ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ vú tái PHÁT DI căn BẰNG PHÁC đồ PACLITAXEL CARBOPLATIN

NCCN National Comprehensive Cancer NPI Nottingham Prognostic Index Chỉ số tiên lượng Nottingham Parli Paclitacxel Thuốc Paclitaxel PET/CT Positron Emission Tomography/ Computerized Tomo

NGUYỄN VIẾT BÌNH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ

UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT DI CĂN BẰNG PHÁC ĐỒ PACLITAXEL - CARBOPLATIN

Chuyên ngành: UNG THƯ

Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Trần Văn Thuấn, Phó Giám đốc, Viện trưởng Viện Nghiên cứu Phòng chống Ung thư, Trưởng Khoa Nội 2 Bệnh viện K, người thầy đã hết lòng giúp

đỡ, dìu dắt và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu - Phó Giám đốc Bệnh viện K, Trưởng Bộ môn Ung thư trường Đại học Y Hà Nội, PGS.TS Nguyễn Đại Bình - Phó Giám đốc, Trưởng Khoa Ngoại cơ sở Tam Hiệp Bệnh viện K, TS Lê Văn Quảng - Phó Trưởng Bộ môn Ung thư và các thầy, cô giáo

Bộ môn Ung thư Trường đại học Y Hà Nội đã tận tình giúp đỡ, truyền thụ các kiến thức và kinh nghiệm quý báu cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng uỷ - Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, Đảng uỷ - Ban Giám đốc Bệnh viện Hữu nghị Đa khoa Nghệ An đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin trân trọng cảm ơn các bác sỹ, điều dưỡng viên Khoa Nội 2 - Bệnh viện K đã tạo nhiều điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, làm việc và thực hiện nghiên cứu tại Khoa.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới công lao sinh thành, dưỡng dục của Cha, Mẹ,

sự động viên giúp đỡ của các anh, chị, em và người thân trong gia đình Tôi xin gửi tất cả tình yêu thương và lòng biết ơn tới vợ và con gái, những người luôn sát cánh bên tôi, động viên, chia sẻ, gánh vác các công việc gia đình giúp tôi yên tâm học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Xin trân trọng cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

Tôi cũng xin gửi lòng biết ơn chân thành của mình tới những người bệnh đã đồng ý và giúp đỡ tôi thực hiện nghiên cứu này.

Nguyễn Viết Bình

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, do chínhtôi thực hiện Các số liệu, kết quả được nêu trong luận văn này là trung thực

và chưa được công bố trong bất kỳ một công trình nào khác

Hà Nội, ngày 16 tháng 12 năm 2013

Tác giả

Nguyễn Viết Bình

AIs Aromatase Inhibitors Các chất ức chế men Aromatase

AJCC American Joint Committee on

Carbo Carboplatin Thuốc Carboplatin

EGFR Epidermal Growth Factor

ESMO European Society for Medical

GnRH Gonadotropin-releasing Hormone Hóc môn bài tiết Gonadotropin

HER2 Human Epidermal Growth Factor

Receptor 2

Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô 2

NCCN National Comprehensive Cancer

NPI Nottingham Prognostic Index Chỉ số tiên lượng Nottingham

Parli Paclitacxel Thuốc Paclitaxel

PET/CT Positron Emission Tomography/

Computerized Tomography Kỹ thuật ghi hình bằng máy PET kếthợp với CT

RECIST Response Evaluation Criteria in

Solid Tumors Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng trên các khối u đặc

SERM Selective Estrogen Receptor

Modulators Các chất điều chỉnh chọn lọc trên thụ thể Estrogen

SPECT Single Photon Emission Computed

TNM Tumor, Node and Metastasis Hệ thống phân chia giai đoạn trong

ung thư theo Khối u, Hạch vùng và

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học 3

1.2 Sinh lý tuyến vú 5

1.3 Chẩn đoán UTV 6

1.3.1 Chẩn đoán xác định 6

1.3.2 Đánh giá giai đoạn bệnh 7

1.3.3 Chẩn đoán mô bệnh học 7

1.4 Quan điểm hiện đại về các phân nhóm của UTV 8

1.4.1 Hệ thống phân nhóm mới của UTV 8

1.4.2 Ứng dụng phân loại mới trong điều trị hệ thống 9

1.5 Các yếu tố tiên lượng trong UTV 11

1.5.1 Kích thước và vị trí u 11

1.5.2 Tình trạng hạch nách 11

1.5.3 Thể mô bệnh học 12

1.5.4 Độ mô học 12

1.5.5 Thụ thể Estrogen và Progesteron 13

1.5.6 Tình trạng bộc lộ HER2 14

1.5.7 Sự tăng sinh tế bào 16

1.5.8 Một số yếu tố kết hợp trong tiên lượng 16

1.5.9 Các yếu tố tiên lượng khác 17

1.6 Điều trị UTV 17

1.7 UTV tái phát di căn sau điều trị 18

1.7.1 Các vị trí tái phát di căn thường gặp trong UTV 18

1.7.2 Điều trị hệ thống UTV tái phát di căn 20

1.8 Tác dụng của hóa chất trên tế bào 24

1.9 Đặc điểm các thuốc sử dụng trong nghiên cứu 26

1.9.1 Paclitaxel 26

1.9.2 Carboplatin 27

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu 30

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 30

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 31

2.2 Phương pháp nghiên cứu 31

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 31

2.2.2 Thu thập thông tin 32

2.3 Các bước tiến hành 32

2.3.1 Thu thập thông tin, đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị 32

2.3.2 Tiến hành điều trị 33

2.3.3 Đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính 35

2.4 Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 35

2.4.1 Đánh giá toàn trạng theo thang ECOG 35

2.4.2 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST 1.1 36

2.4.3 Tiêu chuẩn phân loại TNM và giai đoạn 37

2.4.4 Phân độ độc tính của thuốc theo tiêu chuẩn của WHO 40

2.5 Xử lý số liệu 41

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu 41

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng UTV tái phát di căn 43

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 43

3.1.2 Một số yếu tố liên quan đến tái phát di căn sau điều trị 51

3.2 Đánh giá kết quả của phác đồ điều trị 53

3.2.1 Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị 53

3.2.2 Đánh giá đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan 55

3.3 Đánh giá một số độc tính của phác đồ 57

3.3.1 Độc tính trên hệ tạo huyết 57

3.3.2 Độc tính ngoài hệ tạo huyết 61

4.1.1 Tuổi bệnh nhân 64

4.1.2 Phân loại giai đoạn bệnh ban đầu 64

4.1.3 Thời gian, vị trí xuất hiện tái phát di căn 65

4.1.4 Đặc điểm di căn xương 66

4.1.5 Đặc điểm di căn phổi 66

4.1.6 Đặc điểm di căn gan 67

4.1.7 Đặc điểm cận lâm sàng 68

4.1.8 Phân tích một số yếu tố liên quan đến tái phát di căn sau điều trị 70

4.2 Đánh giá kết quả của phác đồ điều trị 74

4.2.1 Đáp ứng sau điều trị 74

4.2.2 Một số yếu tố liên quan với đáp ứng điều trị 77

4.3 Một số độc tính của phác đồ trong quá trình điều trị 79

4.3.1 Độc tính trên hệ tạo huyết 79

4.3.2 Độc tính ngoài hệ tạo huyết 82

KẾT LUẬN 84

KIẾN NGHỊ 86

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân nhóm UTV theo St Gallen năm 2013 9

