUYÊN PHÁT THẦN KINH TRUNG ƯƠNGTẠI BỆNH VIỆN k

Khác với các u thần kinh đệm, các nghiên cứu trên thếgiới cho thấy phẫu thuật lấy u không nên là phương thức điều trị cho bệnhnhân PCNSL vì làm cho tình trạng bệnh nhân thêm xấu đi... T

NGUYỄN THỊ NHƯ HOA

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ B¦íC §ÇU PH¸C §å

METHOTREXATE LIÒU CAO KÕT HîP

RITUXIMAB TRONG

U LYMPHO ¸C TÝNH KH¤NG HOGDKIN

NGUY£N PH¸T THÇN KINH TRUNG ¦¥NG T¹I BÖNH VIÖN K

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NHƯ HOA

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ B¦íC §ÇU PH¸C §å

METHOTREXATE LIÒU CAO KÕT HîP

RITUXIMAB TRONG

U LYMPHO ¸C TÝNH KH¤NG HOGDKIN

NGUY£N PH¸T THÇN KINH TRUNG ¦¥NG T¹I BÖNH VIÖN K

Chuyên ngành: Ung thư

Mã số : 60720149

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1 PGS.TS LÊ VĂN QUẢNG

2 TS ĐỖ HÙNG KIÊN

AIDS Acquired immune deficiency

syndrom

Hội chứng suy giảm miễndịch mắc phải

CD Cluster of differentiation Dòng biệt hóa

DLBCL Diffuse large B-cell lymphôma U lymphô tế bào B lớn lan tỏa

HD MTX Hight dose methotrexate Methotrexate liều cao

WBRT Whole brain radiation therapy Xạ trị toàn não

WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương u lymphônguyên phát thần kinh trung ương 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Dịch tễ học 3

1.1.3 Đặc điểm lâm sàng: 4

1.1.4 Cận lâm sàng: 5

1.1.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán: 7

1.1.6 Tiên lượng: 7

1.1.7 Các phương pháp điều trị: 7

1.2 Phác đồ Methotrexate liều cao: 9

1.2.1 Thuốc Methotrexate 9

1.2.2 Methotrexate liều cao: 10

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

2.1 Đối tượng nghiên cứu 15

2.1.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu: 15

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn 15

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trư 16

2.2 Phương pháp nghiên cứu 16

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 16

2.2.2 Cỡ mẫu, phương pháp chọn mẫu 16

2.3 Các bước tiến hành 16

2.3.1 Chẩn đoán và thu thập thông tin trước điều trị: 16

2.3.2 Tiến hành điều trị và đánh giá kết quả điều trị: 18

2.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 22

2.7 Khống chế sai số: 22

2.8 Đạo đức trong nghiên cứu: 22

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24

3.1 Đặc điểm lâm sàng 24

3.1.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tuổi 24

3.1.2 Phân bố đối tượng theo giới 24

3.1.3 Lý do vào viện 25

3.1.4 Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện 25

3.1.5 Điểm Karnofsky khi vào viện 25

3.1.6 Điểm tâm thần tối thiểu (MMSE) 26

3.1.7 Triệu chứng lâm sàng khi vào viện 26

3.1.8 Tỉ lệ mắc hội chứng B 27

3.2 Cận lâm sàng: 27

3.2.1 Vị trí u theo thùy giải phẫu 27

3.2.2 Vị trí u theo tương quan trung tâm - vỏ não trên đại não 28

3.2.3 Số lượng u 28

3.2.4 Kích thước u 28

3.2.5 Tín hiệu trên T1W và T2W và tính chất ngấm thuốc 29

3.2.6 Mức độ phù quanh u 29

3.2.7 Đặc điểm giải phẫu bệnh: 30

3.3 Đánh giá đáp ứng 30

3.3.1 Điểm Karnofsky: 30

3.3.2 Điểm MMSE 30

3.3.3 Cải thiện triệu chứng lâm sàng theo 3 mức: cải thiện TC, không cải thiện, tăng lên 31

3.4 Đánh giá độc tính: 31

3.4.1 Độc tính trên huyết học 31

3.4.2 Độc tính da, niêm mạc 32

3.4.3 Độc tính trên gan thận 32

3.4.4 Độc tính trên cơ quan khác 32

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 33

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 2.1 Chỉnh liều giải cứu Leucovorin theo nồng độ MTX huyết thanh .20

Bảng 3.1 Phân bố bệnh theo tuổi 24

Bảng 3.2: Lý do vào viện 25

Bảng 3.3: Điểm Karnofsky khi vào viện 25

Bảng 3.4: Điểm MMSE khi vào viện 26

Bảng 3.5: Các triệu chứng lâm sàng khi vào viện 26

Bảng 3.6: Vị trí u theo thùy giải phẫu 27

Bảng 3.7: Vị trí u theo tương quan trung tâm – ngoại vi 28

Bảng 3.8 Phân bố số lượng u 28

Bảng 3.9: Phân loại kích thước khối u 28

Bảng 3.10: Đặc điểm của PCNSL trên T1W, T2W và tính chất ngấm thuốc 29

Bảng 3.11: Mức độ phù quanh u 29

Bảng 3.12 Phân bố dưới nhóm tâm mầm và không tâm mầm củaDLBCL 30

Bảng 3.13: Điểm Karnofsky trước điều trị , sau 4CK điều trị, sau 8 CK điều trị 30

