NHậN XéT ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG ĐáI THáO ĐƯờNG THAI Kỳ TRÊN THAI PHụ SAU THụ TINH TRONG ốNG NGHIệM

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng phụ nữ mang thai bị đái tháo đường thai kỳ tăng nguy cơ của tiền sản giật, mổ lấy thai.. Các trẻ sơ sinh được sinh ra từ mẹ mắc đái tháo đường thai kỳ sẽ có cân

NGUYỄN THỊ HOÀI TRANG

NHËN XÐT §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L

¢M SµNG §¸I TH¸O §¦êNG THAI Kú TR£N THAI PHô SAU THô TINH TRONG èNG NGHIÖM

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2016

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HOÀI TRANG

NHËN XÐT §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L

¢M SµNG §¸I TH¸O §¦êNG THAI Kú TR£N THAI PHô SAU THô TINH TRONG èNG NGHIÖM

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số : 60720140

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS TS NGUYỄN KHOA DIỆU VÂN

2 TS ĐINH BÍCH THỦY

HÀ NỘI – 2016

Phòng Đào tạo sau Đại học, Bộ môn Nội – Trường Đại học Y Hà Nội; Ban giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Khoa Diệu Vân, Trưởng Khoa Nội tiết- Đái tháo đường, Bệnh viện Bạch mai, Trưởng phân môn Nội tiết bộ môn Nội tổng hợp – Người thầy không chỉ trực tiếp hướng dẫn tôi trong quá trình hoàn thành luận văn, mà còn luôn tận tình dạy

dỗ, chỉ bảo, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian học tập.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Đinh Bích Thủy, Trưởng Khoa khám bệnh theo yêu cầu, Bệnh viện Phụ sản Trung Ương – Người thầy

đã hết lòng dạy bảo và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

Tôi xin được gửi lời cảm ơn tới tập thể bác sỹ, điều dưỡng, các anh chị

và các bạn học viên Khoa Nội tiết – Đái tháo đường, Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Phụ sản Trung Ương.

Tôi xin được gửi lời cảm ơn tới PGS Trần Danh Cường, TS Hồ Sỹ Hùng, Bộ môn Sản Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ cho tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thành luận văn.

Cảm ơn Bác sỹ Nguyễn Phương Anh, các Bác sỹ Nội trú đã luôn giúp

đỡ, đóng góp những ý kiến quý báu để có thể hoàn thành tốt luận văn này.

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới bố, mẹ, chồng, anh chị em đã luôn ở bên tôi, động viên và giúp đỡ tôi trong cuộc sống và trong suốt quá trình học tập.

Hà Nội, ngày 15 tháng 11 năm 2016

Nguyễn Thị Hoài Trang

học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan.

1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn củaPGS.TS Nguyễn Khoa Diệu Vân và TS Đinh Bích Thủy

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công

bố tại Việt Nam

3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực

và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 15 tháng 11 năm 2016

Người viết cam đoan

Nguyễn Thị Hoài Trang

ADA : American Diabetes Association

(Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ)

BMI : Body Mass Index

(Chỉ số khối cơ thể)ĐTĐ : Đái tháo đường

ĐTĐTK : Đái tháo đường thai kỳ

HCBTĐN : Hội chứng buồng trứng đa nang

YTNC : Yếu tố nguy cơ

IVF : In vitro Fertilisation

(Thụ tinh trong ống nghiệm)ICSI : Intra-cytoplasmic Sperm Injection

(Tiêm tinh trùng vào bào tương của trứng)IUI : Intrauterine Insemination

(Bơm tinh trùng vào buồng tử cung)NDDG : National Diabetes Data Group

(Nhóm dữ liệu bệnh đái tháo đường quốc gia)IADPSG : The International Association of the Diabetes and Pregnancy

(Hiệp hội Quốc tế về Đái tháo đường và Thai sản)WHO : World Health Organization

(Tổ chức Y tế thế giới)

ACOG : The American College of Obstetricians and Gynecologists

(Đại học về sản phụ khoa Hoa Kỳ)THA : Tăng huyết áp

(Tỷ suất chênh hiệu chỉnh)GnRH : Gonadotropin Releasing Hormon

hCG : Human Chorionic Gonadotropin

FSH : Follicle Stimulating Hormone

LH : Luteinising Hormone

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) là bệnh rối loạn chuyển hóa thườnggặp ở mẹ trong thời kỳ mang thai Đó là tình trạng một phụ nữ không đượcchẩn đoán đái tháo đường trước đó có mức đường huyết cao trong suốt thời

kỳ mang thai Bệnh xẩy ra khi mà chức năng tuyến tụy nội tiết không đủ đểđáp ứng với tình trạng kháng insulin do các hormon được tiết ra từ rau thai,chẳng hạn như lactogen rau thai Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ thay đổi từ 1%đến 14% trong số các bà mẹ mang thai[28], tùy chủng tộc và tiêu chí chẩnđoán Tuy nhiên, tỷ lệ ĐTĐTK đã tăng trong những năm gần đây tới xấp xỉ40% [40, 49]

ĐTĐTK gây ra các hậu quả cấp tính và lâu dài nặng nề cho cả mẹ vàthai nhi Nghiên cứu đã chỉ ra rằng phụ nữ mang thai bị đái tháo đường thai

kỳ tăng nguy cơ của tiền sản giật, mổ lấy thai Các trẻ sơ sinh được sinh ra từ

mẹ mắc đái tháo đường thai kỳ sẽ có cân nặng to hơn so với tuổi thai, nồng độC-peptid huyết thanh máu dây rốn cao, tăng tỷ lệ tử vong chu sinh, hội chứngsuy hô hấp, hạ đường huyết và vàng da[40] Hơn thế nữa, một nghiên cứutheo dõi dài hạn đã chứng minh rằng hầu hết các phụ nữ bị ĐTĐTK sẽ tiếntriển tới đái tháo đường typ 2 Những đứa trẻ được sinh ra từ mẹ bị ĐTĐTK

sẽ có nguy cơ tăng cao của béo phì và đái tháo đường typ 2 trong tương lai

Các yếu tố làm tăng nguy cơ của ĐTĐTK, bao gồm: tiền sử gia đình bịđái tháo đường ở thế hệ thứ nhất, tuổi mẹ tăng cao, béo phì, mang thai bấtthường trước đó, chủng tộc không phải da trắng, tiền sử sinh con cân nặng >

4000 g và suy giáp Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng ngoài các yếu tốnguy cơ trên, việc mang thai đơn và thai đôi sau hỗ trợ sinh sản có liên quanvới tỷ lệ tăng cao của ĐTĐTK Thêm vào đó, các yếu tố nguy cơ của ĐTĐTK

như: mẹ lớn tuổi, đa thai, béo phì và hội chứng buồng trứng đa nang thìthường gặp trong các phụ nữ mang thai sau thụ tinh trong ống nghiệm.

Ngày nay, do những tiến bộ về kỹ thuật hỗ trợ sinh sản nên số phụ nữmang thai từ thụ tinh trong ống nghiệm ngày càng tăng Trên thế giới, mộtnghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng thai phụ trải qua điều trị của kỹ thuật hỗ trợsinh sản sẽ tăng nguy cơ bị ĐTĐTK là 28% [83].Do đó, để nâng cao nhậnthức về bệnh tật liên quan tới ĐTĐTK và các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản nhằmmục đích đưa ra các chẩn đoán đúng lúc và chăm sóc thích đáng

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nhận xét đặc điểm lâm

sàng, cận lâm sàng đái tháo đường thai kỳ trên thai phụ sau thụ tinh trong ống nghiệm” với mục tiêu:

1. Xác định tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ ở thai phụ sau thụ tinh trong ống nghiệm tuổi thai từ 24 đến 28 tuần.

2. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan ở nhóm đối tượng trên.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đái tháo đường thai kỳ

1.1.1 Định nghĩa

Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) được định nghĩa là tình trạng rối loạndung nạp glucose ở bất kỳ mức độ nào, khởi phát hoặc được phát hiện lần đầutiên trong lúc mang thai Định nghĩa này được áp dụng dù người bệnh có cầnphải điều trị bằng insulin hay chỉ cần điều chỉnh chế độ ăn và dù cho diễnbiến sau đẻ còn tồn tại đái tháo đường hay không Nhưng đa số trường hợpđái tháo đường thai kỳ sẽ hết ngay sau khi sinh[67]

Định nghĩa này không loại trừ trường hợp bệnh nhân đã có rối loạndung nạp glucose từ trước (nhưng chưa được phát hiện) hay là xảy ra đồngthời với quá trình mang thai[53]

1.1.2 Dịch tễ học đái tháo đường thai kỳ[46, 83]

Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ thay đổi khác nhau tùy theo quốc gia,vùng, tùy theo chủng tộc và tùy theo áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán nào Tỷ lệdao động từ 1% đến 14%[69]

Trong một số nghiên cứu cho thấy phụ nữ da trắng tỷ lệ ĐTĐTK thấphơn so với nhóm phụ nữ người Mỹ gốc Phi, người Mỹ gốc Á, người Ấn Độ

Mỹ bản xứ ở miền Tây Nam Mỹ bị ĐTĐTK Người gốc Tây Ban Nha, người

Mỹ gốc Phi và người Mỹ gốc Châu Á tỷ lệ ĐTĐTK là 5 – 8%

Tại Châu Âu, Di Canni và cộng sự nghiên cứu hồi cứu phụ nữ Ý tỷ lệĐTĐTK là 8,74% [41] Tỷ lệ ĐTĐTK ở Tây Ban Nha từ 2001 – 2008 là 3,6% [62].

Tại Châu Á, tỷ lệ ĐTĐTK ở Hàn Quốc là 2,2% [56] Trong các nướcNam Á, Ấn Độ có tỷ lệ ĐTĐTK cao nhất (15%), tiếp theo Trung Quốc(13,9%), Việt Nam (7,8%), Úc (4,3%) [59]

Tại Việt Nam, chưa có số liệu thống kê trên toàn quốc về tỷ lệ đái tháođường thai kỳ, tuy nhiên qua một số nghiên cứu tại Thành phố Hà Nội vàThành phố Hồ Chí Minh cho thấy, tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ không hề thấp

và có xu hướng tăng (Bảng 1.1)

Bảng 1.1 Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ qua các nghiên cứu trong nước.

Ngô Thị Kim Phụng[7] 1999 Một quận TP HCM 3,9Nguyễn Thị KimChi và

cộng sự[8] 2000 Bệnh viện PS Hà Nội 3,6

Tạ Văn Bình và cộng

Bệnh viện PS TƯ vàBệnh viện PS Hà Nội 5,7

Vũ Bích Nga và cộng

Bệnh viện PS TƯ vàKhoa sản BV Bạch Mai 7,8Thái Thị Thanh Thúy[14] 2011-2012 Bệnh viện Bạch Mai 39

1.1.3 Sinh bệnh học của đái tháo đường thai kỳ[2, 8, 16]

Thai kỳ là một yếu tố thuận lợi thúc đẩy sự xuất hiện các rối loạn điềuhòa glucose máu do tăng tình trạng kháng insulin Đái tháo đường thai kỳ cóthể xẩy ra khi tình trạng kháng insulin sinh lý này tăng kịch phát và cùng songsong với sự thiếu hụt insulin tương đối

Sinh lý bệnh của ĐTĐTK tương tự như sinh lý bệnh của đái tháođường type 2 bao gồm kháng insulin và bất thường về tiết insulin[60]

1.1.3.1 Hiện tượng kháng insulin

Hiện tượng kháng insulin là do rau thai bài tiết ra các hormon như HPL,estrogen, progesteron…và các hormon được bài tiết tăng lên trong quátrình mang thai như cortisol, prolactin, leptin…Đây là các hormon vừa

có kích thích tiết insulin lại vừa có tác dụng đối kháng insulin Sản xuấtcác hormon có khuynh hướng tăng trong thời gian mang thai và phầnlớn các hormon này đều góp phần kháng insulin và gây rối loạn chứcnăng tế bào bêta của tụy

Nửa đầu của thai kỳ có sự tăng nhạy cảm insulin tạo điều kiện cho sựtích trữ mỡ của cơ thể mẹ, sự tích trữ mỡ đạt tối đa vào giữa thời kỳmang thai Vào nửa sau của thai kỳ có hiện tượng kháng insulin, đồngthời nhu cầu insulin của thai phụ cũng tăng khi thai càng phát triển gâythiếu hụt insulin tương đối

Sự kết hợp giữa hai yếu tố trên làm thai phụ có xu hướng dẫn tới ĐTĐ ởnửa sau của thai kỳ Nồng độ progesterone, estrogen, HPL do rau thaitiết ra tăng song song với đường cong phát triển thai (Hình 1.1) Nồng

độ các hormon rau thai tăng dần theo trọng lượng rau thai sẽ làm tăngbài tiết của đảo tụy, giảm đáp ứng với insulin và tăng tạo thể ceton ĐTĐTK thường xuất hiện vào khoảng tuần thứ 24 của thai kỳ, khi màrau thai tiết ra một lượng đủ lớn các hormon gây kháng insulin

Hình 1.1 Sự bài tiết các hormon trong thời kỳ mang thai[70].

1.1.3.2 Sự bất thường về bài tiết insulin

Insulin là hormon chủ yếu kiểm soát nồng độ glucose máu Thôngthường, để kiểm tra chức năng tế bào bêta người ta dựa vào đo nồng độinsulin máu lúc đói hoặc đo nồng độ insulin đáp ứng khi truyềnglucose Nồng độ insulin tăng dần trong thời gian mang thai, tới batháng cuối của thai kỳ, nồng độ insulin có thể tăng gấp 2 lần so vớitrước khi mang thai Trong thai kỳ bình thường, sự rối loạn dung nạpglucose thường là rất nhẹ mặc dù có sự giảm nhạy cảm với insulin Cơchế chủ yếu của hiện tượng này là do tế bào bêta tụy bài tiết tăng dầninsulin Do đó, vào nửa sau của thai kỳ, nồng độ insulin máu lúc đóicao mặc dù glucose máu bình thường hoặc thậm chí thấp Thai phụ bịĐTĐTK đáp ứng với bài tiết insulin sớm giảm hơn so với với thai phụbình thường và so với phụ nữ không mang thai Như vậy, có sự suygiảm đáp ứng của tế bào bêta tụy ở thai phụ bị ĐTĐTK

1.1.4 Yếu tố nguy cơ của đái tháo đường thai kỳ[16]

Khuyến cáo của Hội Nghị Quốc Tế lần thứ tư về đái tháo đường thai kỳ(ĐTĐTK) tại Hoa Kỳ năm 1998 thì các thai phụ có yếu tố sau dễ mắc nguy cơĐTĐTK [66]:

Béo phì: Ở người béo phì có tình trạng kháng insulin, tăng tiết insulin

phát hiện qua NPDN glucose, người béo phì có tỷ lệ ĐTĐ cao và có tới 80 –90% người bị ĐTĐTK có béo phì ở Mỹ Rất nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ

nữ béo phì bị ĐTĐ khi mang thai rất cao so với nhóm không béo phì

Tiền sử gia đình: Tiền sử gia đình có người bị ĐTĐ, đặc biệt là có người

bị ĐTĐ thế hệ thứ nhất Phụ nữ có thai ở gia đình có người bị ĐTĐ thì nguy cơ

bị ĐTĐTK chiếm 50 – 60% so với nhóm không có tiền sử gia đình bị ĐTĐ

Tiền sử đẻ con cân nặng ≥ 4kg: Cân nặng trẻ lúc đẻ vừa là hậu quả

của ĐTĐTK vừa là yếu tố nguy cơ cho ĐTĐTK đối với người mẹ mang thai

lần sau Khái niệm thai to (macrosomia) khi trọng lượng lúc đẻ của trẻ ≥ 4 kg

và được lấy chuẩn ở tất cả các nghiên cứu

Có tiền sử bất thường về dung nạp glucose: Đây là yếu tố nguy cơ

rất cao của ĐTĐTK Đa số người có tiền sử bất thường về dung nạp gucosekhi có thai đều bị ĐTĐTK