Bảng 1.2 Các thuốc điều trị nội tiết 21

Bảng 1.3 Một số đơn chất và phác đồ phối hợp trong điều trị UTV tái phát di căn 22

Bảng 2.1 Phân loại TNM 37

Bảng 2.2 Đánh giá giai đoạn bệnh 39

Bảng 2.3 Phân độ độc đính của thuốc 40

Bảng 3.1 Tuổi bệnh nhân 43

Bảng 3.2 Đánh giá ban đầu theo TNM 44

Bảng 3.3 Xếp loại giai đoạn bệnh ban đầu 44

Bảng 3.4 Thời gian, vị trí xuất hiện tái phát di căn 45

Bảng 3.5 Đặc điểm di căn xương 46

Bảng 3.6 Đặc điểm di căn phổi 47

Bảng 3.7 Đặc điểm di căn gan 48

Bảng 3.8 Đặc điểm mô bệnh học và di căn hạch nách 49

Bảng 3.9 Tình trạng TTNT và HER2 50

Bảng 3.10 Nồng độ CA 15.3 khi xuất hiện tái phát di căn 50

Bảng 3.11 Liên quan giữa vị trí u và tái phát di căn 51

Bảng 3.12 Liên quan giữa kích thước, tính chất u và tình trạng hạch nách với thời gian TPDC 51

Bảng 3.13 Liên quan giữa thể MBH và ĐMH với thời gian TPDC 52

Bảng 3.14 Liên quan giữa tình trạng TTNT và thời gian TPDC 52

Bảng 3.15 Các phác đồ hóa chất được lựa chọn trong điều trị bổ trợ 53

Bảng 3.16 Đánh giá đáp ứng cơ năng trên lâm sàng sau 3 đợt và 6 đợt 53

Bảng 3.18 Đánh giá đáp ứng chung sau điều trị 54

Bảng 3.19 Biến đổi nồng độ CA 15.3 trước và sau điều trị 55

Bảng 3.20 Liên quan giữa đáp ứng điều trị với TTNT và HER2 55

Bảng 3.21 Liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng và độ mô học 56

Bảng 3.22 Liên quan giữa đáp ứng với số vị trí di căn 56

Bảng 3.23 Tỷ lệ hạ bạch cầu 57

Bảng 3.24 Tỷ lệ hạ bạch cầu hạt 58

Bảng 3.25 Tỷ lệ hạ tiểu cầu 59

Bảng 3.26 Tỷ lệ giảm Hb 60

Bảng 3.27 Tỷ lệ độc tính chung trên gan 61

Bảng 3.28 Tỷ lệ độc tính chung trên thận 62

Bảng 3.29 Tỷ lệ độc tính chung trên một số cơ quan khác 63

Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ mắc và chết của ung thư vú tính trên 100.000 phụ nữ tại

các khu vực trên thế giới 4

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 43

Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ tái phát di căn theo thời gian 45

Biểu đồ 3.3: Độc tính hạ bạch cầu qua các chu kỳ điều trị 57

Biểu đồ 3.4: Độc tính hạ bạch cầu hạt qua các chu kỳ điều trị 58

Biểu đồ 3.5: Độc tính hạ tiểu cầu qua các chu kỳ điều trị 59

Biểu đồ 3.6: Độc tính giảm Hb qua các chu kỳ điều trị 60

Biểu đồ 3.7: Độc tính trên gan qua các chu kỳ điều trị 61

Biểu đồ 3.8: Độc tính trên thận qua các chu kỳ điều trị 62

Biểu đồ 3.9: Độc tính chung trên các cơ quan khác 63

Hình 1.1: Kết quả phân tích trên hóa mô miễn dịch tình trạng bộc lộ ER, PR,

HER2 và Ki-67 10

Hình 1.2: Chỉ định điều trị hệ thống bước 1 ung thư vú TPDC 23

Hình 1.3: Chu trình tế bào và vị trí tác động của thuốc 25

Hình 1.4: Công thức hóa học của Paclitaxel 26

Hình 1.5: Công thức hóa học của Carboplatin 27

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là căn bệnh phổ biến nhất và là nguyên nhân hàngđầu gây tử vong ở nữ giới Theo số liệu ghi nhận ung thư toàn cầu năm 2008cho thấy, trên toàn thế giới có 1.380.000 trường hợp UTV được chẩn đoán và

số trường hợp tử vong do căn bệnh này là 458.400, đứng hàng thứ năm trongcác nguyên nhân gây tử vong do ung thư nói chung

Tại Việt Nam, UTV là loại ung thư hay gặp nhất ở nữ giới Theo số liệughi nhận ung thư từ Chương trình Mục tiêu Quốc gia Phòng chống Ung thư,năm 2010 nước ta có 12.533 trường hợp mới mắc UTV, với tỷ lệ mắc chuẩntheo tuổi là 29,9/100.000 dân

Mặc dù tỉ lệ mắc bệnh gia tăng nhanh chóng nhưng tỉ lệ tử vong vẫntừng bước được cải thiện nhờ các tiến bộ trong sàng lọc phát hiện sớm vànhững thành tựu đạt được trong chẩn đoán, điều trị, đặc biệt là điều trị hệthống gồm hoá chất, nội tiết, sinh học Tuy đã có những tiến bộ vượt bậc vềphát hiện sớm và điều trị nhưng vẫn có xấp xỉ 30% các trường hợp có hạch

âm tính và 50-70% trường hợp có hạch dương tính tái phát di căn sau điều trị,

là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong trong UTV

Việc điều trị UTV tái phát di căn còn gặp nhiều khó khăn, chỉ cókhoảng 10-20% sống thêm sau 5 năm Mục tiêu chính của điều trị ở giai đoạnnày là kéo dài thời gian sống thêm, giảm nhẹ triệu chứng và cải thiện chấtlượng cuộc sống Sự lựa chọn phương pháp điều trị được cân nhắc trên cơ sởtính chất phát triển nhanh hay chậm của bệnh, vị trí di căn, đặc tính sinh họccủa khối u và thể trạng của bệnh nhân

Hóa chất thường được chỉ định trong các trường hợp tái phát di căn đa

vị trí, có biểu hiện triệu chứng, các bệnh nhân có yếu tố tiên lượng xấu hoặckháng với điều trị nội tiết Có nhiều phác đồ được lựa chọn trong điều trị

UTV tái phát di căn gồm các đơn chất hoặc phối hợp dựa trên 3 nhóm chính

là taxane, anthracycline và các thuốc ức chế chuyển hóa

Phác đồ dựa trên anthracycline được sử dụng phổ biến trong điều trị UTV

di căn, nhưng vì có độc tính trên tim với liều tích lũy trong giới hạn cho phépnên sẽ hạn chế trên các bệnh nhân mà trước đó đã được điều trị bổ trợ bằngthuốc này Các hợp chất chứa platinum (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin) cóhiệu lực trong nhiều khối u dạng đặc, trong đó so với cisplatin thì carboplatin ítđộc tính hơn trên hệ tạo huyết và thận, oxaliplatin cũng thuộc nhóm này nhưnghiện tại chưa có các thông tin về hiệu quả của thuốc trên UTV Các thuốc thuộcnhóm taxane (docetaxel, paclitaxel) đã được chứng minh là có kết quả tốt đối vớiung thư biểu mô tuyến vú, trong đó paclitaxel ít độc tính hơn Tuy nhiên, so vớiviệc sử dụng các đơn chất, nhiều thử nghiệm lâm sàng pha II, III đã chứng minh

tỷ lệ đáp ứng cao hơn rõ rệt khi phối hợp Paclitaxel - Carboplatin trên bệnh nhânUTV tái phát di căn

Phác đồ phối hợp Paclitaxel - Carboplatin đã được sử dụng trên cácbệnh nhân UTV tái phát di căn tại Bệnh viện K và đã mang lại những kết quảkhả quan trên lâm sàng Tuy nhiên, hiện tại vẫn chưa có các nghiên cứu đánhgiá kết quả của phác đồ Vì vậy, chúng tôi nghiên cứu đề tài này với mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư

vú tái phát di căn sau điều trị.