Bảng 3.14: Điểm MMSE trước điều trị , sau 4CK điều trị, sau 8CK điều trị 30

Bảng 3.15 Đáp ứng trên MRI 31

Bảng 3.16 Tác dụng phụ trên huyết học 31

Bảng 3.17 Tác dụng phụ trên gan thận 32

Biểu đồ 1.1: Sự phân bố tuổi và giới u lymphô nguyên phát ở TKTƯ trong

nhóm bệnh nhân không suy giảm miễn dịch 4Biểu đồ 3.1: Phân bố mắc bệnh theo giới 24Biểu đồ 3.2: Tần suất mắc hội chứng B 27

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lymphô nguyên phát ở hệ thống thần kinh trung ương (PrimaryCentral Nervous System Lymphoma - PCNSL) là khối u ác tính của dòng tếbào lymphô khu trú ở hệ thống thần kinh trung ương (TKTƯ) mà không cóbằng chứng của u lymphô nguyên phát ở hệ thống (hạch và vị trí ngoài hạchkhác) tại thời điểm chẩn đoán Đây là loại u hiếm gặp, chiếm khoảng 3-4%các khối u nguyên phát ở não [1], tuy nhiên tỉ lệ mắc bệnh đang có xu hướngtăng nhanh ở nhiều nước trên thế giới [2],[3],[4]

Trong chẩn đoán PCNSL, các nhà chẩn đoán hình ảnh có vai trò địnhhướng do u thường có hình ảnh khá đặc trưng trên cộng hưởng tư, các nhàlâm sàng dựa vào đó mà lựa chọn phương thức lấy mẫu mô làm xét nghiệm,còn các nhà giải phẫu bệnh có vai trò khẳng định chẩn đoán Do vậy, cần cósự kết hợp của các nhà lâm sàng, các nhà chẩn đoán hình ảnh và các nhà giảiphẫu bệnh để có được chẩn đoán và điều trị tốt nhất cho bệnh nhân TrongPCNSL thì u lymphô tế bào B là hay gặp nhất, chiếm đại đa số với tỉ lệ 92-98%, trong đó u lymphô tế bào B lớn lan tỏa lại chiếm tới hơn 95% [5]

PCNSL là bệnh có tiên lượng xấu, tiến triển nhanh với thời gian sốngthêm trung bình chỉ vài tháng nếu không được điều trị hoặc điều trị đơn thuầnbằng phẫu thuật [6] Khác với các u thần kinh đệm, các nghiên cứu trên thếgiới cho thấy phẫu thuật lấy u không nên là phương thức điều trị cho bệnhnhân PCNSL vì làm cho tình trạng bệnh nhân thêm xấu đi Trước những năm

90, liệu pháp xạ trị toàn bộ não được coi là phương pháp điều trị đầu tiên do tỉ

lệ đáp ứng hoàn toàn cao lên đến 90% [7]; tuy nhiên, thời gian sống thêmtrung bình chỉ đạt 12-17 tháng và tỉ lệ sống thêm 2 năm chỉ chiếm 28 -40%

[8], [9] Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng các phác đồ hóa trị vớiMethotrexate liều cao (high dose Methotrexate - HD MTX) làm nền tảng, tiếp

đó có thể xạ trị nếu cần, là cách thức điều trị tối ưu cho PCNSL được đưa racho đến thời điểm hiện nay [10],[11]

Tuy nhiên, do tỉ lệ mắc bệnh khá hiếm gặp, tại Việt Nam chưa cónghiên cứu nào tổng kết, đánh giá về hiệu quả điều trị phác đồ HD MTXtrong PCNSL, cũng như đặc điểm về lâm sàng, dịch tễ của bệnh Chính vìvậy, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu này với hai mục tiêu sau:

1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng u lymphô ác tính không Hodgkin thần kinh trung ương nguyên phát thể tế bào B lớn lan tỏa ( DLBCL) CD20(+) tại Bệnh viên K.

2 Đánh giá đáp ứng điều trị, tác dụng không mong muốn của phác đồ Methotrexat liều cao kết hợp rituximab đối với nhóm bệnh nhân trên.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương u lymphônguyên phát thần kinh trung ương:

1.1.1 Định nghĩa

U lymphô nguyên phát ở hệ thống TKTƯ bao gồm tổn thương lympho

ác tính hầu hết gặp ở não, những vị trí hiếm gặp khác bao gồm: màng não,mắt, và tủy sống, và không có bằng chứng về u lympho nguyên phát ở hệthống (hạch, vị trí ngoài hạch khác)

1.1.2 Dịch tễ học

U lymphô nguyên phát ở hệ thống thần kinh trung ương gia tăng nhanhchóng trên toàn cầu tư 0.8-1.5% lên 6.6% các khối u nguyên phát nội sọ, mànguyên nhân hàng đầu là đại dịch AIDS Trước khi liệu pháp kháng vi rúthiệu quả cao được đưa vào sử dụng, tỉ lệ mắc PCNSL của bệnh nhân AIDS

là 2-12 % (trung bình 4.7/1000 người mỗi năm) [12], gấp khoảng 3600 lầnquần thể người bình thường [13] Liệu pháp kháng virut hiệu quả cao đã làmgiảm tỉ lệ mắc u lymphô nguyên phát và thứ phát ở bệnh nhân AIDS xuốngcòn 0.4% [14]