Glucose niệu dương tính: Đây cũng là một yếu tố nguy cơ cao đối với

ĐTĐTK Tuy nhiên, có khoảng 10 – 15% phụ nữ mang thai có glucose niệudương tính mà không phải ĐTĐTK Đây có thể là do ngưỡng glucose củathận ở một số phụ nữ mang thai thấp Tuy nhiên, khi glucose niệu dương tínhthì tỷ lệ có nghiệm pháp dung nạp glucose bất thường tăng rất cao Vì vậy, khingười phụ nữ có glucose niệu dương tính bắt buộc phải tiến hành NPDNglucose để có thể chẩn đoán xác định

Tuổi mẹ: Theo Hiệp hội Sản phụ khoa Mỹ thì người mẹ mang thai ở

tuổi < 25 được coi là ít có nguy cơ ĐTĐTK, khi người phụ nữ > 35 tuổi thìnguy cơ ĐTĐTK cao hơn hẳn

Tiền sử sản khoa bất thường: Thai lưu không rõ nguyên nhân, con có

dị tật bẩm sinh, đẻ non, nhiễm độc thai nghén Các yếu tố này vừa là hậu quảcủa ĐTĐTK, vừa được coi là các yếu tố nguy cơ ở mức trung bình

Chủng tộc: Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ ĐTĐTK có tỷ lệ rất khác

nhau tùy chủng tộc Chủng tộc có nguy cơ thấp như: người da đen, thổ dânChâu Mỹ, dân đảo Thái Bình Dương, Nam Á

Nhóm người có nguy cơ cao là: người Mỹ gốc Châu Á, người ở Trung

Nguy cơ Đặc điểm Sàng lọc

Nguy cơ

cao

Có một hoặc nhiều hơn các yếu tố sau:

Thừa cân, béo phì trước khi mang thai

Trong gia đình có người bị ĐTĐ

Tiền sử ĐTĐTK

Tiền sử đẻ con to > 4kg

Glucose niệu dương tính

Sàng lọc từ lần đầu tiên đến khám thai, nếu không bị

ĐTĐTK thì nhắc lại vào tuần thứ 24 – 28 của thai kỳ

Cân nặng trước mang thai và tăng cân trong

quá trình mang thai là bình thường (9-12 kg)

Không có tiền sử ĐTĐTK

Không có tiền sử sản khoa bất thường

Không cần sàng lọc

1.1.5 Hậu quả của đái tháo đường thai kỳ

1.1.5.1 Hậu quả đối với mẹ

Thai phụ bị ĐTĐTK dễ bị các tai biến sản khoa như: tăng huyết áp, tiềnsản giật, sản giật, đẻ non, sẩy thai, thai chết lưu…

Tăng huyết áp: Thai phụ bị ĐTĐTK dễ bị THA hơn các thai phụ bình

thường Tỷ lệ tăng huyết áp trong thời gian mang thai có thể đạt tới 10%.Tăng huyết áp trong thời gian mang thai có thể gây ra các biến chứng cho mẹ

và thai nhi như là: tiền sản giật, sản giật, co giật, đột quỵ, suy gan, suy thận,thai chậm phát triển trong tử cung, đẻ non và chết chu sinh Vì vậy đo huyết

áp thường xuyên, theo dõi cân nặng, tìm protein niệu cho các thai phụ bị đáitháo đường thai kỳ là việc làm rất cần thiết

Tiền sản giật và sản giật: Thai phụ bị ĐTĐTK có nguy cơ bị tiền sản

giật cao hơn các thai phụ thường Tiền sản giật bao gồm các triệu chứng: tăng

huyết áp (≥ 140/90 mmHg), có protein niệu (≥ 0,5 g/l), acid uric máu tăng (>6mg/dl).

Sẩy thai và thai chết lưu:

- Thai phụ bị ĐTĐTK tăng nguy cơ bị sẩy thai tự nhiên nếu glucose máu khôngđược kiểm soát tốt ở 3 tháng đầu Ngược lại, các phụ nữ hay bị sẩy thai liêntiếp thì phải kiểm tra đường máu xem có phải bị đái tháo đường thai kỳkhông

- Thai chết lưu ở thai phụ bị ĐTĐTK gặp với tần suất cao hơn so với nhómchứng Thai hay bị chết lưu khi glucose máu của mẹ kiểm soát kém, khi thai

to so với tuổi thai, khi bị đa ối và thường xảy ra vào những tuần cuối của thaikỳ

Nhiễm trùng tiết niệu: Có nhiều yếu tố thuận lợi làm tăng nguy cơ

nhiễm trùng tiết niệu ở thai phụ ĐTĐTK Thứ nhất là nồng độ glucose máu,glucose niệu cao tạo cơ hội cho các loại vi khuẩn phát triển Thứ hai là trong thờigian mang thai, bản thân các thai phụ có sự suy giảm chức năng miễn dịch cộngvới nồng độ glucose máu cao càng làm rối loạn chức năng miễn dịch dẫn tớigiảm khả năng đề kháng với vi khuẩn Cuối cùng là tử cung to khi mang thai gâychèn ép bàng quang kết hợp với tổn thương thần kinh thực vật gây nên sự tồn dưnước tiểu càng tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm trùng tiết niệu

Đẻ non: Người bị ĐTĐTK tăng nguy cơ bị đẻ non so với thai phụ

không bị đái tháo đường Các nguyên nhân dẫn đến đẻ non là kiểm soátglucose máu kém, nhiễm trùng tiết niệu, đa ối, tiền sản giật, tăng huyết áp…

của thai nhi gây tăng bài niệu của thai Dịch ối nhiều thường thấy từ tuần thứ26-32 Dịch ối nhiều cũng tăng nguy cơ đẻ non.

Về lâu dài: Mẹ tăng nguy cơ bị ĐTĐTK trong những lần có thai sau và

tăng nguy cơ bị đái tháo đường typ 2 trong tương lai

1.1.5.2 Hậu quả đối với thai nhi và trẻ sơ

sinh

Thai to gây các sang chấn trong cuộc đẻ:

- Thai to làm tăng nguy cơ phải mổ đẻ Thai to chủ yếu do tăng lớp mỡ dưới da

- Những trẻ trong cuộc đẻ bị chấn thương do thai to sẽ có nguy cơ cao bị yếu,chỉ số Apgar thấp, dễ ngạt, khó thích nghi được với môi trường bên ngoài tửcung Để tránh các biến chứng này, cần điều trị đường máu mẹ thật tốt để hạnchế tỷ lệ thai to

Hội chứng suy hô hấp cấp chu sinh: Các thai phụ bị ĐTĐTK tăng

nguy cơ đẻ non Do đó, phổi thai nhi chưa trưởng thành nên dễ bị suy hô hấplúc được sinh ra Thai của những bà mẹ bị ĐTĐTK đạt được sự trưởng thànhcủa phổi muộn hơn Do vậy nếu được kiểm soát tốt và không có các tai biếnsản khoa thì không có chỉ định sinh sớm cho các bà mẹ ĐTĐTK

Hạ đường huyết sơ sinh trong những ngày đầu sau đẻ:

- Hạ đường máu sơ sinh được định nghĩa khi nồng độ đường máu ≤ 40 mg/dl(2,2 mmol/l) trong 3 ngày đầu tiên sau đẻ

- Khi glucose máu mẹ tăng vào 3 tháng cuối thai kỳ và đặc biệt là vào giai đoạnchuyển dạ, glucose máu sẽ qua rau thai làm đường máu của thai cũng tăng.Glucose máu thai tăng sẽ kích thích tụy thai tăng sản xuất insulin Sau khisinh, nguồn glucose máu từ mẹ cung cấp cho thai (70 – 80% hàm lượngđường của con được lấy từ mẹ) bị ngừng đột ngột nhưng nồng độ insulintrong máu con vẫn còn cao Hậu quả làm cho gan sản xuất ít glucose vì thiếucác enzym cho quá trình ly giải glycogen và lipid Ngoài ra, insulin cao cònlàm cho các mô giữ đường nhiều hơn, nhất là các cơ vân là những cơ có thểgiữ và sử dụng đường ngay lập tức Chính sự giữ glucose nhiều tại các môtrong khi gan trẻ sơ sinh vẫn chưa sản xuất được đủ glucose, dẫn đến hạglucose máu sơ sinh.

