Bước đầu đánh giá kết quả điều trị LXM cấp dòng tủy bằng phác đồ AML BFM 83 tại khoa nhi viện HH TM TW

Hiện nay, số lượng trẻ em mắc LXM cấpdòng tủy ngày càng tăng, mỗi năm có khoảng 50 ca mới được chẩn đoán.TạiViệt Nam hiện nay chưa có một nghiên cứu nào khảo sát các đặc điểm lâm sàng,cậ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lơxêmi (LXM) cấp là một nhóm bệnh máu ác tính đã được Velpaur

mô tả từ rất sớm (1827) Bệnh được đặc trưng bởi sự tăng sinh, tích lũy các tếbào ác tính trong tủy xương và máu ngoại vi Những tế bào ác tính này sẽ dầndần thay thế và ức chế quá trình trưởng thành và phát triển của các tế bào bìnhthường trong tủy xương Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, biểu hiện lâm sàng đadạng LXM cấp được chia ra làm hai loại, LXM cấp dòng tủy và LXM cấp dònglympho

LXM là bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 1/3 các bệnh

ác tính trong nhi khoa, trong đó nhóm LXM cấp dòng tuỷ (Acute MyeloidLeukemia – AML) chiếm 15- 20% các trường hợp ung thư máu ở trẻ em[24].Tại Khoa Nhi Viện HHTMTW, trước năm 2010 có khoảng 25-30 trườnghợp mới được chẩn đoán mỗi năm Hiện nay, số lượng trẻ em mắc LXM cấpdòng tủy ngày càng tăng, mỗi năm có khoảng 50 ca mới được chẩn đoán.TạiViệt Nam hiện nay chưa có một nghiên cứu nào khảo sát các đặc điểm lâm sàng,cận lâm sàng và hiệu quả điều trị LXM cấp dòng tủy trên đối tượng trẻ em Cáctiến bộ gần đây trong điều trị LXM cấp dòng tủy ở trẻ em như các nghiên cứuthực nghiệm lâm sàng MRC AML-10 và 12, CCG -213, AML-BFM 93 cho tỷ lệ80-90% lui bệnh sau tấn công và thời gian sống không bệnh (DFS) dao động ởmức 50-60%

Tại Khoa Nhi viện HHTMTW hiện nay đang áp dụng hai phác đồ chính

để điều trị cho các trường hợp LXM cấp dòng tủy là phác đồ AML-BFM 83 vàphác đồ Malaysia-Singapore Theo nghiên cứu của BFM (The Berlin-Frankfurt-Muenster Group ), phác đồ BFM 83 cho tỷ lệ 80% lui bệnh hoàn toàn sau điềutrị tấn công Nhằm tìm hiểu thêm về hiệu quả điều trị của phác đồ AML-BFM

83 trong điều trị LXM cấp dòng tủy ở trẻ em tại Khoa Nhi – Viện HHTMTW,

chúng tôi tiến hành đề tài: "Bước đầu đánh giá kết quả điều trị LXM cấp dòng tủy bằng phác đồ AML-BFM 83 tại Khoa Nhi Viện HH-TM TW” với hai mục

tiêu chính:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của LXM cấp dòng tủy ở trẻ em và đánh giá kết quả điều trị qua các giai đoạn theo phác đồ AML-BFM 83.

2 Nghiên cứu một số độc tính và một số biến chứng thường gặp qua các giai đoạn điều trị

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh Lơxêmi cấp

1.1.1 Định nghĩa

LXM cấp không phải là một bệnh đơn thuần mà là một nhóm bệnh đặctrưng bởi sự tăng sinh, tích lũy ở tủy xương và máu ngoại vi của những tế bàochưa trưởng thành, ác tính Những tế bào này sẽ dần thay thế và ức chế dầnquá trình trưởng thành và phát triển của những dòng tế bào bình thường trongtủy xương[3],[6]

1.1.2 Nguyên nhân và bệnh sinh LXM cấp.

Hiện nay, nguyên nhân của LXM cấp chưa được xác định một cáchchính xác, có nhiều yếu tố được đề cập đến

Yếu tố di truyền: Khả năng mắc bệnh tăng gấp 3 lần ở bệnh nhân có bố

hoặc mẹ mắc LXM cấp, trẻ sinh đôi với trẻ bị LXM có nguy cơ bị bệnh trong

5 năm đầu sau sinh là 20%, [5], một số bệnh lý di truyền như Hội chứngDown, hội chứng Patau, Klinefelter cũng là nguyên nhân gây bệnh [6],[29].Các rối loạn bẩm sinh của hệ tạo máu: không có gama globulin máu bẩm sinh,hội chứng Blackfan-Diamond, thiếu máu Fanconi, hội chứng Shwachman-Diamond, Kostmann cũng là yếu tố nguy cơ trên LXM cấp dòng tủy ở trẻ

em [5], [12]