Mặc dù số trường hợp mắc bệnh gia tăng đột biến trong thời gian gầnđây nhưng u lymphô nguyên phát ở TKTƯ vẫn chiếm tỷ lệ thấp so với ulymphô ở hạch, chiếm khoảng 2-3%

Tuổi trung bình mắc u lymphô nguyên phát ở TKTƯ ở người bìnhthường là 53-57 tuổi [15], và 31-35 tuổi đối với nhóm người suy giảm miễn

dịch [16] Có sự khác biệt về giới giữa 2 nhóm: tỷ lệ nam/nữ = 1.2/1 trênngười bình thường và 7.38/1 ở nhóm bệnh nhân AIDS.

Biểu đồ 1.1: Sự phân bố tuổi và giới u lymphô nguyên phát ở TKTƯ

trong nhóm bệnh nhân không suy giảm miễn dịch [5]

1.1.3 Đặc điểm lâm sàng:

Bệnh nhân u lymphô nguyên phát ở hệ thống thần kinh trung ương cótriệu chứng lâm sàng không đặc hiệu như:

- 50-80% có dấu hiệu thần kinh khu trú

- 20-30% có biểu hiện tâm thần kinh

- 10-30% có tăng áp lực nội sọ

- 5-20% động kinh

- Các dấu hiệu khác như viêm võng mạc hoặc nhìn mờ chiếm 5-20%

- Hội chứng B rất hiếm gặp, chỉ xảy ra trong 2% trường hợp [11].

1.1.4 Cận lâm sàng:

1.1.4.1 Chẩn đoán hình ảnh

Hiện nay, có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, phát hiện bệnh.Các chuyêngia chẩn đoán hình ảnh thống nhất cho rằng chụp cộng hưởng tư sọ não(MRI) là phương pháp hiệu quả nhất phát hiện loại u này Trên phim u thểhiện là khối đồng nhất, tăng tín hiệu ở T2, phục hồi đảo ngược chất lỏng hoặchình ảnh tỉ trọng khuếch tán trên hình ảnh chụp cộng hưởng tư, nâng cao mật

độ hậu tương phản hình ảnh [17] Ổ tăng tín hiệu đối xứng hai bên ở dướimàng não thất là gợi ý PCNSL Phù xung quanh u ít nghiêm trọng hơn so với

u thần kinh đệm ác tính và di căn Xâm nhập màng não có thể biểu hiện dướidạng cấu trúc tăng đậm độ vỏ màng não, nhưng chụp cắt lớp vi tính và MRI

sọ não có thể không phát hiện được tổn thương ở màng não hoặc ở mắt

1.1.4.2 Xét nghiệm dịch não tủy

Về kinh điển dịch não tủy là con đường tự nhiên giúp tế bào u phát tánlan rộng do vậy việc xác định số lượng tế bào lymphô trong dịch não tủy làmột trong các phương pháp chẩn đoán 35-60% các bệnh nhân u lymphônguyên phát ở TKTƯ có biểu hiện tăng tế bào lymphô (u ở bề mặt não) hoặckhông tăng (u ở sâu trong nhu mô).Phân tích dịch não tủy bao gồm: xétnghiệm tế bào học, số lượng tế bào, các chỉ số sinh hóa, miễn dịch hoá học,

mức độ β 2 -microglobulin, tổ chức sắp xếp lại gen IgM (immunoglobulin) vàđếm tế bào dòng chảy.Sự kết hợp giữa đếm tế bào dòng chảy và hình thái học

sẽ tăng khả năng phát hiện các tế bào u bất thường trong dịch não tủy [18]

Phân tích PCR để xác định sự sắp xếp lại chuỗi nặng globulin miễn dịch đơndòng giúp xác định được một quần thể đơn dòng trong dịch não tủy [19],thông qua chọc dò lấy dịch não tủy nhiều lần [20].

1.1.4.3 Sinh thiết có định vị và giải phẫu bệnh

Sinh thiết có định vị được các nghiên cứu ở châu Âu khuyến cáo để lấymẫu bệnh phẩm phục vụ chẩn đoán bệnh [10],[11] Theo các nhà thần kinhhọc không nên dùng corticosteroid và các chế phẩm trước khi sinh thiết u, vìnhư vậy các nhà giải phẫu bệnh có thể gặp khó khăn trong chẩn đoán do tếbào u không điển hình Tuy nhiên, các tế bào u chỉ đáp ứng với chế phẩm trêntrong thời hạn nhất định [21]

Trong PCNSL thì u lymphô tế bào B là hay gặp nhất, chiếm đại đa sốvới tỉ lệ 92-98%, trong đó u lymphô tế bào B lớn lan tỏa lại chiếm tới hơn95% [5] Tuy nhiên, tỉ lệ này có sự khác nhau giữa các nghiên cứu ở cácnước, các khu vực khác nhau U lymphô tế bào T chiếm khoảng 2-5% ở cácnước phương Tây, 8-14% ở Nhật Bản và 17% ở Hàn Quốc [22]