Thai chậm phát triển trong tử cung:

Một số yếu tố ảnh hưởng tới sự chậm phát triển của thai nhi trong tửcung như:

- Cung cấp acid amin và glucose không cân bằng có thể ảnh hưởng tới sự phát triểncủa thai Tiền sản giật có thể làm rối loạn dòng máu qua rau thai và gây rối loạnđồng hóa Nguy cơ tiền sản giật càng tăng khi HbA1c càng cao

- Đái tháo đường gây bệnh về mạch máu làm giảm tưới máu rau thai Đặc biệt

là những bệnh nhân ĐTĐ có kèm thêm bệnh lý mạch máu thận hoặc bệnh lývõng mạc hoặc có tăng huyết áp

- Tỷ lệ cao của các dị tật bẩm sinh có thể làm chậm tốc độ phát triển

Tăng tỷ lệ tử vong chu sinh:

- Dị tật bẩm sinh là một trong những nguyên nhân tăng tỷ lệ tử vong chu sinh Các

dị tật bẩm sinh chiếm 50% các nguyên nhân gây tử vong chu sinh

- Một nguyên nhân đáng kể làm tăng tỷ lệ tử vong chu sinh là do ngạt nguy cơngạt của các trẻ có mẹ bị đái tháo đường là 27%, thậm chí cao hơn nếu bà mẹ

bị thêm bệnh thận hoặc glucose máu tăng cao ngay trước sinh

- Ngoài ra, hội chứng suy hô hấp và đẻ non cũng góp phần làm tăng tỷ lệ tửvong chu sinh ở các trẻ có mẹ bị ĐTĐ.

Hạ canxi máu sơ sinh: Hạ canxi máu thường xảy ra trong 3 ngày đầu

ở những trẻ sinh ra từ những bà mẹ bị ĐTĐ hoặc ĐTĐTK Tần suất và mức

độ hạ canxi máu có liên quan mật thiết với tình trạng kiểm soát glucose máucủa mẹ và tỷ lệ hạ canxi máu có thể giảm đi nếu glucose máu của mẹ đượckiểm soát tốt Khi glucose máu của mẹ không được kiểm soát tốt, mẹ sẽ bịmất ion Mg qua nước tiểu, làm nồng độ Mg máu của mẹ giảm dẫn đến nồng

độ Mg máu của con giảm Mất Mg sẽ ức chế sự bài tiết hormon PTH của thainhi và gây hạ canxi máu

Đa hồng cầu sơ sinh: Do thai bị thiếu oxy trong tử cung làm tăng sản

xuất erythropoietin Tăng glucose máu, tăng insulin máu và tăng ceton máulàm tăng tiêu thụ oxy dẫn tới bão hòa oxy máu động mạch giảm, giảm oxymáu sẽ kích thích tăng sản xuất erythropoietin và tăng tạo hồng cầu Đa hồngcầu có thể gây cô đặc máu dẫn tới tím, nhược cơ hô hấp, hạ glucose máu, hoại

tử ruột và gây tắc tĩnh mạch

Về lâu dài: Trẻ sinh ra từ những bà mẹ bị ĐTĐTK nói riêng và những

bà mẹ ĐTĐ nói chung trong tương lai dễ bị béo phì và giảm dung nạpglucose

1.1.6 Chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ

Chẩn đoán theo ADA đề nghị năm 2015 [27]: Chấp nhận cả hai cách

tiếp cận “một bước” hoặc “hai bước”

• Một bước: Dựa theo ADA 2011 trên cơ sở khuyến cáo của

IADPSG[65]

Thực hiện NPDN bằng đường uống với 75g glucose, đo lường glucosemáu tại thời điểm lúc đói, 1 giờ, 2 giờ, vào tuần 24 – 28 của thai kỳ ở nhữngphụ nữ không được chẩn đoán ĐTĐ trước đó

NPDN glucose nên được thực hiện vào buổi sáng qua một đêm nhịn đói

Nếu glucose máu đo được sau 1 giờ là ≥ 140 mg/dl* (7,8 mmol/l), thìtiếp tục làm NPDN bằng đường uống với 100 g glucose

2. NPDN bằng đường uống với 100 g nên được thực hiện khi bệnh nhân đói

Chẩn đoán ĐTĐTK nếu có ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn về mức glucosemáu (đo được tại thời điểm đói và 1 giờ, 2 giờ, 3 giờ sau nghiệm pháp) bằnghoặc lớn hơn các giá trị sau:

Capenter/Coustan[34] hoặc NDDG[52]

o Lúc đói 95 mg/dl (5,3 mmol/l) 105 mg/dl (5,8 mmol/l)

o 1 giờ 180 mg/dl (10,0 mmol/l) 190 mg/dl (10,6 mmol/l)

o 2 giờ 155 mg/dl (8,6 mmol/l) 165 mg/dl (9,2 mmol/l)

o 3 giờ 140 mg/dl (7,8 mmol/l) 145 mg/dl (8,0 mmol/l)NDDG: National Diabetes Data Group

*ACOG[33] khuyến cáo ngưỡng thấp hơn 135 mg/dl(7,5 mmol/l) ở nhữngchủng tộc có nguy cơ cao hơn bị ĐTĐTK, một số chuyên gia cũng khuyếncáo 130 mg/dl (7,2 mmol/l)

1.2 Vô sinh và thụ tinh trong ống nghiệm

1.2.1 Vô sinh

1.2.1.1 Định nghĩa vô sinh

Vô sinh là tình trạng các cặp vợ chồng không có thai sau 12 tháng cóquan hệ tình dục đều đặn mà không dùng bất cứ một biện pháp tránh thai nào.

1.2.1.2 Các nguyên nhân vô sinh

Trên thế giới, các nguyên nhân vô sinh do nữ chiếm 40%, vô sinh donam chiếm 40%, vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm 20% Ở Việt Nam,nghiên cứu tại Viện bảo vệ Bà mẹ và Trẻ sơ sinh từ 1993 – 1997 trên 1000trường hợp vô sinh, tỷ lệ vô sinh nữ chiếm 54%, vô sinh nam chiếm 36% và

vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm 10%

Các nguyên nhân vô sinh nữ giới: do vòi tử cung, do rối loạn phóngnoãn, do lạc nội mạc tử cung, không rõ nguyên nhân…Trong đó, HCBTĐNthuộc nhóm vô sinh do rối loạn phóng noãn

Các nguyên nhân vô sinh nam giới: nguyên nhân bất thường tinh dịch

đồ, dãn tĩnh mạch thừng tinh, suy tinh hoàn, tắc ống dẫn tinh, các nguyênnhân khác như yếu tố bẩm sinh, mắc phải, rối loạn cương dương, không xuấttinh…

1.2.2 Hỗ trợ sinh sản

1.2.2.1 Định nghĩa

Hỗ trợ sinh sản là các phương pháp điều trị bao gồm các thao tác trênnoãn, tinh trùng và phôi ở ngoài cơ thể nhằm giúp các vợ chồng vô sinh mangthai [84]

Thụ tinh trong ống nghiệm là quy trình phổ biến nhất của hỗ trợ sinh sản

1.2.2.2 Các phương pháp hỗ trợ sinh sản

• Thụ tinh trong ống nghiệm (In vitro fertilisation – IVF )[22]

Thụ tinh trong ống nghiệm là một quá trình bao gồm kích thích buồngtrứng, hút noãn, thụ tinh trong phòng thí nghiệm và chuyển phôi vào buồng tửcung qua cổ tử cung

• Tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn (Intracytoplasmic

sperminjection – ICSI)

Tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn là kỹ thuật vi thao tác để tiêmtrực tiếp một tinh trùng vào bào tương của noãn để tạo sự thuận lợi cho quátrình thụ tinh.

