Đánh giá hiệu quả của phác đồ antagonist trong kích thích buồng trứng tại bệnh viện phụ sản hà nội

Gần đây, để khắc phục những bất lợi của GnRH đồng vận mà vẫn có hiệuquả ngăn ngừa đỉnh LH nội sinh sớm, GnRH đối vận GnRH antagonist đãbắt đầu được đưa vào sử dụng trong kích thích buồng

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vô sinh là vấn đề bức xúc hiện nay, chiếm tỷ lệ khá cao trên thế giớicũng như ở Việt Nam Vô sinh trên thế giới chiếm tỷ lệ khoảng 9%, theo tổchức Y tế Thế giới vô sinh ảnh hưởng đến khoảng 50 - 80 triệu phụ nữ trêntoàn thế giới và có khuynh hướng ngày càng gia tăng [1] Hiện nay vô sinhnằm trong chiến lược chăm sóc sức khỏe cộng đồng do ảnh hưởng rất lớn đếnhạnh phúc gia đình, tác động không nhỏ về mặt y tế và xã hội Tại Việt Nam,theo Nguyễn Viết Tiến (2010) tỷ lệ vô sinh chiếm 7,7% Có nhiều nguyênnhân dẫn đến vô sinh, trong đó vô sinh nam chiếm 25 - 40%, vô sinh nữchiếm 40 - 55% và 5 -10% không rõ nguyên nhân [2]

Sự ra đời của Louise Brown năm 1978, đứa trẻ đầu tiên được sinh rathành công từ kỹ thuật thụ tinh ống nghiệm là một bước đột phá trong điều trị

vô sinh, sự thành công của phương pháp này đã mang lại nhiều hy vọng và niềmvui cho các cặp vợ chồng bị vô sinh nói chung, đồng thời cũng tạo ra một bướcngoặt lớn trong điều trị vô sinh tại Việt Nam

Trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, kích thích buồng trứng là quy trình cơbản và đóng vai trò quan trọng trong thụ tinh ống nghiệm Mục đích của kíchthích buồng trứng là tăng số lượng nang noãn phát triển ở cả hai buồng trứng

và số noãn cần thiết, có nhiều phôi tốt để chuyển phôi và làm tăng tỷ lệ cóthai Tuy nhiên, một vấn đề lớn trong kích thích buồng trứng là sự xuất hiệncủa đỉnh LH gây hoàng thể hóa sớm, làm giảm chất lượng noãn và giảm tỷ lệ

có thai [3] Do đó việc ức chế đỉnh LH trong kích thích buồng trứng để làmthụ tinh ống nghiệm là một trong những bước tiến quan trọng trong các phác

đồ kích thích buồng trứng

Vào đầu những năm 1984 chất đồng vận (GnRH agonist) bắt đầu đượcđưa vào để ức chế tuyến yên nhằm tránh hiện tượng phóng noãn sớm khi kíchthích buồng trứng đã tạo ra một bước đột phá và làm tăng đáng kể tỷ lệ thànhcông của thụ tinh trong ống nghiệm

GnRH đồng vận kết hợp với gonadotropin hiện nay chủ yếu được dùngtheo phác đồ dài, với sự sử dụng GnRH đồng vận trong 10 - 14 ngày liên tục,sau đó kết hợp với FSH tái tổ hợp trong 14 ngày nữa đã có hiệu quả đến 99%trong phòng ngừa đỉnh LH nội sinh sớm, giúp thu được nhiều nang noãn trưởngthành có chất lượng tốt và tăng tỷ lệ có thai lâm sàng hơn so với không sử dụngGnRH đồng vận Tuy nhiên phác đồ dài cũng có một số nhược điểm như tổngliều gonadotropin sử dụng kích thích buồng trứng cao nên tăng giá thành điều trị,thời gian tiêm thuốc kéo dài và nguy cơ quá kích buồng trứng cao

Gần đây, để khắc phục những bất lợi của GnRH đồng vận mà vẫn có hiệuquả ngăn ngừa đỉnh LH nội sinh sớm, GnRH đối vận (GnRH antagonist) đãbắt đầu được đưa vào sử dụng trong kích thích buồng trứng làm thụ tinh ốngnghiệm Em bé đầu tiên được sinh ra sau sử dụng GnRH đối vận đã được báocáo ở Đức vào tháng 12/1993 [4], [5]

Ở Việt Nam tại trung tâm hỗ trợ sinh sản bệnh viện Phụ sản Hà nội từnăm 2009 cũng đã bắt đầu sử dụng GnRH đối vận để kích thích buồng trứngtrên một số bệnh nhân, thay thế phác đồ dài sử dụng GnRH đồng vận, nhằmgiảm căng thẳng, tiết kiệm thời gian và chi phí điều trị cho những trường hợpthụ tinh ống nghiệm

Vì vậy, với mong muốn có thể hiểu được một cách rõ ràng và cụ thểnhững ưu điểm và những mặt còn hạn chế của việc sử dụng phác đồAntagonist để từ đó có thể áp dụng một cách hợp lý nhất phác đồ Antagonist

trong thụ tinh ống nghiệm, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả của phác đồ Antagonist trong kích thích buồng trứng tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội” với các mục tiêu sau:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ Antagonist trong kích thích buồng trứng tại bệnh viện Phụ sản Hà Nội.

2 Nhận xét một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của phác đồ Antagonist trong thụ tinh ống nghiệm tại bệnh viện Phụ sản Hà Nội.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 VÔ SINH

1.1.1 Định nghĩa vô sinh

Vô sinh là tình trạng không có thai sau một năm chung sống vợ chồng

mà không dùng biện pháp tránh thai nào, đồng thời tần suất giao hợp ít nhất 2lần mỗi tuần Đối với phụ nữ trên 35 tuổi thì tính thời gian là 6 tháng Đối vớinhững trường hợp trong đó nguyên nhân vô sinh đã tương đối rõ ràng thì việctính thời gian không còn được đặt ra

Vô sinh nguyên phát là chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát làtrong tiền sử đã từng có thai ít nhất 1 lần Ngoài ra một số bệnh lý có thể dẫnđến vô sinh như buồng trứng đa nang, lạc nội mạc tử cung…

Vô sinh nữ là nguyên nhân hoàn toàn do người vợ, vô sinh nam là vôsinh có nguyên nhân hoàn toàn do người chồng

Vô sinh không rõ nguyên nhân là trường hợp khám và làm các xétnghiệm thăm dò kinh điển mà không phát hiện được nguyên nhân nào [6]

1.1.2 Tình hình và nguyên nhân vô sinh trên thế giới và trong nước

- Trên thế giới: Tùy từng nước mà tỷ lệ vô sinh thay đổi từ 8 - 18% cónơi lên đến 40% Về nguyên nhân vô sinh theo tổ chức y tế thế giới năm

1985, có khoảng 20% không rõ nguyên nhân, 80% có nguyên nhân trong đó

vô sinh nữ chiếm 40%, vô sinh nam chiếm 40%, và do cả hai là 20% [5],[6].Các nguyên nhân gây nên tình trạng vô sinh nữ là do rối loạn phóng noãn(30%), trong đó chủ yếu do buồng trứng đa nang, rối loạn chức năng vòi tửcung (30%), các rối loạn này xảy ra do dính vòi tử cung sau viêm nhiễm nhưnhiễm khuẩn lậu cầu, Chlammydia… Một số nguyên nhân khác gây nên vô

sinh là do bệnh lạc nội mạc tử cung, bất thường về giải phẫu, các kháng thểkháng tinh trùng và một số các yếu tố khác chưa được biết đến [7].

- Ở Việt Nam: Theo PGS Nguyễn Viết Tiến (2010) tỷ lệ vô sinh chiếm7,7% [4] Theo nghiên cứu của GS Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự tại Viện bảo

vệ bà mẹ và trẻ sơ sinh với đầy đủ các phương pháp thăm dò về độ thông củađường sinh dục nữ, về phóng noãn, về tinh trùng… thì tỷ lệ vô sinh nữ là55,4%, vô sinh nam 35,6% và vô sinh không rõ nguyên nhân là 10%

1.2 TRỤC DƯỚI ĐỒI TUYẾN YÊN BUỒNG TRỨNG

Để có phác đồ kích thích và thuốc phù hợp với sinh lý của phụ nữ, cácnhà khoa học đã dựa trên nguyên lý sự điều hòa hoạt động sinh dục nữ, sựphát triển nang noãn của buồng trứng trong chu kỳ kinh nguyệt

noãn, kích thích tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể, kíchthích tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết estrogen và progesterone.

1.2.3 Buồng trứng

Buồng trứng là tuyến sinh dục nữ gồm hai buồng trứng, nằm hai bên hốchậu, trọng lượng trung bình 8 - 12 g, trọng lượng của chúng thay đổi theochu kỳ kinh nguyệt Buồng trứng có hai chức năng chính: Chức năng ngoạitiết tạo noãn chín và chức năng nội tiết tạo các hormone sinh dục

Buồng trứng có rất nhiều nang noãn, số lượng các nang noãn này giảmrất nhanh theo thời gian Ở tuần 30 của thai nhi cả hai buồng trứng có khoảng6.000.000 nang noãn nguyên thủy nhưng đến tuổi dậy thì số lượng nang noãnchỉ còn 300.000 - 400.000 Trong suốt thời kỳ sinh sản của phụ nữ (khoảng

30 năm) chỉ có 400 nang noãn phát triển tới chín và phóng noãn hàng tháng[8] Nếu các nang này được thụ tinh muộn thì phôi được hình thành này cóthể bị đe dọa về sự phát triển [11]

Nang noãn được coi là 1 đơn vị hoạt động của buồng trứng cả vềphương diện sinh sản và phương diện nội tiết Các hormone của nang noãn vàcủa hoàng thể đủ để làm thay đổi nội mạc tử cung giúp cho phôi làm tổ, vànếu người phụ nữ không thụ thai thì cũng đủ gây ra kinh nguyệt [8], [11]

Hình 1.1: Vai trò của trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng

1.3 NANG NOÃN VÀ SỰ TRƯỞNG THÀNH NANG NOÃN.

1.3.1 Sự phát triển nang noãn

Quá trình phát triển nang noãn trung bình kéo dài 85 ngày, khoảng 3chu kỳ, thường chỉ có 1 nang noãn trưởng thành và phóng noãn trong mỗi chu

kỳ kinh Các nang noãn trải qua quá trình phát triển từ nang noãn nguyênthủy, nang sơ cấp, nang thứ cấp, nang trội và nang Graaf trước phóng noãn

Hình 1.2: Sự phát triển nang noãn chu kỳ kinh nguyệt

1.3.2 Sự hình thành và phát triển nang noãn

Sự phát triển của noãn là sự hình thành, lớn lên và trưởng thành củanoãn Quá trình này bắt đầu trong bào thai và kết thúc ở tuổi mãn kinh củangười phụ nữ, gồm 4 giai đoạn:

- Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự

di chuyển của tế bào mầm vào cơ quan sinh dục

- Sự gia tăng số lượng tế bào mầm bằng gián phân

- Sự giảm chất lượng di truyền bằng giảm phân

- Sự trưởng thành về cấu trúc và chức năng của nang

Nang Graff

Phóng noãn

Hoàn thể

Nang sơ cấp Nang nguyên thủy

Nang thứ cấp

1.3.3 Theo dõi sự phát triển nang noãn trong kích thích buồng trứng

Mục đích của KTBT là thu được số lượng nang noãn vừa đủ với chấtlượng tốt Trong quá trình KTBT việc theo dõi phát triển nang noãn nhằmmục đích:

- Dự đoán đáp ứng của buồng trứng với gonadotropin

- Theo dõi tác dụng làm trơ hóa tuyến yên của GnRH

- Theo dõi đáp ứng với kích thích buồng trứng, liều gonadotropin đangdùng có phù hợp để kích thích buồng trứng hiệu quả hay không

- Tránh hội chứng quá kích buồng trứng

- Chọn thời điểm thích hợp để tiêm hCG

* Các phương pháp theo dõi sự phát triển nang noãn :

1.3.3.1 Xét nghiệm nồng độ estradiol.

Xét nghiệm nồng độ estradiol là phương pháp chính để theo dõi đápứng của buồng trứng khi dùng gonadotropin ngoại sinh Có mối tương quangiữa nồng độ estradiol và sự phát triển nang noãn Trong những chu kỳ kíchthích buồng trứng, nồng độ estradiol là tổng hợp lượng estradiol của nhiềunang noãn đang phát triển không kể đến kích thước của các nang noãn, do đónồng độ estradiol chỉ phản ánh một cách tương đối chất lượng noãn Tuynhiên, khi kích thích buồng trứng trong TTON, để có được nang noãn trưởngthành thì nồng độ estradiol phải đạt được mức độ nhất định trước khi tiêmhCG [12], [13]

Để đánh giá sự phát triển nang noãn thường hay kết hợp giữa siêu

âm và xét nghiệm nồng độ estradiol, đặc biệt những trường hợp có nguy cơxảy ra hội chứng quá kích buồng trứng Đối với những bệnh nhân có tiênlượng đáp ứng kém với KTBT, xét nghiệm nồng độ estradiol vào ngày thứ

5 sau khi KTBT để phát hiện những trường hợp này và có hướng điều trị

thích hợp Đây là cách đơn giản để phát hiện liều rFSH ban đầu đã đủ đểKTBT có hiệu quả chưa.

1.3.3.2 Siêu âm

Siêu âm theo dõi số lượng, sự phát triển nang noãn và độ dày niêm mạc

tử cung Siêu âm theo dõi nang noãn trong những chu kỳ có KTBT kết hợpvới xét nghiệm nồng độ estradiol có thể giúp điều chỉnh liều gonadotropin vàphác đồ KTBT kịp thời để đạt được sự đáp ứng buồng trứng tối ưu và giảmthiểu các biến chứng, giúp tiến hành kỹ thuật TTON đúng thời điểm để đạtđược tỷ lệ thành công cao

Siêu âm giúp đánh giá độ dày niêm mạc tử cung, nhiều nghiên cứu chothấy tỷ lệ có thai cao ở những chu kỳ có độ dày niêm mạc tử cung dày hơn vàtăng phát triển nhanh hơn, độ dày niêm mạc tử cung mỏng được ghi nhận cóthai là 6 mm, nhưng khi độ dày niêm mạc tử cung > 14 mm thì tỷ lệ có thaicũng giảm

1.4 KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM

1.4.1 Định nghĩa

Thụ tinh trong ống nghiệm là chọc hút một hay nhiều noãn đã trưởngthành từ buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đã được lọc rửa) trong ốngnghiệm Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi tốt vàobuồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi [14], [15]

1.4.2 Các bước tiến hành trong TTON.

+ Dùng thuốc KTBT cho nhiều nang noãn phát triển và trưởng thành.+ Theo dõi sự phát triển và trưởng thành của các nang noãn bằng siêu

âm và kết hợp với định lượng estardiol huyết thanh Điều chỉnh liều thuốctránh các tác dụng không mong muốn

+ Chọc hút nang noãn qua đường âm đạo sau khi tiêm hCG 34-36h

+ Thu lượm noãn và đánh giá chất lượng noãn.

+ Lọc rửa tinh trùng cùng ngày với chọc hút noãn

+ Sau 3 - 4 giờ, mỗi noãn sẽ chuyển vào một giọt chứa khoảng 100.000 tinhtrùng/ml môi trường Nếu có chỉ định thì thực hiện ICSI vào thời điểm này

+ Theo dõi sự thụ tinh và phát triển của phôi trong những ngày sau.+ Đánh giá chất lượng phôi

+ Chuyển phôi tốt vào buồng tử cung sau khi thụ tinh 2 - 3 ngày, số phôitốt còn lại được trữ lạnh

+ Theo dõi và xét nghiệm chẩn đoán thai nghén sau chuyển phôi 2 tuần [14], [15]

1.4.3 Một số thuốc dùng để kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm

1.4.3.1 GnRH đồng vận (GnRH agonist)

GnRH đồng vận là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗipolypeptide gồm 10 acid amin tương tự như GnRH trong cơ thể người, tuy nhiênngười ta thay thế 2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10 Các GnRH đồng vận có tácdụng sinh học và thời gian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với GnRH trong cơthể [16], [17], [18]

GnRH đồng vận khi tiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăngtiết FSH, LH trong một thời gian ngắn Tuy nhiên nếu cho tiếp tục nó sẽ làmgiảm dần các chức năng và số lượng các thụ thể của GnRH ở tế bào, dẫn đếnviệc tuyến yên giảm đáp ứng với GnRH và giảm tiết FSH, LH Do đó việcdùng GnRH kéo dài phối hợp với FSH để KTBT sẽ giúp loại bớt các tác dụngkhông có lợi của LH [16], [17], [18]

Có 3 cách sử dụng GnRH đồng vận: Tiêm thuốc tác dụng kéo dài (1liều duy nhất); Tiêm liều thấp hàng ngày cho đến tận ngày tiêm hCG; Sử dụng

chế phẩm dưới dạng khí dung, loại này dễ sử dụng cho người bệnh nhưng ítđược ưa chuộng vì liều thuốc đưa vào không ổn định.

Các chế phẩm của GnRH đồng vận hiện có: Decapeptyl 0,1 mg,Decapeptyl Depot 3 mg, Suprefact 6mg/ml, Diphereline 0,1 mg [19]

* Tác dụng không mong muốn: Nóng bừng, suy nhược, khô âm đạo,nguy có loãng xương khi dùng kéo dài [19], [20]

1.4.3.2 Chất đối vận (GnRH antagonist) (GnRH đối vận)

Phân tử GnRH đối vận có cấu trúc tương tự phân tử GnRH nội sinh

nhưng nhiều vị trí acid amin bị thay đổi nhiều hơn Các chất đối vận GnRHkhông làm tăng tiết FSH và LH, ngược lại ức chế cạnh tranh với GnRH tạicác thụ thể làm ức chế tức thời hoạt động của tuyến yên, giảm tiết FSH và LHtrong vòng 6 – 8 giờ sau tiêm thuốc và sự chế tiết FSH và LH nội sinh sẽ bị

ức chế ngay Tuy nhiên, ưu điểm của GnRH đối vận so với GnRH đồng vận

là gây tác động tức thì và sự phục hồi của tuyến yên sau khi ngưng thuốc diễn

ra nhanh hơn [21], [22] Trong nghiên cứu này, GnRH đối vận được sử dụngvới biệt dược là Orgalutran (ganirelix) và Cetrotide (cetrorelix) Là các chấtđối vận thế hệ thứ ba được sử dụng vài năm gần đây với hiệu quả cao và tácdụng phụ thấp Liều hiện nay thường sử dụng là 0,25 mg mỗi ngày tiêm dướida

1.4.3.3 FSH nguồn gốc từ nước tiểu (hMG)

Các biệt dược của hMG hiện nay ở Việt Nam là Menogon, Pergonal,Humegon, IVF-M Tuy nhiên chế phẩm này có bất lợi là chứa LH có thể gâyhoàng thể hóa sớm và có chứa các protein không cần thiết Gần đây, FSHnguồn gốc từ nước tiểu dạng tinh chế cao như Fostimon, Menopur được dùng

để kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm, được đóng gói dạngống, tiêm bắp Ở mức tinh chế cao thì các protein trong nước tiểu được loạitrừ gần như hoàn toàn

1.4.3.4 Follicle Stimulating Hormon tái tổ hợp (rFSH)

Nước tiểu thường chứa nhiều tạp chất, không thể loại được hoàn toàntrong quá trình chiết xuất Người ta cũng lo ngại sự tạp nhiễm trong nước tiểungười trong quá trình thu thập, quản lý và chiết xuất gonadotropins Đầunhững năm 90, để đảm bảo nguồn cung cấp FSH ổn định phục vụ nhu cầu sửdụng ngày càng tăng, FSH tinh khiết được tổng hợp bằng công nghệ tái tổhợp đã được giới thiệu và đưa vào sử dụng trong kích thích buồng trứng Năm 1995, công ty Serono cho ra đời sản phẩm FSH tái tổ hợp đầu tiêntrên thị trường Follitropin α (Gonal –F) Năm 1996, công ty Organon cho rađời sản phẩm FSH tái tổ hợp thứ 2 là Follitropin β (Puregon) FSH tái tổ hợpđược sản xuất từ công nghệ DNA tái tổ hợp cấy trên các tế bào buồng trứngchuột Chinese Hamster FSH tái tổ hợp tinh khiết hơn, hoạt tính sinh học ổnđịnh hơn, an toàn và hiệu quả hơn so với FSH có nguồn gốc từ nước tiểu [23]

FSH tái tổ hợp: có 2 loại là follitropin α (Gonal-F) và foliitropin β(Puregon), đường tiêm dưới da và hàm lượng rất đa dạng từ 50 UI – 600 UI

FSH tái tổ hợp (rFSH) là thuốc được lựa chọn hàng đầu để kích thíchbuồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm ở Việt Nam và trên thế giới Sử dụngrFSH có tác dụng : (1) Kích thích sự phát triển nang noãn; (2) Tránh được LHngoại sinh, giảm sự xuất hiện đỉnh LH tránh được hiện tượng hoàng thể hóasớm vì vậy cải thiện được chất lượng nang noãn Liều lượng tùy thuộc vàotuổi, FSH cơ bản của chu kỳ, BMI, số nang noãn thứ cấp trên siêu âm, tiền sửđáp ứng buồng trứng, nguyên nhân vô sinh, đặc biệt là hội chứng buồng trứng

đa nang

Chống chỉ định trong các trường hợp: có khối u buồng trứng; khối u

vú; ở tử cung; ở tuyến yên hoặc vùng dưới đồi; có thai và cho con bú; ra máu

âm đạo không rõ nguyên nhân; nhạy cảm với bất kỳ thành phần nào củathuốc; suy buồng trứng nguyên phát; dị dạng sinh dục [23]

Tác dụng không mong muốn của gonadotrpins: (1) Quá kích buồng

trứng xảy ra khoảng 5 – 11% trên các bệnh nhân bị buồng trứng đa nang; (2)Phản ứng viêm tại chỗ (hiếm): sưng, đau, đỏ, ngứa; (3) Đa thai; (4) Nguy cơtắc mạch (hiếm), thường gặp ở người có tiển sử gia đình béo phì [23]

1.4.3.5 Human Chorionic Gonadotropin (hCG)

hCG là một gonadotripin do rau thai tiết ra, cấu trúc hóa học có chứachuỗi β hoàn toàn tương tự như LH vì vậy có thể gây đáp ứng tương tự như

LH lên nang noãn hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh hơn, nênthường được sử dụng thay thế LH để kích thích sự phát triển của noãn và gâyphóng noãn [16], [17]

hCG thường được cho vào thời điểm nang noãn đã phát triển tốt vàchuẩn bị phóng noãn Liều sử dụng thường 5.000 - 10.000 IU

hCG nguồn gốc từ nước tiểu có hàm lượng 1500 IU, 5000 IU, đóng góidạng bột pha với dung môi để tiêm bắp, chế phẩm hCG hiện có: Pregnyl(Organon), Profasi (Serono) [16], [17]

hCG được chỉ định để tạo ra sự trưởng thành cuối cùng của nang noãntrong kích thích buồng trứng để thụ tinh ống nghiệm hCG dùng với liều từ

5000 – 10000 IU Hút noãn được thực hiện sau khi tiêm hCG 34 – 36 giờ

1.4.3.6 LH tái tổ hợp (Lutropin alpha- Luveris)

Năm 2010 hãng Serono đã sản xuất ra Pergoveris là sự kết hợp giữafollitropin α (rFSH) tái tổ hợp với lutropin α tái tổ hợp (rLH) theo tỷ lệ 2:1 (150

IU rFSH: 75 IU rLH) Pergoveris được chỉ định trong kích thích buồng trứngtrên những bệnh nhân cần bổ sung LH

1.4.4 Một số phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm

Các thuốc kích thích buồng trứng được sử dụng nhằm đạt số lượngnang noãn trưởng thành tối đa trong một chu kỳ kích thích buồng trứng Sau

đó sử dụng hCG để kích thích giai đoạn phát triển cuối cùng của các nangnoãn, đồng thời dự tính được thời điểm chọc noãn Một số vấn đề lớn trongkích thích buồng trứng là sự xuất hiện của đỉnh LH gây hoàng thể hóa sớm vàlàm giảm chất lượng noãn Do vậy việc ức chế đỉnh LH trong kích thíchbuồng trứng để làm IVF là một trong những bước tiến lớn trong các phác đồkích thích buồng trứng [17].

1.4.4.1 Phác đồ gonadotropin đơn thuần

Việc sử dụng hMG hoặc FSH đơn thuần để kích thích buồng trứngtrong IVF hiện nay ít dùng do không kiểm soát được sự xuất hiện đỉnh LHsớm, có thể ảnh hưởng xấu đến hiệu quả kích thích buồng trứng và tỷ lệ thànhcông Vì vậy mà hiện nay các phác đồ kích thích buồng trứng trong IVF đềuphối hợp FSH với GnRH đồng vận hoặc đối vận

1.4.4.2 Phác đồ GnRH đồng vận + gonadotropins

Sử dụng FSH để kích thích sự phát triển của nang noãn Sử dụng GnRH

đồng vận để ngăn ngừa sự xuất hiện đỉnh LH sớm, hạn chế hoàn toàn hiệntượng phóng noãn và hoàng thể hóa sớm, làm tăng số noãn thu được trongmột chu kỳ và tỷ lệ noãn trưởng thành cao [24] Có hai phác đồ kích thíchbuồng trứng phổ biến đó là phác đồ ngắn và phác đồ dài

1.4.4.3 Phác đồ GnRH đối vận + Gonadotropin (Phác đồ Antagonist)

Phác đồ Gonadotropin phối hợp GnRH đối vận được áp dụng lâm sàng từnăm 2001 [25] và đã được ghi nhận một số mặt tích cực như thời gian tiêmthuốc ngắn, nguy cơ quá kích buồng trứng giảm nên phác đồ này ngày càngđược sử dụng nhiều hơn

- Bệnh nhân bắt đầu được tiêm FSH vào ngày 2 của chu kỳ kinh

- Liều FSH thay đổi từ 100 - 300 UI/ ngày, tùy thuộc vào tuổi, nội tiết cơbản, AFC, BMI

- Bổ sung GnRH đối vận 0,25 mg/ ngày khi có ít nhất 1 nang ≥ 14 mm

Chäc hótt no·n

8 - 10 ngµy

3 - 5ngµy

hCG (GnRHa) Nang ≥ 14mm

N2

FSH

ChuyÓn ph«i

Chäc hótt no·n

8 - 10 ngµy

3 - 5ngµy

hCG (GnRHa) N5 - N6 FSH

N2

GnRHanta

FSH

5 4 3 2 1

- Theo dõi sự phát triển nang noãn trên siêu âm và định lượng nội tiết

LH, E2

- Điều chỉnh liều FSH tùy thuộc vào số lượng nang noãn phát triển vànồng độ E2

- Tiêm hCG khi có ít nhất 2 nang lớn nhất có đường kính ≥ 17mm

- Chọc hút trứng được thực hiện 34 - 36 giờ sau khi tiêm hCG

* Ưu điểm:

+ Kích thích buồng trứng sử dụng GnRH đối vận giống với chu kỳ sinh lý hơn.+ Không có hiện tượng hình thành nang chức năng

+ Rút ngắn thời gian kích thích buồng trứng

+ Lượng thuốc ít hơn cũng như thời gian tiêm thuốc ít hơn so với phác

đồ dài

+ Có thể giảm quá kích buồng trứng

* Nhược điểm:

+ Sự phát triển các nang noãn có thể không đồng bộ

+ Nguy cơ có đỉnh LH sớm có thể tăng

+ Số lượng trứng thu được có khuynh hướng thấp hơn [25], [26]

 Lưu ý khi sử dụng phác đồ Antagonist

+ Khi có nguy cơ quá kích buồng trứng có thể dùng GnRH đồng vận gâytrưởng thành noãn thay thế cho hCG

+ GnRH đối vận làm tiêu hoàng thể nên bắt buộc phải hỗ trợ hoàng thểmột cách tích cực

+ Trên siêu âm thấy giảm thể tích buồng trứng, giảm số lượng nang noãnthứ cấp, giảm lượng máu đến mô đệm buồng trứng

+ Xét nghiệm sinh hóa: Tăng nồng độ FSH cơ bản > 12 - 15 UI/ ml, tăngnồng độ estradiol cơ bản > 75 - 80 pg/ ml, tỷ số FSH/ LH cơ bản tăng

Một số thông số để đánh giá đáp ứng kém với KTBT

+ Có < 4 nang noãn sau 6 ngày KTBT

+ Kích thước nang vào ngày thứ 6 thường là 10 - 12 mm

+ E2 < 500 pg/ ml sau 6 ngày KTBT

+ Khi được kích thích với phác đồ chuẩn

+ Liều FSH ≥ 300 IU/ ngày hoặc ≥ 3000 IU/ 1 chu kỳ

+ Thời gian KTBT 12 - 14 ngày

Hiện nay vẫn chưa có sự thống nhất trong y văn về khái niệm buồngtrứng đáp ứng kém, nhưng nhiều tác giả đã sử dụng một số tiêu chuẩn sau làmđịnh nghĩa cho buồng trứng đáp ứng kém:

- Có 4 nang noãn vào ngày tiêm hCG

- Hoặc hàm lượng E2 < 500pg/ml vào ngày tiêm hCG

 Xử trí với các trường hợp đáp ứng kém với KTBT.

- Tăng liều sử dụng gonadotropin ngoại sinh

- Không nên dùng phác đồ dài GnRH đồng vận

- Sử dụng viên thuốc tránh thai 3 tháng liên tục sau đó KTBT lại

- TTON với noãn của người hiến Đây là giải pháp hiệu quả cho cáctrường hợp đáp ứng kém và ở phụ nữ lớn tuổi

1.4.5.2 Đáp ứng buồng trứng tốt

- Có 5 – 14 nang noãn trưởng thành sau KTBT

- Nồng độ E2 ngày tiêm hCG > 1000 pg/ml

1.4.5.3 Hiện tượng quá kích buồng trứng

Hội chứng quá kích buồng trứng là một biến chứng thường gặp khiKTBT, trong đó chủ yếu là bệnh nhân sử dụng gonadotropin Ranh giới giữabuồng trứng đáp ứng tốt và buồng trứng quá kích là rất mong manh, đa số cáctrường hợp đáp ứng tốt đều có ít nhiều triệu chứng quá kích buồng trứng.Nguy cơ quá kích buồng trứng thường gặp ở những phụ nữ trẻ hoặc nhẹ cân,khi E2 > 3500 pg/ ml và buồng trứng có 35 nang thì có nhiều nguy cơ quákích buồng trứng khi cho hCG [18]

Đây là biến chứng thường gặp khi sử dụng thuốc kích thích buồng trứng,

là tình trạng đáp ứng quá mức của buồng trứng với thuốc kích thích, biểu hiện

là hiện tượng thoát dịch cấp tính ra khỏi lòng mạch vào các khoang thứ 3 của

cơ thể, kèm theo là sự to lên của buồng trứng với tần suất khoảng 25% cáctrường hợp kích thích buồng trứng trong TTON [19]

Phần lớn bệnh nhân quá kích buồng trứng thể nhẹ và vừa điều trị khỏi,không để lại di chứng Với các trường hợp nặng nếu được điều trị thích hợpthì thường khỏi bệnh sau 10 – 14 ngày Những bệnh nhân có thai thời giankhỏi bệnh thường kéo dài hơn [28]

Biện pháp điều trị chính là thăng bằng nước và điện giải Các tác giả đềuthống nhất là khuyến khích bệnh nhân uống nhiều nước, nên sử dụng nướcuống có điện giải, truyền dung dịch Natri Clorua 0,9% và truyền dung dịchcao phân tử [28].

1.4.5.4 Hoàng thể hóa sớm

Hoàng thể hóa sớm là hậu quả của việc tăng progesterone sớm trong phanang noãn, trước khi tiêm hCG để gây trưởng thành noãn Tỷ lệ hoàng thểhóa sớm xảy ra khoảng 5 – 30% chu kỳ TTON Hoàng thể hóa sớm đượcđánh giá bằng cách theo dõi nồng độ progesterone trong quá trình kíchthích buồng trứng [20]

Hoàng thể hóa sớm xảy ra khi có đỉnh LH sớm, hoàng thể hóa sớmkhông gây ra phóng noãn sớm nhưng ức chế sự phát triển tế bào hạt, sự pháttriển của noãn và sản xuất progesterone không phù hợp Các noãn chọc hútđược thường có chất lượng kém, tỷ lệ thụ tinh thấp và chất lượng phôi kém.Ngoài ra progesterone được chế tiết không đúng thời điểm làm ảnh hưởng đếnnội mạc tử cung thì tỷ lệ làm tổ thấp

1.4.6 Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả kích thích buồng trứng

Kết quả cuối cùng của kích thích buồng trứng là thu được nhiều noãnchất lượng tốt, điều này phụ thuộc vào một số yếu tố sau:

Khi tuổi tăng số lượng nang noãn giảm thể hiện qua hai buồng trứng nhỏhơn, số lượng nang noãn ít hơn, nồng độ FSH tăng và pha nang noãn ngắn lại

sẽ ảnh hưởng đến kết quả KTBT, chất lượng noãn kém làm ảnh hưởng đếnchất lượng phôi nên khả năng có thai giảm

Tỷ lệ vô sinh ở những phụ nữ trên 35 tuổi có thể tăng lên 30 – 50% càngtăng thêm nếu thời gian vô sinh kéo dài Những phụ nữ trên 40 tỷ lệ thànhcông thấp ngay cả khi số lượng nang noãn nhiều, ở lứa tuổi này số lượng nangnoãn không bù đắp được cho chất lượng noãn Ngược lại ở những phụ nữ trẻtuy số lượng nang noãn thấp hơn nhưng tỷ lệ có thai cao hơn vì chất lượngnoãn tốt hơn [21]

1.4.6.2 Chỉ số khối cơ thể (BMI)

BMI là một trong những yếu tố quan trọng để đánh giá đáp ứng buồngtrứng khi KTBT, được tính theo công thức: BMI = Cân nặng (kg)/ chiều cao xchiều cao (cm2) Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng BMI tăng sẽ làm tăng liềuFSH, tăng số ngày KTBT, thu được ít nang noãn lớn Những phụ nữ có chỉ sốkhối cơ thể < 18,5 kg/ m2 và tỷ mỡ trong cơ thể < 22% có nguy cơ rối loạnchức năng vùng dưới đồi [29], [30]

Tuy nhiên khi chỉ số khối cơ thể > 30 kg/ m2 thì khả năng có thai giảm đi

so với BMI trong giới hạn bình thường Khi BMI tăng dễ có hiện tượng đềkháng insulin, tăng androgen máu ảnh hưởng đến sự phát triển noãn, trưởngthành noãn, phát triển niêm mạc tử cung Có mối liên quan giữa hấp thu vàphân phối thuốc KTBT ở người có chỉ số khối cơ thể tăng Phụ nữ béo phìthường cần dùng nhiều gonadotropin nhưng số nang noãn phát triển ít, sốnoãn thu được ít hơn, chất lượng phôi kém hơn, tỷ lệ làm tổ thấp, tỷ lệ sẩythai cao nên tỷ lệ sinh sống thấp hơn [30], tỷ lệ thành công trong TTON chỉbằng một nửa so với phụ nữ có BMI bình thường [31] Béo phì và tăng insulinmáu có mối liên quan với nhau khoảng 40 – 50% phụ nữ bị hội chứng buồng

trứng đa nang có quá cân Ian D.Cook ở Anh (2006) khuyên để TTON đạtkết quả tốt thì 19 < BMI < 30 trước khi KTBT.

1.4.6.3 Thời gian vô sinh

Thời gian vô sinh càng dài thì tỷ lệ có thai càng giảm Khi thời gian vôsinh từ 3 - 5 năm thì tỷ lệ sinh sống là 19,5% trên mỗi chu kỳ chuyển phôi.Mặt khác thời gian vô sinh càng tăng thì càng làm ảnh hưởng đến tâm lý, cóthể gây trầm cảm làm rối loan trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng do đóảnh hưởng đến kết quả KTBT [32], [33]

1.4.6.5 Nồng độ FSH cơ bản

FSH cơ bản được xét nghiệm vào ngày 2 - 3 của vòng kinh là yếu tố tiênlượng hữu ích và quan trọng Khi nồng độ FSH cơ bản của vòng kinh > 10IU/ L là có hiện tượng giảm nang noãn còn lại của hai buồng trứng (dự trữbuồng trứng), nồng độ FSH cơ bản càng tăng thì đáp ứng với KTBT cànggiảm, tỷ lệ có thai giảm khi nồng độ FSH > 20 IU/ L và không thể có thai khiFSH > 25 IU/ L [34], nồng độ FSH cơ bản không đánh giá trực tiếp được dựtrữ buồng trứng vì còn liên quan đến nồng độ inhibin- B huyết thanh [35].Nồng độ FSH cơ bản có thể bị sai lệch nên có thể kết hợp nồng độ E2 với nồng

độ FSH do mức biến thiên nồng độ FSH trong chu kỳ là rất lớn, để phân biệtđáp ứng bình thường hay đáp ứng kém Bình thường nồng độ E2 ở mức cơ bản

từ 60 - 80 pg/ ml [36] Khi nồng độ E2 cơ bản tăng có thể tiên lượng buồngtrứng đáp ứng kém mặc dù FSH cơ bản bình thường Những trường hợp nồng

độ FSH > 40 IU/ L là giai đoạn mãn kinh

1.4.6.6 Nồng độ estradiol cơ bản

Nồng độ estradiol cơ bản được xét nghiệm vào ngày 2 - 3 của vòng kinhcũng là một yếu tố có thể dự đoán được kết quả KTBT và ảnh hưởng đến kếtquả KTBT Tỷ lệ hủy bỏ chu kỳ trong TTON tăng khi nồng độ estradiol > 80 pg/

ml hay thấp < 20 pg/ ml [36], tỷ lệ có thai giảm khi nồng độ estradiol > 80pg/ml

và tỷ lệ hủy chu kỳ tăng lên 56% Nồng độ estradiol cơ bản cao có thể do giảm

dự trữ buồng trứng, nang cơ năng tồn tại từ chu kỳ trước, những trường hợpbuồng trứng đa nang

+ Sự hình thành các nang cơ năng có thể gây ảnh hưởng đến quá trìnhtuyển mộ noãn trong chu kỳ điều trị dẫn đến đáp ứng kém với thuốc KTBT.+ Khi người phụ nữ giảm dự trữ buồng trứng có thể biểu hiện bằng phanang noãn ngắn lại nên sẽ tăng chiêu mộ nang noãn và nồng độ estradiol tăng.Khi dự trữ buồng trứng giảm sẽ ảnh hưởng đến kết quả KTBT

Nồng độ estradiol cơ bản thường được kết hợp với nồng độ FSH cơ bản

để đánh giá dự trữ buồng trứng như sau:

Bảng 1.1: Nồng độ nội tiết cơ bản của vòng kinh [37]

1.4.6.7 Số lượng nang noãn thứ cấp (AFC)

Siêu âm đầu dò âm đạo vào ngày 3 vòng kinh để xác định số lượng nangnoãn thứ cấp nhằm xác định số lượng nang noãn ở cả hai buồng trứng ở một

độ tuổi bất kỳ Số lượng nang noãn thứ cấp là dấu hiệu tiên đoán tốt nhất kếtquả KTBT trong TTON, bởi vì các nang nhỏ có kích thước từ 2 - 6 mm sẽgiảm theo tuổi Giảm thể tích buồng trứng biểu hiện ban đầu là các nang noãnthứ cấp giảm Theo Candido Tomas và cộng sự khi số lượng nang noãn thứcấp < 5 nang thì đáp ứng kém, 5 - 10 nang đáp ứng với KTBT bình thường, >

15 nang giống như buồng trứng đa nang [38]

1.4.6.8 Anti – Mullerian hormone (AMH)

AMH là một glycoprotein và được tiết trực tiếp bởi các tế bào hạt của nangnoãn Nồng độ AMH cho biết số lượng và chất lượng nang noãn hiện có trongbuồng trứng, hay còn gọi là dự trữ buồng trứng Mức dự trữ buồng trứng càng tốtthì khả năng sinh noãn của buồng trứng càng cao và ngược lại [39], [40]

AMH là xét nghiệm có thể làm vào bất kỳ ngày nào của chu kỳ kinh.Dựa vào biểu đồ về mối tương quan giữa nồng độ AMH và tuổi sẽ cho biếtgiá trị AMH của bệnh nhân ở mức bình thường hay không Nồng độ AMH ởcác lứa tuổi khác nhau có ý nghĩa khác nhau [41]

Giá trị của AMH bình thường:

- AMH bình thường: 5 - 15 pmol/l

- AMH cao > 15 pmol/l

- AM H thấp < 5 pmol/l

Seifer và cộng sự (2002) là người đầu tiên báo cáo có mối liên quangiữa nồng độ AMH và đáp ứng buồng trứng với gonadotropin Phụ nữ cónồng độ AMH ở đầu chu kỳ cao hơn thì có số lượng noãn thu được sau chọchút nhiều hơn từ đó tăng tỷ lệ thành công trong TTON

AMH có thể giúp đánh giá khả năng sinh sản của buồng trứng qua đógiúp tiên lượng được khả năng có con của phụ nữ [39] Trong tương lai, cácnghiên cứu về AMH và đáp ứng buồng trứng sẽ giúp các bác sỹ lâm sàng xácđịnh liều thuốc kích thích buồng trứng phù hợp cho từng bệnh nhân để manglại hiệu quả điều trị cao nhất

1.4.6.9 Liều FSH ban đầu

Liều FSH ban đầu là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởngđến kết quả KTBT Với liều FSH ban đầu phù hợp buồng trứng sẽ có đượckết quả đáp ứng tối ưu Liều FSH ban đầu thông thường từ 150 – 250 IU/ngày tùy theo từng phác đồ đã được chứng minh qua rất nhiều nghiên cứu.Liều FSH ban đầu dựa vào tuổi, cân nặng, xét nghiêm nội tiết, AFC và tiền sửđáp ứng của buồng trứng đối với những lần KTBT trước [42]

 Đánh giá chất lượng phôi: Tiêu chuẩn Ariff Bongso [43]

Dựa vào tỷ lệ các mảnh vỡ bào tương (fragment), tốc độ phân chia củaphôi và độ đồng đều của các tế bào:

 Phôi độ 3: có 4-5 tế bào vào ngày thứ 2 hoặc có 7-8 tế bào vào ngàythứ 3, các tế bào đồng đều, không có mảnh vỡ (fragment) hoặc tỷ lệ mảnh vỡ(fragment) < 10%

 Phôi độ 2: có 3- 4 tế bào vào ngày thứ 2 hoặc có 6-8 tế bào vào ngàythứ 3, các tế bào không đồng đều hoặc tỷ lệ mảnh vỡ (fragment) lớn hơn 10%

và 88 chu kỳ sử dụng GnRH đối vận, kết quả cho thấy không có sự khác biệt

về thời gian, số lượng thuốc, số noãn, tuy nhiên tỷ lệ làm tổ và thai lâm sàng

cao hơn ở nhóm dùng phác đồ Antagonist Nghiên cứu cũng cho thấy sử dụngphác đồ Antagonist làm cải thiện tỷ lệ có thai trên bệnh nhân lớn tuổi đã thấtbại ở những lần IVF trước khi kích thích buồng trứng bằng phác đồ dài [44] Nhiều nghiên cứu đã chứng minh khi kích thích buồng trứng sử dụng GnRHđối vận giống với chu kỳ sinh lý hơn Không có hiện tượng hình thành nangchức năng Rút ngắn thời gian kích thích buồng trứng Lượng thuốc ít hơncũng như thời gian tiêm thuốc ít hơn so với phác đồ dài Có thể tránh gần nhưhoàn toàn quá kích buồng trứng.

Tại Việt Nam cũng đã có những nghiên cứu đánh giá hiệu quả của phác đồAntagonist trong thụ tinh ống nghiệm tại bệnh viện Phụ Sản TW 2012 của tác giảPhạm Thúy Nga cho thấy tỷ lệ có thai là 37,1% [22], tỷ lệ này được đánh giá làtương đối cao so với thành công của thụ tinh ống nghiệm

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu các bệnh nhân nữ vô sinh có chỉ định kích thích buồng trứngbằng phác đồ Antagonist trong thụ tinh ống nghiệm tại trung tâm HTSS bệnh việnPhụ sản Hà nội từ 1/1/2014 đến 30/7/2014

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân có chỉ định thụ tinh ống nghiệm (IVF – ICSI) và kíchthích buồng trứng bằng phác đồ Antagonist

- Tinh dịch đồ chồng bình thường

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Các bệnh lý có liên quan đến trục vùng dưới đồi: Suy vùng dưới đồi,suy tuyến yên

- Các bệnh lý như khối u buồng trứng, suy buồng trứng …

- Các bệnh lý ở tử cung: U xơ tử cung,

- Các bệnh lý liên quan đến nội tiết: Bệnh tuyến giáp, đái tháo đường

- Những trường hợp cho nhận noãn

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu: mô tả - tiến cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Cỡ mẫu nghiên cứu

α : = 0,05

Z =1,96 (Hệ số tin cậy)

€ = 0,2: độ sai lệch kết quả tương đối

n = 79,7 n chọn là 80 bệnh nhân

Mô tả tiến cứu Chúng tôi chọn cỡ mẫu cho nghiên cứu là : 80

2.2.2 Nội dung và các biến số nghiên cứu

2.2.2.1 Các biến số về đặc điểm bệnh nhân

- Tuổi

- BMI

- Thời gian vô sinh

- Nguyên nhân vô sinh

- Loại vô sinh

- Nồng độ FSH, LH, E2 cơ bản

- Nồng độ AMH

- Số nang thứ cấp (AFC)

2.2.2.2 Các biến số về đặc điểm chu kỳ thụ tinh ống nghiệm

- Liều FSH ban đầu

- Tổng liều rFSH sử dụng

- Tổng số ngày sử dụng GnRH antagonist

- Nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG

- Nồng độ LH vào ngày tiêm hCG

- Nồng độ progesterone ngày tiêm hCG

- Độ dày niêm mạc vào ngày tiêm hCG

- Đáp ứng với kích thích buồng trứng

- Số noãn thu được sau chọc hút

- Tình trạng kết quả thai: (thai sinh hóa, thai lâm sàng, thai tiến triển)

2.3 CÁC BƯỚC THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU

2.3.1 Quy trình kích thích buồng trứng bằng phác đồ Antagonist

- rFSH bắt đầu dùng vào ngày 2 chu kỳ kinh ( Puregon, Gonal –F) với

liều trung bình từ 150 – 300 IU/ ngày tùy từng đối tượng cụ thể

Chäc hótt no·n

8 - 10 ngµy

3 - 5ngµy

hCG (GnRHa) Nang ≥ 14mm

N2

FSH

Hình 1.13 Sơ đồ phác đồ sử dụng antagonist cố định [25]

- Khi có ít nhất 2 nang ≥ 18 mm thì gây trưởng thành noãn bằng tiêmhCG 5000 IU - 10 000 IU

- Chọc hút noãn sau tiêm hCG 34 - 36 giờ và lọc rửa tinh trùng

- Kiểm tra thụ tinh là khoảng 17± 1 giờ sau khi thực hiện IVF

- Đánh giá phôi ngày 2 được thực hiện vào khoảng 44 ± 1 giờ sau khithực hiện IVF

- Đánh giá phôi ngày 3 được thực hiện vào khoảng 68 ± 1 giờ sau khithực hiện IVF

- Đánh giá phôi ngày 5 được thực hiện vào khoảng 116 ± 1 giờ sau khithực hiện IVF

- Chuyển phôi vào buồng tử cung

Chọn một số phôi tốt chuyển vào ngày 2, ngày 3, hoặc ngày 5 Các phôicòn dư sẽ đem trữ lạnh, để dành cho chuyển phôi đông lạnh sau này

2.3.2 Quy trình chọc hút noãn và nuôi cấy phôi.

Tinh trùng của bệnh nhân được lấy vào lọ vô trùng không độc trong ngàychọc hút trứng Bệnh nhân phải kiêng giao hợp trước đó 3 - 5 ngày Mẫu saukhi xuất tinh để ly giải trong 20 - 30 phút ở 37 0C Sau khi ly giải mẫu đượcđánh giá mật độ tinh trùng và độ di động tinh trùng theo WHO năm 2010 Với

ChuyÓn ph«i

Chäc hótt no·n

8 - 10 ngµy

3 - 5ngµy

hCG (GnRHa) N5 - N6 FSH

N2

GnRHanta

FSH

5 4 3 2 1

mẫu bình thường tinh trùng được xử lý bằng quay ly tâm trong môi trườngthang nồng độ SpermGrad, Sau đó rửa lại bằng SpermRinse và cuối cùng bơilên trong 1,5 ml môi trường IVF (Vitrolife- Thụy Điển) Với mẫu kém (mật

độ tinh trùng < 10x106/ ml, không có tinh trùng loại A) thì không cần rửa lạibằng SpermRinse mà rửa bằng IVF để lấy cặn làm ICSI

Trứng được đánh giá thụ tinh sau khi sau khi cho tiếp xúc với tinh trùng12- 14 giờ đối với ICSI và 16 -18 giờ đối với IVF đơn thuần Đánh giá chấtlượng phôi vào ngày thứ 2 (Sau 48 h chọc hút) để giữ lại một số cho chuyểnphôi tươi, các phôi còn dư sẽ được đem đông lạnh

Bảng 2.1 Giá trị tối thiểu của tinh dịch đồ theo WHO 2010 [46]

2.3.3 Quản lý sau chuyển phôi

+ Progesteron đặt âm đạo 600 mg/ ngày ( Utrogestan)

+ Progesteron tiêm 50 mg/ngày

- Sau 14 ngày chuyển phôi định lượng β hCG Nếu có thai sẽ duy trì liềutrên đến 7 tuần Sau 7 tuần bệnh nhân chỉ dùng estradiol uống và đặtprogesterone đến 12 tuần, giảm liều và dừng thuốc khi thai được 14 tuần

2.4 CÁC TIÊU CHUẨN LIÊN QUAN ĐẾN NGHIÊN CỨU

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng với KTBT

1 Có đáp ứng với KTBT: kết quả tối thiểu phải đạt được

+ Có ít nhất 2 nang ≥ 18 mm, hay 1 nang ≥ 18mm và 2 nang ≥17 mm.+ Đối với mỗi nang ≥ 14mm có nồng độ E2 > 200 pg/ ml

+ Nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG > 1000 pg/ ml

2 Đáp ứng kém với buồng trứng:

+ Nồng độ E2 vào ngày thứ 6 sau KTBT, 500 pg/ ml

+ Có < 4 nang noãn vào ngày tiêm hCG

3 Quá kích buồng trứng

+ Khi E2 > 4000 pg/ ml và hai bên buồng trứng > 35 nang thì có nguy

cơ QKBT khi cho hCG

Bảng 2.2 Gonal (1989) đã phân loại HC QKBT làm 3 mức [28] Phân loại Phân độ Kích thích BT

trên siêu âm Triệu chứng

Nặng 4 >12cm Độ 3 + cổ chướng trên lâm

sàng, tràn dịch màng phổi vàkhó thở nhiều

tích, thiểu niệu

 Tiêu chuẩn độ dày niêm mạc tử cung

- Phân độ dày niêm mạc tử cung làm 3 nhóm khác nhau: Độ dày NMTC

< 8 mm, từ 8 - 14 mm và > 14 mm

- Lấy độ dày NMTC ≥ 8 mm để đánh giá khả năng làm tổ của phôi trong BTC

 Tiêu chuẩn đánh giá có thai.

- Xác định có thai sinh hóa bằng β hCG:

+ Xét nghiệm sau 2 tuần chuyển phôi nếu > 25 mIU/ ml là có thai

+ Xác định có thai lâm sàng bằng siêu âm đầu dò âm đạo sau chuyểnphôi 4 tuần Xác định có thai lâm sàng khi siêu âm thấy ít nhất có 1 túi thaitrong buồng tử cung và hoạt động tim thai

 Tiêu chuẩn đánh giá chỉ số khối cơ thể

Chỉ số khối cơ thể

BMI = Cân nặng (kg)/ {Chiều cao(m)}2

- Nhẹ cân khi BMI < 18,5 kg/m2

- Bình thường khi BMI từ 18,5 đến 22,9 kg/ m2

- Thừa cân khi BMI ≥ 23kg/ m2

- Nhóm tăng nguy cơ thừa cân từ 23- 24,9 kg/ m2

- Béo phì độ I: 25 - 29,9 kg/ m2

- Béo phì độ II: ≥ 30 kg/ m2

2.5 XỬ LÝ SỐ LIỆU

- Các số liệu được thu thập và xử lý trên chương trình SPSS 16.0

- Tính các tỷ lệ, giá trị trung bình, độ lệch chuẩn

- Các giá trị trung bình được biểu diễn dưới dạng X ± SD

- So sánh sự khác biệt giữa các tỷ lệ bằng 2 Test T - Test

- p < 0,05 biểu thị sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

2.6 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

Tất cả các hoạt động nghiên cứu này đều được tiến hành tại bệnh việnPhụ sản Hà Nội và đều tuân thủ nghiêm ngặt các quy định, nguyên tắc chuẩnmực về đạo đức nghiên cứu y sinh học của Việt Nam

Nghiên cứu này không gây nguy hiểm và tác dụng xấu cho người bệnh.Mẫu nghiên cứu bao gồm các câu hỏi phỏng vấn người bệnh, thăm khám lâmsàng, cuối cùng là điều trị

Tất cả người bệnh đều tự nguyện tham gia nghiên cứu và họ có thể dừngkhông tham gia bất kỳ lúc nào vì một lý do nào đó

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 3.1.1 Đặc điểm tuổi vợ

3.1.2 Đặc điểm loại vô sinh

Bảng 3.1 Đặc điểm loại vô sinh

3.1.3 Đặc điểm về nguyên nhân vô sinh do vợ

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm về nguyên nhân vô sinh do vợ

Nguyên nhân do tắc vòi tử cung chiếm đa số với tỷ lệ 78,6%, thấp nhất

là nguyên nhân do buồng trứng đa nang

3.1.4 Đặc điểm về thời gian vô sinh

Biểu đồ 3.3 Đặc điểm về thời gian vô sinh

Thời gian vô sinh trung bình là 4,3 năm, trường hợp lâu nhất là 20 năm

3.1.5 Đặc điểm về chỉ số khối cơ thể ( BMI) của vợ

Bảng 3.2 Đặc điểm về chỉ số khối cơ thể (BMI) của vợ

Chỉ số khối cơ thể của nhóm đối tượng nghiên cứu từ 18,5 - 22,9 chiếm

tỷ lệ cao nhất 80%

3.1.6 Đặc điểm về số lượng nang noãn thứ cấp (AFC)

Bảng 3.3 Đặc điểm về số lượng nang noãn thứ cấp

3.1.7 Đặc điểm nồng độ nội tiết cơ bản

Bảng 3.4 Đặc điểm nồng độ nội tiết cơ bản Các hormone

3.1.8 Đặc điểm giá trị AMH

Bảng 3.5 Đặc điểm giá trị AMH

3.2 ĐẶC ĐIỂM CHU KỲ

3.2.1 Liều FSH ban đầu

Bảng 3.6 Liều FSH ban đầu

3.2.4 Đánh giá nồng độ E2 ngày tiêm hCG

Định lượng nồng độ E2 ngày tiêm hCG cho thấy nhóm có nồng độ từ

1001 – 3000 pg/ml chiếm tỷ lệ cao nhất với 40%

3.2.5 Đánh giá về độ dày niêm mạc tử cung ngày tiêm hCG

Độ dày niêm mạc tử cung

Biểu đồ 3.4 Đánh giá về độ dày niêm mạc tử cung ngày tiêm hCG

Nhóm có độ dày niêm mạc tử cung từ 8-14 mm chiếm tỷ lệ cao nhất.Niêm mạc tử cung trung bình của các đối tượng nghiên cứu vào ngày tiêmhCG là 11,98 ± 4,74mm

3.3 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ ANTAGONIST

3.3.1 Đánh giá kết quả đáp ứng với kích thích buồng trứng

Bảng 3.10 Đáp ứng với kích thích buồng trứng Nhóm