Yếu tố môi trường: Sự tiếp xúc với tia xạ ion hóa và một số chất hóa học

như benzen, thuốc trừ sâu, thuốc điều trị ung thư sử dụng các chất alkyl hóa đơnthuần hay phối hợp với xạ trị cũng làm tăng nguy cơ gây LXM cấp

Virus: hiện nay đã có những bằng chứng về sự liên quan gián tiếp giữa

virus Epstein – Barr và LXM cấp L3 hoặc u lympho Burkitt

Cơ chế bệnh sinh của LXM cấp hiện nay vẫn chưa được biết rõ, tuynhiên đa số các tác giả đều nhận định rằng có sự biến đổi nhiễm sắc thể(NST) kiểu chuyển đoạn hoặc đảo đoạn Sự chuyển đoạn này liên quan đến sựhình thành các protein tham gia vào quá trình phát triển và trưởng thành củacác tế bào máu, từ đó ức chế quá trình này và gây bệnh Theo nghiên cứu củatác giả Huỳnh Nghĩa, tỷ lệ có bất thường NST ở trẻ em bị LXM cấp dòng tủy

là 46% (nghiên cứu được tiến hành trên 129 bệnh nhân) [4]; theo các tác giảnước ngoài, tỷ lệ này chiếm khoảng 70 – 80%

1.1.3 Triệu chứng LXM cấp dòng tủy

1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng có những đặc điểm riêng cho từng thể, song cónhiều biểu hiện chung Các triệu chứng lâm sàng của bệnh LXM cấp là hậuquả của sự tăng sinh các tế bào ác tính (blast) gây lấn át các dòng tế bào tủybình thường và thâm nhiễm vào các cơ quan

Triệu chứng bệnh của LXM cấp dòng tủy cũng như LXM cấp nói chungkhông đặc hiệu Bệnh thường gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng hay gặp ở trẻ 2-5tuổi Thường khởi phát trong 2 – 4 tuần với các biểu hiện mệt mỏi, chán ăn,sốt thất thường, da xanh, đau xương dài Khoảng một phần ba các bệnh nhân

có khởi phát bệnh rầm rộ, nặng ngay từ đầu Có rất nhiều triệu chứng, tuynhiên chúng được tập hợp thành 3 hội chứng chính:

Hội chứng thiếu máu: Trẻ thường xanh xao, mệt mỏi Thiếu máu tăngdần, không tương xứng với mức độ mất máu, từ nhẹ đến nặng, không đáp ứngvới truyền máu Theo nghiên cứu của tác giả Huỳnh Nghĩa (2013) có thể gặp89,9% các trường hợp trẻ bị LXM có thiếu máu[4], theo Ching Hon Pui cũnggặp 85,1-97,5% bệnh nhân LXM cấp có biểu hiện thiếu máu[20], theoNguyễn Công Khanh, có 40% trẻ bị LXM cấp dòng tủy có biểu hiện thiếumáu[5]

Hội chứng xuất huyết: rất hay gặp,do giảm tiểu cẩu chiếm khoảng 50%,

có thể lên tới 72%, trong đó chủ yếu là xuất huyết dưới da, niêm mạc (mũi,chân răng, tiêu hóa, não-màng não, phổi), nặng hơn có thể xuất huyết nộitạng, đặc biệt thể M3 do rối loạn đông máu rải rác lòng mạch Theo tác giảHuỳnh Nghĩa (2013), có 42,6% số trẻ trong nhóm nghiên cứu có biểu hiệnxuất huyết, theo Ching-hon Pui, số trẻ có triệu chứng xuất huyết là 4,9-57,5%[4],[20]

Hội chứng nhiễm trùng: sốt (60 %), thường sốt cao thất thường do nhiễmtrùng thứ phát do giảm bạch cầu hạt hoặc sốt do tế bào ung thư gây nên, điềutrị kháng sinh không hiệu quả Theo tác giả Ching-hon Pui (2003)có 27-48%bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng[20] Có thể gặp nhiễm trùng ở đường hôhấp trên, miệng họng, phổi nặng hơn có thể nhiễm trùng huyết, viêm phổi,viêm màng não, thường gặp khi số lượng bạch cầu hạt trung tính (BCHTT)giảm nặng hoặc sau khi hóa trị liệu[17]