• Các kỹ thuật khác

Hỗ trợ phôi thoát màng, nuôi trưởng thành noãn non, chẩn đoán ditruyền tiền làm tổ

1.2.3 Các thuốc và phác đồ dùng trong thụ tinh trong ống nghiệm

Trong nghiên cứu này, chúng tôi liệt kê một số thuốc và phác đồnằm trong quy trình TTTON nhằm mục đích giải thích cho cơ chế bệnhsinh của ĐTĐTK

1.2.3.1 Các phác đồ kích thích buồng trứng

Mục đích sử dụng các thuốc để KTBT là nhằm đạt số lượng nang noãntrưởng thành tối đa Sau đó sử dụng hCG để kích thích giai đoạn phát triểncuối cùng của nang noãn, đồng thời dự tính được thời điểm hút noãn Một vấn

đề lớn trong KTBT là sự xuất hiện của đỉnh LH, khi các nang noãn chưatrưởng thành thì sẽ bước qua giai đoạn thoái triển, hoàng thể hóa sớm và làmgiảm chất lượng noãn Do vậy việc ức chế đỉnh LH trong KTBT để làmTTTON là một trong những bước tiến lớn trong các phác đồ KTBT [1, 10]

• Phác đồ clomiphene citrate và gonadotropins

Phác đồ này thường có tỷ lệ xuất hiện đỉnh LH sớm cao và tỷ lệ thànhcông thấp Do vậy, phác đồ này hiện nay không sử dụng trong TTTON

• Phác đồ gonadotropins đơn thuần

Phác đồ này hiện ít dùng do không kiểm soát được sự xuất hiện củađỉnh LH sớm

• Phác đồ phối hợp GnRH agonist (GnRHa) và gonadotropins

Sự phối hợp này thường được dùng trong ba phác đồ: phác đồngắn, phác đồ cực ngắn và phác đồ dài

• Phác đồphối hợp GnRH antagonist (GnRHant) và gonadotropins

GnRH antagonist ngăn ngừa được đỉnh LH trong kích thích buồngtrứng

Hiện nay phác đồ KTBT phổ biến đó là phác đồ GnRHa phối hợp vớigonadotropins và phác đồ GnRHant phối hợp với gonadotropins

1.2.3.2 Các thuốc kích thích buồng [1]

Thuốc tác dụng lên vùng dưới đồi: GnRH đồng vận và GnRH đốivận

Thuốc tác dụng lên buồng trứng: Gonadotropin, hCG

• Chất đồng vận: GnRH agonist

GnRH agonist vào cơ thể sẽ gắn với các receptor của GnRH củatuyến yên và kích thích tuyến yên giải phóng ra FSH và LH Trong lĩnhvực hỗ trợ sinh sản GnRH đồng vận được dùng kết hợp với FSH đểkích thích buồng trứng trong TTTON

• Chất đối vận: GnRH antagonist

GnRH antagonist cạnh tranh gắn kết với các thụ thể GnRH gây

ra tác dụng ức chế có hồi phục lên sự chế tiết Gonadotropin GnRHantagonist ức chế sự chế tiết LH và phòng ngừa đỉnh LH sớm

• Gonadotropins

FSH là một loại nội tiết có vai trò quan trọng trong KTBT Vớinồng độ đủ cao trong máu FSH làm cho nhiều nang noãn vượt quađược giai đoạn chọn lọc và vượt trội để phát triển thành nang noãntrưởng thành

LH là một loại nội tiết có vai trò quan trọng trong sự phát triểnnang noãn LH được bổ sung cho những trường hợp suy buồng trứng hạđồi tuyến yên hoặc thiếu hụt LH trong quá trình KTBT

và phát triển của thai kỳ trong giai đoạn sớm Đa số chu kỳ điều trị vô sinhhiện nay đều sử dụng thuốc nội tiết để KTBT Điều này có thể dẫn đến rốiloạn pha hoàng thể Do đó, hỗ trợ hoàng thể có vai trò rất quan trọng để tăng

tỷ lệ thành công của các chu kỳ điều trị vô sinh

Progesterone: là yếu tố quan trọng nhất, nhằm đảm bảo sự phát triển

phù hợp của nội mạc tử cung Đường sử dụng của progesterone có thể sửdụng qua 3 đường: đường uống, tiêm bắp và đặt âm đạo

Estradiol: trước đây pha hoàng thể chỉ được bổ sung progesterone,

nhưng nghiên cứu cho thấy, estradiol cũng được sản xuất bình thường trongpha hoàng thể và cũng bị giảm trong pha hoàng thể của chu kỳ KTBT Bổsung cả estradiol và progesterone cho pha hoàng thể cho tỷ lệ có thai cao vàgiảm được tỷ lệ sẩy thai

hCG: cho kết quả có thai cao do kích thích sự sản xuất cả estradiol và

progesterone cho pha hoàng thể, tuy nhiên hạn chế sử dụng cho các bệnhnhân có nguy cơ cao quá kích buồng trứng

1.3 Mối liên quan giữa đái tháo đường thai kỳ và thụ tinh trong ống nghiệm

1.3.1 Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường thai kỳ sau thụ tinh trong ống nghiệm

Cơ chế bệnh sinh của điều trị HTSS có thể ảnh hưởng thế nào lênĐTĐTK vẫn còn chưa rõ ràng Tuy nhiên, một số nghiên cứu trên thếgiới đã gợi ý các mối liên quan giữa HTSS với ĐTĐTK

Có bốn nguyên nhân giả thuyết cho cơ chế bệnh sinh củaĐTĐTK ở phụ nữ mang thai sau hỗ trợ sinh sản [50, 54, 63]: (i) nguyênnhân của vô sinh; (ii) các loại thuốc được dùng cho kích thích rụngtrứng và hỗ trợ pha hoàng thể; (iii) các thay đổi trong môi trường nộitiết tố do gia tăng lượng hormon sau khi kích thích rụng trứng và trongthời kỳ đầu mang thai; và (iv) sự hiện diện của các yếu tố chuyển hóa

và mạch máu tiềm ẩn làm trầm trọng thêm trong suốt quá trình HTSS

• Vai trò của nguyên nhân vô sinh trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐTK

Trong số các nguyên nhân khác nhau của vô sinh, phụ nữ cóHCBTĐN đã được chỉ ra các nguy cơ của kháng insulin sinh lý vàngoại vi do thai kỳ được xếp chồng lên với kháng insulin liên quan đếnHCBTĐN

HCBTĐN là một trong những rối loạn nội tiết phổ biến nhất củaphụ nữ trong độ tuổi sinh sản, với tỷ lệ 6 - 10% trong dân số HCBTĐNđược đặc trưng bởi tình trạng rối loạn phóng noãn, kháng insulin vàcường androgen Bởi vì, phụ nữ có HCBTĐN có một tỷ lệ khánginsulin là 50-70%, đây là yếu tố nguy cơ làm gia tăng tỷ lệ củaĐTĐTK

Hai phân tích gộp về hậu quả của thai kỳ ở phụ nữ có HCBTĐNnhận thấy họ có một nguy cơ cao hơn phát triển ĐTĐTK khi so sánhvới dân số nói chung (OR = 2,94; OR = 2,89) [31] Ngoài ra,Kashanian và cộng sự (2008) đã chỉ ra rằng HCBTĐN liên quan tới béophì là một yếu tố góp phần vào tỷ lệ cao hơn của ĐTĐTK Dokar cũng

đã báo cáo một xu hướng tương quan tuyến tính cho nguy cơ ĐTĐTKtrong số những phụ nữ béo phì mang thai sau TTTON với BMI gia tăng[18] Li và cộng sự (2010) đã chỉ ra rằng phụ nữ bị ĐTĐTK đi kèm vớiHCBTĐN có nhiều khả năng để có một tiền sử chẩn đoán và điều trị vôsinh khi so sánh với các đối tượng bị ĐTĐTK khác [61] Một nghiêncứu khác lại cho thấy sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê trong tỷ

lệ ĐTĐTK giữa nhóm có HCBTĐN và nhóm không có HCBTĐN sauTTTON [20] Mặc dù, còn có nhiều tranh cãi về nguy cơ gia tăng củaĐTĐTK ở phụ nữ có HCBTĐN, nhưng vai trò của HCBTĐN vớikháng insulin liên quan tới béo phì là không thể phủ nhận Các nghiêncứu sâu hơn cần tiếp tục để xác nhận các dữ liệu hiện có

• Vai trò của các thuốc HTSS trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐTK

Hầu hết các bệnh nhân vô sinh đều cần thuốc ngoại sinh như chấtđồng vận của hocmon GnRH (GnRH-a), gonadotropin (Gn) và cácthuốc khác để điều trị KTBT có kiểm soát trước khi chuyển phôi tươi.Một số bệnh nhân vô sinh được chuyển phôi đông lạnh sau chu kỳ thaythế hormon và cần estrogen ngoại sinh sau chuyển phôi để tăng tínhcảm thụ nội mạc tử cung Việc điều trị progesterone ngoại sinh sẽ đượctăng cường trong trường hợp sẩy thai bị đe dọa Các hormon ngoại sinhGnRH-a và Gn có thể ảnh hưởng đến sự tiết hormon giới tính thôngqua trục dưới đồi – tuyến yên và các cơ chế khác Do vậy, biến chứngliên quan đến hormon như ĐTĐTK có thể xẩy ra

Nghiên cứu của Ashrafi và cộng sự trên 215 phụ nữ mang thai tựnhiên và 145 phụ nữ mang thai sau HTSS, tại Trung tâm Nghiên cứuSinh sản, Viện Royan, Iran Trong nghiên cứu này các tác giả đã quyếtđịnh loại trừ HCBTĐN và mang thai đôi, là hai yếu tố nguy cơ mạnhcủa ĐTĐTK, để kiểm tra chính xác hơn về ảnh hưởng của mang thaisau HTSS như là một yếu tố nguy cơ độc lập của ĐTĐTK Nghiên cứunày đã nhận ra rằng sử dụng progesterone trong quá trình mang thai để

hỗ trợ giai đoạn hoàng thể và phòng ngừa sẩy thai là một yếu tố nguy

cơ quan trọng của ĐTĐTK ở phụ nữ mang thai sau HTSS Cho tới nay,các hiệu ứng gây ĐTĐTK của progesterone ở phụ nữ mang thai đãđược giải thích chủ yếu bởi sự kháng insulin tăng lên, đặc biệt là ở hệ

cơ xương và mô mỡ do sự giảm của GLUT 4 Thêm vào đó, nhiềunghiên cứu cũng đã báo cáo một nguy cơ tăng cao của ĐTĐTK ở phụ

nữ được kết hợp điều trị với progesteron Một trong những nghiên cứunày, Waters và cộng sự đã so sánh tỷ lệ giảm dung nạp glucose trongquá trình mang thai giữa 110 phụ nữ điều trị với 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate và 330 phụ nữ trong nhóm chứng, họ

thấy rằng tỷ lệ cao hơn của phụ nữ điều trị với hydroxyprogesterone caproate biểu hiện giảm dung nạp glucose trongsuốt quá trình mang thai so với nhóm chứng (24% so với 11%) Bêncạnh đó, Picard và cộng sự đã quan sát thấy ĐTĐTK trùng hợp vớinồng độ progesterone tuần hoàn trong máu cao (Hình 1.2).Progesterone có thể đóng một vai trò quyết định trên sự thiếu hụt tiếtinsulin trong suốt thai kỳ [74] Khởi phát của ĐTĐTK thường xẩy ravào quý hai của thai kỳ bởi vì nồng độ progesterone cao trong máu mẹ.Couch và cộng sự đã nhận ra rằng nồng độ progesterone ở phụ nữmang thai bị ĐTĐTK thì cao hơn tại bất cứ thời điểm nào trong suốtthai kỳ so với nhóm chứng mang thai khỏe mạnh [39].

17-alpha-Hình 1.2 Tương quan giữa glucose và progesterone máu trong tình

trạng không đói ở chuột cái B57CL/6J[74].

Nghiên cứu của Zhang Jie và cộng sự (2014) nhận thấy sử dụngGnRH-a trong quá trình điều trị KTBT và chuyển phôi tươi có thể gây

ra rối loạn dung nạp glucose [19] Dickerson và cộng sự đã báo cáorằng mức HOMA –IR thì cao hơn sau KTBT và họ gợi ý một sự tương

quan của mức HOMA – IR trên mức ngưỡng là 2,5 với tổng số nangtrứng sau KTBT ở những bệnh nhân không có HCBTĐN[42] Nghiêncứu của Taşcilar và cộng sự cũng chỉ ra sự tăng cao quá mức tình trạngkháng insulin trong những đứa trẻ dậy thì sớm trung ương tự phát đượcđiều trị với GnRH [81]

Một nghiên cứu khác trên 35 thai phụ sử dụng triptorelin acetate(TA), là một chất đồng vận của GnRH, được dùng trong các chu trìnhKTBT cũng cho thấy tỷ lệ ĐTĐTK cao hơn trong nhóm sử dụng TA sovới dân số mang thai nói chung (17,2% so với 5,3%; p < 0,05) [64]

Nghiên cứu của Zhang Jie và cộng sự cũng chia nhóm chuyểnphôi tươi thành các phân nhóm sử dụng các phác đồ KTBT khác nhau,bao gồm: phân nhóm phác đồ dài, phân nhóm phác đồ ngắn và cácphân nhóm khác Nghiên cứu này không nhận ra sự khác biệt trong tỷ

lệ ĐTĐTK giữa các phân nhóm sử dụng phác đồ KTBT khác nhau

Tóm lại, các thuốc dùng trong HTSS có vai trò quan trọng gópphần làm gia tỷ lệ ĐTĐTK Vấn đề này đòi hỏi nghiên cứu sâu hơn

• Các thay đổi nội tiết tố sau khi kích thích rụng trứng

Chen và cộng sự đã báo cáo rằng leptin huyết thanh và leptindịch nang trứng gia tăng trong quá trình KTBT cho chu trình chuyểnphôi của TTTON [36] Chakrabarki và cộng sự đã nhận ra rằng đáp ứngleptin cao có thể gây ra tác động xấu đến tỷ lệ mang thai thành côngtrong quá trình chuyển phôi của TTTON, bằng cách điều biến tính cảmthụ của tử cung [35] Leptin điều hòa sự bài tiết của steroid giới tínhthông qua trục vùng dưới đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục để đượctham gia vào quá trình chuyển hóa năng lượng trong thai kỳ Leptincũng điều hòa sự bài tiết của hormon rau thai trong ĐTĐTK [68] Nồng

độ leptin huyết tương cao kích thích sự tiết progesteron từ các tế bàonuôi của phôi trong khi progesterone làm gia tăng tình trạng khánginsulin do giảm GLUT 4 ở cơ và mô mỡ

Nồng độ leptin cao có thể ức chế vòng thơm của các tế bào hạtandrostenedione và ngăn ngừa sự chuyển đổi của androstenedionethành estrogen, là tác nhân gây gia tăng lượng androgen huyết thanh.Hoạt động gia tăng của androgen có ảnh hưởng tới quá trình bài tiếtinsulin và cân bằng nội môi của glucose Leptin liên quan trong sinhbệnh học của ĐTĐTK thông qua việc điều chỉnh sự tiết estrogen,progesterone, androstenedione và các hormon khác liên quan tới khánginsulin Tất cả những điều nêu trên giải thích cho sự khác biệt trong tỷ

lệ ĐTĐTK giữa các chương trình KTBT khác nhau và liều lượng khácnhau của Gn

Ngoài ra, trong chu trình TTTON số lượng phôi được chuyểnthường có ít nhất hai phôi để đảm bảo tỷ lệ phôi sống Có hơn hai thai

và thậm chí là ba thai sẽ dẫn đến tăng nguy cơ của ĐTĐTK Zhang Jie

và cộng sự cũng nhận thấy sự khác biệt trong tỷ lệ ĐTĐTK với số thaikhác nhau cũng có ý nghĩa và đa thai là một yếu tố nguy cơ củaĐTĐTK [19] Manisha đã báo rằng lactogen rau thai người ở nhữngphụ nữ mang thai đôi cao hơn thai đơn [78] Do đó, làm gia tăng sựkháng insulin và là nguy cơ cho ĐTĐTK Corrado và cộng sự đã nhậnthấy rằng độ nhạy với insulin giảm trong thai kỳ có thể được ảnh hưởngbởi nhiều yếu tố, chẳng hạn như chế độ ăn, BMI trước khi mang thai,tuổi mẹ, và trọng lượng rau thai, tất cả những yếu tố này có thể đóngvai trò ảnh hưởng tới chức năng tế bào bêta và độ nhạy cảm với insulin[38] Điều này cũng gợi ý rằng trong đa thai với hai bánh rau hoặc mộtbánh rau mà khối lượng lớn hơn, tỷ lệ ĐTĐTK có thể gia tăng

• Vai trò của các yếu tố chuyển hóa và mạch máu tiềm ẩn

Nghiên cứu của Szymanska và cộng sự tại Khoa Phụ sản, Đạihọc Y Warsaw, đánh giá hồi cứu hồ sơ của 36 phụ nữ mang thai sauTTTON bị ĐTĐTK và 137 thai phụ mang thai tự nhiên bị ĐTĐTK, các

tác giả nhận thấy các thai phụ bị ĐTĐTK sau TTTON được đặc trưngbởi đường máu đói quý đầu cao hơn so với nhóm mang thai tự nhiên bịĐTĐTK [79] Nghiên cứu này cho rằng đường máu đói quý đầu caohơn có thể là kết quả của một tỷ lệ cao hơn không dung nạpcarbohydrate tiềm ẩn trước khi mang thai Ngoài ra, mức đường máuđói quý đầu cao hơn cũng tăng nguy cơ của các kết cục thai kỳ bất lợinhư cân nặng lớn hơn tuổi thai, chứng thai khổng lồ và mổ lấy thai.Việc phát hiện sớm không dung nạp carbohydrate trong thai kỳ đượcchứng minh là có hiệu quả tích cực trên kết cục của mẹ và thai nhi.

1.3.2 Các nghiên cứu về tình hình bệnh đái tháo đường

thai kỳ liên quan với kỹ thuật hỗ trợ sinh sản[25,

82, 83]

• Trên thế giới

Các nghiên cứu gần đây cho thấy tăng nguy cơ của đái tháo đường theođiều trị thụ tinh trong ống nghiệm Tuổi trung bình của người mẹ càng caođược hỗ trợ TTTON và kết hợp tỷ lệ đa thai cao sẽ đặt bệnh nhân vào nguy cơlớn hơn của ĐTĐTK Một nghiên cứu gần đây của Y.A Wang và cộng sự trên13.732 phụ nữ được HTSS và 386.660 phụ nữ mang thai tự nhiên cho thấychỉ ra rằng bệnh nhân trải qua điều trị của kỹ thuật hỗ trợ sinh sản sẽ tăngnguy cơ là 28% bị đái tháo đường thai kỳ (AOR = 1,28;95% CI=1.2 – 1.37)[83]

Một báo cáo trên Tạp chí châu Âu về Sản phụ khoa của Ashrafi và cộng

sự cũng chỉ ra rằng nguy cơ ĐTĐTK là cao hơn gấp đôi ở những phụ nữmang thai đơn sau điều trị kỹ thuật HTSS so với những phụ nữ mang thai đơnmột cách tự nhiên [25]

Nghiên cứu của Zhang Jie và cộng sự trên 428 phụ nữ mang thai sauHTSS và 2788 phụ nữ mang thai tự nhiên, tại Bệnh viện Xiangya, Trung

Quốc, kết quả cho thấy tỷ lệ ĐTĐTK trong nhóm mang thai sau HTSS(11,2%) cao hơn có ý nghĩa so với nhóm mang thai tự nhiên (6,81%; OR=1,73; 95%CI= 1,24-2,41) Các phân tích gộp bởi Allen và Wilson được báocáo vào năm 2006 cũng cho thấy tăng gấp đôi nguy cơ bị ĐTĐTK trong cácthai phụ sau HTSS [23].

• Tại Việt Nam

Nghiên cứu về tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ trên phụ nữ mang thai sauthụ tinh ống nghiệm cũng bắt đầu được quan tâm Một báo cáo gần đây củaTriệu Thị Thanh Tuyền và cộng sự tại Bệnh viện Mỹ Đức cho thấy tỷ lệĐTĐTK trên phụ nữ có thai sau thụ tinh trong ống nghiệm là 25,4% Trongnghiên cứu này, không có yếu tố nguy cơ nào được tìm thấy có liên quan đếnđái tháo đường thai kỳ trong dân số nghiên cứu[15]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu bao gồm tất cả các phụ nữ có thai sau thụ tinhtrong ống nghiệm tại khoa Nội tiết – Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai,phòng khám theo yêu cầu Bệnh viện Phụ sản Trung Ương trong thời gian từtháng 11 năm 2015 đến tháng 10 năm 2016

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Chọn các thai phụ có thai sau thụ tinh trong ống nghiệm, tuổi thai từ 24đến 28 tuần và đồng ý tham gia vào nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Loại trừ khỏi nghiên cứu các sản phụ nếu có một trong các yếu tố sau:

- Bệnh nhân bị đái tháo đường trước khi mang thai

- Bệnh nhân bị các bệnh có ảnh hưởng đến chuyển hóa đường như: Basedow,Suy giáp, Cushing, U tủy thượng thận, Suy gan, Suy thận…

- Bệnh nhân đang sử dụng các thuốc có ảnh hưởng đến chuyển hóa đường:Corticoid, Sabutamol, thuốc chẹn giao cảm, lợi tiểu nhóm thiazide…

- Đang mắc các bệnh cấp tính: Nhiễm khuẩn, lao phổi…

- Các thai phụ đã và đang tiêm thuốc trưởng thành phổi

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

2.2.1 Thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 11 năm 2015 đến tháng 10 năm 2016

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu

Khoa Nội tiết – Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai, phòng khám theoyêu cầu Bệnh viện Phụ sản Trung Ương

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp mô tả cắt ngang tiến cứu

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Do số lượng bệnh nhân TTTON không nhiều, nên theo hội đồngbảo vệ đề cương đã cho phép chúng tôi chọn cỡ mẫu thuận tiện baogồm tất cả các thai phụ đủ tiêu chuẩn lựa chọn, tiêu chuẩn loại trừ trongthời gian nghiên cứu

2.3.3 Quy trình nghiên cứu

Quy trình nghiên cứu được tóm tắt như sau:

o Lựa chọn các thai phụ sau thụ tinh trong ống nghiệm đủ tiêu chuẩn chọn lựavào nghiên cứu trong tất cả các thai phụ đến khám tại khoa Nội tiết – ĐTĐBệnh viện Bạch mai và phòng khám theo yêu cầu Bệnh viện Phụ sản TrungƯơng

o Các thai phụ đồng ý tham gia nghiên cứu sẽ được hỏi bệnh, khám lâm sàng,thu thập các xét nghiệm cần thiết và điền đầy đủ thông tin vào mẫu bệnh án

o Các thai phụ sẽ được tiếp tục theo dõi, khám định kỳ và kiểm soát glucosemáu trong thai kỳ bởi các Bác sỹ chuyên khoa Sản và Bác sỹ chuyên khoaNội tiết

o Ghi nhận một số diễn biến trong quá trình mang thai và một số thông tin lúc

đẻ của thai phụ

Các bước tiến hành

Bước 1: Thu thập số liệu trước khi làm nghiệm NPDNG

Tất cả các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn, đồng ý tham gia vàonghiên cứu đều được hỏi bệnh, khai thác tiền sử, thăm khám lâm sàng theomẫu bệnh án thống nhất, các xét nghiệm được làm tại khoa Sinh hóa, Bệnhviện Bạch Mai

• Hỏi bệnh

 Khai thác tiền sử bản thân

- Tuổi mẹ

- Số lần mang thai, số con

- Tình trạng thai: một thai hay đa thai (≥ 2 thai)

- Tuổi thai được tính dựa vào ngày đầu tiên của kỳ kinh cuối cùnghoặc dựa vào kết quả siêu âm 3 tháng đầu nếu thai phụ khôngnhớ ngày đầu của kỳ kinh cuối Tuy nhiên, đối với thai phụ sauthụ tinh trong ống nghiệm, ngày đầu của kỳ kinh cuối được điềuchỉnh như sau:

Ngày đầu của kỳ kinh cuối = Ngày chuyển phôi (hoặc ngày thu

thập trứng) – 14

- Tiền sử đẻ con to ≥ 4000 g

- Tiền sử thai chết lưu, sẩy thai, thai ngoài tử cung

- Tiền sử RLDNG bao gồm: cả tiền sử ĐTĐTK lần trước, RLDNGngoài thời kỳ thai nghén

- Tiền sử có chẩn đoán Hội chứng buồng trứng đa nang

- Nguyên nhân vô sinh, vô sinh nguyên phát hoặc thứ phát, thời gian vô sinh

- Kỹ thuật chuyển phôi của TTTON: chuyển phôi tươi, chuyển phôi đông lạnh

• Xét nghiệm cận lâm sàng

 Xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu cho tất cả thai phụ tham gianghiên cứu Dùng băng thử multistic, đọc kết quả bằng máy xétnghiệm nước tiểu tự động CLINITEK – 100 của hãng Bayer

 Xét nghiệm HbA1c máu tĩnh mạch bằng máy xét nghiệm sinh hóa

tự động A25 Biosystems cho các thai phụ bị ĐTĐTK

Bước 2: Nghiệm pháp dung nạp glucose

• Kỹ thuật làm nghiệm pháp dung nạp glucose: Thực hiện theo

khuyến cáo của HNQT lần thứ 4 về ĐTĐTK

 Chuẩn bị bệnh nhân: Bệnh nhân đến khám và được hướng dẫn về chế độ

ăn không hạn chế carbohydrat ít nhất 3 ngày trước khi làm nghiệm pháp(đảm bảo lượng carbohyrat ≥ 150grams/ ngày) và không giới hạn hoạtđộng thể lực

 Các bệnh nhân được hẹn đến lấy máu làm xét nghiệm glucose máu vàobuổi sáng, sau một đêm nhịn đói từ 8 – 14 giờ (Ví dụ: từ 20 giờ hômtrước không ăn gì để làm nghiệm pháp vào 8 giờ sáng hôm sau)

 Sau khi lấy máu làm xét nghiệm glucose máu mao mạch lúc đói, bệnhnhân được uống 75 g glucose pha trong 250 ml nước đun sôi để nguội,uống từ từ trong vòng 5 phút Định lượng glucose máu mao mạch sau 1giờ và sau 2 giờ kể từ khi uống Trong suốt quá trình làm nghiệm phápbệnh nhân hoàn toàn nghỉ ngơi, không hoạt động thể lực, không ăn

• Đánh giá kết quả sau khi làm nghiệm pháp: Thai phụ được chẩn

đoán ĐTĐTK theo tiêu chuẩn của ADA 2011 Chẩn đoán đái tháođường thai kỳ khi mà có bất cứ giá trị glucose máu bằng hoặc lớn hơncác giá trị sau [24]:

 Khởi trị insulin khi glucose máu đói ≥ 5,3 mmol/l hoặc sau 1 giờ ≥ 7,2đến 7,8 mmol/l, hoặc sau ăn 2 giờ ≥ 6,7 mmol/l khi hơn 2 lần trong 1tuần, sau 2 tuần điều trị bằng chế độ ăn và tập luyện.

 Có thể khởi trị insulin ngay tại thời điểm chẩn đoán cùng chế độ ăn khiglucose máu đói > 6,9 mmol/l hoặc glucose máu bất kỳ hoặc sau ăn

>11 mmol/l

• Mục tiêu điều trị ĐTĐTK: Theo tiêu chuẩn ADA 2015 [27].

o Lúc đói ≤ 95 mg/dl (5,3 mmol/l) và một trong hai

o Sau ăn 1 giờ ≤ 140 mg/dl (7,8 mmol/l) hoặc

o Sau ăn 2 giờ ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)

Bước 4: Thu thập số liệu khi kết thúc thai kỳ

 Tuổi thai khi kết thúc thai kỳ

 Cân nặng sơ sinh được đo ngay ở giờ đầu sau sinh, đo bằng cân bàn củaNhật tính đến 0,1 kg

 Đánh giá hạ đường huyết sơ sinh bằng cách kiểm tra glucose máu maomạch ở gót chân trẻ trong vòng 3 ngày sau sinh

 Chỉ số Apgar (điểm): Dựa vào đánh giá các thông số về đặc điểm nhịptim, tình trạng hô hấp, trương lực cơ, phản xạ để cho điểm ở phút thứ 1

và phút thứ 5 sau sinh (Phụ lục 1)

Đánh giá số liệu thu thập được

• Các yếu tố nguy cơ của ĐTĐTK: Theo HNQT lần thứ 4 về đái tháo

đường thai kỳ

 Tuổi mẹ ≥ 35

 Béo phì: Tính theo BMI trước khi mang thai 23 kg/m2

 Đường niệu dương tính

 Tiền sử gia đình có người mắc bệnh đái tháo đường thế hệ thứ nhất

 Tiền sử sinh con cân nặng ≥ 4000 g

 Tiền sử ĐTĐTK hoặc có RLDNG từ trước

 Tiền sử sản khoa bất thường: thai chết lưu, con dị tật bẩm sinh, sản giật,tiền sản giật

• Phân loại BMI trước khi làm TTTON: Theo tiêu chuẩn của WHO

dành cho khu vực châu Á – Thái Bình Dương tháng 2/2000

Bảng 2.1 Đánh giá chỉ số BMI trước khi mang thai.

Xếp loại BMI(kg/m2)

Bình thường 18,5 – 22,9Thừa cân- Béo phì ≥23

• Các nguy cơ tai biến cho mẹ

 Tăng huyết áp: Khi huyết áp ≥ 140/90 mmHg (Theo tiêu chuẩn củaJNC VII[37])

 Tiền sản giật – sản giật: Gồm THA, phù, protein niệu ≥ 0,5g/24h [9]

 Đẻ non: Khi thai được sinh trong khoảng thời gian từ 28 đến trước 37tuần [9]

 Đa ối: Chỉ số ối > 240 mm hoặc số đo 1 khoang ối >80 mm (theophương thẳng đứng) [3]

 Thai chết lưu: Khi thai bị chết mà còn lưu lại trong buồng tử cung trên

48 giờ [9]

 Nhiễm trùng tiết niệu: Bạch cầu niệu >5000/ml, chủ yếu là bạch cầu đanhân thoái hóa và có nhiều vi khuẩn >100.000/ml [4]

• Các nguy cơ tai biến của trẻ sơ sinh

 Thai to: Thai được định nghĩa là to khi trọng lượng sinh ra nằm trênđường bách phân vị thứ 90th so với tuổi thai hoặc trên 4000g [40]

 Sơ sinh nhẹ cân: Khi trọng lượng lúc sinh < 2500g [9]

 Hạ glucose máu sơ sinh: Khi nồng độ glucose máu ≤ 2,2 mmol/l trong

24 giờ đầu sau đẻ hoặc ≤ 2,8 mmol/l trong những ngày tiếp theo [43]

 Ngạt sơ sinh: Apgar ≤ 7 điểm

 Dị tật bẩm sinh: Gồm [6]

- Dị tật đường tiêu hóa: hẹp thực quản, tắc ruột, thoát vị hoành, thoát

vị rốn, thoát vị thành bụng, không có hậu môn

- Dị tật đường hô hấp: hẹp xoang mũi, sứt môi và chẻ vòm hầu

- Dị tật ống thần kinh: thoát vị tủy – màng não, thai vô sọ

- Các dị tật khác: tim, hệ thần kinh, tứ chi

2.4 Xử lý và phân tích số liệu