1.1.4.4 Cắt lớp vi tính ngực, bụng, chậu:

Đánh giá phát hiện tổn thương toàn thân, giúp khẳng định chẩn đoán là

u lympho nguyên phát thần kinh trung ương hay bệnh thứ phát

1.1.4.5 Khám soi mắt bằng đèn khe:

Phát hiện tổn thương lymphoma ác tính ở mắt

1.1.4.6 Siêu âm tinh hoàn:

Tất cả bệnh nhân nam cần được khám và siêu âm tinh hoàn, để loại trưtổn thương u lympho ác tính nguyên phát tại tinh hoàn

1.1.4.7 PET-CT:

Là xét nghiệm rất có ý nghĩa và độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong ulympho ác tính nói chung và trong bệnh u lympho nguyên phát thần kinhtrung ương nói riêng Ngoài việc đánh giá tổn thương tại thần kinh, còn giúp

phát hiện tổn thương vị trí khác, giúp cho chẩn đoán phân biệt với u lympho

ác tính nguyên phát hay thứ phát

1.1.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán:

Gồm 3 yếu tố chính:

- Các tổn thương ở vị trí trong não, tủy sống, màng não và mắt

- Các tổn thương trên được chẩn đoán mô bệnh học là u lympho ác tính

- Các tổn thương không liên quan đến các bộ phận khác của cơ thể [23]

1.1.6 Tiên lượng:

Nhóm nghiên cứu Lymphoma ngoài hạch quốc tế (InternationalExtranodal Lymphoma study group - IELSG) xác định năm biến số lâm sàngtương quan với tiên lượng PCNSL:

- Tuổi trên 60

- Chỉ số toàn trạng thấp

- Nồng độ LDH huyết thanh cao

- Nồng độ Protein trong dịch não tủy cao

- Tổn thương não vùng sâu trong bán cầu đại não: thân thể nang, hạch nền, vùng quanh não thất, và tiểu não

Sự có mặt của các yếu tố nguy cơ bất lợi 0-1, 2-3 hoặc 4-5 tương quan với tỉ lệ sống sót 2 năm là 80%, 48% hoặc 15% [24]

1.1.7 Các phương pháp điều trị:

1.1.7.1 Phẫu thuật:

Mục đích chính của phẫu thuật thần kinh là sinh thiết lấy mẫu bệnhphẩm làm giải phẫu bệnh chẩn đoán Tất cả các nỗ lực để cắt bỏ hoàn toàn tổnthương là chống chỉ định Phẫu thuật loại bỏ như là một phần của điều trị đa

mô thức đã được thấy rằng có liên quan đến một tiên lượng tồi tệ hơn (do làmthâm hụt thần kinh sau phẫu thuật) [25].

1.1.7.2 Xạ trị:

Trước những năm 90, liệu pháp xạ trị toàn bộ não (Whole brainradiation therapy - WBRT) được coi là phương pháp điều trị đầu tiên choPCNSL do tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao lên đến 90% [7] Tuy nhiên, thời giansống thêm trung bình (OS) và tỷ lệ sống thêm 2 năm chỉ đạt lần lượt là 12-17tháng và 28-40% [8],[9]

Các thử nghiệm tiếp theo cho thấy việc kết hợp WBRT với hóa trịMethotrexate (MTX) cải thiện thời gian điều trị trung bình tư 11,5 tháng vớiWBRT một mình [8] đến 33-60 tháng với liệu pháp kết hợp [26] Tuy nhiên,

do liều phóng xạ cao đến 45 Gy được sử dụng trong phần lớn các nghiên cứu,

tỷ lệ nhiễm độc thần kinh là tương đối cao (83% trong vòng một năm giữa cácbệnh nhân> 60 tuổi) [27], [28] dẫn đến sự suy giảm đáng kể về chức năngnhận thức và chất lượng sống của bệnh nhân và do đó WBRT thường bị trìhoãn hoặc tránh và dành cho các trường hợp tái phát khối u, hoặc có chốngchỉ định với hóa chất

1.1.7.2 Hóa trị

Các liệu pháp truyền thống cho NHL toàn thân, như phác đồcyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisone (CHOP) đã chứngminh là không hiệu quả trong PCNSL, có lẽ là do sự xâm nhập của thuốc kémqua rào cản máu não [29]

Methotrexate liều cao (HD-MTX) là nền tảng của điều trị cho PCNSL

do khả năng thâm nhập tuyệt vời vào hệ thống thần kinh trung ương của nó.MTX ở liều đủ cao (trên 1g/m2) đã đạt được mức điều trị trong huyết tương,dịch não tủy, nhu mô não và mắt sau khi dùng đường tiêm tĩnh mạch LiềuHD-MTX có thể dao động tư 3,5 – 8 g/m 2 tùy vào phác đồ sử dụng một mìnhhoặc kết hợp với các thuốc khác hoặc xạ trị toàn não Tỷ lệ đáp ứng với MTX

liều cao tĩnh mạch khi đơn trị là 52-88% và 70-94% khi kết hợp với các thuốckhác [30] Khi tiếp xúc với chiếu xạ toàn bộ não, hai phác đồ này sẽ làm tỷ lệsống sót chung là 58-72% và 43-73% [30] Tỷ lệ đáp ứng đối với chiếu xạtoàn bộ não là khoảng 90%, nhưng mức độ độc tính thần kinh cao không thểchấp nhận được báo cáo sau điều trị Do tỷ lệ độc tính cao, đã có sự quan tâmngày càng tăng đối với các phác đồ điều trị hóa trị liệu liều cao mà không đòihỏi thêm chiếu xạ toàn bộ não.

