NGHIÊN cứu một số yếu tố LIÊN QUAN đến độ NẶNG và HIỆU QUẢ KHÍ DUNG NATRICLORID 3% ở TRẺ VIÊM TIỂU PHẾ QUẢN cấp tại KHOA NHI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Mức độ nặng của bệnh có liên quan với một số yếu tốnguy cơ đã được chỉ ra trong các nghiên cứu dịch tễ như: tuổi mắc bệnh, tuổithai và cân nặng lúc sinh, các bất thường bẩm sinh kèm theo

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm tiểu phế quản cấp tính (VTPQ) là một bệnh lý nhiễm trùng đường

hô hấp dưới phổ biến nhất ở trẻ nhỏ, có biểu hiện lâm sàng rất thay đổi từ nhẹtới nặng, thậm chí suy hô hấp đe dọa tính mạng Theo các số liệu thống kêcho thấy hầu hết các trường hợp mắc VTPQ là do nhiễm virus, hay gặp nhất

là virus hợp bào đường hô hấp (RSV) Gần như tất cả trẻ nhỏ dưới 2 tuổi đều

bị nhiễm RSV, trong đó khoảng 40-50% trường hợp sẽ phát triển thành bệnh

lý nhiễm trùng đường hô hấp dưới và 1-2% phát triển bệnh lý nghiêm trọngphải nhập viện [1] Mức độ nặng của bệnh có liên quan với một số yếu tốnguy cơ đã được chỉ ra trong các nghiên cứu dịch tễ như: tuổi mắc bệnh, tuổithai và cân nặng lúc sinh, các bất thường bẩm sinh kèm theo (tim bẩm sinh cóhuyết động thay đổi, bệnh phổi mạn tính, trisomy 21 …), thực hành nuôi conbằng sữa mẹ, tuổi mẹ trẻ, môi trường (mẹ hút thuốc trong thời kỳ mang thai,hút thuốc lá bị động trong gia đình, nhà đông con, có anh/chị/em đang ở độtuổi đi học, điều kiện kinh tế gia đình kém, dịch vụ y tế tại địa phương …) [2]

Điều trị chuẩn VTPQ cấp gồm các biện pháp chăm sóc hỗ trợ, đảm bảoquá trình trao đổi khí, dịch vào và dinh dưỡng cho bệnh nhân Vì phù đườngthở và hình thành nút nhày là đặc điểm bệnh học chính trong VTPQ cấp nênbất kỳ hình thức điều trị nào có thể giảm các thay đổi bệnh lý này và cải thiệnkhả năng giải phóng chất tiết khỏi đường thở đều có hiệu quả giúp tăng quátrình trao đổi khí Dung dịch nước muối ưu trương đã được chỉ ra làm tăng độthanh thải niêm mạc có lông mao ở những bệnh nhân mắc bệnh lý đường hôhấp như: hen, dãn phế quản, xơ nang phổi và bệnh mũi xoang [1] Những lợiích tương tự cũng được mong đợi ở những trẻ nhỏ bị VTPQ cấp Do vậy nướcmuối ưu trương gần đây đã và đang được nghiên cứu như là một biện phápđiều trị VTPQ cấp ở trẻ nhỏ Hầu hết các thử nghiệm ngẫu nhiên đã chỉ ra

rằng khí dung Natriclorid 3% có thể giảm đáng kể thời gian nằm viện và cảithiện mức độ nặng của bệnh nhân VTPQ cấp Vì có tác dụng phụ gây co thắtphế quản được ghi nhận trong các nghiên cứu trên bệnh nhân hen phế quảnnên các nghiên cứu tiến hành gần đây thường sử dụng qui trình khí dung nướcmuối ưu trương kèm thuốc dãn phế quản trước hoặc đồng thời để điều trịbệnh nhi VTPQ cấp nhằm đề phòng tác dụng phụ này Các kết quả đều chothấy tính an toàn và hiệu quả của liệu trình khí dung này [1, [3], [4], [5], [6],[7] [8] Tuy nhiên câu hỏi về tác dụng điều trị thu được là do nước muối ưutrương hay do thuốc dãn phế quản đã được đặt ra? Nghiên cứu của ShawnRalston và đồng nghiệp (2010), là nghiên cứu đầu tiên về tính hiệu quả và antoàn của biện pháp khí dung nước muối ưu trương không kèm theo thuốc dãnphế quản để điều trị VTPQ cấp đã được đăng trên tạp chí nhi khoa của việnnhi khoa Hoa kỳ (AAP) Kết quả thu được cho phép tác giả kết luận: sử dụngNatriclorid 3% khí dung đơn độc, không kèm thuốc dãn phế quản có tỉ lệ tácdụng phụ rất thấp (4/444 lần khí dung) [3].

Tại Việt Nam hiện nay, khí dung nước muối ưu trương là một biệnpháp đã và đang được sử dụng trong thực hành lâm sàng để điều trị VTPQcấp ở trẻ em nhưng chưa có nghiên cứu nào tại Việt Nam được công bố chotới thời điểm này về hiệu quả của nước muối ưu trương khí dung điều trịVTPQ dù đây là một biện pháp an toàn, dễ thực hiện và rẻ tiền

Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm 2 mục tiêu:

1 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến độ nặng VTPQ cấp ở trẻdưới 2 tuổi tại khoa Nhi bệnh viện Bạch Mai

2 So sánh hiệu quả khí dung natriclorid 3% và natriclorid 0,9%trong điều trị VTPQ cấp ở trẻ em

Tổ chức phổi ở trẻ càng nhỏ càng kém đàn hồi.

Từ năm thứ 7 của cuộc đời, lỗ Kohn (là lỗ liên phế nang có đường kính3-13 mm, có vào khoảng 50 lỗ ở mỗi phế nang) và lỗ Lambert (là lỗ thônggiữa tiểu phế quản tận cùng với phế nang có đường kính tối đa 30mm) mớixuất hiện Điều đó giải thích tại sao trẻ nhỏ khi thông khí bị tắc nghẽn tại mộtvùng phế nang thì không có khả năng bù trừ từ nơi khác đến Cùng với lỗMartin (là lỗ thông giữa các tiểu phế quản với nhau) là 3 kết nối bang hệ, cáckết nối bang hệ trên là cơ sở giải phẫu của thông khí bàng hệ bổ sung chothông khí trực tiếp bằng đường phế quản Giữa các phần nhu mô phổi củacùng một thùy phổi có vai trò bù trừ lẫn nhau Vai trò đó tạo nên một cơ chế

có liên quan đến dự phòng xẹp phổi do ùn tắc phế quản bằng cách tạo phản xạ

ho để đẩy các nút bít tắc ở tiểu phế quản ra ngoài

Tuy nhiên thông khí bàng hệ rất dễ mất tác dụng khi bị giảm thông khíphế nang do xuất tiết nhiều Mất thông khí bàng hệ là điều kiện thuận lời choxẹp phổi phân thùy xuất hiện.