Ngoài ra còn có hội chứng u hay thâm nhiễm: Phì đại lợi, tổn thương da(13%) hoặc tổn thương thần kinh như liệt mặt, liệt mi mắt, tăng áp lực nội sọ(đau đầu, buồn nôn, tê đầu chi ) Đau xương cũng có thể gặp ở LXM cấpdòng tủy, là một triệu chứng sớm ngay từ ban đầu, ở 25% bệnh nhân Biểuhiện đau xương có thể do thâm nhiễm bạch cầu trực tiếp ở màng xương, nhồimáu ở xương, hay do giãn rộng khoang xương do tế bào bệnh LXM Đôi khi

có biểu hiện u xương, hay gặp u ở hố mắt 50% bệnh nhân giảm cân khi mắcbệnh Gan to, lách to cũng có thể gặp ở 1/3 bệnh nhân LXM cấp dòng tủy 10-20% trẻ trai có thâm nhiễm tinh hoàn trong quá trình bị bệnh, với biểu hiệntinh hoàn to và đau, nhưng cũng có khoảng 10-33% trẻ trai có thâm nhiễmtinh hoàn nhưng khó nhìn thấy, phát hiện khi chọc sinh thiết trong 3 năm đầucủa bệnh hay khi ngừng điều trị Hạch to cũng có thể gặp ở thể M4, M5

nhưng không phổ biến bằng LXM cấp dòng lympho.[5] Ngoài ra bệnh nhân

có thể có biểu hiện thâm nhiễm ở tim, phổi, đường tiêu hóa [7],[13],[28]

1.1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng

a Huyết đồ

Đa số giảm 3 dòng tế bào máu

Thiếu máu là triệu chứng thường xuyên gặp ở bệnh nhân LXM cấp dòngtủy, thường gặp thiếu máu bình sắc, hồng cầu (HC) kích thước bình thường.Nguyên nhân có thể do sinh hồng cầu bị tổn thương và lấn át

Số lượng bạch cầu (SLBC) tăng, giảm hoặc có thể bình thường, xuấthiện bạch cầu non ra máu ngoại vi (90% bệnh nhân) SLBC có thể từ 1G/l đến200G/l, 25 – 45% các trường hợp có bạch cầu dưới 5G/l, 20% trên 100G/l vàkhoảng 5% BN không có tế bào non ra máu ngoại vi[1],[24] Trong LXM cấpdòng tủy có thể thấy tăng bạch cầu ưa base (basophils)[5]

Số lượng tiểu cầu (SLTC) giảm, 30% các trường hợp có tiểu cầu <25G/l Tiểu cầu rối loạn về hình thái và chức năng[24]

b Tủy đồ

Thường giàu tế bào, trong một số trường hợp LXM cấp thứ phát tủy cóthể nghèo tế bào hoặc mật độ tế bào tủy bình thường Các tế bào bình thườngtrong tủy bị lấn át bởi các tế bào non ác tính (tế bào LXM) Có hiện tượng lấn

át các dòng tế bào tủy, dòng hồng cầu, dòng bạch cầu tủy bình thường và mẫutiểu cầu đều giảm nặng

Theo tiêu chuẩn năm 1976 của FAB: chẩn đoán LXM cấp khi tế bào non

ác tính ≥30% tổng số tế bào có nhân trong tủy

Hiện nay trên thế giới và Việt Nam đều áp dụng theo tiêu chuẩn của tổchức y tế thế giới (WHO) năm 2001: Tỷ lệ tế bào non ác tính chiếm ≥20%tổng số tế bào có nhân trong tủy được chẩn đoán xác định LXM cấp [14],[15]

c Hóa học tế bào

Dựa vào các đặc điểm rối loạn chuyển hóa đặc trưng cho từng dòng tếbào, người ta đã áp dụng phương pháp nhuộm hóa học tế bào tủy xương, giúpcho phép phân loại LXM cấp Các phương pháp nhuộm bao gồm:Peroxydase, Myeloperoxydase, Periodic acid – Schiff , soudan đen, esterasekhông đặc hiệu và esterase đặc hiệu LXM cấp dòng tủy khi nhuộm hóa học tếbào tùy theo thể bệnh sẽ có các mức độ dương tính từ nhẹ đến mạnh vớiMyeloperoxydase, Peroxydase và Soudan đen, âm tính khi nhuộm Periodicacid – Schiff [6],[8],[15]

d Di truyền tế bào

Bất thường NST rất hay gặp trong bệnh LXM cấp dòng tủy như: chuyểnđoạn 15 và 17 đặc trưng trong thể M3, t (8;21) thường gặp ở thể M2, đảođoạn NST 16 trong M4eo Theo WHO 2008, còn có thể gặp các biến đổiNST như t(6;9)(p23;q34),t(1;22)(p13;q13) [6],[10],[11]

e Miễn dịch tế bào

Là phương pháp sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện những dấu ấntrên bề mặt tế bào sử dụng bằng máy đếm tế bào dòng chảy (FlowCytometry) Phương pháp này rất có giá trị trong phân loại LXM cấp Nhưvậy, LXM cấp dòng tủy sẽ dương tính với các kháng nguyên CD33 và CD13,CD34, CD15, LXM cấp dòng mono sẽ dương tính với CD14, CD64 Nóichung, mỗi thể bệnh khác nhau của LXM cấp dòng tủy sẽ mang dấu ấn miễndịch khác nhau[14],[24],[25]

f Các xét nghiệm khác

Các xét nghiệm đông cầm máu có thể có những rối loạn đông máu nhưhội chứng đông máu nội mạch rải rác (DIC) gặp 10-30%, thường gặp trong

LXM cấp thể M3, tiêu sợi huyết hoặc đơn thuần là giảm tỷ lệ prothrombin,giảm protein C, antithrombine III.

Sinh hóa máu: Tăng acid uric (50%), LDH tăng cao thường gặp ở thểM4, M5

Xét nghiệm dịch não tủy : tế bào và thành phần hóa sinh để chẩn đoánbệnh LXM ở hệ thống thần kinh trung ương (TKTW), tiêu chuẩn chẩn đoán:

có trên 5 BC/ mm3 và thấy tế bào Blast qua ly tâm tế bào Thâm nhiễm hệTKTW được xếp thành 3 mức:

TKTW1: < 5BC/mm3, không có tế bào Blast trên tiêu bản ly tâm tế bàoTKTW2:< 5BC/mm3, có tế bào Blast trên tiêu bản ly tâm tế bào

TKTW3: > 5BC/mm3, có tế bào Blast trên tiêu bản ly tâm tế bào

1.1.4 Chẩn đoán và phân loại LXM cấp dòng tủy

1.1.4.1 Chẩn đoán LXM cấp dòng tủy

Chẩn đoán LXM cấp dòng tủy dựa vào chọc hút tủy xương, quan sáthình thái khi nhuộm Giêmsa và hóa học tế bào Chẩn đoán xác định khi tếbào non ác tính chiếm ít nhất 20% trong tổng số các tế bào có nhân trongtủy[13],[14]

1.1.4.2 Phân loại LXM cấp dòng tủy

Trong LXM cấp dòng tủy có nhiều thể bệnh khác nhau, phân loại dựavào các đặc điểm hình thái học, hóa học tế bào, các dấu ấn miễn dịch trên bềmặt tế bào, các biến đổi về mặt di truyền và gen

a. Phân loại theo hiệp hội Pháp – Mỹ - Anh (FAB) năm 1976

Theo FAB, LXM cấp dòng tủy được chia làm 8 thể bệnh từ M0 đến M7,trong đó mỗi thể bệnh lại mang những đặc điểm khác nhau[6],[9],[15]

- M0: LXM cấp không biệt hóa.

- M1: LXM cấp nguyên tủy bào không trưởng thành, về hình thái cầnphân biệt với thể L2

- M2: LXM cấp nguyên tủy bào có biệt hóa

- M3: LXM cấp tiền tủy bào, phần lớn các tế bào bất thường là tiền tủybào nhiều hạt, tương bào chứa nhiều que Auer

- M4: LXM tủy bào và bạch cầu đơn nhân biệt hóa

- M4Eo: LXM M4 có kết hợp tăng sinh bạch cầu ưa eosin

- M5: LXM đơn nhân có các tế bào dạng đơn nhân to biệt hóa ít haynhiều (thể M4 và M5 phổ biến ở trẻ < 2 tuổi)

- M6: bệnh LXM dòng hồng cầu

- M7: bệnh LXM nguyên mẫu tiểu cầu, phối hợp với xơ hóa tủy , thườngthấy ở trẻ có 3 NST 21

b. Phân loại LXM cấp dòng tủy theo WHO năm 2001 và 2008

Trong bảng phân loại LXM cấp dòng tủy theo tổ chức y tế thế giới năm

2001 chủ yếu bổ sung thêm các đặc điểm về di truyền tế bào và gen so vớiphân loại của FAB[14],[23]

Trong WHO (2001), tiêu chuẩn để chẩn đoán xác định LXM cấp đượcgiảm xuống, chỉ cần tế bào Blast chiếm ≥ 20% tổng số tế bào có nhân trongtủy được chẩn đoán xác định LXM cấp so với tiêu chuẩn ≥30% của FAB(1976) Việc áp dụng tiêu chuẩn này giúp chẩn đoán sớm bệnh và có nhữnghướng điều trị kịp thời

Theo WHO (2001) có nhiều thể bệnh LXM cấp dòng tủy có những rốiloạn về di truyền, bất thường về gen, từ đó giúp cho việc tiên lượng bệnh

nhân, có những phác đồ điều trị phù hợp với từng cá thể, từng kiểu đột biến[27] Phân loại này bao gồm 4 nhóm lớn:

AML với những bất thường về di truyền: t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13;q22), t(16;16)(p13;q22) trong AML có tăng bạch cầu ưa acid, t(15;17)(q22;q12) trong AML thể tiền tủy bào, AML với bất thường 11q23

AML với những rối loạn đa dòng

AML và hội chứng rối loạn sinh tủy, liên quan điều trị

AML không xếp loại gồm: AML biệt hóa tối thiểu, AML không có sựtrưởng thành, AML có sự trưởng thành, AML dòng tủy – mônô, AML dòngmônô, AML dòng hồng cầu, AML dòng mẫu tiểu cầu, AML bạch cầu ưa basơ,

xơ tủy cấp và sacome tủy

Năm 2008, WHO đã đưa ra phân loại mới về AML trong đó mở rộnghơn phân loại năm 2001 với một số thể bệnh với các đột biến đáng chú ý như:

AML với đột biến t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214; inv(3)(q21q26.2) hoặc t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1; AML (M7) với đột biến t(1;22)(p13;q13);

RBM15-MKL1; AML liên quan với đột biến NPM1, CEBPA; tăng sinh tủy

liên quan với hội chứng Down

Việc mở rộng cách phân loại này cũng góp phần vào việc tiên lượngbệnh AML, từ đó có hướng điều trị thích hợp[27]

Theo nghiên cứu của Chinghon – Pui năm 1995,[20] có một số chuyểnđoạn nhiễm sắc thể, biến đổi di truyền, bệnh cảnh lâm sàng của từng loạichuyển đoạn thường gặp trong bệnh LXM cấp dòng tủy ở trẻ em như sau:

Chuyển đoạn NST Tần số Biến đổi di truyền Bệnh cảnh lâm sàng

t(8;21)(q22;q22) 8-10 Gen lai AML1-ETO

Thể M3, que Auer,CD13+,CD19±,sarcom hạt

inv(16) (p13;q22) 8-10 Gen lai

CBFβ-MYH11

Thể M4Eo, CD 13+CD14+,CD2±, biểuhiện TKTW, đáp ứngtốt với hóa trị liệut(9;11) (p21-22; q23) 7-9 Gen lai MLL-AF9

Thể M4 hay M5,CD15+,CD4+, trẻ nhỏ,biểu hiện TKTW,RLĐM

t(15;17) (q22; q11-21) 6-10 Gen lai

PML-RARA

Thể M3, HLA-DR-,CD34-, CD33+ ,CD2±,que Auer, trẻlớn, bạch cầu giảm,RLĐM, đáp ứng với

điều trịt(1;22) (p13;q13) 2-3 Thể M7, trẻ nhỏ, tiênlượng xấuinv(3) (q21;q26) hay

t(3;3) (q21;q26) <1 Hoạt hóa EV11

Tăng tiểu cầu, tiểu cầubất thườngt(6;9) (p23;q34) <1 Gen lai DEKT-CAN Tiên lượng xấu

1.2 Điều trị LXM cấp dòng tủy

1.2.1 Điều trị hỗ trợ [5]

Điều trị hỗ trợ bao gồm truyền khối hồng cầu nếu thiếu máu nhiều, truyền tiểucầu nếu thiếu máu nặng, sử dụng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF)nếu cần, nhất là khi sử dụng đa hóa trị liệu, làm suy tủy tạm thời Sử dụngkháng sinh thích hợp nếu sốt cao nghi nhiễm khuẩn huyết, trong trường hợpgiảm bạch cầu hạt, sau khi cấy máu, chụp X-quang lồng ngực Truyền khốitiểu cầu khi chảy máu nhiều, tiểu cầu dưới 10 G/l (4 đơn vị cho trẻ 2-4 tuổi và

6 đơn vị cho trẻ lớn hơn)

Cho Allopurinol 10mg/kg/ngày , chia liều nhỏ cho tất cả các trườnghợp trước khi bắt đầu dùng thuốc kháng bạch cầu Khi số lượng tế bào blasttrên 50G/l, hay khi có khối u lớn cho allopurinol là bắt buộc, đồng thời truyềndịch 2-3 lít/m2/ngày để duy trì nước tiểu kiềm, đề phòng nhiễm toan do tăngacid uric máu, và bệnh thận do acid uric

Trong trường hợp bạch cầu tăng quá cao (>100G/l), một số trường hợp

có thể tiến hành thay máu một phần để giảm bớt số lượng bạch cầu quá cao,đồng thời để điều trị các bất thường về chuyển hóa ( như tăng acid uric máu,

hạ calci máu, tăng phosphat máu) có thể xảy ra khi điều trị diệt tế bào ungthư Số lượng tế bào blast cũng có thể làm giảm nhanh trong vòng 2-4 giờbằng cách gạn tách bạch cầu, tuy nhiên biện pháp này còn hạn chế vì nó cònphụ thuộc vào nhiều yếu tố khác: tuổi , thể trạng, cân nặng của bệnh nhi

Bảo vệ nhiễm khuẩn cho trẻ bị LXM cấp là rất cần thiết, 80% trẻ bịLXM cấp có giảm miễn dịch tế bào và thể dịch, do bản thân bệnh và do hóatrị liệu Do đó phải bảo đảm chống lây chéo bệnh viện, trong quá trình điều trịdài ngày, cần đánh giá khả năng miễn dịch cuối đợt điều trị, tiêm chủng nhắclại khi đáp ứng kháng thể đặc hiệu không còn Lưu ý các kháng thể bảo vệsởi, thủy đậu, quai bị, rubella, hemophilus influenzae B, phế cầu Không đượctiêm chủng bằng vaccin sống

Chăm sóc hỗ trợ tâm lý cho trẻ và gia đình cần phải được đặc biệt quan tâm

1.2.3 Điều trị bằng phác đồ AML-BFM 83: [19] bao gồm 3 giai đoạn

-Điều trị tấn công: với 3 loại hóa chất là Cytarabin, Daunorubicin, Etoposide.-Điều trị củng cố: với 6 loại hóa chất là Prednisone, Thioguanine,Vincristin, Doxorubicin, Cytarabin, Cyclophosphamide

-Điều trị duy trì với 4 loại hóa chất: Cytarabin, Doxorubicin,Thioguanin, Methothexate

1.2.4.Các thuốc điều trị

1.2.4.1.Prednisone: là glucorticoid tổng hợp Tác dụng bằng cách gắn kết với

thụ thể trên bề mặt tế bào, chuyển vị trí vào trong nhân tế bào, tác động đếnmột số gen đã được dịch mã Tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch

1.2.4.2.Vincristin: là alkaloid nguồn gốc thực vật (cây dừa cạn) Trong tế bào

ung thư, Vincristin ức chế một cách có chọn lọc cơ chế sửa đổi DNA, bằngcách ức chế RNA polymerase phụ thuộc DNA, Vincrristin ức chế sự tổng hợpRNA

1.2.4.3.Doxorubicin: là kháng sinh thuộc nhóm Anthracylin gây độc tế bào.

Hoạt tính sinh học của Doxorubicin là gắn vào DNA làm ức chế các enzymecần thiết để phiên mã và sao chép DNA

1.2.4.4.Cyclophosphamide: là một chất kìm chế tế bào thuộc nhóm

oxazaphosphorines Tác dụng kìm tế bào của cyclophosphamide có cơ sở là

sự tương tác giữa các chất chuyển hóa có tính alkyl hóa của nó với DNA Sựalkyl hóa này đưa đến kết quả là bẻ gãy liên kết các DNA và các chỗ bắt chéoDNA protein

1.2.4.5.Thioguanin: là một thuốc kìm tế bào ung thư thuộc loại thuốc chống

chuyển hóa Thuốc tạo nên một nucleotid không điển hình xen vào các acidnucleic của các tế bào tăng sinh Do đó chúng ức chế sự sinh tổng hợp của các

tế bào khối u

1.2.4.6.Etoposide: là dẫn chất bán tổng hợp của Podophyllotoxin, có tác dụng

ức chế quá trình phân chia tế bào ở kỳ đầu của các tế bào u, cụ thể là tác độngvào topoisomerase II

1.2.4.7.Cytarabin: là chất chống chuyển hóa đặc hiệu cho pha S của chu kỳ tế

bào (giai đoạn phân chia tế bào) Tác dụng có được là do Ara-CTP(Arabinofuranocyl –Cytosin triphosphat- một chất chuyển hóa của Cytarabin)

đã liên kết với ADN tạo ra cấu trúc bất thường làm rối loạn sự chuyển hóa tếbào, ức chế sản sinh tế bào Thuốc còn ức chế ADN-polimerase và kinase

1.2.4.8.Daunorubicin: Daunorubicin là một anthracyclin glycosid, thuộc loạikháng sinh nhưng không dùng như một thuốc kháng khuẩn Daunorubicin cótác dụng mạnh nhất đến pha S trong chu trình phân chia tế bào nhưng khôngđặc hiệu theo pha Cơ chế chống ung thư của thuốc là gắn kết với DNA xenvào giữa các cặp base và ức chế tổng hợp DNA và RNA, làm rối loạn mẫu saochép và ngăn cản phiên bản Do đó, tác dụng chống ung thư tối đa được thựchiện ở pha tổng hợp DNA (pha S) của chu trình phân bào Ngoài ra thuốc còn

có tác dụng kháng khuẩn và ức chế miễn dịch

1.3 Các yếu tố tiên lượng LXM cấp dòng tủy

Có nhiều yếu tố tiên lượng LXM cấp dòng tủy, dựa vào tuổi, thể bệnh,các bất thường nhiễm sắc thể và gen [14],[27]

• Nhóm tiên lượng tốt: AML với t(8;21) trong thể M2, inv(16) trongM4eo, t(15;17) thường gặp trong thể M3

• Nhóm tiên lượng trung bình: - Y, +6, del (12p), NST bình thường

• Nhóm tiên lượng xấu: t(9;11), 11q23, trisomy 8, inv(3), hoặc 7/7q- hoặc đa tổn thương

Del5/5q-1.4 Tình hình nghiên cứu điều trị LXM cấp dòng tủy trong và ngoài nước

Trên thế giới, có rất nhiều nghiên cứu về điều trị LXM cấp dòng tủy ởtrẻ em Phác đồ AML-BFM 78 của nhóm BFM (The Berlin-Frankfurt-Muenster Group) lần đầu tiên được đưa ra với 7 hóa chất (Prednisolon,Thioguanine, Vincristin, Doxorubicin, Cytarabin, Cyclophosphamide,Methotrexate), được nghiên cứu trên 151 bệnh nhân dưới 17 tuổi, đạt tỷ lệ luibệnh hoàn toàn là 80%, tỷ lệ sống thêm 4,5 năm không bệnh đạt 38% Năm

1983, BFM tiếp tục đưa ra phác đồ BFM 83 dựa trên nền của BFM 78, cộng thêm 8 ngày điều trị tấn công với 3 hóa chất: Cytarabin,Daunorubicin và Etoposide , sau đó tiếp tục với 8 tuần củng cố giống nhưAML-BFM 78 Với phác đồ này, mặc dù tỷ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn khôngtăng (80%), nhưng tỷ lệ sống thêm 6 năm không bệnh đạt 49% ( nghiên cứuthực hiện trên 182 bệnh nhân) Năm 1992, tác giả Ritter J người Đức đã tiếnhành nghiên cứu trên 543 bệnh nhân LXM cấp dòng tủy được điều trị bằngphác đồ BFM 83, cho 67% bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấncông Kết quả điều trị LXM cấp dòng tủy bằng phác đồ AML-BFM 83 cũngcho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn sau giai đoạn điều trị tấn công tương đối cao : Ở

AML-Ba Lan (2013 ) là 71%[16], ở Malaysia (2004) là 61%[19 ], ở Anh (1993) là83%[32]

Các tiến bộ gần đây trong việc điều trị LXM cấp dòng tủy ở trẻ emnhư các nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng MRC AML-10 và 12, CCG-2891,CCG-213, AML-BFM 93 cho tỷ lệ lui bệnh sau tấn công đạt 80-90% và thờigian sống không bệnh dao động ở mức 50-60%.

Tại Việt Nam hiện nay chưa có một phác đồ thống nhất, cụ thể nào đểđiều trị các trường hợp LXM cấp dòng tủy ở trẻ em và cũng chưa có mộtnghiên cứu nào về hiệu quả điều trị bệnh LXM cấp dòng tủy ở trẻ Tại Bệnhviện Huyết học-Truyền máu Thành phố Hồ Chí Minh, đang áp dụng hai phác

đồ chính để điều trị LXM cấp dòng tủy là phác đồ 3+7 và ADE Theo thống

kê của Huỳnh Nghĩa (2013) tỷ lệ lui bệnh sau tấn công của 3+7 và ADE là68.8%-75%, tuy nhiên nghiên cứu mới được theo dõi trong 2 năm nên cũngchưa thống kê được thời gian sống không bệnh, khỏi bệnh

Tại Khoa Nhi, Viện HHTM TW, phác đồ AML-BFM83 được áp dụng

từ năm 2008 So với phác đồ Malaysia-Singapore , thời gian điều trị của phác

đồ AML-BFM 83 lâu hơn, vì ngoài điều trị tấn công, thời gian điều trị duy trìkéo dài 2 năm

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1.Tiêu chuẩn chọn bệnh: Bệnh nhi vào viện lần đầu, được chẩn đoán

LXM cấp dòng tủy và được điều trị bằng phác đồ AML-BFM từ 9/2009 9/2014 tại Khoa Nhi – Viện HHTMTW thỏa mãn các điều kiện sau:

-: Tuổi: từ 0-: 16 tuổi

- Bệnh mới được chẩn đoán xác định dựa trên lâm sàng, huyết tủy đồ vàchưa được điều trị gì trước đó

- Bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: không có đủ các tiêu chuẩn chọn bệnh hoặc có 1

trong các tiêu chuẩn sau:

- Bệnh nhi được chẩn đoán LXM cấp dòng tủy thể M3 theo FAB

- LXM cấp thứ phát

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu can thiệp lâm sàng, hồi cứu, tiến cứu

Bao gồm các bước

- Lựa chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn đề ra

- Bệnh nhân được tiến hành điều trị bằng phác đồ AML-BFM 83

- Lập hồ sơ bệnh án ghi đầy đủ thông tin theo mẫu

- Đánh giá diễn biến lâm sàng, xét nghiệm, hiệu quả điều trị sau từng đợt

- Tìm hiểu tác dụng phụ khi điều trị bằng phác đồ AML-BFM 83

2.2.2 Các phương pháp chẩn đoán và theo dõi diễn biến điều trị

a Thăm khám lâm sàng : Nhằm mục đích phát hiện triệu chứng bệnh,phát hiện sớm các phản ứng phụ của thuốc và các biến chứng của điều trị

- Thăm khám lâm sàng được tiến hành hàng ngày trong đợt điều trị

b Các phương pháp cận lâm sàng

- Xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi 3 lần/ tuần trong đợtđiều trị, bắt đầu khi kết thúc truyền hóa chất đến khi BN ổn định ra viện

- Xét nghiệm tủy đồ: được tiến hành trước khi điều trị mỗi đợt

- Xét nghiệm sinh hóa máu đánh giá chức năng gan, thận, acid uric, LDHđược tiến hành 3 lần/ tuần trong từng đợt điều trị, bắt đầu theo dõi sau khi kếtthúc điều trị hóa chất đến khi BN ổn định ra viện

- Chụp X quang tim phổi để phát hiện các tổn thương phổi được tiếnhành khi bệnh nhân vào viện và khi BN có biểu hiện ho, tổn thương phổi trênlâm sàng

1. Prednison : 40mg/m2/ngày trong 28 ngày, giảm liều dần

2. Vincristin : 1,5mg/m2 TM hàng tuần x 4 tuần

3. Adriamycin: 30mg/m2 TM hàng tuần x 4 tuần, bắt đầu từ thứ 2

4. Cytarabin: 75mg/m2 TM hàng ngày , 4 ngày 1 tuần , bắt đầu ngày thứ 3đến ngày thứ 6, tổng cộng 16 liều

5. Thioguanin: 60mg/m2 uống hàng ngày trong 28 ngày đầu

* Phase II

1. Cyclophosphamid: 500mg/ngày , d35, 63

2. Cytarabin: 75mg/m2/ngày bắt đầu từ ngày 35, 4 ngày một tuần, tổngcộng 16 liều

3. Thioguanin: 60mg/m2 uống hàng ngày từ ngày 35-63

* Điều trị duy trì ( 8 tuần), thời gian 2 năm

• Cytarabin: 40mg/m2/ngày x 4 ngày (d1-d4, d28-31)

• Adriamycin: 25mg/m2, d1

• Thioguanin: 40-60mg/m2 uống hàng ngày

• Methothexate: TTS vào ngày 1 của phác đồ

d.Đánh giá đáp ứng điều trị

• Theo tiêu chuẩn của NCCN (National Comprehensive Cancer Network)năm 2011[30]

Tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn:

Lâm sàng: Không có biểu hiện triệu chứng của bệnh (như sốt, đau xương).Xét nghiệm:

• Mật độ tế bào tủy bình thường, tỷ lệ tế bào non ác tính trong tủy < 5%

• Máu ngoại vi không có tế bào non, số lượng TC > 100G/l, số lượngBCHTT > 1G/l

• BN không phụ thuộc vào truyền máu

• Không có dấu hiệu xâm lấn ngoài tủy

Tiêu chuẩn lui bệnh không hoàn toàn

• Tỷ lệ tế bào non trong tủy từ 5 – 25%

• Máu ngoại vi không có tế bào non, số lượng TC > 100G/l, BCHTT > 1G/l

Tiêu chuẩn không lui bệnh

• Tỷ lệ tế bào non trong tủy > 25%