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng những bệnh nhân đã trải qua hóatrị liệu liều cao, sau đó ghép tế bào gốc tự thân có tỷ lệ sống chung toàn bộ banăm là 60% và tỉ lệ sống thêm không bệnh là 53% Ở những bệnh nhân trẻmới được chẩn đoán, kết quả của chiến lược điều trị này là tốt hơn [31]

1.1.7.3 Vai trò Rituximab (RTX) trong PCNSL:

RTX là một kháng thể đơn dòng với kháng nguyên CD20 trên tế bàolympho B, có mặt trong đa số bệnh nhân u lympho ác tính hệ thống vàPCNSL Điều trị RTX cải thiện kết quả ở những bệnh nhân u lympho ác tính

tế bào B lớn lan tỏa hệ thống, làm giảm tỷ lệ tái phát thâm nhiễm thần kinhtrung ương trên bệnh nhân có nguy cơ cao, và kết hợp với phác đồ CHOP, đãtrở thành liệu pháp chuẩncho điều trị DLBCL [32] Tuy nhiên, hiệu quả củaRTX trong PCNSL không rõ ràng Mặc dù RTX có khả năng thâm nhập hàngrào máu não kém do kích thước phân tử lớn, nhưng một mức độ điều trị thuốcnhất định đã đạt được (nồng độ khoảng 1,5% trong huyết thanh) [33], có thể

là do sự phá vỡ hàng rào máu não bởi khối u Điều này giải thích lý do sửdụng RTX trong giai đoạn khởi đầu của điều trị khi tính thấm của hàng ràomáu não cao nhất do gánh nặng khối u lớn nhất

Nhiều nghiên cứu hồi cứu đã chỉ ra rằng việc bổ sung RTX có thể cảithiện tỷ lệ đáp ứng và thời gian PFS so với HD-MTX đơn chất [34], [35]

1.2 Phác đồ Methotrexate liều cao:

1.2.1 Thuốc Methotrexate (MTX):

- Dược lực và tác dụng:

Methotrexate là thuốc chống ung thư, kháng acid folic – là chất quantrọng trong tổng hợp acid nucleic Thuốc ức chế cạnh tranh vớienzymdihydrofolate reductase, men này xúc tác sự biến đổi acid folic thànhtetrahydrofolate Hiện tượng này can thiệp vào sự tổng hợp của acidthymidilic và purin, và như vậy sẽ ức chế sự tổng hợp DNA và sự sinh sảncủa tế bào và ức chế ở mức độ ít hơn sự tổng hợp protein và RNA

Thuốc có tác dụng đặc hiệu trên pha S của chu trình tế bào Mô có tốc

độ tăng sinh tế bào mạnh như ung thư mô, tủy xương, tế bào biểu mô hoặc tếbào phôi là nơi nhạy cảm nhất

- Dược động học:

+ Hấp thu: Thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh tư 0,5 – 2 giờ saukhi tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp Khoảng 50% thuốc được gắn thuận nghịchvào protein huyết tương

+ Phân bố: Thuốc được phân bố rộng rãi vào các mô cơ thể, có nồng độcao nhất trong gan và thận, thuốc cũng khuếch tán vào các khoang ảo: ổ bụng,khoang màng phổi, dịch não tủy, tuy nhiên ở liều bình thường, MTX đượcvận chuyển rất ít qua hàng rào máu não

+ Chuyển hóa và bài tiết: Với liều quy định, MTX chuyển hóa khôngđáng kể, còn với liều cao, một phần được chuyển hóa Thuốc được thải trưqua 3 giai đoạn MTX được bài tiết chủ yếu qua thận, và một lượng nhỏ quaphân Nếu thận bị tổn thương thì sự bài tiết của MTX bị giảm và nồng độtrong huyết thanh và mô gia tăng nhanh chóng [36], [37]

1.2.2 Methotrexate liều cao:

1.2.2.1 Định nghĩa:

Độc tính và tác dụng phụ của MTX thay đổi đáng kể theo liều điều trị.Phác

đồ chứa MTX được phân loại thành 3 nhóm: liều cao, trung bình và liều thấp:

- Methotrexat liều cao: Liều MTX >= 500mg/m2, được sử dụng trongdự phòng thần kinh trung ương ở bệnh bạch cầu, u lympho ác tính nguy cơcao, và để điều trị di căn màng não, u lympho nguyên phát thần kinh trungương, ung thư xương

- MTX liều trung bình: Liều tư 50 đến 500mg/m2, sử dụng trong ungthư tiền liệt tuyến

- MTX liều thấp: liều < 50mg/m2, chỉ định trong ung thư bàng quang,ung thư vú, bệnh bạch cầu [36]

1.2.2.2 Độc tính và tác dụng phụ:

- Độc tính trên gan mật: MTX có thể gây nhiễm độc gan, nguy cơ xơgan thường chỉ sau khi sử dụng kéo dài Tăng men gan thường thấy, nhưngthường thoáng qua và không triệu chứng HD-MTX có thể làm tăng nồng độtransaminase huyết thanh tư mức bình thường tư 2 đến 20 lần, ngay cả ởnhững bệnh nhân được điều trị leucovorin Hiếm khi, HD-MTX gây ra sựtăng nồng độ bilirubin huyết thanh, thường trở lại bình thường trong vòngmột vài ngày

- Độc tính trên thận:

Với liều thấp, MTX không độc với thận Tuy nhiên, HD-MTX có thểgây suy thận cấp tính, hầu hết các trường hợp không di chứng và có thể hồiphục được Nồng độ creatinine thường cao nhất trong tuần đầu, và trở lại mứcbình thường trong vòng tư một đến ba tuần Nguy cơ tổn thương thận chính làviệc đào thải MTX bị tổn thương, dẫn đến sự bài tiết muộn của thuốc, làmnồng độ MTX huyết tương cao hơn dự kiến, lám tăng độc tính hệ thống Việckiềm hóa nước tiểu trước trong và sau khi truyền MTX giúp làm giảm thiểu

nguy cơ này Mặc dù với biện pháp này, nguy cơ suy thận sau khi dùng MTX vẫn còn khoảng 2%.

HD Buồn nôn, nôn mửa, viêm dạ dày, viêm niêm mạc: Cần điều trị trướcvới thuốc kháng thụ thể serotonin và dexamethasone Viêm niêm mạc thườngtránh được ở những bệnh nhân dùng leucovorin giải cứu thành công

- Độc tính huyết học: gây ức chế tủy xương Độc tính trở nên ró ràngnếu việc giải cứu leucovorin bị chậm trễ hoặc không đầy đủ

- Độc tính trên phổi: MTX gây viêm phổi do quá mẫn, bao gồm viêmphổi kẽ cấp và mãn tính, nguy cơ tiềm ẩn, có thể xảy ra bất cứ lúc nào trongquá trình điều trị, và cả ở liều thấp Dấu hiệu: khó thở, ho khan, ho không đặchiệu, sốt Khi có các triệu chứng ở phổi, cần phải ngưng điều trị, làm các xétnghiệm chẩn đoán Khác với độc tính ở biểu mô rột và tủy xương, việc giảicứu leucovorin không làm giảm nguy cơ độc tính ở phổi

- Độc tính trên thần kinh: bệnh não cấp tính hoặc bán cấp là độc tínhthần kinh quan trọng nhất của HD-MTX Biểu hiện: ngủ quên, nhầm lẫn,động kinh trong vòng 24h điều trị Triệu chứng thường tự hết mà không để lại

di chứng, thường tái lại [36], [37]

1.2.2.3 Phác đồ sử dụng trong nghiên cứu: HD-MTX kết hợp Rituximab

- MTX liều 8 mg/m 2 da, truyền trong 4 giờ, mỗi 14 ngày (giai đoạn tấn công)

Điều trị cho đến khi đáp ứng hoàn toàn hoặc tối đa là 8 chu kỳ

Nếu đáp ứng hoàn toàn, điều trị tiếp 2 chu kỳ MTX 8 mg/m2 da,

mỗi 14 ngày (giai đoạn củng cố)

Tiếp theo là 11 chu kỳ MTX duy trì 8 mg/m2 da mỗi 28 ngày (giai

- Nghiên cứu giai đoạn II về chiếu xạ não (Nhóm Điều trị Ung thư Xạtrị Nhóm 83-15) ở bệnh nhân HIV âm tính với PCNSL, đánh giá 41 bệnhnhân được xạ trị toàn bộ 40 Gy (WBRT) tăng liều tại u 20 Gy Thời gian sốngtrung bình cho cả nhóm là 12,2 tháng sau khi chẩn đoán và 7,6 tháng đối vớibệnh nhân trên 60 tuổi; 4 trong số 41 bệnh nhân (10%) đã chết trong quá trìnhđiều trị Trong thử nghiệm này, 28 bệnh nhân mắc u lymphoma tái phát Trongmột phân tích hồi cứu các bệnh nhân đang điều trị bằng xạ trị một mình vàonhững năm 90, thời gian sống thêm trung bình cho cả nhóm (trung bình 63 tuổi)

là 18 tháng và tỷ lệ sống sót 5 năm là 18% [8], [9] Vì vậy, mặc dù thiếu cáckhuyến cáo dựa trên bằng chứng, có một sự nhất trí rộng rãi, rằng việc cungcấp chiếu xạ não đầu tiên không đủ để chữa khỏi PCNSL Một phân tích hồicứu của 370 bệnh nhân được điều trị PCNSL với các phương pháp điều trịkhác nhau đã cho thấy kết quả tốt hơn đáng kể ở những bệnh nhân được điềutrị bằng liệu pháp phối hợp và xạ trị so với xạ trị đơn thuần, nếu hóa trị liệu đãbao gồm MTX [30]