2 Đánh giá kết quả đáp ứng và một số độc tính của phác đồ phối hợp Paclitaxel – Carboplatin trên bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học

Theo số liệu ghi nhận về ung thư toàn cầu năm 2008, UTV là căn bệnh

ác tính hay gặp nhất ở phụ nữ trên thế giới với 1.383.500 ca mới được chẩnđoán, trong đó có 692.200 ca từ các nước phát triển và 691.300 ca từ các nướcđang phát triển Tỷ lệ mắc thay đổi nhiều theo các vùng địa dư và chủng tộc,

từ 19,3/100.000 phụ nữ ở khu vực Đông Phi đến 89,7/100.000 phụ nữ ở khuvực Tây Âu (Biểu đồ 1.1) Nhìn chung UTV có tỷ lệ mắc cao ở các nước pháttriển và thấp hơn ở hầu hết các nước đang phát triển Tỷ lệ mắc chuẩn theotuổi trên toàn thế giới là 39/100.000 phụ nữ

Tỷ lệ tử vong của UTV ít có sự chênh lệch giữa các khu vực (thay đổi

từ 6% đến 19% - Biểu đồ 1.1) Năm 2008, tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi trêntoàn thế giới là 12,5/100.000 phụ nữ Với số tử vong 458.400, UTV là nguyênnhân gây tử vong đứng hàng thứ 5 trong số các bệnh ung thư, nhưng nếu chỉxét đến các ung thư ở nữ giới thì căn bệnh này là nguyên nhân hàng đầu, cả ởcác nước phát triển với 189.500 trường hợp và các nước đang phát triển với268.900 trường hợp, tương đương với tỷ lệ tử vong do ung thư phổi với188.000 trường hợp

Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, Thành phố Hồ Chí Minh

và một số tỉnh khác, ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi vào năm 2003 là17,4/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ giới Năm 2004, tỷ lệmắc UTV tại các tỉnh, thành phố như Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế và CầnThơ tương ứng là 10,5/100.000 dân, 19,6/100.000 dân, 19,3/100.000 dân và19,4/100.000 dân Nói chung, tính trên toàn quốc, đây là loại ung thư có tỷ lệ

mắc đứng đầu trong các loại ung thư ở phụ nữ Gần đây nhất, tại Hội thảoquốc gia phòng chống ung thư, theo Nguyễn Bá Đức, tỷ lệ mắc UTV năm

2010 là 29,9/100.000 dân, số ca mới mắc là 12.533, tăng hơn gấp đôi so vớinăm 2000 là 5.538 ca

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc và chết của ung thư vú tính trên 100.000 phụ nữ tại

các khu vực trên thế giới (Nguồn: GLOBOCAN 2008)

Những thay đổi có tính chu kỳ về nồng độ hóc môn sinh dục trong chu

kỳ kinh nguyệt có ảnh hưởng rất lớn đến hình thái vú

Dưới ảnh hưởng của FSH và LH trong pha nang noãn của chu kỳ kinhnguyệt, nồng độ estrogen tăng lên do được tiết nhiều từ nang De Graff sẽ kíchthích biểu mô vú tăng sinh Trong pha tăng sinh này, biểu mô dài ra, tăng tổnghợp RNA, tăng tỷ trọng nhân, nở to các hạt nhân và có những thay đổi cácthành phần khác trong tế bào Đặc biệt, các thể Golgi, ribosome và các ti lạpthể tăng cả về kích thước và số lượng Trong pha nang, ở thời điểm giữa chu

kỳ, khi mà estrogen được tổng hợp và tiết ra nhiều nhất thì sẽ xảy ra rụngtrứng Một đỉnh thứ hai xảy ra ở giữa pha hoàng thể, khi tổng hợp progesteron

ở hoàng thể đạt cực đại Tương tự, progesteron dẫn tới những thay đổi củabiểu mô vú trong pha hoàng thể của chu kỳ rụng trứng Các ống tuyến vú giãn

ra và các tế bào biểu mô nang sẽ biệt hoá thành các tế bào tiết, với một phần

là cấu trúc một hàng tế bào Kết quả của sự kết hợp các hóc môn sinh dục nàyvới các hóc môn khác là sự tạo thành các giọt lipid nhỏ li ti trong các tế bàonang và sự tiết trong lòng ống

Những thay đổi biểu mô vú do các hóc môn điều chỉnh qua các thụ thểsteroid trong tế bào hoặc các thụ thể peptid gắn với màng tế bào Người ta đãtìm thấy các thụ thể của estrogen và progesteron trong dịch bào tương của

biểu mô tuyến vú bình thường Thông qua sự gắn các hóc môn này vào cácthụ thể đặc hiệu, sẽ có sự thay đổi phân tử, dẫn đến những thay đổi về hìnhthái cũng như về sinh lý Tương tự, các thụ thể màng cũng có thể điều chỉnhtác dụng của prolactin Nồng độ estrogen nội sinh tăng có thể có tác dụnggiống histamin trên vi tuần hoàn vú, hậu quả là làm tăng tối đa dòng máu từ3-4 ngày trước khi có kinh, với sự tăng trung bình thể tích vú 15 - 30 cm3.Cảm giác đầy tức vú trước khi có kinh là do tăng phù khoảng giữa các thuỳ vàtăng sinh các ống tận nang tuyến (ductular-acinar) dưới tác dụng của estrogen vàprogesteron Khi có kinh sẽ xuất hiện tình trạng giảm đột ngột nồng độ hócmôn sinh dục lưu thông và cùng với đó hoạt động chế tiết của biểu mô cũnggiảm xuống Sau khi hết kinh, phù nhu mô giảm xuống, sự xẹp biểu môngừng lại và bắt đầu một chu kỳ mới với sự tăng nồng độ estrogen Thểtích vú nhỏ nhất vào ngày thứ 5-7 sau khi hết kinh Những thay đổi tốc độphát triển mô vú có tính chất chu kỳ và liên quan đến sự thay đổi hóc môntrong pha nang và pha hoàng thể của chu kỳ kinh nguyệt

1.3 Chẩn đoán UTV

1.3.1 Chẩn đoán xác định

Bộ ba kinh điển trong chẩn đoán xác định UTV là kết quả thăm khámlâm sàng, xét nghiệm tế bào học và chụp X.Quang tuyến vú cùng cho kết quảung thư

Các phương pháp sinh thiết để chẩn đoán UTV hiện nay đang được sửdụng phổ biến gồm sinh thiết kim dưới hướng dẫn của các phương tiện chẩnđoán hình ảnh, sinh thiết tức thì, sinh thiết các tổn thương không sờ thấy bằngđịnh vị dây kim loại theo ba chiều không gian Mỗi phương pháp đều có ưuđiểm riêng tuỳ theo hoàn cảnh sử dụng

1.3.2 Đánh giá giai đoạn bệnh (Theo Hội liên hiệp ung thư Hoa Kỳ AJCC phiên bản 7 th năm 2010)

Đánh giá giai đoạn bệnh giúp cho việc lựa chọn phương pháp điều trịphù hợp, hiệu quả đối với từng bệnh nhân; so sánh được kết quả trước và sauđiều trị cũng như cung cấp các thông tin để tiên lượng bệnh

Điểm nổi bật của phân loại TNM và giai đoạn năm 2010 so với năm

2002 là đưa ra các biện pháp đánh giá cụ thể hơn về lâm sàng và mô bệnhhọc, đồng thời khuyến cáo rằng tất cả các trường hợp UTV xâm nhập nênđược đánh giá về độ mô học của u theo hệ thống Elston Ellis trên cơ sở hệthống đánh giá của Scarff-Bloom-Richardson Đã có sự phân loại nhỏ hơn củagiai đoạn I (GĐ) là GĐ IA và GĐ IB dựa trên sự xuất hiện hay không của các

vi di căn ở hạch nách; bên cạch đó, đưa ra định nghĩa mới về M0(i+) với sựphát hiện các tế bào u trong tủy xương hay trong máu

1.3.3 Chẩn đoán mô bệnh học

1.3.3.1 Không xâm nhập

- Ung thư biểu mô nội ống

- Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ

1.3.3.2 Xâm nhập

- Ung thư biểu mô ống xâm nhập

- Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần trội nội ống

- Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập

- Ung thư biểu mô thể nhầy

- Ung thư biểu mô thể tuỷ

- Ung thư biểu mô thể nhú

- Ung thư biểu mô thể ống nhỏ

- Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

- Ung thư biểu mô chế tiết

- Ung thư biểu mô bán huỷ.

- Ung thư biểu mô dị sản

+ Dị sản tế bào hình thoi

+ Dị sản xương và sụn

+ Loại hỗn hợp

- Các loại khác

Thể mô bệnh học hay gặp nhất là ung thư biểu mô (UTBM) xâm nhập

chiếm >80%, trong đó chủ yếu là UTBM thể ống xâm nhập

1.4 Quan điểm hiện đại về các phân nhóm của UTV

1.4.1 Hệ thống phân nhóm mới của UTV

Mặc dù hệ thống phân loại theo mô bệnh học thông thường là không thểthiếu trong chẩn đoán xác định UTV nhưng không phải lúc nào hệ thống nàycũng cung cấp đầy đủ các thông tin để đánh giá đặc tính sinh học của khối u Vìvậy, việc đưa ra các lựa chọn điều trị còn có những hạn chế

Dựa trên các nghiên cứu về sinh học phân tử cũng như kết quả từ cácthử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả điều trị, Hội nghị đồng thuận của cácchuyên gia quốc tế về UTV 2011 (The St Gallen International ExpertConsensus 2011) đã đưa ra hệ thống phân loại mới dựa trên đặc tính sinh họccủa khối u và hệ gen của mỗi một cá thể Hệ thống phân loại mới này tiếp tụcđược hoàn thiện và bổ sung tại Hội nghị St Gallen 2013

Quan điểm phân loại này cho thấy 2 vấn đề cơ bản về bệnh học UTV:(1) thêm một lần khẳng định khía cạnh toàn thân của bệnh UTV và (2) chothấy cơ sở của những khác biệt về tiên lượng trên lâm sàng và đưa ra các chỉdẫn điều trị sâu sát hơn với từng bệnh nhân

Các phân nhóm của UTV và ứng dụng trong thực hành lâm sàng cụ thểnhư sau:

Bảng 1.1 Phân nhóm UTV theo St Gallen năm 2013

1.4.2 Ứng dụng phân loại mới trong điều trị hệ thống

Nhóm Luminal A: Điều trị nội tiết đơn thuần được chỉ định cho hầu

hết các bệnh nhân thuộc nhóm này Tuy nhiên, hóa chất bổ trợ cũng có thểđược chỉ định trong các trường hợp xuất hiện yếu tố nguy cơ cao khi làm xétnghiệm 21 gen và 70 gen, độ mô học khối u cao (độ III), các trường hợp hạchnách dương tính, kích thước u > 2cm, bệnh nhân dưới 35 tuổi

Nhóm Luminal B – HER2 (-): Chỉ định điều trị hệ thống cho nhóm

này là nội tiết, kết hợp với điều trị hóa chất

Nhóm Luminal B – HER2 (+): Chỉ định điều trị hệ thống cho nhóm

này là hóa chất kết hợp với kháng thể đơn dòng và điều trị nội tiết

Nhóm HER2 (+) không thuộc Luminal: Hóa chất kết hợp thuốc

kháng HER2 Ngưỡng để sử dụng thuốc kháng HER2 là khi khối u lớn hơn 1

cm hoặc hạch dương tính

Nhóm Basal-like (Triple negative): Chỉ định điều trị hệ thống là hóa

chất Nhóm này thường có tiên lượng xấu hơn

Một số thể mô học đặc biệt: Ung thư biểu mô (UTBM) dạng sàng,

UTBM dạng vi ống, UTBM thể nhầy, các dạng này đáp ứng với điều trị nội tiết;UTBM thể tủy, UTBM dạng nang tuyến, UTBM không biệt hóa, các dạng nàykhông đáp ứng với điều trị nội tiết Chỉ định điều trị hệ thống là hóa chất

Hình 1.1 Kết quả phân tích trên hóa mô miễn dịch tình trạng bộc lộ ER, PR, HER2

và Ki-67 (Nhóm Luminal A: ER (+) 100 %, PR (+) 90 %, HER2 (-), Ki-67 bộc lộ 1 %;

Nhóm Basal-like: ER và PR (-), HER2 (-), Ki-67 bộc lộ trên 70 %)

1.5 Các yếu tố tiên lượng trong UTV

1.5.1 Kích thước và vị trí u

Kích thước u

Kích thước u là một yếu tố tiên lượng độc lập có giá trị dự báo thờigian sống thêm không bệnh, thời gian sống thêm nói chung, cũng như tìnhtrạng di căn hạch nách trên các bệnh nhân UTV Qua nghiên cứu 72.367trường hợp UTV ở Mỹ, cho thấy thời gian sống thêm không bệnh là 91% sau

10 năm, 87% sau 20 năm đối với các trường hợp có kích thước u < 1cm sovới 73% và 68% ở các trường hợp có kích thước u >1cm Một nghiên cứukhác đã cho thấy tình trạng di căn xa sau 10 năm là dưới 10% đối với cáctrường hợp có khối u <1cm và 90% đối với các khối u có kích thước >3cm Tình trạng di căn hạch nách cũng đã được phát hiện trong 10% các bệnh nhân

có kích thước u <1cm và 35% đối với các khối u có kích thước 1,6-2cm

Vị trí u

Có nhiều nghiên cứu cho thấy, vị trí u ở ¼ trên ngoài của vú là phổ biến(khoảng 39%), do vị trí này có mật độ tuyến vú cao hơn các vị trí khác Theomột nhóm nghiên cứu Nhật Bản, UTV có vị trí ¼ dưới trong hoặc dưới ngoàicho tỷ lệ di căn hạch nách, tỷ lệ tái phát cao hơn và có tiên lượng xấu hơn sovới các vị trí khác Ngoài ra, các khối u ở vị trí dưới trong của vú làm tăngnguy cơ di căn hạch vú trong và vú đối bên, cũng như hạn chế khả năng xạ trị

và tăng nguy cơ tái phát

cứu của Andersson (2010) cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

về thời gian sống thêm 5 năm nói chung giữa nhóm bệnh nhân có di căn hạch

ở mức độ vi thể (pN1mi) với nhóm có hạch nách âm tính

Số lượng hạch nách di căn cũng là một trong các yếu tố tiên lượng quantrọng và giúp cho việc lựa chọn các phương pháp điều trị

1.5.3 Thể mô bệnh học

Đánh giá cấu trúc và hình thái tế bào rất quan trọng trong việc phân loạithể mô học của khối u UTBM thể ống xâm nhập gặp nhiều nhất với xấp xỉ70% trong tất cả các trường hợp UTV Loại này thường hay di căn tới xương,phổi và gan UTBM xâm nhập thể tiểu thùy chiếm 10%, thường có độ mô họcthấp và có thời gian sống thêm tốt hơn so với UTBM thể ống xâm nhập UTBM thể tủy là loại hiếm gặp, chỉ chiếm 5-7% trong các trường hợp UTV

và thường đặc trưng bởi thụ thể nội tiết (TTNT) âm tính, HER2 (-) và P53 (+)với biểu hiện rất bất thường về hình thái học, nhưng trên lâm sàng khối uthường nhỏ, tỷ lệ di căn hạch nách thấp, thường đáp ứng tốt với điều trị hóachất và có tiên lượng khá tốt UTMB thể nhầy chiếm khoảng 3%, UTBM thểnhú chiếm 1-2%, đa số các trường hợp trong thể này có ER (+); 2 thể nàycũng có tiên lượng tốt

1.5.4 Độ mô học

Giá trị tiên lượng

Độ mô học (ĐMH) được xem là một yếu tố tiên lượng quan trọng trongUTV, liên quan chặt chẽ tới thời gian sống thêm chung và thời gian sống thêmkhông bệnh Phân ĐMH được sử dụng hiện nay là hệ thống Scarff-Bloom-Richardson hoặc Elston-Ellis, dựa trên mức độ biệt hóa, kiểu hình và tìnhtrạng phân bào Một nghiên cứu so sánh ở Pháp trên 1.831 bệnh nhân ở giaiđoạn có thể phẫu thuật được đã cho thấy các trường hợp ĐMH I có thời giansống thêm dài hơn đáng kể so với nhóm ĐMH II và III

Các nghiên cứu trên quần thể phụ nữ Malaysia, phụ nữ gốc châu Âu vàphụ nữ Mỹ gốc Phi cũng cho thấy ĐMH u là một trong những yếu tố tiênlượng độc lập, có liên quan chặt chẽ tới thời gian sống thêm nói chung và thờigian sống thêm không bệnh Một nghiên cứu thuần tập tại Thụy Điển trên cácphụ nữ mãn kinh cho thấy tỷ lệ tử vong tăng hơn 8 lần ở nhóm đối tượng cókhối u với ĐMH cao so với nhóm có ĐMH thấp

Các khối u có ĐMH cao cũng đồng nghĩa với khả năng di căn hạchvùng sớm (tăng 2,69 lần) so với các khối u có ĐMH thấp

Giá trị dự báo

ĐMH u cũng là một dấu ấn sinh học có giá trị giúp cho việc dự báomức độ nhạy cảm với hóa chất điều trị Các khối u có ĐMH cao (độ III) đáp ứngvới hóa chất tốt hơn so với các trường hợp khối u có ĐMH thấp (độ I) Ở cácbệnh nhân chỉ xạ trị đơn thuần, ĐMH cũng là yếu tố quan trọng dự báo khả năngkiểm soát tại chỗ và di căn xa của bệnh

1.5.5 Thụ thể Estrogen và Progesteron

Thụ thể Estrogen (ER) và Progesteron (PR) là hai TTNT nằm trong tếbào chất, thuộc họ các thụ thể hóc môn nhân Có nhiều kỹ thuật được sửdụng để đánh giá ER và PR có chứa trong các mô của UTV Trong đó, hóa mômiễn dịch (HMMD) đã nhanh chóng trở thành một kỹ thuật được ứng dụngnhiều hơn trong thực hành lâm sàng với các ưu điểm vượt trội so với các kỹthuật khác như: Có thể sử dụng mẫu bệnh phẩm từ sinh thiết kim nhỏ, sinhthiết kim lõi và sinh thiết mở, bệnh phẩm có thể tươi hoặc đông lạnh và được

Giá trị tiên lượng

Nhiều nghiên cứu quan sát và các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đãcho thấy, các phụ nữ mắc UTV có ER (+) và/hoặc PR (+) sống lâu hơn so vớinhóm mà ER (-) và PR (-) Các bệnh nhân UTV có cả ER (+) và PR (+) đượcghi nhận là có thời gian sống thêm tốt nhất với việc giảm được 50% nguy cơ

tử vong so với nhóm có cả ER (-) và PR (-) Vì vậy, TTNT được coi là yếu tốtiên lượng độc lập

Mặc dù các trường hợp UTV có TTNT âm tính đáp ứng tốt hơn với hóachất bổ trợ trước nhưng thời gian tái phát lại nhanh hơn và thời gian sốngthêm cũng kém hơn nhóm TTNT (+)

Giá trị dự báo

Ngoài việc được sử dụng như là một yếu tố tiên lượng quan trọng, ER và

PR còn được sử dụng để dự báo khả năng đáp ứng với điều trị nội tiết Mộtnghiên cứu tại Anh cho thấy tỷ lệ đáp ứng với điều trị nội tiết là 75-80% ở cácbệnh nhân có ER (+) so với dưới 10% các trường hợp ER (-)

Trong thực hành lâm sàng, đánh giá được tình trạng của ER và PR sẽgiúp cho việc lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp Các khối u với độ bộc

lộ ER và/hoặc PR thấp (từ 1-10%) vẫn có thể đáp ứng với điều trị nội tiết, tuyvậy một số nghiên cứu lại khuyến cáo nên lấy mức ≥10% Vì vậy, trong cáctrường hợp ER (+) với mức độ từ 1-10%, cần có sự trao đổi về vấn đề đó vớibệnh nhân trước khi quyết định điều trị Đối với các bệnh nhân không rõ tìnhtrạng TTNT hoặc TTNT âm tính thì chỉ định điều trị hóa chất bổ trợ

1.5.6 Tình trạng bộc lộ HER2

Gen HER2 nằm trên nhiễm sắc thể 17, là thành viên của gia đình cácgen được mã hóa bởi các thụ thể yếu tố phát triển biểu mô nằm trên màng tếbào gồm: EGFR (HER1), HER2, HER3 và HER4 Trong khu vực nội bào,HER2 tham gia vào quá trình điều chỉnh sinh lý, phát triển và biệt hóa của tế

bào Sự khuyếch đại của gen này được quan sát thấy ở tất cả các giai đoạn củaUTV, ở các vị trí ung thư di căn cũng như nguyên phát Nghiên cứu của VũHồng Thăng cho thấy 38,9% các trường hợp UTV ở phụ nữ Việt Nam cóHER2 (+) và các các bệnh nhân có ER (-) thì biểu hiện sự bộc lộ HER2 caohơn ở nhóm ER (+), 57% so với 36%

Giá trị tiên lượng:

Bộc lộ quá mức gen HER2 được xem là một yếu tố tiên lượng xấutrong UTV với thời gian tái phát nhanh và thời gian sống thêm ngắn hơn Tình trạng bộc lộ quá mức HER2 hoặc VEGF trong các trường hợp UTV có

ER (+) được điều trị nội tiết có thời gian sống thêm ngắn hơn đáng kể so vớinhóm có HER2 (-) và VEGF ở mức độ bình thường

Khuyếch đại quá mức HER2 trên các tế bào ung thư và hạch di căn làmột dấu ấn sinh học quan trọng để tiên lượng tái phát và thời gian sống thêmđối với các trường hợp UTV giai đoạn sớm Vì vậy, các bệnh nhân có HER(+) cần được điều trị bổ trợ bằng hóa chất kết hợp với trastuzumab

Giá trị dự báo:

Các trường hợp UTV có bộc lộ HER2 cao đáp ứng tốt với điều trị bằngkháng thể đơn dòng kháng HER2 trastuzumab trong cả điều trị bổ trợ và táiphát di căn Một nghiên cứu đã cho thấy khi điều trị bổ trợ trước bằngtrastuzumab ở các bệnh nhân UTV có HER2 (+) có tỷ lệ đáp ứng vượt trội sovới nhóm không điều trị bằng trastuzumab kể cả khi ER và PR dương tínhhay âm tính Tình trạng bộc lộ HER2 còn cho phép dự báo mức độ nhạy cảmvới các hóa chất điều trị Những trường hợp HER2 (+) được nghiên cứu là cóđáp ứng khá tốt với các phác đồ có anthracycline Tuy nhiên, trong UTV thểviêm lại thấy các trường hợp có HER2 (-) nhạy cảm hơn với nhómanthracycline

1.5.7 Sự tăng sinh tế bào

Mức độ tăng sinh của tế bào trong UTV được đánh giá bằng nhiềuphương pháp khác nhau, bao gồm: chỉ số phân bào, chỉ số gắn thymidine,bromodeoxyuridine, độ bội thể DNA và pha S Mức độ tăng sinh tế bào đượcđịnh lượng bởi gen Ki67

Nghiên cứu của Klintman và cộng sự (CS) trên các phụ nữ tiền mãnkinh với hạch âm tính cho thấy khi tế bào ung thư tăng sinh >20% thì có tiênlượng xấu hơn Trên thực tế lâm sàng độ bội thể DNA và pha S của tế bào và

tỷ lệ tăng sinh là phương tiện dùng để tiên lượng cho những bệnh nhân UTVchưa có di căn hạch nách Một nghiên cứu khác trên 155 bệnh nhân tại Mỹcho thấy tỷ lệ sống sau 10 năm là 93% ở nhóm bệnh nhân có DNA bội thể(DNA bình thường) so với 65% ở nhóm bệnh nhân có DNA lưỡng bội lẻ(DNA bất thường)

1.5.8 Một số yếu tố kết hợp trong tiên lượng

1.5.8.1 Hệ thống phân loại TNM

Hệ thống phân loại TNM phản ánh mức độ của bệnh và là một yếu tốtiên lượng độc lập quan trọng Nghiên cứu của Ugnat và CS đã cho thấy tỷ lệsống thêm 5 năm là 96%, 86%, 59% và 26% tương ứng với các giai đoạn I, II,III và IV

1.5.8.2 Chỉ số tiên lượng Nottingham (Nottingham prognostic index)

Chỉ số tiên lượng Nottingham (NPI) được kết hợp giữa tình trạng hạch,kích thước u, và độ mô học Giá trị của NPI được khẳng định qua các nghiêncứu ở Nottingham và các nghiên cứu kết hợp với một số nước khác

NPI được tính = Giai đoạn hạch (1-3) + Độ mô học (I-III) + Kích thước

u (cm) x 0,2

NPI <3,4 : Tiên lượng tốt; NPI từ 3,4-5,4: Tiên lượng trung bình;NPI>5,4: Tiên lượng xấu Một nghiên cứu ở Bệnh viện Nottingham cho thấythời gian sống thêm 15 năm là 80%, 42% và 13% tương ứng với các nhómtiên lượng tốt, trung bình, xấu theo NPI

1.5.9 Các yếu tố tiên lượng khác

Ngoài các yếu tố tiên lượng trên, một số yếu tố khác cũng được sửdụng như một công cụ tiên lượng trong UTV như: Oncotype DX là một xétnghiệm chẩn đoán về hệ gen nhằm tiên lượng khả năng tái phát ở các trườnghợp UTV giai đoạn I, II, hạch âm tính, ER (+) và HER2 (-); Mammaprint;VEGFR; gen P53; Cartheprin D hay BRCA1 và BRCA2 Bên cạnh đó độtuổi cũng là một trong các yếu tố tiên lượng Nhiều nghiên cứu đã chứngminh tuổi mắc UTV càng trẻ thì tiên lượng càng xấu

1.6 Điều trị UTV

Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử, trong những năm gầnđây đã có nhiều thay đổi tích cực trong điều trị bệnh UTV Hiện nay, cácphương pháp chủ yếu được áp dụng trong điều trị UTV là phẫu thuật, tia xạ,hoá chất, nội tiết và sinh học Có thể nói điều trị UTV là sự phối hợp điểnhình giữa các phương pháp điều trị này

Điều trị phẫu thuật: Phẫu thuật trong UTV cơ bản vẫn là cắt tuyến vú

triệt căn cải biên, vét hạch nách liền khối với tuyến vú Đối với các trường hợp ởgiai đoạn sớm, nếu đáp ứng đầy đủ các yêu cầu về chỉ định thì có thể tiến hànhlàm phẫu thuật bảo tồn tuyến vú và vét hạch nách Từ năm 2003 đến nay, việckhông nạo vét hạch nách khi sinh thiết hạch cửa âm tính cho các UTV giai đoạnsớm đã chính thức được coi là một tiêu chuẩn trong điều trị

Điều trị tia xạ: Xạ trị trong UTV là biện pháp mang tính tại chỗ, tại

vùng nhằm kiểm soát tái phát Xạ trị được coi là bắt buộc đối với các bệnhnhân được phẫu thuật bảo tồn tuyến vú và các bệnh nhân có hạch di căn

Điều trị hệ thống: Các phương pháp điều trị hệ thống trong UTV phát

triển mạnh mẽ trong thời gian gần đây gồm có điều trị hoá chất với nhiều loạihoá chất và nhiều phác đồ mới, điều trị nội tiết cho các bệnh nhân có TTNTdương tính, và gần đây là các liệu pháp điều trị nhắm trúng đích Hiện tại, UTV

được chia thành nhiều phân nhóm dựa theo các đặc tính sinh học của khối u, vớiviệc áp dụng các kỹ thuật HMMD và sinh học phân tử, chỉ định điều trị hệ thốngcũng được chi tiết hơn cho từng phân nhóm

1.7 UTV tái phát di căn sau điều trị

Tái phát di căn (TPDC) vẫn luôn là vấn đề cơ bản của ung thư nóichung và UTV nói riêng, là thách thức số một với các nhà ung thư học Hiệntại vẫn còn nhiều khó khăn trong điều trị UTV giai đoạn này Trong khi có tới75% UTV chưa có di căn xa, có hạch nách dương tính có thể cứu chữa đượcthì tỷ lệ này chỉ là 2-5% đối với bệnh nhân đã có di căn xa Thời gian sốngthêm trung bình cho các bệnh nhân giai đoạn này là 28 tháng nếu được điềutrị đầy đủ Có khoảng 10-20 % bệnh nhân sống được trên 5 năm Khoảng daođộng thời gian sống thêm đối với UTV giai đoạn này cũng rất lớn, từ vàitháng đến vài năm

1.7.1 Các vị trí tái phát di căn thường gặp trong UTV

Di căn xương

Di căn xương là một trong những vị trí di căn hay gặp nhất của di căn

do UTV, khoảng 80% bệnh nhân UTV di căn có nguy cơ di căn xương

Di căn xương gặp ở xương chậu (55%), cột sống thắt lưng (54%), cộtsống lưng (45%), xương sườn (43%), xương dài (39%), xương sọ (29%) vàcột sống cổ (22%) Bệnh cảnh lâm sàng của di căn xương do UTV thường kháchậm, đặt người bệnh vào tình trạng đau kéo dài và tàn tật Trong các trườnghợp di căn xương và có tiêu xương, dùng biphosphonates hoặc denosumab cóhiệu quả rõ rệt Thuốc này có tác dụng làm giảm đau và tăng tái tạo xương.Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc trong việc tăng thời gian sống thêm cho ngườibệnh hiện vẫn còn chưa rõ ràng

Xạ trị hoặc phẫu thuật giảm nhẹ triệu chứng cũng có thể được cân nhắckhi tổn thương di căn gây chèn ép hoặc gãy xương bệnh lý

Di căn phổi

Phổi là vị trí thường gặp của UTV di căn Di căn phổi có thể gặp ở 6%bệnh nhân UTV lúc chẩn đoán và lên tới 60% lúc mổ tử thi Tổn thương dicăn phổi thường là những khối u đặc nhỏ ở vùng ngoại vi của phổi Các di cănthể đặc của phổi thường không đi kèm xẹp phổi hoặc hạch rốn phổi Các tổnthương mới có vẻ giống như viêm phổi

Chụp CT giúp chẩn đoán xác định và phân biệt với các tổn thương lànhtính, có thể xác định các tổn thương phổi ở vùng ngoại vi từ 2-3 mm Chẩnđoán tế bào học qua soi phế quản, rửa lòng phế quản hoặc chọc hút xuyênthành ngực Tùy theo tình trạng bệnh, thể trạng bệnh nhân để cân nhắc lựachọn các phương pháp điều trị Phẫu thuật cũng có thể được chỉ định khi tổnthương di căn đơn độc và ở các vị trí có thể cắt bỏ được

Di căn gan

Hơn 50% bệnh nhân UTV có di căn cuối cùng cũng có tổn thương gan.Suy gan thứ phát do di căn gan là nguyên nhân chính gây tử vong ở 20% bệnhnhân UTV Nhìn chung di căn gan là một trong những chỉ điểm bệnh lanrộng Điều trị hệ thống là phương pháp chính, tuy nhiên các bệnh nhân có tổnthương gan còn khu trú có thể phẫu thuật cắt gan và có hy vọng kéo dài thờigian sống thêm

Di căn não

Di căn não là một trong những tổn thương thường gặp của UTV di căn.UTV di căn não chiếm 14-20%, đứng hàng thứ hai sau di căn não do ung thưphổi Di căn não thường gặp ở phụ nữ tiền mãn kinh giai đoạn lan tràn, dườngnhư không có sự liên quan giữa kích thước, vị trí u hoặc số lượng hạch di cănvới di căn não Tuy nhiên, các trường hợp bệnh nhân có TTNT âm tínhthường có di căn não nhiều hơn các BN có TTNT dương tính Các bệnh nhânđược điều trị bổ trợ bằng hóa chất hoặc nội tiết thì sự phát triển của các ổ dicăn não thường chậm lại nhưng tỉ lệ sống thêm nói chung không cải thiệnđược nhiều

Các vị trí di căn khác

Các vị trí di căn khác ít gặp hơn như di căn vú đối bên, hạch nách, hạchthượng đòn đối bên, tràn dịch màng bụng, màng phổi và màng tim Tùy thuộcmỗi vị trí và mức độ mà có phương pháp xử trí khác nhau

Các trường hợp tái phát tại chỗ

Nếu chỉ tái phát tại chỗ, tại vùng đơn thuần thì có thể phẫu thuật cắt bỏhoàn toàn tổn thương tái phát Các bệnh nhân trước đó được phẫu thuật bảotồn có thể tiến hành cắt tuyến vú toàn bộ Xạ trị và các phương pháp điều trị

hệ thống cũng được cân nhắc tùy theo từng trường hợp cụ thể

1.7.2 Điều trị hệ thống UTV tái phát di căn

Mục tiêu của việc điều trị UTV tái phát di căn là kéo dài thời gian sốngthêm, giảm nhẹ triệu chứng và cải thiện thiện chất lượng cuộc sống Các bệnhnhân được chẩn đoán là TPDC sau điều trị cần được phân nhóm theo vị trí dicăn và đặc tính sinh học của u như tình trạng bộc lộ của ER, PR và HER2.Đối với UTV giai đoạn này, điều trị hệ thống bằng hoá chất, nội tiết và sinhhọc đóng vai trò chủ đạo

Nhóm nguy cơ thấp

Nhóm nguy cơ thấp bao gồm các bệnh nhân tái phát di căn sau mộtkhoảng thời gian dài sau điều trị, có TTNT dương tính, chỉ có di căn xươngđơn độc và chưa di căn vào nội tạng

Điều trị bệnh nhân nhóm này nên khởi đầu bằng điều trị nội tiết Nếubệnh nhân chưa được điều trị trước đó bằng tamoxifen thì bắt đầu điều trị bằngthuốc này Nếu đã được điều trị tamoxifen trước đó thì nên chuyển sang điều trịbằng các tác nhân chặn men aromatase như anastrozol, letrozol, exemestane,ngoài ra có thể dùng một số tác nhân khác như fulvestrant, megestrol acetate.Các trường hợp kháng với điều trị nội tiết có thể điều trị bằng hoá chất

Bảng 1.2 Các thuốc điều trị nội tiết (Theo NCCN guideline 2013)

Các thuốc điều chỉnh chọn lọc trên thụ thể Estrogen

(theo cơ chế kết hợp đồng vận và đối vận)

Tamoxifen

Toremifene

20mg/ngày/đường uống60mg/ngày/đường uống

Thuốc có tác dụng giảm thụ thể Estrogen

Các chất đồng vận GnRH

Goserelin

Goserelin

3,6 mg/1 liều/TDD/chu kỳ 28 ngày10,8 mg/1 liều/TDD/chu kỳ 12 tuần

Nhóm nguy cơ trung bình và cao

Nhóm này bao gồm các trường hợp tiến triển nhanh, hoặc có di căn vàonội tạng hoặc kháng với điều trị hệ thống trước đó

Các trường hợp này được ưu tiên dùng hoá chất Phác đồ được lựa chọnban đầu là phác đồ có anthracycline, hoặc taxane ở dạng phối hợp hoặc đơnchất, kết hợp với trastuzumab trong trường hợp HER2 dương tính Qua một

số thử nghiệm lâm sàng cho thấy khi kết hợp trastuzumab với hoá chất cho tỷ

lệ đáp ứng toàn bộ lên tới 45% so với 29% khi dùng hoá chất đơn thuần Hiệntại, vai trò của trastuzumab trong điều trị bổ trợ cũng đang được ứng dụng vàmang lại hiệu quả trong điều trị

Bảng 1.3 Một số đơn chất và phác đồ phối hợp trong điều trị UTV tái phát

di căn (Theo ESMO guideline 2012 và NCCN guideline 2013)

(Cyclophosphamide/Doxorubicin/5-FEC (Fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide)

AC (Doxorubicin/ Cyclophosphamide)

EC (Epirubicin/Cyclophosphamide) CMF (Cyclophosphamide/Metotrexate/Fluorouracil) Docetaxel/capecitabine

Gemcitabine/paclitaxel Paclitaxel/carboplatin

Phác đồ sử dụng trong trường hợp HER2 (+)

Pertuzumab+Trastuzumab+Docetaxel Pertuzumab+Trastuzumab+Paclitaxel TCH (Paclitaxel+Carboplatin+Trastuzumab) Trastuzumab/Paclitaxel

Trastuzumab/Docetaxel Trastuzumab/Vinorelbine Trastuzumab/Capecitabine

Việc lựa chọn phác đồ đa hóa trị hay đơn chất phụ thuộc vào đặc điểmcủa tổn thương di căn, tính chất phát triển nhanh hay chậm của bệnh, đặc tínhsinh học của khối u và thể trạng bệnh nhân

Di căn giới hạn chưa

có triệu chứng

HER2-neu (-) chứng

NTchứng

Hình 1.2: Chỉ định điều trị hệ thống bước 1 ung thư vú di căn (Theo ESMO 2012)

1.8 Tác dụng của hóa chất trên tế bào

Thuốc chống ung thư là các thuốc ức chế sự phát triển, nhân lên của tếbào ung thư và thải loại chúng ra khỏi cơ thể thông qua phản ứng huỷ tế bào

và độc với tế bào Tuy nhiên, các thuốc này không phân biệt được tế bào lành

Di căn lan tỏa + cótriệu chứng

HER2-neu (+)HER2-neu (-)

hay ác trên cơ thể Chính vì vậy, bên cạnh tác dụng diệt tế bào ung thư, thuốchoá chất cũng ảnh hưởng tới các tế bào lành, đặc biệt là các tổ chức phân chianhanh như tuỷ xương, niêm mạc đường tiêu hoá, tinh hoàn, buồng trứng Nếutăng liều điều trị sẽ tăng khả năng diệt tế bào ung thư nhưng nếu vượt quámức liều chuẩn thì không những không cải thiện được kết quả điều trị mà còngây hậu quả trái ngược Liều thuốc được lựa chọn là liều tối đa có thể gây rađộc tính nhưng hồi phục được ở đa số các bệnh nhân Các nghiên cứu thựcnghiệm và lâm sàng cho thấy việc sử dụng hoá chất liều thấp và liên tụckhông hiệu quả bằng điều trị liều cao có ngắt quãng với khoảng thời gianthích hợp cho tổ chức lành hồi phục Khi điều trị liều thấp, nồng độ thuốc sẽkhông đủ cao để thâm nhập vào toàn bộ khối u dẫn tới hiện tượng khángthuốc Hơn nữa, điều trị hoá chất liều thấp kéo dài sẽ không lợi dụng được sựkhác nhau về động học trong mô hình phát triển của khối u và các tổ chứclành phân chia nhanh Chu kỳ phân chia tế bào bình thường và tế bào ung thưđược chia làm 4 pha bao gồm:

Pha G1: Bắt đầu tổng hợp một số RNA, tế bào lớn dần lên và cấu trúcbào tương bắt đầu thay đổi

Pha S: Pha tổng hợp, nhân lên của DNA và tổng hợp protein

Pha G2: Phát triển tế bào, chuẩn bị phân chia sau khi tổng hợp acidnhân và protein

Pha M: Pha phân chia tế bào

Trong mô, đa số các tế bào phân chia theo chu kỳ, số còn lại khôngtham gia vào quá trình này được xếp vào pha Go

Hình 1.3: Chu trình tế bào và vị trí tác động của thuốc

Dựa trên vị trí tác dụng trong chu kỳ phát triển và phân chia tế bào, cácthuốc chống ung thư được chia thành 2 nhóm chính là:

Thuốc chống ung thư đặc hiệu: Là các thuốc tác dụng lên một pha củachu kỳ phân chia tế bào

Thuốc chống ung thư không đặc hiệu: Là các thuốc có tác dụng lênnhiều pha trong chu kỳ phân chia tế bào

Ký hiệu tên thuốc: MTX: Methotrexat, CPM: Cyclophosphamid 5FU:5 Fluorouracil, VLB: Vinblastin, 6MP: 6 Mercaptopurin

VRC: Vincristin, CDDP: Cisplatin, ADR: Adriamycin

1.9 Đặc điểm các thuốc sử dụng trong nghiên cứu

tử của tubulin, một đơn vị nhỏ của protein của vi quản trong giai đoạn gián phân,

do đó đưa đến sự hình thành các vi quản bền vững và không có chức năng.Paclitaxel phá vỡ sự cân bằng động học trong hệ thống vi quản và chặn đứng tếbào ở giai đoạn cuối pha G2 và pha M của chu kỳ tế bào, ngăn chặn sự sinh sảncủa tế bào

* Chỉ định

- UTBM buồng trứng tiến triển, di căn

- UTBM tuyến vú di căn

- Điều trị bổ trợ UTV có hạch dương tính sau khi dùng doxorubicin vàcyclophosphamide

- Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

* Liều lượng và cách sử dụng

175mg/m² truyền chậm trong 3 giờ, chu kỳ 21 ngày.

* Độc tính

- Ức chế tuỷ xương

- Buồn nôn và nôn

- Da và niêm mạc: rụng tóc, viêm niêm mạc

- Phản ứng quá mẫn: khó thở, tụt huyết áp (đôi khi tăng huyết áp), cothắt phế quản, mề đay, nổi rát đỏ, đôi khi gặp dù có dự phòng trước

- Các tác dụng phụ khác:

+ Rối loạn cảm giác (30 - 50%)

+ Hiếm khi gặp rối loạn chức năng gan

+ Đôi khi gây ỉa chảy nhẹ hoặc trung bình

+ Đôi khi đau cơ, khớp

+ Hiếm khi gặp động kinh

+ Bất thường trên điện tâm đồ đôi khi xảy ra

protein tế bào.

* Chỉ định: Ung thư buồng trứng, ung thư nội mạc tử cung, ung thư

phổi, UTV và các các ung thư khác có nhạy cảm với cisplatin

* Liều lượng và cách sử dụng

+ Carboplatin AUC 6 truyền tĩnh mạch 15-30 phút

+ Tổng liều (mg) = AUC đích x (Mức lọc cầu thận + 25)

+ Mức lọc cầu thận = Giới (nam = 1, nữ = 0,85) × [(140 - tuổi bệnhnhân) : Nồng độ creatinin huyết thanh ] × (Cân nặng của bệnh nhân : 72)

* Độc tính

+ Ức chế tủy: Thiếu máu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu thường gặp

và là độc tính giới hạn liều

+ Buồn nôn và nôn

+ Da và niêm mạc: Rụng tóc và viêm niêm mạc hiếm gặp

+ Độc tính với thận: Tăng creatinin và ure huyết hiếm gặp, phổ biếnhơn là hiện tượng mất điện giải như giảm natri, kali, canxi, magiê huyết

+ Các độc tính khác:

Bất thường chức năng gan

Đau dạ dày ruột hiếm gặp

Bệnh thần kinh ngoại biên hoặc độc với thần kinh trung ương ít gặp Phản ứng dị ứng: Ban đỏ, ngứa, mày đay ít gặp

Tim mạch: Suy tim, tai biến mạch máu não hiếm gặp

1.10 Một số công trình nghiên cứu kết quả điều trị phối hợp paclitaxel và carboplatin trong UTV tái phát di căn

Mặc dù hiện nay chưa có nhiều các thử nghiệm lâm sàng pha III để sosánh hiệu quả của phối hợp paclitaxel và carboplatin so với đơn chấtpaclitaxel trong điều trị UTV di căn, song các nghiên cứu pha II đã cho thấyhiệu quả của phác đồ này vượt trội so với sử dụng paclitaxel hay carboplatin