Những đặc điểm giải phẫu, sinh lý bộ máy hô hấp của trẻ nhỏ sau đây dễlàm cho bệnh viêm tiểu phế quản trở nên nặng gồm [12]:

Đường kính cây phế quản nói chung, đặc biệt các tiểu phế quản tận hẹptương đối so với trẻ lớn nên làm tăng sức cản luồng khí lên gấp bội khi bị hẹpthêm do viêm và tắc

Hệ thống thông khí bàng hệ giữa các phế nang và túi khí chưa phát triểnLồng ngực của trẻ nhỏ chưa phát triển, đường kính trước sau còn lớn sovới đường kính ngang và các xương sườn còn mềm nên giảm khả năng thôngkhí của lồng ngực

Các cơ hô hấp phụ kém phát triển Trẻ thở chủ yếu bằng cơ hoànhnên dễ bị ảnh hưởng khi nuốt phải nhiều hơi gây chướng bụng, giảm diđộng cơ hoành

1.2 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VIÊM TIỂU PHẾ QUẢN

Viêm tiểu phế quản lần đầu tiên được sử dụng như một thuật ngữ chẩnđoán vào năm 1940, nói lên những phát hiện mô học đặc biệt và ý nghĩa nàyđược công nhận một cách hợp thức (Hội các thầy thuốc lồng ngực Mỹ - Ủyban liên lạc Hội lồng ngực Mỹ - 1975) [13]

Năm 1940, Engle và Finberg đã phân lập được virus hợp bào hô hấpRSV từ 2 trẻ bị viêm đường hô hấp dưới Năm 1941 Adams (Mỹ) là một

trong những người đầu tiên phát hiện ra nguyên nhân gây viêm tiểu phế quản

là do virus Năm 1957 Chanock và cộng sự đã xác định rằng trong các loạivirus gây viêm tiểu phế quản thì đứng hàng đầu là virus hợp bào hô hấp [14],[15] Cho đến những năm gần đây các nghiên cứu về nguyên nhân gây VTPQvẫn cho kết quả tương tự

Phần lớn các trường hợp VTPQ do nhiễm RSV nên dịch tễ học của bệnhVTPQ gần tương tự dịch tễ học của nhiễm trùng RSV RSV phổ biến khắpnơi trên thế giới và gây ra những vụ dịch theo mùa Tại những vùng có khíhậu ôn đới, các vụ dịch VTPQ xảy ra vào cuối thu sang đông thường donhiễm RSV Tại phía nam bán cầu, các vụ dịch mùa đông xuất hiện từ tháng 5tới tháng 9, có đỉnh vụ dịch vào tháng 5,6,7 Ở các nước nhiệt đới và nửanhiệt đới, các vụ dịch thường gắn liền với mùa mưa VTPQ điểm hình gặp ởtrẻ nhỏ dưới 2 tuổi, chủ yếu vào mùa đông [16], [17], [18]

VTPQ cấp là nguyên nhân nhập viện hàng đầu ở trẻ em Theo số liệuthống kê từ bệnh viện quốc gia Hoa Kỳ từ 1980 - 1996: khoảng 1,65 triệu canhập viện vì VTPQ dưới 5 tuổi Trong đó, trẻ nhỏ dưới 1 tuổi và dưới 6 thángchiếm 81% và 57% số ca nhập viện Tỉ lệ nhập viện đã tăng gấp 2 trong giaiđoạn nghiên cứu, từ 13 đến 31 trong số 1000 trẻ em dưới 1 tuổi, từ 1,3 đến 2,3trong số 1000 trẻ từ 1-4 tuổi Tỉ lệ nhập viện vì VTPQ đã tăng gấp 3 trongcùng giai đoạn này, từ 5,4 đến 16,4% số trẻ nhập viện [19], [20], [21], [22] ỞViệt nam, theo một thống kê chưa đầy đủ cũng cho thấy đây cũng là bệnh phổbiến ở trẻ dưới 2 tuổi, hay gặp nhất ở trẻ dưới 6 tháng, chiếm con số ước tínhkhoảng 40% số ca bệnh nhi nhập viện vì bệnh lý hô hấp [23]

1.3 NGUYÊN NHÂN GÂY VIÊM TIỂU PHẾ QUẢN

VTPQ điển hình là do nhiễm virut Virut hợp bào hô hấp (RSV) lànguyên nhân phổ biến nhất và thường được phát hiện như là tác nhân gâybệnh đơn độc, tiếp theo là rhinovirus Các nguyên nhân khác gặp ít hơn gồmvirut á cúm, metapneumovirus gây bệnh ở người, virut cúm, adenovirus,coronavirus và bocavirus gây bệnh ở người Tỉ lệ gây bệnh do các virut cụ thểthay đổi theo mùa và năm Bằng chẩn đoán phân tử, hiện tượng đồng nhiễmcác loại virut cũng có thể xảy ra ở khoảng 1/3 các trẻ em VTPQ nhập viện.Ngoài ra, VTPQ và khò khè ở trẻ nhỏ đôi khi cũng liên quan tới nhiễmMycoplasma pneumonia [16], [17], [18], [21]

Các nút nhày sẽ gây ra 3 dạng tắc nghẽn:

Tắc nghẽn thì thở ra: khí vẫn vào được phế nang trong thì hít vào nhưng

bị tắc nghẽn khi thở ra làm cho vùng phế nang này ngày càng căng phồng,chèn ép các phế nang lành bên cạnh

Tắc nghẽn thì hít vào: làm xẹp các phế nang phía dưới

Tắc nghẽn cả 2 thì: cũng gây xẹp phổi, thường lan tỏa 2 bên phổi nhưngkhông đều ở từng phần của phổi, tạo ra vùng ứ khí, vùng xẹp phổi và nhữngvùng bình thường

Rối loạn thông khí – tưới máu tại những vùng phổi bị ứ khí và bị xẹp sẽdẫn tới thiếu oxy máu Các phế nang căng quá có thể vỡ làm ứ khí trong nhu

mô phổi hoặc tràn khí màng phổi

Sự tắc nghẽn lưu thông khí buộc bệnh nhân phải thở nhanh, thở mạnh,gây nên triệu chứng co kéo và kiệt quệ, có thể gây ngừng thở ở trẻ sơ sinh, rấthay gặp trên lâm sàng ở những thể nặng Hiện tượng co thắt cơ trơn rấtthoáng qua và không đóng vai trò lớn trong bệnh sinh khó thở của viêm tiểuphế quản

1.5 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG [14], [2], [24], [25], [26], [27], [28]

Khởi phát thường trong vòng 1-3 ngày đầu với các biểu hiện của đường

hô hấp trên như chảy mũi và/hoặc ngạt mũi, ho nhẹ, có thể đi kèm sốt hoặckhông So sánh giữa các virut gây VTPQ, sốt có xu hướng thấp hơn khi

nhiễm RSV và cao hơn khi nhiễm adenovirus Thời kỳ toàn phát trẻ ho, khò

khè dữ dội, thở nhanh, khó thở và kích thích, bú kém gây mất nước Trongnhững trường hợp nhẹ, triệu chứng có thể biến mất trong vòng 1-3 ngày.Trong các trường hợp nặng diễn biến có thể nhanh chóng trong vài giờ và

bệnh kéo dài hơn Các biểu hiện khác có thể gặp bao gồm: viêm kết mạc nhẹ,viêm thanh quản, và viêm tai giữa.

Khám thấy trẻ thở nhanh, khó thở nhanh nông, phập phồng cánh mũi, cokéo cơ hô hấp và thở rên Lồng ngực căng phồng, gõ vang Nhịp thở tăng >

70 lần/phút là dấu hiệu chỉ điểm cho thấy tình trạng trao đổi khí kém, giảm áplực oxy và tăng áp lực CO2 trong máu động mạch Tuy nhiên tím tái chỉ gặptrong một số nhỏ những trường hợp nặng Thiếu oxy máu nhẹ (SpO2 <95%)chủ yếu được phát hiện bằng đo bão hòa oxy qua da Nghe phổi có ran rít làchủ yếu, có thể nghe thấy cả ran ẩm Trong những trường hợp nặng tắc nghẽnhoàn toàn tiểu phế quản có thể không nghe thấy khò khè và không nghe được

rì rào phế nang

Ở trẻ nhỏ < 2 tháng tuổi, đặc biệt trẻ đẻ non hoặc trẻ có tuổi thai hiệuchỉnh dưới 44 tuần, thở không đều và cơn ngừng thở thường là dấu hiệu củasuy hô hấp, ngay cả khi viêm tiểu phế quản nhẹ Đây có thể là nguyên nhângây đột tử ở trẻ nhũ nhi Suy hô hấp cấp tính (ARDS) thường là biến chứngcủa những bệnh nhi VTPQ nặng phải thở máy Bội nhiễm vi khuẩn là biếnchứng không thường gặp, chiếm tỉ lệ thấp (0-7%) ở các nước phát triển và cóthể gặp hơn ở các nước đang phát triển

1.6 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG [2], [24], [25], [26], [27], [28]

Chỉ định khi đánh giá bệnh nhân VTPQ có biểu hiện lâm sàng bấtthường hoặc nặng

Xét nghiệm máu (51-62): không đặc hiệu, đa số là bình thường Số lượng

bạch cầu có thể giúp ước lượng khả năng đồng nhiễm hoặc bội nhiễm vi

khuẩn ở trẻ em VTPQ có sốt Khí máu giúp đánh giá suy hô hấp khi bệnh

nhân tím

XQ phổi (63-66): rất thay đổi, và không đặc hiệu, có thể bình thường hoặc hay gặp hình ảnh ứ khí, dày thành phế quản Xẹp phổi, hay gặp xẹp thùy

trên phổi phải có thể gặp khi VTPQ có biến chứng gây tắc nghẽn đường thở

Xét nghiệm tìm virut: test nhanh tìm kháng nguyên trong dịch rửa mũi, dịch

tị hầu và xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang trực tiếp và gián tiếp tìm kháng thểtrong máu được sử dụng Ngoài ra, có thể làm xét nghiệm phản ứng chuỗi PCRxác định virut Tỉ lệ dương tính tùy thuộc vào từng kỹ thuật xét nghiệm và chấtlượng bệnh phẩm, nguyên nhân chủ yếu được tìm thấy là RSV

- Yếu tố dịch tễ: theo mùa tùy vị trí địa lý, đặc biệt mùa thu - đông haymùa mưa

Các hướng dẫn điều trị trên thế giới hiện nay đều khuyến cáo đánh giámức độ nặng dựa trên bệnh sử và thăm khám lâm sàng, tuy nhiên, các bằng

chứng cho thấy mối liên quan giữa các dấu hiệu lâm sàng này và tiên lượng xuấtviện cho bệnh nhân còn hạn chế và/hoặc đối lập nhau [29]

Bảng đánh giá mức độ nặng của VTPQ của bệnh viện nhi Magarette [30]

Nhịp thở Bình thường Tăng Tăng rõ rệt

Rút lõm lồng ngực nặng

Cánh mũi phập phồng Thở rên

Độ bão hòa oxy

qua da

>95% 90-95% <90%,

hoặc giảm nhẹ (>75% bình thường)

50-75% bình thường

<50 % bình thường

Bỏ bú hoặc bú kém (<2 tháng)

Không uống được (>2 tháng)

Ngừng thở Không Có thể có cơn

ngừng thở ngắn

Có thể có nhiều cơn ngừng thở

Một số công cụ tính điểm đã được phát triển để tiếp cận mức độ nặngtrên lâm sàng của các bệnh nhân VTPQ Những bảng điểm này đã được sử

dụng nhằm mục đích nghiên cứu để đo lường mối liên quan giữa các dấu hiệulâm sàng và đặc điểm nhiễm virut, liệu pháp dãn phế quản, điều trị ribavirin

và dự phòng globulin miễn dịch đường tĩnh mạch RDAI là một trong nhữngchỉ số lâm sàng đầu tiên được sử dụng nhưng chỉ dựa trên 2 triệu chứng chính

là khò khè và co kéo cơ hô hấp phụ Vì đây là những triệu chứng thu đượcnhờ sự thăm khám đánh giá của thầy thuốc nên phần nào thiếu tính kháchquan, dẫn tới những hạn chế của thang điểm này

Bảng chỉ số RDAI đánh giá mức độ nặng [31]:

đaKhò khè

Một nghiên cứu mới đây của Shawn Ralston và đồng nghiệp (2010) đã

sử dụng bảng điểm có sửa đổi từ bảng điểm đánh giá bệnh nhi VTPQ cấp củabệnh viện nhi và trung tâm y tế Cincinnati Ohio (83) Đây là bảng điểm sửdụng nhiều chỉ số hơn nhưng dường như dễ đánh giá hơn nên có thể giúp baoquát tình trạng bệnh và đem lại sự nhất quán cao hơn trong nghiên cứu

Bảng điểm MCBS (Modified Cincinnati bronchiolitis score) [32]

Tần số thở theo tuổi

Sử dụng cơ hô hấp

Trao đổi khí (nghe) Bình thường Giảm một vùng Giảm nhiều vùng

thì thở ra Suốt thì thở ra Cả 2 thì

1.9 XÁC ĐỊNH YẾU TỐ NGUY CƠ [12], [23], [2], [33], [34]

Các yếu tố nguy cơ VTPQ nặng theo bao gồm:

- Đẻ non

- Cân nặng lúc sinh thấp

- Tuổi < 6 - 12 tuần

- Bệnh phổi mạn tính (Loạn sản phổi, xơ phổi, bất thường bẩm sinh)

- Bệnh tim bẩm sinh có thay đổi huyết động (vd: tăng áp động mạch phổitrung bình – nặng)

- Suy giảm miễn dịch

- Bệnh lý thần kinh

- Khiếm khuyết giải phẫu bẩm sinh của đường dẫn khí

Môi trường và các yếu tố nguy cơ khác gồm:

1.10 CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT [23], [2], [27], [31]

Cần chẩn đoán phân biệt VTPQ với các nguyên nhân gây ho, khò khè,khó thở khác ở trẻ dưới 2 tuổi Đặc biệt lưu ý chẩn đoán VTPQ ở trẻ em cóthể bao phủ cả những tình trạng khò khè khởi phát do virut và cơn hen cấp dovirut kích hoạt:

- Viêm phổi: Thường khó chẩn đoán phân biệt với VTPQ nếu chỉ dựavào thăm khám lâm sàng XQ phổi có hình ảnh tổn thương nhu mô phổithường được xem là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán viêm phổi nhưng dấuhiệu XQ có độ nhạy không cao và có thể không rõ ràng trong giai đoạn sớmcủa bệnh Do vậy, đối với các nước đang phát triển, tổ chức y tế thế giớikhuyến cáo xử trí VTPQ tương tự như viêm phổi

- Hen phế quản: là bệnh lý có nhiều điểm trùng lặp với VTPQ Khámlâm sàng đơn thuần khó giúp chẩn đoán phân biệt, đặc biệt khi trẻ có cơn hen

đầu tiên Một số yếu tố gợi ý chẩn đoán phân biệt VTPQ với hen là: tuổi nhỏ(dưới 6 tháng), không có cơ địa dị ứng gia đình, không có tiền sử khò khètrước đó, bệnh khởi phát sau triệu chứng nhiễm virut đường hô hấp trên.Những yếu tố gợi ý nhiều hơn đến hen phế quản là: tuổi >18 tháng, tiền sửkhò khè tái phát, chàm cơ địa, tiền sử gia đình có hen, viêm mũi dị ứng, chàm

và đặc biệt có đáp ứng tốt với nghiệm pháp dùng thuốc dãn phế quản

- Các chẩn đoán phân biệt khác ít gặp hơn: Trào ngược dạ dày – thựcquản, suy tim, viêm cơ tim do virut, dị vật đường thở, dị tật bẩm sinh (củaphổi, đường dẫn khí, mạch máu có kèm hẹp hay chèn ép khí phế quản: vòngnhẫn mạch máu, hẹp khí phế quản, mềm sụn thanh quản)

- Để tránh sai lầm trong điều trị, trong VTPQ nặng cần lưu ý các chẩnđoán phân biệt, đặc biệt trong giai đoạn dịch VTPQ do virus RSV Trong đócần lưu ý chẩn đoán viêm cơ tim do virut gây suy tim cũng như suy tim docác nguyên nhân khác (bệnh tim bẩm sinh shunt T-P mất bù, bệnh cơ tim).Sai lầm có thể tránh nếu phát hiện được gan to, nhịp tim nhanh dai dẳng vàtiếng ngựa phi XQ ngực thấy bong tim to và siêu âm tim giúp chẩn đoán xácđịnh

1.11 ĐIỀU TRỊ VIÊM TIỂU PHẾ QUẢN [23], [2], [27], [30], [35]

Hiện nay có nhiều hướng dẫn điều trị VTPQ dựa trên y học chứng cứ màphổ biến nhất là: Hướng dẫn điều trị của Đại học Cincinnati (Hoa Kỳ) (2005),Viện hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ (2006), SIGN (Scotland) (2006) Các hướngdẫn điều trị này về cơ bản là không khác biệt, thống nhất nguyên tắc điều trị

cơ bản là điều trị nâng đỡ nhằm đảm bảo ổn định tình trạng bệnh nhân, oxyhóa máu đầy đủ và cung cấp đủ nước Các tiến bộ trong điều trị nâng đỡ đặc

biệt trong các trường hợp VTPQ nặng có suy hô hấp (thở oxy, NCPAP, thởmáy, HFO, Heliox, NO, ECHMO, Surfactant …) đã giúp cải thiện rõ rệt tiênlượng ở trẻ bị VTPQ

Bên cạnh đó cũng còn một số điểm chưa thống nhất về điều trị, đặc biệtchỉ định sử dụng thuốc dãn phế quản, kháng sinh, glucocorticoid Ngoài ra, có

cả một số biện pháp điều trị cả mới lẫn cổ điển nhưng chưa có đủ bằng chứng

để khuyến cáo, cần thêm những nghiên cứu sâu hơn như: khí dung nước muối

ưu trương, vật lý trị liệu hô hấp, Montelukast, kháng vi-rut, immunoglobulin,Heliox, Surfactant

1.11.1 Điều trị hỗ trợ:

Điều trị hỗ trợ các bệnh nhân VTPQ cấp bao gồm hỗ trợ hô hấp và đảmbảo cung cấp đủ dịch, điện giải và dinh dưỡng

- Làm thông mũi: nhỏ nước muối sinh lý và rửa mũi

- Theo dõi: đánh giá lâm sàng thường xuyên, nếu có suy hô hấp nặnghoặc cơn ngừng thở thì bệnh nhân nên được chuyển tới khu điều trị tích cực.Nhu cầu hỗ trợ oxy dựa trên chỉ số bão hòa oxy máu thấp là một dấu hiệu tiênlượng nặng nên đo bão hòa oxy qua da được khuyến cáo mạnh cho tất cả cácbệnh nhi VTPQ cấp phải nhập viện

- Hỗ trợ hô hấp:

Oxy hỗ trợ: qua gọng mũi, qua mask Hướng dẫn thực hành lâm sàngcủa AAP khuyến cáo ngưỡng SpO2 < 90% để chỉ định oxy hỗ trợ

Thông khí hỗ trợ: phải được xem xét khi trẻ có phân áp CO2 trong máuđộng mạch > 55mmHg, có giảm oxy máu dù đã thở oxy hỗ trợ, và/hoặc cócơn ngừng thở.

- Dịch, điện giải và dinh dưỡng:

Truyền dịch đường tĩnh mạch có thể cần thiết để đảm bảo đủ nước trong

cơ thể và tránh nguy cơ mất nước ở trẻ mắc VTPQ cấp do tăng nhu cầu (sốt,thở nhanh) và giảm cung cấp (suy hô hấp, ăn kém, nôn) Tuy nhiên, hormonechống bài niệu ADH có thể được tăng tiết do cơ chế thích nghi để giữ nước

Vì vậy, dịch và điện giải nên được theo dõi cẩn thận để tránh tình trạng quátải dịch, là một nguyên nhân rất có thể gây phù phổi cấp ở bệnh nhi đang cósẵn bệnh hô hấp

- Vật lý trị liệu hô hấp:

Không chỉ định thường qui trong VTPQ vì nó làm tăng stress và kíchthích cho trẻ bị ốm Chỉ phối hợp biện pháp này trong trường hợp có biếnchứng xẹp phổi Có thể xem xét cả trong trường hợp bệnh nhi ho không hiệuquả, nhiều đờm dãi

bố rất khác nhau Điều này có thể giải thích do khó phân biệt VTPQ cấp dovirut gây khò khè và hen như đã giải thích ở trên Do vậy khó đánh giá tácdụng thật sự của thuốc dãn phế quản trên những bệnh nhi mắc VTPQ thật sự.

Vì vậy, tổ chức y tế thế giới cũng như học viện nhi khoa Hoa kỳ đã khôngkhuyến cáo sử dụng thường qui thuốc dãn phế quản trong điều trị VTPQ cấp.Tuy nhiên tiến hành và theo dõi chặt chẽ đáp ứng lâm sàng sau khí dung thửsalbutamol nên được tiến hành ở những trẻ có biểu hiện khò khè, khó thở, đặcbiệt trẻ > 6 tháng và có tiền sử hen trong gia đình:

Salbutamol khí dung 0,15mg/kg/lần × 2 lần, cách nhau 20 phút hoặcSalbutamol bình hít định liều (MDI) với buồng đệm và mặt nạ: 4-6nhát Salbutamol 100 mcg/lần hoặc 1 nhát/2kg/lần

Đáp ứng lâm sàng có thể được đánh giá sau 1 giờ điều trị bằng bảngđiểm trước và sau điều trị (RDAI hoặc MBCS), dựa trên các triệu chứng vềnhịp thở, bão hòa oxy, khò khè và sử dụng cơ hô hấp phụ

Lưu ý trong trường hợp bệnh nhi tím tái, thở rút lõm lồng ngực năng,thở nhanh > 70 lần/phút, SpO2 < 92% cần khí dung đồng thời Salbutamol vàoxy để tránh hiệu ứng shunt do rối loạn tỉ lệ thông khí/tưới máu

Dạng uống: không có khuyến cáo sử dụng dãn phế quản đường uống đểđiều trị VTPQ cấp

- Khí dung aldrenalin:

Không sử dụng thường qui khí dung Adrenalin

Trong trường hợp trẻ khò khè, khó thở, có thể xem xét sử dụng 1 liều khídung adrenalin và phải đánh giá lại sau 15-30 phút Không sử dụng tiếp nếukhông có đáp ứng Do adrenalin có tác dụng ngắn lại có khả năng có tác dụngphụ nên adrenalin không được khuyến cáo trong điều trị ngoại trú

- Glucocorticoids:

Không sử dụng thường qui Glucocorticoid (uống, tiêm hay khí dung).Chỉ sử dụng glucocorticoid trong trường hợp không loại trừ hen Khi cóchỉ định glucocorticoid, khuyến cáo nên lựa chọn khí dung Budesonide liềucao (500mcg/lần × 2-4 lần/ngày) để tránh các tác dụng phụ có thể gặp khidùng glucocorticoid toàn thân

- Khí dung nước muối ưu trương:

Dung dịch nước muối ưu trương đã được chỉ ra làm tăng độ thanh thảiniêm mạc có lông mao ở những bệnh nhân thông thường, bệnh nhân hen, dãnphế quản, xơ nang phổi và bệnh mũi xoang (Daviskas 1996, Kellett 2005,

Shoseyov 1998, Wark 2007) Những lợi ích tương tự cũng được mong đợi ởnhững trẻ nhỏ bị VTPQ cấp dựa trên những cơ sở sau:

Muối ưu trương tạo ra một dòng chảy thẩm thấu của nước vào lớp chấtnhày  pha loãng lớp chất nhày

Muối ưu trương phá vỡ các liên kết ion trong chất nhày  giảm độ nhớt

và độ đàn hồi của chất nhày

Muối ưu trương kích thích hoạt động của lông chuyển niêm mạc quaprostaglandin E2

Ngoài ra, bằng cách tái hấp thu nước từ lớp niêm mạc và dưới niêm mạc,dung dịch muối ưu trương có thể giảm phù nề thành đường thở về mặt lýthuyết ở trẻ em bị VTPQ cấp Khí dung nước muối ưu trương cũng có thể tạo

ra đờm và kích thích ho, từ đó giúp tống đờm ra khỏi phế quản, giảm tắcnghẽn đường thở

Gần đây, khí dung Natriclorua ưu trương đã được đưa vào trong điều trịVTPQ (Kuzik 2007, Mandelberg 2003, Sarrell 2002, Tal 2006) Trong cácnghiên cứu này, có nhiều loại nước muối ưu trương được đưa vào sử dụng:3%, 5%, 7%, trong đó loại 3% là được sử dụng nhiều nhất Khí dungNatriclorua 3% có thể dùng một mình hoặc phối hợp với thuốc dãn phế quảnkhác (Salbutamol, Terbutalin) hay Adrenalin Hầu hết các thử nghiệm ngẫunhiên gần đây đã chỉ ra rằng khí dung nước muối 3% có thể giảm đáng kểthời gian nhằm viện và cải thiện mức độ nặng của bệnh nhân VTPQ cấp Dùdùng một mình thì khí dung nước muối ưu trương 3% vẫn được đánh giá là an

toàn do tỉ lệ tác dụng phụ thấp (1%): co thắt phế quản (0,3%), ho quá mức(0,5%) trong nghiên cứu của Shawn Ralston (2010).

Theo một phân tích gộp của Zhang L, Mendoza-Sassi RA, Wainwright

C, Klassen TP từ 4 nghiên cứu trên 254 bệnh nhi VTPQ (189 nội trú, 65 ngoạitrú) cho thấy rằng: khí dung Natriclorua 3% giúp rút ngắn thời gian nằm viện,giảm chỉ số lâm sàng và không có tác dụng phụ quan trọng Vì những lý dotrên nên quan niệm gần đây cho rằng việc sử dụng khí dung Natriclorua ưutrương điều trị VTPQ được xem là hợp lý Tuy nhiên, do số lượng nghiên cứucòn ít (chỉ có 4 nghiên cứu đạt chuẩn để phân tích), liều lượng và số lần sửdụng, thời gian dùng còn thay đổi tùy tác giả nên cần thêm những nghiên cứu

đủ điều kiện trước khi khuyến cáo chỉ định khí dung Natriclorua ưu trươngtrong điều trị VTPQ cấp

- Kháng sinh: không được khuyến cáo thường qui trong điều trị VTPQ.Điều này dựa trên ghi nhận là ngay ở trẻ VTPQ có sốt thì tỉ lệ bội nhiễm

vi khuẩn thứ phát cũng thấp (2-7%) (Greenes 1999) Ngoài ra, việc sử dụngkháng sinh có thể có tác dụng phụ, tốn kém và tăng nguy cơ vi khuẩn khángthuốc (Brook 1998) Ở trẻ không thở máy, chỉ xem xét chỉ định kháng sinhkhi có một hay nhiều dấu hiệu nghi ngờ bội nhiễm vi khuẩn, hoặc khi cơ địakém (sốt ≥ 38.5 trong hơn 48 giờ, viêm tai giữa cấp, có bệnh nền là bệnh timhay bệnh phổi mạn tính, có tổn thương nhu mô phổi trên phim XQ ngực, CRPtăng, tăng BC đa nhân trung tính) Tuy nhiên theo tổ chức y tế thế giới, tại cácnước đang phát triển thì tình trạng bội nhiễm là phổ biến nên xử trí trẻ VTPQ

có thở nhanh hay bất kỳ dấu hiệu suy hô hấp nào khác đều phải dùng khángsinh tương tự như xử trí viêm phổi

Trẻ bị VTPQ phải thở máy thì có tỉ lệ đồng nhiễm vi khuẩn cao hơn: 26% Như vậy cần xem xét chỉ định kháng sinh trong trường hợp VTPQ nặngphải nhập hồi sức nhưng cần ngừng kháng sinh nếu kết quả cấy trước khi chokháng sinh âm tính để tránh nguy cơ chọn lọc vi khuẩn kháng thuốc

21-Gần đây, có một số nghiên cứu sử dụng Macrolide trong VTPQ nhưng

do các nghiên cứu còn ít, cỡ mẫu không lớn, kết quả còn trái ngược nhau nênchưa có khuyến cáo sử dụng thường qui Macrolid trong điều trị VTPQ

- Các biện pháp khác:

Không sử dụng thường qui thuốc và các trị liệu sau: Montelukast, khídung nước muối sinh lý, phun khí dung làm ẩm, kháng histamine, thuốcchống xung huyết mũi và thuốc co mạch máu mũi, Immunoglobulin do không

có bằng chứng về hiệu quả qua các nghiên cứu trên thế giới

Thuốc kháng virut đặc hiệu (khí dung Ribavirin): đã được chứng minhhiệu quả trong các trường hợp VTPQ nặng qua các nghiên cứu ở nước ngoài

Do chi phí đắt và không sẵn có ở Việt nam nên không khuyến cáo sử dụngthuốc này

1.12 PHÒNG NGỪA VIÊM TIỂU PHẾ QUẢN [23]

Các biện pháp phòng ngừa VTPQ được khuyến cáo bao gồm:

- Giảm tiếp xúc giữa trẻ có thể trạng nhiễm bệnh và người đang bị nhiễmkhuẩn hô hấp, giảm thiểu tình trạng hít khói thuốc là thụ động và hạn chếnhiễm khuẩn hô hấp bệnh viện do RSV

- Cần rửa tay trước và sau khi tiếp xúc trực tiếp với bệnh nhân hay chấttiết của bệnh nhân, sau khi tiếp xúc với đồ vật gần gũi với bệnh nhân, sau khitháo găng tay.

- Các dung dịch sát khuẩn sử dụng rửa tay: dung sịnh sát khuẩn nhanh cócồn (được lựa chọn hàng đầu) và xà phòng sát khuẩn

Hiện nay vẫn không có vaccine phòng ngừa RSV

Phòng ngừa bằng điều trị miễn dịch thụ động bằng immunoglobulinkhông được khuyến cáo do hiệu quả chưa được chứng minh

Kháng thể đơn dòng kháng RSV (Palivizumab) tuy đã được các nước Âu

Mỹ đưa vào trong hướng dẫn điều trị dự phòng VTPQ do RSV nhưng do chiphí cao và hiệu quả còn khiêm tốn nên chỉ định giới hạn cho trẻ có nguy cơcao Trong điều kiện hiện nay ở Việt nam do chi phí đắt và không sẵn có nênkhông khuyến cáo sử dụng

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm nghiên cứu

Khoa Nhi – Bệnh viện Bạch Mai

2.2 Đối tượng nghiên cứu

Là các bệnh nhi được chẩn đoán VTPQ cấp, điều trị tại khoa nhi bệnhviện Bạch mai từ tháng 10/2014 đến tháng 12/2014

2.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán:

Theo hướng dẫn thực hành lâm sàng chẩn đoán và điều trị VTPQ củaHiệp hội nhi khoa Hoa Kỳ AAP (2006), chẩn đoán viêm tiểu phế quảnđược chấp nhận dựa trên những biểu hiện lâm sàng qua hỏi bệnh và thămkhám như sau:

- Dấu hiệu viêm long đường hô hấp trên xảy ra cấp tính như: ho, hắt hơi,

sổ mũi, ngạt mũi, có sốt hoặc không

- Khò khè

- Tiến triển trong 24 - 48 giờ có thể dẫn tới khó thở: thở nhanh nông, rútlõm lồng ngực, co kéo cơ liên sườn, phập phồng cánh mũi hoặc thậm chí tímtái, giảm độ bão hòa oxy trong máu

- Tuổi: dưới 2 tuổi

- Là đợt đầu tiên mắc bệnh

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

Loại ra khỏi nghiên cứu nhưng trường hợp:

- Khò khè từ lần thứ 2 trở đi

- Khò khè do các nguyên nhân khác: hen phế quản, dị vật đường thở,mềm sụn thanh quản, ho gà, chèn ép từ ngoài vào như hạch bạch huyết, tràongược dạ dày thực quản

- Suy hô hấp nặng phải thở máy

2.2.3 Chẩn đoán mức độ nặng của VTPQ:

Dựa trên thang điểm MCBS (Modified Cincinnati bronchiolitis score),

có thể phân loại mức độ nặng của bệnh nhi VTPQ khi vào viện làm 3 mức:

vùngKhò khè Không/Cuối thì

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (Randomized ControledClinical Trial)

2.2.1 Cỡ mẫu nghiên cứu:

Cỡ mẫu thuận tiện: mỗi nhóm gồm 30 bệnh nhân

Đánh giá chỉ số mAPI gợi ý mắc HEN:

- Có >= 4 lần khò khè ( > 24 giờ) trong 12 tháng gần đây, trong đó có tốithiểu 1 lần được bác sỹ xác nhận, và có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính hoặc

2 tiêu chuẩn phụ

- Tiêu chuẩn chính:

 Bố hoặc mẹ mắc hen phế quản

 Viêm da cơ địa

 Dị ứng với >= 1 loại dị nguyên đường hít (bụi nhà, lông chó, lông mèo, phấn hoa…)

- Tiêu chuẩn phụ:

 Khò khè khi gặp lạnh

 Tăng bạch cầu ưa acid (>= 4%)

 Dị ứng với thức ăn

- Làm thông thoáng đường thở (hút đờm dãi, hút dịch tị hầu)

- Đánh giá mức độ suy hô hấp, chỉ định thở oxy khi sp02 % < 90%

- Đánh giá mức độ mất nước, bù dịch khi có tình trạng thiếu dịch

mAPI (-)

- Khí dung Salbutamol 3 lần/ngày nếu test Salbutamol (+)

- Khí dung Natriclorid 3% (4ml/lần * 3 lần/ngày)

-Tiêu chuẩn ra viện:

- Có khả năng đảm bảo dịch bằng đường uống

- Sp02 > 95% (tay phải)

- Không có suy hô hấp

- Lâm sàng ổn định

- Có thể theo dõi sát và chăm sóc tại nhà

- Chỉ định kháng sinh khi có chỉ điểm nhiễm trùng kèm theo như: sốt ở trẻ < 1 tháng tuổi, procalcitonin tăng hoặc viêm phổi, viêm tai giữa, nhiễm khuẩn tiết niệu

THEO DÕI SÁT, CHĂM SÓC TẠI NHÀ VÀ HẸN TÁI KHÁM SAU 1-2 NGÀY

2.2.3 Sơ đồ nghiên cứu

Nhóm 1: điều trị VTPQ theo phác đồ

+ khí dung natriclorid 3% 3 lần/ngày

Nhóm 2: điều trị VTPQ theo phác đồ + khí dung natriclorid 0,9% 3 lần/ngày

Hỏi bệnh, khám bệnh, thu thập các số liệu dựa theo mẫu bệnh án NC,

vào ngày 1, ngày 2, ngày 3

So sánh hiệu quả điều trị giữa 2 nhóm,

sử dụng các thuật toán thống kê

Bệnh nhân < 2 tuổi, được chẩn đoán VTPQ cấp, nhập viện

Hỏi bệnh + khám bệnh + làm bệnh án theo mẫu nghiên cứu

vào thời điểm nhập viện (ngày 0)

Theo dõi các triệu chứng lâm sàng cho tới khi bệnh nhân ra viện,

và thu thập số liệu theo mẫu bệnh án NC

2.2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu:

Dựa trên từng mục tiêu nghiên cứu, ta có các chỉ tiêu tương ứng

Đặc điểm chung của quần thể nghiên cứu, lúc nhập viện

Tuổi (tháng): tuổi mắc bệnh

Giới

Bệnh lý nền kèm theo: bệnh phổi mạn tính của trẻ đẻ non, tim bẩm sinh

có biến đổi huyết động (tím, suy tim, tăng áp phổi), dị tật bẩm sinh (trisomy

21, bất thường hệ thần kinh – cơ, …), suy giảm miễn dịch

Thở nhanh so với tuổi: > 70 lần/phút (<6 tháng), > 60 lần/phút (6-12

Cân nặng lúc sinh (gram)

Triệu chứng lâm sàng: ho, khò khè, rút lõm lồng ngực

Thời gian hỗ trợ oxy (ngày)

Thời gian nằm viện (ngày)

Tác dụng phụ của biện pháp can thiệp: tim nhanh, tím, co giật, nôn,

buồn nôn …, là bất kỳ dấu hiệu nào bác sỹ nhận thấy và nghi ngờ là tácdụng phụ

2.2.5 Xử lý số liệu

Sử dụng phần mềm SPSS và các thuật toán thống kê phù hợp làm thước

đo độ hiệu quả của biện pháp điều trị

2.2.6 Sai số và hạn chế ảnh hưởng của sai số

- Đối tượng nghiên cứu có thể lẫn những bệnh nhân có cơn hen phế quảnđầu tiên  tiêu chuẩn lựa chọn chặt chẽ, tiêu chuẩn loại trừ rõ ràng

- Điểm MCBS tuy dựa trên những triệu chứng khách quan của bệnh nhânnhưng lại là nhận định chủ quan của thầy thuốc  kỹ năng phát hiện triệuchứng chính xác, nhất quán của người làm nghiên cứu.

- Thời gian nằm viện cũng bị ảnh hưởng bởi nhu cầu tâm lý của gia đìnhbên cạnh mức độ nặng của bệnh phải điều trị tại viện  giải thích tận tình vàhướng dẫn cặn kẽ cách theo dõi và chăm sóc bệnh nhân tại nhà cho bố mẹbệnh nhân

2.2.7 Đạo đức nghiên cứu:

- Lợi ích của biện pháp khí dung nước muối ưu trương 3% đã được lýgiải về mặt lý thuyết, được chứng mình bằng các thử nghiệm lâm sàng vàthực hành điều trị, có tác dụng loãng đờm, gây ho giải phóng đường thở, giảmtriệu chứng khò khè, giảm thời gian nằm viện, giảm chi phí điều trị cho bệnhnhân, giảm gánh nặng chi phí cho các bệnh nhân VTPQ trong ngân sách y tế

- Tác dụng phụ co thắt phế quản có thể xảy ra nhưng tỉ lệ thấp và mức độkhông nghiêm trọng, có thể xử trí được, đã được ghi nhận ở các nghiên cứutrước đây, tuy chưa có cơ chế giải thích rõ ràng Hiện tượng này (ho, ngừngthở, rít, tím), chỉ xảy ra ở những bệnh nhân có cơn hen phế quản đầu tiên vàđược chẩn đoán VTPQ Xử trí bằng khí dung thuốc dãn phế quản

- Đảm bảo sự đồng thuận tham gia nghiên cứu của bố mẹ bệnh nhântrước khi tiến hành nghiên cứu Bố mẹ bệnh nhân được giải thích đầy đủ vàcặn kẽ mục đích và qui trình nghiên cứu, lợi ích – nguy cơ khi tham gianghiên cứu Bố mẹ bệnh nhân có quyền tự nguyện rút khỏi nghiên cứu bất cứlúc nào

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm của nhóm đối tượng nghiên cứu

Bảng 3.1: Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu

x(sd): trung bình (độ lệch); n(%): giá trị tuyệt đối (phần trăm), XQ: phim

*: dựa trên bảng điểm Hướng dẫn điều trị VTPQ của Đại học Cincinnati (HoaKỳ) (2005)

Dựa trên số liệu thu được cho thấy nhóm chứng và nhóm nghiên cứu có

sự tương đồng nhau về độ tuổi, giới, tình trạng lâm sàng và cận lâm sàng củađối tượng nghiên cứu Sự khác nhau giữa 2 nhóm về mức độ khó thở (tần sốthở), mức độ nặng (điểm MCBS, bú kém, SpO2, nhu cầu hỗ trợ oxy) và tỉ lệmắc bệnh lý kèm theo (tim bẩm sinh, loạn sản phổi, dị ứng) đều không có ýnghĩa thống kê với p > 0.05

3.2 Nhận xét một số yếu tố nguy cơ liên quan đến mức độ nặng của bệnh

ở thời điểm nhập viện

Bảng 3.2: Mối liên quan giữa nhiễm RSV và mức độ nặng

Bảng 3.3: Mối liên quan giữa tuổi và mức độ nặng

và nặng tương ứng chỉ là 4 và 3 trẻ nên số lượng này chưa đủ để đánh giá ýnghĩa thống kê

Bảng 3.4: Mối liên quan giữa tuổi thai và mức độ nặng

Tỉ lệ bệnh nhân mắc VTPQ nặng ở nhóm có tuổi thai ≤ 34 tuần và ở

nhóm có tuổi thai ≥ 35 tuần không có sự khác biệt trong nghiên cứu này với p

> 0,05 Tương tự như trên thì số bệnh nhân mắc VTPQ nặng và trung bình ở

nhóm có tuổi thai ≤ 34 tuần tương ứng chỉ là 2 và 4 trẻ nên giá trị này quá nhỏ

Trong nghiên cứu này chúng tôi cũng không tìm thấy sự khác biệt giữa

tỉ lệ mắc VTPQ nặng giữa nhóm có cân nặng lúc sinh thấp < 2,5 kg và nhóm

có cân nặng lúc sinh bình thường ≥ 2,5 kg, với p > 0,05 Điều này cũng do chỉ

có 2 trẻ có cân nặng < 2,5 kg mắc VTPQ nặng và đây là con số chưa đủ sứcnặng để mang ý nghĩa thống kê

Bảng 3.6: Mối liên quan giữa bú mẹ và mức độ nặng

Không có sự khác biệt giữa tỉ lệ trẻ mắc VTPQ nặng ở nhóm được bú

mẹ trong 6 tháng đầu và không được bú mẹ trong 6 tháng đầu trong nghiêncứu của chúng tôi, với p > 0,05 Số lượng bệnh nhân không được bú mẹ trong

6 tháng đầu ở cả nhóm mắc VTPQ nặng và trung bình đều thấp, chỉ là 2 và 3cháu nên con số này chưa đủ giá trị thống kê

Bảng 3.7: Mối liên quan giữa hút thuốc lá “bị động” và mức độ nặng

Bảng 3.8: Mối liên quan giữa có anh chị em trong độ tuổi đi trẻ hoặc

đến trường và mức độ nặng