- Hai thử nghiệm đa trung tâm đã đánh giá MTX liều cao cho PCNSL:trong một nghiên cứu giai đoạn II ở Đức (NOA-03) MTX được dùng với liều8g/m 2 pha truyền trong 4 giờ mỗi 14 ngày trong sáu chu kỳ Tuy nhiên,nghiên cứu đã được chấm dứt sau khi bao gồm 37 trong số 105 bệnh nhânđược dự báo, vì tỷ lệ đáp ứng tổng thể chỉ là 35% Ngay cả khi việc sử dụngWBRT cứu hộ ở 20 trong số 37 bệnh nhân này đối với bệnh tiến triểnhoặc táiphát, thời gian sống thêm trung bình không vượt quá 25 tháng [40] Một thửnghiệm đa trung tâm tương tự (NABTT 96-07), đã đạt được tỷ lệ đáp ứngtổng thể 74% (đáp ứng hoàn toàn 52%, đáp ứng 1 phần 22%); tuy nhiên, thờigian sống thêm không bệnh tiến triển trung bình chỉ là 12,8 tháng và tỷ lệsống còn trung bình là 55 tháng [38]

- Phối hợp hoá trị liệu có lẽ hiệu quả hơn so với liều cao MTX đơntrị; một phân tích hồi cứu đã xác định được việc đưa cytarabine liều cao (ara-C) vào các phác đồ dựa trên MTX như là một dự báo tiên lượng tích cực độclập [11] Trong một nghiên cứu lâm sàng pha I/II [41], 65 bệnh nhân đượcđiều trị bằng 6 chu kỳ hoá trị liệu dựa trên MTX liều cao, ara-C liều cao,vinca-alkaloids và các thuốc alkyl hóa kết hợp với MTX, DCR, prednisolone

và ara-C Tỷ lệ đáp ứng 61% và tỷ lệ đáp ứng một phần 10% đã đạt được; 9%

số ca tử vong liên quan đến điều trị đã được báo cáo Thời gian sống thêmkhông bệnh tiến triển trung bình là 21 tháng và thời gian sống thêm toàn bộttrung bình là 50 tháng Các kết quả đặc biệt có triển vọng ở 30 bệnh nhândưới 60 tuổi được đưa vào thử nghiệm này Ở những bệnh nhân này, thời giansống không bệnh tiến triển trung bình là 26 tháng; tỷ lệ sống sót 5 năm là75% Ở bệnh nhân trên 60 tuổi, thời gian sống chung toàn bộ là 34 tháng Tuynhiên, phương pháp này cho kết quả tỷ lệ đáp ứng chung là 56% ở bệnh nhântrên 60 tuổi và có liên quan đến 12% tử vong do tử vong ở nhóm tuổi này[41] Trong một thử nghiệm EORTC, 52 bệnh nhân 60 tuổi trở lên (trung vị

72 tuổi, điểm số trung bình Karnofsky 50) được điều trị với MTX như1g/m2 truyền vào ngày 1, 10, và 20, kết hợp với lomustine 40 mg/m 2 ngày 1,procarbazine 60 mg/m 2 ngày 1-7, methylprednisolone ngày xen kẽ120g /m 2 ngày 1-20 và 60 mg/m 2 ngày 20-45, MTX liều mẫn cảm 15 mg vàara-C 40 mg ngày 1, 5, 10 và 15 [42] Trong trường hợp đáp ứng hoàn toànhoặc một phần, được ghi lại bằng MRI hoặc CT, sau chu kỳ thứ nhất, cứ 5tuần một lần (điều trị duy trì) được áp dụng mỗi 6 tuần với chỉ một lần truyềnMTX và chỉ một MTX và điều trị ara-C trong ngày 1 của mỗi chu kỳ Tỉ lệđáp ứng chung là 48%, thời gian sống thêm trung bình là 14,3 tháng và tỉ lệsống sót 1 năm không phải là 40% [42] Trong một loạt các ca bệnh liên tiếpgần đây của Pháp gồm 23 bệnh nhân trên 60 tuổi, MTX 3 g/m 2 vào ngày 1,

10, và 20 đã được kết hợp với temozolomide 100 mg/m 2 vào ngày 1-5; ở

những bệnh nhân đáp ứng một phần hoặc toàn bộ hóa trị liệu này (17 trong số

20 bệnh nhân có thể đánh giá), liệu pháp duy trì MTX 3 g/m 2 vàTemozolomide 100mg/m 2 vào ngày 1-5 mỗi tháng đến 5 lần Thời gian sốngthêm không bệnh tiến triển là 8 tháng trong nghiên cứu này và sống còn toàn

bộ là 35 tháng [43]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu:

Gồm các bệnh nhân được chẩn đoán xác định u lympho thần kinh trungương nguyên phát thể tế bào B lớn lan tỏa CD20 (+), được điều trị bằng phác

đồ MTX liều cao kết hợp Rituximab, tại bệnh viện K tư 1/2017 đến 7/2019

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn

Các trường hợp như trên có đủ các điều kiện sau:

- Bệnh nhân có tổn thương tại thần kinh trung ương: não, mắt, tủy sống,

màng não

- Bệnh nhân được sinh thiết chẩn đoán giải phẫu bệnh: thể DLBCL có

CD20(+)

- Không có tổn thương vị trí khác (hạch, vị trí ngoài hạch khác)

- Các tổn thương có thể đánh giá được bằng: PET-CT, MRI, CT.

- Bệnh nhân điều trị lần đầu Chưa trải qua phẫu thuật lấy u hay xạ trị

não trước khi điều trị HD-MTX

- Được điều trị ít nhất 4 chu kỳ HD-MTX

- Không kể giới Tuổi > 18T, chỉ số Karnofsky ≥ 50%

- Chức năng gan thận, tủy xương trong giới hạn cho phép điều trị: Bạch

cầu (BC) ≥ 4 (G/l); tiểu cầu (TC) ≥ 100 (G/l); HST ≥ 100 (g/l); AST,ALT ≤ 2 lần giới hạn bình thường; bilirubin toàn phần ≤ 1,5 lần giớihạn bình thường; creatinin ≤ 1,5 mg/dl hoặc mức lọc cầu thận >60ml/phút

- Tự nguyện tham gia nghiên cứu

- Có đầy đủ thông tin hồ sơ bệnh án.

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trư

- Các trường hợp chống chỉ định điều trị với thuốc: suy gan, suy thận,

hoặc dị ứng với các thành phần của thuốc

- Phụ nữ có thai hoặc nuôi con bú.

- Bệnh nhân có kết hợp bệnh ung thư khác

- Có các bệnh cấp tính và mạn tính trầm trọng khác: viêm gan, HIV 2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp nghiên cứu hồi cứu, tiến cứu,

mô tả loạt bệnh

2.2.2 Cỡ mẫu, phương pháp chọn mẫu

Mẫu nghiên cứu được chọn theo phương pháp lấy mẫu toàn bộ, chọnmẫu có chủ đích, dự kiến khoảng 20 - 25 bệnh nhân

2.3 Các bước tiến hành

2.3.1 Chẩn đoán và thu thập thông tin trước điều trị:

2.3.1.1 Lâm sàng:

- Tuổi, giới, tiền sử bản thân

- Chỉ số toàn trạng bằng thang điểm Karnofsky [44] (xem phụ lục)

- Đánh giá tâm thần tối thiểu (mini-mental State examination (MMSE)Thang điểm MMSE [45] dùng để đánh giá tình trạng suy giảm nhậnthức của bệnh nhân trên lâm sàng

Bao gồm: đánh giá về định hướng (8 điểm), về khả năng ghi nhận (trínhớ tức thì – 3 điềm), về sự chú ý tính toán (5 điểm), về khả năng hồi

ức nhớ lại (3 điểm), về ngôn ngữ (8 điểm), về khả năng tưởng tượng,trưu tượng (1 điểm) (câu hỏi chi tiết xin xem phụ lục)

Điểm tối đa: 28 điểm, tối thiểu: 0 điểm

- Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện

- Các biểu hiện lâm sàng:

+ Hội chứng B: 1 trong 3 triệu chứng: sốt > 38 độ C, vã mồ hôi

đêm, sút trên 10% cân nặng trong vòng 6 tháng

+ Triệu chứng thần kinh: đau đầu, nôn buồn nôn, giảm thị lực, rối

loạn tâm thần (giảm trí nhớ, thay đổi tính cách), rối loạn ngônngữ, động kinh, liệt nửa người, rối loạn thăng bằng, phối hợpđộng tác, triệu chứng khác

- Tiền sử sử dụng corticoid trước điều trị

2.3.1.2 Cận lâm sàng:

- Tất cả các bệnh nhân đều được chụp cộng hưởng tư sọ não, có tiêmthuốc đối quang tư, tại khoa Chẩn đoán hình ảnh bệnh viện K, thu thậpcác đặc điểm sau:

+ Vị trí u

+ Số lượng u

+ Kích thước u: đường kính u (mm)

+ Hình ảnh phù não quanh u theo Kazner [46]

Độ 1: Rìa phù não < 2cm đường kính quanh u

Độ 2: Rìa phù não > 2cm quanh u, có thể chiếm tới một nửa bán cầu

Độ 3: Vùng phù não chiếm hơn một nửa bán cầu

+ Đậm độ u trên phim T1W và T2W so với tổ chức xung quanh (đồng,tăng, giảm, tín hiệu hỗn hợp), tính chất ngấm thuốc (đồng nhất, khôngđồng nhất, dạng viền)

- Chụp cắt lớp ngực, bụng, khung chậu, hoặc chụp PET CT nếu có thể:phát hiện tổn thương vị trí khác giúp chẩn đoán xác định bệnh

- Khám tinh hoàn, siêu âm tinh hoàn: ở tất cả bệnh nhân nam, nhằm loạitrư u lympho nguyên phát tại tinh hoàn

- Khám chuyên khoa mắt: nếu nghi ngờ u lymphoma ác tính tại mắt

- Xét nghiệm dịch não tủy tìm tế bào ác tính (qua chọc dò thắt lưng) nếukhông có chống chỉ định (bệnh nhân phù não nhiều, hội chứng tăng áplực nội sọ)

- Các xét nghiệm thường quy: công thức máu, sinh hóa máu, HBV, HCV,HIV

- Sinh thiết định vị làm giải phẫu bệnh: ghi nhận lại số lần phải sinh thiếttổn thương

- Giải phẫu bệnh: U lympho tế bào B lớn typ tâm mầm hay không tâmmầm

2.3.1.3 Chẩn đoán xác định:

Theo tiêu chuẩn chẩn đoán mục 1.1.5.

2.3.2 Tiến hành điều trị và đánh giá kết quả điều trị: