TỔNG QUAN về HIỆU QUẢ của PHÁC đồ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG FLARE UP và ANTAGONIST TRÊN BỆNH NHÂN có TIÊN LƯỢNG đáp ỨNG kém TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM

· FSH: Có tác dụng kích thích nang noãn trong buồng trứng phát triển vàtrưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ củanang noãn.· LH: Có tác dụng phối hợ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vô sinh là một vấn đề nhận được nhiều quan tâm trên thế giới cũng như ởViệt Nam Theo tổ chức y tế thế giới quyền được sinh sản là quyền bình đẳngcủa mỗi con người Quyền này được khẳng định tại Hội nghị Cairo năm 1994 vàđưa vào hành động ở tất cả các quốc gia trên toàn cầu Đặc biệt ở Việt Nam dotruyền thống người á Đông nên rất đề cao vấn đề nối dõi tông đường

Sự ra đời của Louis Bronw năm 1978, cá thể đầu tiên được sinh ra thànhcông của kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm là một bước đột phá trong điềutrị vô sinh, mang lại nhiều hy vọng và niềm vui cho các cặp vợ chồng bị vôsinh Kể từ đó đến nay kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm đã phát triển rấtnhiều và tỷ lệ kết quả điều trị càng ngày càng được cải thiện Song song với

sự phát triển của kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm là các kỹ thuật liên quanđặc biệt là kích thích buồng trứng - một trong những tiến bộ chính trong điềutrị vô sinh ở nửa sau thế kỷ 20 [1], [1], [1], [1], [1]

Trên thực nghiệm người ta quan sát thấy có những vòng kinh trong đóniêm mạc chỉ có một thì, không có giai đoạn chế tiết, đó là những vòng kinhkhông phóng noãn cũng là nguyên nhân không nhỏ gây vô sinh ở Việt Nam

từ năm 1967 đã bắt đầu ứng dụng kích thích phóng noãn cho những bệnhnhân vô sinh không phóng noãn Các thuốc kích thích phóng noãn được sử dụng

là các hormon sinh dục nữ, hormon hướng sinh dục nữ (HMG, hCG, clomiphencitrat…) Với sự phát triển của các thuốc kích thích cũng như các phác đồ kíchthích buồng trứng nhằm đưa lại kết quả của thụ tinh trong ống nghiệm ngày càngđược cải thiện [1], [1], [1], [1], [1], [1], [1], [1], [1], [1], [1], [1]

Nếu như kích thích buồng trứng thành công sẽ mang một ý nghĩa đặc biệtquan trọng trong kỹ thuật hỗ trợ sinh sản thì đáp ứng kém với kích thích buồngtrứng đang là một khó khăn và tăng nguy cơ thất bại trong thụ tinh ống nghiệm

Khả năng đáp ứng của buồng trứng với các thuốc kích thích buồngtrứng giảm dần khi tuổi bệnh nhân tăng lên và một số yếu tố khác Tuy nhiênvẫn có một số bệnh nhân trẻ tuổi cũng có tình trạng buồng trứng không đápứng với điều trị kích thích buồng trứng Bệnh nhân đáp ứng kém với kíchthích buồng trứng không phải là nhóm đồng nhất.

Hiện nay có một số phác đồ kích thích buồng trứng được sử dụng trongthụ tinh trong ống nghiệm Do đó việc tìm hiểu hiệu quả và tác dụng khôngmong muốn ở bệnh nhân có buồng trứng đáp ứng kém hoặc không đáp ứng,kết quả thành công thấp hoặc phải hủy bỏ chu kỳ điều trị Trên thế giới nhiềunghiên cứu gần đây đã sử dụng GnRH agonist và antagonist theo các phác đồkhác nhau nhằm tìm ra phác đồ kích thích buồng trứng hiệu quả tối ưu đặcbiệt trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng kém với kích thích buồngtrứng Tại trung tâm hỗ trợ sinh sản đang áp dụng phác đồ dùng agonist vàantagonist phối hợp với FSH tái tổ hợp cho những bệnh nhân IVF/ICSI có nguy

cơ đáp ứng kém kích thích buồng trứng nhưng chưa có một nghiên cứu nào mộtcách đầy đủ và cụ thể về hiệu quả của hai phác đồ đó

I SINH LÝ SINH SẢN

1.1 Sinh lý sinh sản và vai trò của trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng

Chức năng sinh sản của cả nam và nữ giới được điều hòa và kiểm soátbởi hệ thống thần kinh - nội tiết Trung tâm của hệ thống sinh sản nữ giới là haibuồng trứng với hai chức năng sản xuất nội tiết và sản xuất noãn Sự hoạt độngcủa các chức năng buồng trứng được gắn với một hệ thống kiểm soát phức tạp,bao gồm hệ thống thần kinh trung ương, vùng dưới đồi, tuyến yên và bản thânnội tại buồng trứng Tất cả các cơ quan tham gia vào quá trình điều hòa này nằmtrong mối tương tác qua lại dưới dạng kích thích hoặc ức chế thông qua các nộitiết tố hướng sinh dục hoặc nội tiết tố sinh dục

1.1.1 Vùng dưới đồi

Vùng dưới đồi thuộc gian não, nằm quanh não thất 3 và nằm giữa hệthống viền, tiết ra hormon giải phóng FSH và LH gọi là GonadotropinReleasing Hormone (GnRH) GnRH được bài tiết theo nhịp, cứ 1 đến 3 giờGnRH được bài tiết 1 lần, mỗi lần kéo dài trong vài phút

Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thùy trước tuyến yên bài tiếtFSH và LH theo cơ chế gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm canxi khiếncanxi nội bào tăng và hoạt hóa các tiểu đơn vị của gonadotropin Khi sử dụngGnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh canxi và dẫn tới giảm thụ thể,

do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống Vì vậy thiếu GnRH hoặc nếuđưa GnRH liên tục vào tuyến máu đến tuyến yên thì cả FSH và LH đều khôngđược bài tiết

1.1.2 Tuyến yên

Tuyến yên gồm 2 phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hoàntoàn khác nhau đó là thùy trước và thùy sau Thùy trước tuyến yên được cấutạo bởi những tế bào có khả năng chế tiết nhiều loại hormon khác nhau, trong

đó có các tế bào chế tiết hormon hướng sinh dục FSH và LH dưới tác dụngcủa GnRH

· FSH: Có tác dụng kích thích nang noãn trong buồng trứng phát triển vàtrưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ củanang noãn.

· LH: Có tác dụng phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tớitrưởng thành, phối hợp FSH gây hiện tượng phóng noãn, kích thích tế bào hạt

và vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng thời duy trì sự tồn tại của hoàngthể, kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết progesterone

và tiếp tục bài tiết estrogen

Hình 1: Nồng độ hormone hệ sinh dục của người phụ nữ.

1.1.3 Buồng trứng

1.1.3.1 Cấu tạo buồng trứng

Hình 2: Hình thể buồng trứng

Buồng trứng không có phúc mạc che phủ mà được bao bọc bởi lớp áo trắng.Ngay dưới lớp áo trắng là vỏ buồng trứng Dưới lớp vỏ, thuộc phần trungtâm là Tuỷ buồng trứng.

- Lớp áo trắng (tunica albuginea) là lớp tế bào trụ phủ ngoài buồng trứng,thấy rõ ở buồng trứng của phụ nữ trẻ Lớp tế bào này dẹt dần theo tuổi và làmcho buồng trứng có màu xám đục, khác với màu sáng bóng của phúc mạc.Vùng chuyển tiếp giữa lớp tế bào trụ phủ buồng trứng và lớp trung mô dẹt củaphúc mạc là một đường trắng mảnh dọc theo bờ mạc treo của buồng trứng

- Vỏ buồng trứng (cortex ovarii) là lớp dày nằm ngay dưới lớp áo trắng.Lớp vỏ buồng trứng chứa các nang buồng trứng (folliculi ovarii) và thể vàng(corpus luteum) Trong lớp mô đệm (stroma ovarii) của vỏ buồng trứng cócác sợi mô liên kết lưới và rất nhiều tế bào hình thoi cùng các tế bào cơ trơn

- Tuỷ buồng trứng (medulla ovarii) tập trung ở phần trung tâm củabuồng trứng Tuỷ buồng trứng bao gồm mô đệm được cấu tạo bỏi mô liên kết

có nhiều sợi chung, một số tế bào cơ trơn cùng rất nhiều mạch máu, đặc biệt

là tĩnh mạch Tuỷ buồng trứng nhiều mạch máu hơn ở lớp vỏ

- Nang trứng: bé gái vừa ra đời, trong lớp vỏ buồng trứng đã có rất nhiềunang trứng nguyên thuỷ (folliculi ovarii primarii) Mỗi nang trứng nguyênthuỷ có một tế bào trung tâm lớn gọi là noãn, được bao quanh bởi một lớp tếbào trụ nhỏ hay tế bào dẹt gọi là các tế bào vỏ nang Trong tuổi niên thiếu vàsau dậy thì, rất nhiều nang trứng bị thoái hoá

Sau dậy thì, một số nang trứng nguyên thuỷ phát triển hàng tháng tạo nêncác nang trứng bọng (nang trứng chín) (folliculi ovarii vesiculosi) Một trong sốcác nang trứng bọng này chín và vỡ ra Đó là hiện tượng rụng trứng (ovolatio)

Từ sau tuổi dậy thì tới lúc mãn kinh, lớp vỏ buồng trứng có rất nhiềunang trứng, thể vàng ở trong mọi giai đoạn của sự phát triển

- Thể vàng (corpus luteum) hay hoàng thể: sau khi phóng noãn, thànhcủa nang trứng bọng xẹp xuống, tạo thành các nếp gấp Các tế bào của mànghạt to ra nhanh và chứa sắc tố vàng trong bào tương, trở thành các tế bào vàng(luteal cells) Các tế bào này tạo nên thể vàng Thể vàng hoạt động từ 12 đến

14 ngày sau rụng trứng Nêu không có thai, thể vàng thoái hoá mỡ và xuấthiện nhiều mô sợi tạo nên thể trắng (corpus albicans)

Trong thể vàng, ngoài những tế bào vàng to sản sinh ra hormonprogesteron, còn có các tế bào cạnh vàng (paraluteal cells) nhỏ sản xuất rahormon estrogen Thể vàng tồn tại trong chu kỳ kinh nguyệt (trong trườnghợp không có thai) khoảng 12 đến 14 ngày và có đường kính khoảng 1cm ởngười mang thai, thể vàng hoạt động trong suốt giai đoạn mang thai và giữagiai đoạn mang thai, thể vàng có đường kính khoảng 2,5cm

Trẻ sơ sinh gái có từ 1,2-1,5 triệu nang noãn nguyên thủy.Nhưng từ tuổidậy thì đến mãn kinh chỉ có khoảng 400-500 nang noãn trưởng thành, số cònlại thoái hóa và teo đi

1.1.3.2 Phương tiện giữ buồng trứng

Buồng trứng được giữ tại chỗ trong ổ phúc mạc nhờ một hệ thống dây chằng:

- Mạc treo buồng trứng (mẹsovarium) là nếp phúc mạc nối buồng trứngvào lá sau dây chằng rộng Buồng trứng không được phúc mạc bao phủ hoàntoàn như các tạng khác Phúc mạc chỉ dính vào buồng trứng theo một đườngdọc của bờ mạc treo

- Dây chằng treo buồng trứng (ligamentum suspensorium ovarii) Dâychằng này bám vào đầu vòi của buồng trứng, từ đó chạy lên trên dưới phúcmạc thành bắt chéo bó mạch chậu ngoài để tận hết ở thành lưng phía saumanh tràng hay đại tràng lên Dây chằng chủ yếu được cấu tạo bởi mạch vàthần kinh buồng trứng

- Dây chằng riêng buồng trứng (ligamentum ovarii proprium) là một dải

mô liên kết nằm giữa hai lá dây chằng rộng, đi từ đầu tử cung của buồngtrứng tới góc bên của tử cung ngay phía sau và dưối vòi tử cung

- Dây chằng vòi buồng trứng: là một dây chằng ngắn đi từ đầu vòi củabuồng trứng tới mặt ngoài của phễu vòi tử cung Có một tua của phễu dínhvào dây chằng này

tử cung Từ đó động mạch chạy ra sau giữa hai lá của mạc treo buồng trứng,phân nhánh cho buồng trứng Động mạch buồng trứng còn tách ra nhánh choniệu quản (rami ureterici) và các nhánh vòi tử cung (rami tubarii)

1.2 Sự phát triển ở buồng trứng

Trứng đang phát triển (oocyte) cũng giống như trứng trưởng thành(ovum) đều trải qua những giai đoạn của Sự tạo trứng (oogenesis) (Hình 82-3) Trong giai đoạn phát triển sớm của phôi thai, tế bào mầm nguyên thủy từnội bì lưng của túi noãn hoàng di chuyển dọc theo mạc treo ruột sau lên lớp

bề mặt của buồng trứng, vị trí dó được phủ một lớp biểu mô mầm, hình thànhphôi từ lớp biểu mô mầm của mào sinh dục Trong suốt giai đoạn di cư,những tế bào mầm phân chia nhiều lần Một khi những tế bào mầm nguyênthủy di chuyển đến lớp biểu mô mầm, chúng bắt đầu di chuyển đến vùng vỏ

và trở thành nang trứng nguyên thủy (primodial ova) Mỗi nang trứng nguyênthủy phủ xung quanh nó bởi một lớp tế bào mỏng từ mô đệm của buồng trứng(ovarian stroma) và khiến chúng có tính chất của biểu mô; những tế bào dạngbiểu mô này được gọi là những tế bào hạt Nang trứng được bao quanh bởimột lớp tế bào hạt gọi là nang nguyên thủy Trong giai đoạn này nang trứngvẫn chưa phát triển hoàn chỉnh và được gọi là nang sơ cấp (primary oocyte),cần thêm hai lần phân bào nữa mới có thể thụ tinh với tinh trùng Noãnnguyên bào (oogonia) ở buồng trứng trong thời kì phôi thai đã hoàn thànhviệc phân chia và bước đầu tiên của quá trình giảm phân bắt đầu vào thángthứ 5 Tế bào mầm nguyên phân sau đó dừng hẳn và không có thêm noãn bàonào được tạo thành Lúc sinh ra mỗi buồng trứng chứa khoảng 1-2 triệu nangnoãn nguyên thủy (primary oocytes) Nang noãn nguyên thủy phân chia lầnđầu tiên sau tuổi dậy thì, Mỗi noãn bào phân chia thành hai tế bào, một nangtrứng lớn (nang thứ cấp) và một thể cực thứ nhất Mỗi một tế bào có chứa 23nhiễm sắc thể nhân đôi Thể cực thứ nhất có thể hoặc không trải qua phân bàogiảm nhiễm thứ hai và sau đó tiêu biến Trứng trải qua lần phân bào giảmnhiễm thứ hai, và sau khi nhiễm sắc tử chị em tách ra, sự giảm phân tạm thờidừng lại Nếu trứng được thụ tinh, bước cuối cùng trong giảm phân xảy ra vàcác nhiễm sắc tử chị em trong trứng đi đến các tế bào riêng biệt Khi buồngtrứng phóng noãn (rụng trứng) và nếu sau đó trứng được thụ tinh, bước phân

bào cuối cùng sẽ xảy ra Một nửa số các nhiễm sắc thể chị em vẫn ở lại trongtrứng thụ tinh và nửa còn lại được chuyển vào thể cực thứ hai, sau đó tiêubiến Ở tuổi dậy thì, chỉ có khoảng 300.000 trứng còn lại trong buồng trứng,

và chỉ có một tỷ lệ phần trăm nhỏ những tế bào trứng này sẽ trưởng thành.Hàng ngàn tế bào trứng không được phát triển sẽ thoái hóa dần và tiêu biến.Trong độ tuổi sinh sản của người phụ nữ, khoảng từ 13 và 46 tuổi, chỉ có 400-

500 nang nguyên thủyphát triển đủ mức để phóng noãn- mỗi tháng một lần,những trứng còn lại bị thoái hóa dần Vào cuối thời kì sinh sản (mãn kinh),chỉ còn lại một vài nang nguyên thủy ở buồng trứng, và thậm chí những nangnày cũng sẽ bị thoái hóa ngay sau đó

Giải phẫu buồng trứng:

Hình 3: Giải phẫu buồng trứng

Buồng trứng là tuyến sinh dục của nữ, vừa ngoại tiết (tiết ra trứng) vừanội tiết (tiết ra các hormon sinh dục nữ quyết định giới tính phụ như estrogen

và progesteron) Có hai buồng trứng: một bên phải và một bên trái

Buồng trứng nằm trên thành chậu hông bé, hai bên tử cung, dính vào lásau dây chằng rộng, phía sau vòi tử cung, dưới eo chậu trên khoảng 10mm,đối chiếu lên thành bụng, điểm buồng trứng là điểm giữa đường nối gai chậutrước trên với khớp mu

Trên người sống, buồng trứng có màu hồng nhạt Bề mặt buồng trứngthường nhẵn nhụi cho đến tuổi dậy thì, sau tuổi dậy thì mặt buồng trứng ngàycàng sần sùi Vì hàng tháng 1 trứng (ovum) được giải phóng từ một nangtrứng (folilculi ovarii vesiculosi) làm rách vỏ buồng trứng, để lại những vếtsẹo trên mặt buồng trứng Sau thời kỳ mãn kinh bề mặt buồng trứng lại nhẵnlại như xưa.

1.2.1 Hình thể ngoài và liên quan

Buồng trứng có hình hạt đậu dẹt, dài khoảng 3cm, rộng 1,5cm và dày 1

cm Vị trí thay đổi tuỳ thuộc vào số lần đẻ nhiều hay ít của người phụ nữ Ởngười phụ nữ chưa chửa đẻ lần nào và ở tư thế đứng, trục dọc của buồngtrứng nằm thẳng đứng

Buồng trứng có hai mặt: mặt trong và mặt ngoài, hai bờ: bờ tự do và bờmạc treo, hai đầu: đầu vòi và đầu tử cung

a) Các mặt

- Mặt ngoài (facies lateralis), buồng trứng nằm trên phúc mạc thành bênchậu hông bé, trong một hố lõm gọi là hố buồng trứng (fossa ovarica) Hốbuồng trứng được giới hạn bởi các thành phần nằm ngoài phúc mạc đội phúcmạc lên: phía trước dưới là dây chằng rộng, phía trên là động mạch chậungoài, phía sau là động mạch chậu trong và niệu quản, ở đáy hố, trong môliên kết ngoài phúc mạc có bó mạch thần kinh bịt Vì vậy trong trường hợpviêm buồng trứng có thể có cảm giác đau lan tới mặt trong của đùi

Trên mặt ngoài, gần bờ mạc treo buồng trứng, có một vết lõm gọi là rô”nbuồng trứng (hilum ovarii)

- Mặt trong (facies medialis) tiếp xúc với các tua của phễu vòi tử cung vàliên quan với các quai ruột, ở bên trái, mặt trong buồng trứng còn liên quanvới quai đại tràng sigma và bên phải với manh tràng và ruột thừa Nhiễmtrùng buồng trứng phải có thể nhầm với viêm ruột thừa

b) Các bờ

- Bờ tự do (margo liber) lồi, quay ra sau, liên quan với các quai ruột

- Bờ mạc treo (margo mesovaricus) hướng ra trước, có mạc treo dínhvào, mạc treo này treo buồng trứng vào mặt sau dây chằng rộng

c) Các đầu

- Đầu vòi (extremitas tubaria) tròn, hướng lên trên, ở gần tĩnh mạch chậutrong, là nơi bám của dây chằng treo buồng trứng (ligamentum suspensoriumovarii) Trong dây chằng có mạch và thần kinh buồng trứng Đầu vòi còn cótua vòi úp vào

- Đầu tử cung (extremitas uterina) nhỏ hơn, quay xuống dưới, hướng vềphía tử cung và là nơi bám của dây chằng riêng buồng trứng (ligamentumovarii proprium)

1.2.1.1 Chức năng của buồng trứng

Buồng trứng hoạt động chịu sự kiểm soát của tuyến yên qua 2hormon hướng sinh dục là FSH và LH Buồng trứng có 2 chức năng: chứcnăng ngoại tiết tạo ra noãn và chức năng nội tiết tạo các hormon sinh dục

1.2.1.2 Chức năng ngoại tiết: tạo noãn

Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm Dưới tác dụng củaFSH nang noãn lớn lên, chín Nang noãn chín có đường kính xấp xỉ 20mm,noãn chứa trong nang này cũng chín và chịu tác dụng phân bào Noãn chín cóđường kính khoảng 100µm Dưới tác dụng của LH nang noãn chín phóng ranoãn chín có thể thụ tinh được vào giữa chu kỳ kinh nguyệt

1.2.1.3 Chức năng nội tiết: buồng trứng chế tiết ra 3 hormon chính:

· Estrogen do các tế bào hạt các lớp áo trong nang noãn bài tiết trongnửa đầu chu kỳ kinh nguyệt và nửa sau do hoàng thể tiết ra

· Progesterone do các tế bào hạt của hoàng thể tiết ra

· Androgen do các tế bào ở rốn của buồng trứng chế tiết ra

1.2.1.4 Chu kỳ kinh nguyệt

Liên quan với chu kì chế tiết của estrogen và progesterone ởbuồng trứng là chu kì nội mạc ở lớp nội mạc tử cung và được chia thànhnhững giai đoạn sau: (1) sự tăng sinh của nội mạc tử cung, (2) sự phát triểncủa các tuyến chế tiết trong niêm mạc và (3) sự bong ra của lớp nộimạc hay còn gọi là kinh nguyệt Sự khác biệt của các giai đoạn được mô tả ở Giai đoạn tăng sinh (giai đoạn estrogen) của chu kì nội mạc, xảy ratrước khi rụng trứng Vào thời gian đầu của mỗi chu kì, hầu hết nội mạc đã

bị bong ra trong kinh nguyệt Sau kinh nguyệt, chỉ còn lại một lớp nội mạcmỏng và những tế bào biểu mô còn sót lại được dính với vị trí sâu hơn củacác tuyến chế tiết và lớp dưới nội mạc Dưới ảnh hưởng của estrogen,được tiết ra ở buồng trứng với một lượng ngày càng nhiều trong giai đoạn đầutiên của chu kì buồng trứng, các tế bào đệm và tế bào biểu mô tăng sinhnhanh chóng Bề mặt nội mạc tử cung được hồi phục trong vòng 4-7ngày saukhi xuất hiện kinh nguyệt

Sau đó, trong 1,5 tuần tiếp theo, trước khi sự rụng trứng diễn ra, lớp nộimạc dày lên cực đại, lý do là tăng số lượng các tế bào đệm và sự tăng trưởngcực đại của các tuyến nội mạc cùng với sự tăng sinh mạch máu vào trong nộimạc tử cung.Khi sự rụng trứng diễn ra, nội mạc tử cung dày khoảng 3-5mm.Các tuyến nội mạc, đặc biệt là các tuyến ở vùng cổ tử cung, chế tiết chấtnhầy loãng Dịch nhầy này thực tế xếp thành hàng suốt chiều dài ống cổ tửcung, tạo nên một rãnh giúp cho tinh trùng di chuyển đúng đường từ âm đạolên tử cung

Giai đoạn chế tiết (giai đoạn progesteronecủa chu kì nội mạc, xảy rasau khi rụng trứng Trong hầu hết nửa sau chu kì, sau khi sự rụng trứng diễn

ra, progesterone và estrogen cùng được tiết ra với lượng rất lớn từ hoàng thể.Estrogen gây ra sự tăng sinh nhẹ của các tế bào nội mạc trong chu kì, trongkhi progesterone có tác dụng rõrệt lên sự căng lên và tăng chế tiết của lớp nội

mạc Các tuyến ngày càng xoắn lại, và chất tiết thừa ra tích lũy lại trong các tếbào niêm mạc

Thêm vào đó, lượng tế bào chất của các tế bào đệm cũng tăng lên, chấtbéo và glycogen lắng đọng nhiều vào các tế bào đệm, và các mạch máu cấpmáu cho nội mạc cũng tăng sinh hơn nữa để đáp ứng nhu cầu cho hoạt độngchế tiết diễn ra, và các mạch máu cũng xoắn nhiều hơn Vào mức đỉnh điểmcủa giai đoạn chế tiết, khoảng 1 tuần sau khi trứng rụng, nội mạc tử cung dàykhoảng 5-6mm

Toàn bộ mục đích của những sự biến đổi là để tạo ra lớp nội mạc chế tiếtmạnh mẽ chứa một lượng lớn chất dinh dưỡng để cung cấp trong điều kiệnphù hợp cho sự làm tổ của trứng sau khi thụ tinh trong nửa sau của CKKN

Từ lúc hợp tử đi vào buồng tử cung từ ống Fallope (xảy ra 3-4 ngày sau khitrứng rụng) đến lúc hợp tử làm tổ (7-9 ngày sau khi rụng trứng), sự chế tiếtcủa nộ mạc tử cung, hay còn gọi là “sữa tử cung”, cung cấp dinh dưỡng chogiai đoạn đầu của sự phân bào của hợp tử

Sau đó, một khi hợp tử đã làm tổ vào nội mạc, các tế bào lá nuôi trên bềmặt bắt đầu sử dụng các chất dinh dưỡng được chứa trong lớp nội mạc, do đóviệc tạo ra một lượng lớn chất dinh dưỡng và rất trong giai đoạn đầu của phôi

Hành kinh

Nếu trứng không được thụ tinh, khoảng 2 ngày trước khi kết thúc CKKN,thể vàng ở buồng trứng thoái hóa và các hormone buồng trứng (estrogen vàprogesterone) giảm xuống mức thấp nhất Sau đó hành kinh xảy ra

Hành kinh là do sự suy giảm của estrogen và progesterone, đặc biệt làprogesterone, vào cuối chu kì buồng trứng Ảnh hưởng đầu tiên là giảm kíchthích của 2 hormone này lên lớp nội mạc, theo sau đó là sự teo đi nhanhchóng của lớp nội mạc khoảng 65% so với độ dày trước đó Sau đó, trong 24giờ trước khi hành kinh, các mạch máu xoắn làm cho lớp té bào nội mạc bị cothắt, chính xác là do một số ảnh hưởng của sự co nhỏ, như sự giải phóng chất

gây co mạch- có lẽ một trong các loại chất co mạch của prostaglandin xuấthiện nhiều hơn vào thời điểm này.

Sự co mạch làm hạn chế sự cung cấp dinh dưỡng cho lớp nộimạc tử cung, thêm vào đó là mất đi sự kích thích của các hormone khởiđộng quá trình hoại tử lớp nội mạc, đặc biệt ở các mạch máu Do đó, đầu tiênmáu bị rỉ vào lớp mạch máu nội mạc, và vùng xuất huyết lan rộng rấtnhanh trong 24- 36 giờ Dần dần, lớp nội mạc hoại tử bị bong ra khỏi tửcung ở những vị trí xuất huyết cho đến 48 giờ sau khi bắt đầu hành kinh,tất cả lớp bề mặt nội mạc đều bị bong hết.Khối gồm mô nội mạc bị bong vàcác mạch máu bị hoại tử trong buồng tử cung, cộng thêm tác dụng làm comạch của prostaglandin hoặc một số chất bong ra phân hủy, tất cả hoạt độngphối hợp, làm cho tử cung co lại tống các chất trong tử cung ra ngoài

Bình thường trong giai đoạn hành kinh, có khoảng 40ml máu và 35mlhuyết tương bị mất Máu kinh bình thường là máu không đông bởi vì sự phânhủy fibrin đã xảy ra trong quá trình hoại tử lớp nội mạc Nếu máu chảy nhiều

từ nội mạc tử cung, sự phân hủy fibrin không đủ nên vẫn còn cục máu đôngthoát ra ngoài Sự xuất hiện của cục máu đông trong CKKN thường là mộtbiểu hiện bệnh lý của tử cung

Trong vòng 4-7ngày sau khi bắt đầu hành kinh, sự mất máu ngừng lạibởi vì khi đó, nội mạc tử cung đang được tái tạo trở lại

Hình 4: Nội mạc tử cung

1.3 Sự hình thành và phát triển của nang noãn

1.3.1 Sự hình thành và phát triển của dòng noãn

Sự phát triển của noãn là sự hình thành, lớn lên và trưởng thành củanoãn Quá trình này bắt đầu từ rất sớm trong bào thai và chấm dứt vào tuổimãn kinh của người phụ nữ, gồm có 4 giai đoạn:

- Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự

di chuyển các tế bào mầm vào cơ quan sinh dục

- Sự gia tăng số lượng các tế bào mầm bằng gián phân

- Sự giảm chất liệu di truyền bằng giảm phân

- Sự trưởng thành về cấu trúc và chức năng của noãn

Hình 5 Sơ đồ quá trình tạo noãn

Vào tháng thứ 3 đến tháng thứ 5 của phôi thai, quá trình phân chia giảmphân đã bắt đầu để tạo ra các noãn có n nhiễm sắc thể, để khi kết hợp với tinhtrùng cũng có n nhiễm sắc thể lúc thụ tinh, sẽ hình thành một hợp tử có 2nnhiễm sắc thể Quá trình giảm phân tế bào mầm ở người phụ nữ là một quátrình rất dài, gồm có 2 pha: giảm phân I và giảm phân II

Có 2 block xảy ra trong quá trình giảm phân của tế bào mầm: block thứnhất khi tế bào mầm bước vào giai đoạn tiền kỳ (prophase) của giảm phân I,

tế bào mầm lúc này được gọi là noãn sơ cấp ở giai đoạn germinal vesicle (GV) Cho đến khi sinh ra, buồng trứng của bé gái chỉ chứa các noãn phát

triển đến giai đoạn GV Các noãn chỉ vượt qua được giai đoạn này khi có sựxuất hiện của đỉnh LH, tức là khi đến tuổi dậy thì Tuy nhiên, chỉ vài giờ sauđỉnh LH, noãn lại bước vào block thứ hai khi ở giai đoạn trung kỳ

(metaphase) của giảm phân II, noãn lúc này được gọi là noãn thứ cấp ở giai đoạn metaphase II (MII) Noãn trưởng thành và có phóng noãn là noãn ở

giai đoạn MII Noãn chỉ vượt qua được giai đoạn MII khi có sự thụ tinh củatinh trùng, và sau đó sẽ tiếp tục phát triển thành hợp tử

1.3.2 Sinh lý sự phát triển nang noãn

Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một cách

có trật tự dẫn tới sự phóng noãn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự huy động cácnang noãn (recruitment), sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vượt trội củamột nang noãn (dominance), sự thoái hoá của nang noãn (atresia) và sự phóngnoãn (ovulation)

Khi một nang noãn được lựa chọn để phát triển thì kích thước và vị trícủa nó thay đổi Các nang noãn tăng trưởng, phát triển qua các giai đoạn:nang nguyên thủy, nang tiền hang (nang sơ cấp và nang thứ cấp), nang hang(nang cấp 3), nang tiền phóng noãn (nang de Graff) Một chu kỳ phát triển

nang noãn trung bình kéo dài 85 ngày và thông thường chỉ có một nangtrưởng thành và phóng noãn trong một chu kỳ kinh.

Hình 6: Các giai đoạn phát triển của nang trứng ở buồng trứng và sự hình

sơ cấp (noãn GV) có thể tiếp tục phân chia giảm phân để tiến tới giai đoạntrưởng thành MII và phóng noãn phụ thuộc mật thiết vào kích thước của nangchứa noãn đó Các thí nghiệm in vitro và cả các nghiên cứu in vivo đều chothấy noãn sơ cấp (GV) không thể nào tiếp tục phân chia giảm phân được nếunoãn được chứa trong nang nguyên thủy hay nang sơ cấp Chỉ có những noãn

GV chứa trong nang trước phóng noãn có kích thước bình thường mới có khảnăng tiếp tục phân chia giảm phân để trưởng thành Những noãn GV chứatrong nang thứ cấp chỉ có thể tiếp tục phân chia giảm phân đến giai đoạnmetaphase I, sau đó dừng lại luôn ở giai đoạn này

cơ quan sinh dục các được gọi là nguyên bào noãn (oogonium) Các nguyênbào noãn chứa 2n NST Quá trình phân chia tích cực của nguyên bào noãnkéo dài từ tháng thứ 2 đến tháng thứ 5 của thời kỳ phôi thai Trong giai đoạnnày số lượng tế bào mầm tăng lên đến 7 triệu, sau đó số lượng này giảm đimột cách nhanh chóng còn 2 triệu lúc sinh ra Đó là do quá trình thoái hóa củacác nguyên bào noãn, và do sự chấm dứt nguyên phân của các tế bào mầm.

- Từ khoảng 2 triệu noãn khi mới sinh ra đến lúc dậy thì chỉ còn khoảng100.000 để thực hiện chức năng sinh sản, số còn lại tiếp tục bị thoái hóa.Ngay cả trường hợp chức năng buồng trứng bị ức chế tối đa như sử dụng

thuốc steroid ức chế phóng noãn hoặc thai kì vẫn diễn ra quá trình thoái biến.

Do vậy đến khoảng trên 40 tuổi chức năng buồng trứng sẽ không còn do thiếuhụt thành phần tế bào hoạt động và sản xuất steroid, đó là hiện tượng mãnkinh Như vậy trong thời kì hoạt động sinh dục của người phụ nữ với chu kìkinh nguyệt đều đặn thì có khoảng 450 - 500 noãn trưởng thành và sau khiphóng noãn có thể thụ tinh được

- Vào tháng thứ 3 đến khi sinh của phôi thai Quá trình phân chia giảmphân đã bắt đầu Để tạo ra các noãn có n nhiễm sắc thể để khi kết hợp với tinhtrùng cũng có n nhiễm sắc thể lúc thụ tinh, sẽ hình thành một hợp tử 2n nhiễmsắc thể Quá trình phân chia tế bào mầm ở người phụ nữ là một quá trình rấtdài gồm 2 pha giảm phân I và giảm phân II:

+ Có 2 giai đoạn ức chế xảy ra trong quá trình giảm phân của tế bàomầm: giai đoạn ức chế thứ nhất khi tế bào mầm bước vào giai đoạn tiền kì(prophase) của giảm phân I, tế bào mầm lúc này được gọi là noãn sơ cấp ởgiai đoạn Geminal Vesicle (GV) Cho đến khi sinh ra buồng trứng của đứa bégái chỉ chứa các nang noãn phát triển đến giai đoạn GV Các nang noãn chỉvượt qua được giai đoạn này khi có xuất hiện đỉnh LH, tức là khi đến tuổi dậythì Tuy nhiên chỉ vài giờ sau đỉnh LH noãn lại bước vào giai đoạn ức chế thứhai khi ở giai đoạn trung kì của giảm phân II, noãn lúc này được gọi là noãnthứ cấp Metaphese II (MII) Noãn trưởng thành và có phóng noãn ở giai đoạnMII Noãn chỉ có thể vượt qua được gia đoạn MII khi có sự thụ tinh của tinhtrùng, và sau đó sẽ tiếp tục phát triển thành hợp tử

+ Ở người phụ nữ, khả năng thụ tinh và phát triển của noãn chỉ đạt đượcsau một thời gian dài phát triển và biệt hóa trong nang noãn Quá trình này bắtđầu từ rất sớm trong phôi thai đến khi phóng noãn Toàn bộ quá trình pháttriển của noãn gắn chặt với sự tăng trưởng và trưởng thành về mặt cấu trúc,chức năng của những tế bào vỏ và tế bào hạt của nang noãn, thể hiện qua sựchế tiết các hormon sinh dục của những tế bào này Vì vậy sự phát triển vàtrưởng thành của noãn không thể tách rời sự phát triển và trưởng thành củanang noãn trong buồng trứng của một người phụ nữ

Các giai đoạn phát triển của noãn trong cuộc đời người phụ nữ Tuổi Sự phân bào Tế bào mầm Bộ gen

nguyên bào

Noãnnguyên bào

2n, 2cTiền kì (Prophase) 2n, 2cTrung kì

Cytokinesis Noãn trưởngthành 1n, 1c

n: số nhiễm sắc thể đặc trưng cho loài.

c: Là lượng ADN trong một bộ đơn NST (bình thường là 2c)

* Sự phát triển của nang noãn: (Folliculogenesis)

- Sự phát triển của nang noãn bao gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra mộtcách có trật tự dẫn tới sự phóng noãn giữa chu kì, bao gồm:

+ Sự chiêu mộ các nang noãn (recruitment)

+ Sự chọn lọc các nang noãn (selection)

+ Sự vượt trội của một nang noãn (dominance)

+ Sự thoái hóa của nang noãn (atresia)

+ Sự phóng noãn (ovulation)

- Quá trình này bắt đầu từ sự phát triển của nang noãn nguyên thủy(primordian follicle), qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp (priantral follicle),nang noãn thứ cấp (antral follicle), và nang trước phóng noãn (graafianfollicle hay preovulatory follicle) Một chu kì phát triển của nang noãn trungbình kéo dài 85 ngày (khoảng 3 chu kì kinh), và thông thường chỉ có mộtnang phóng noãn trong mỗi chu kì kinh

* Sự chiêu mộ các nang noãn: (recruitment)

- Mỗi chu kì có khoảng vài trăm nang noãn nguyên thủy được chiêu mộvào nhóm nang noãn phát triển để khoảng 12 tuần sau có một nang noãn đạtđến giai đoạn trưởng thành và phóng noãn Cơ chế của sự chiêu mộ các nangnoãn nguyên thủy vẫn chưa được hiểu rõ, dường như không phụ thuộc vào sựkiểm soát của tuyến yên và có thể phụ thuộc vào yếu tố nội tại của buồngtrứng Số lượng các nang noãn nguyên thủy được chiêu mộ phụ thuộc theotuổi, nhiều nhất lúc mới sinh và giảm dần khi càng lớn tuổi

- Sự phát triển tiếp theo của đoàn hệ noãn nguyên thủy được chiêu mộ làmột quá trình phụ thuộc vào hormon Vào cuối chu kì kinh nguyệt, sự thoáihóa hoàng thể dẫn tới sự tăng nồng độ FSH khoảng một ngày trước khi bắtđầu chu kì kinh mới FSH tăng làm khởi phát sự phát triển của các nang noãn,tuy nhiên quá trình này đòi hỏi phải thỏa mãn một số điều kiện:

+ Nồng độ FSH phải đạt đến một ngưỡng nhất định

+ Các thụ thể FSH phải có đầy đủ

+ Ngoài ra phải có sự hiện diện của một số yếu tố khác như các yếu tốnội tại buồng trứng.

- Một khi các nang noãn đã được chiêu mộ, các nang này sẽ phát triển vềkích thước và chức năng chế tiết hormon

+ Phát triển về kích thước: Các tế bào hạt và các tế bào vỏ nang bênngoài màng đáy ra tăng về số lượng và có sự tạo khoang chứa dịch bên trongnang Các tế bào hạt chịu trách nhiệm dinh dưỡng cho sự phát triển của noãn,

và thành phần của dịch nang chủ yếu là các chất tiết từ các tế bào hạt, vì vậymỗi noãn được bao quanh bởi môi trường đồng nhất

+ Phát triển về chức năng chế tiết hormon: Song song với sự phát triển

về kích thước, chức năng chế tiết hormon của nang noãn cũng được pháttriển FSH tác dụng chủ yếu lên tế bào hạt, trong khi LH tác dụng chủ yếu lên

tế bào vỏ, và một phần trên tế bào hạt Thụ thể của LH hiện diện trên bào vỏkích thích tế bào vỏ sản xuất androgen chủ yếu là andostenedione vàtestosterone từ cholesterone Androgene được sản xuất từ tế bào vỏ được hấpthu vào dịch nang và sau đó được tế bào hạt chuyển hóa thành estradiol

Nồng độ FSH ra tăng vào cuối chu kì kinh dẫn tới sự sản xuất thụ thểFSH trên tế bào hạt, FSH gắn vào thụ thể của nó trên tế bào hạt, truyền tínhiệu của nó trên tế bào hạt để chuyển hóa androgene thành estradiol (E2) E2

được hấp thu vào máu và dịch nang Sự gia tăng nồng độ E2 sẽ tác dụng hiệpđồng với FSH để ra tăng và duy trì số lượng thụ thể của FSH trên tế bào hạt

và thúc đẩy sự hình thành thụ thể của LH trên tế bào hạt Nồng độ E2 cao giữachu kì tạo ra sự phản hồi dương tính (positive feedback) dẫn tới sự xuất hiệnđỉnh LH Dưới tác dụnh của LH lên tế bào hạt, tế bào hạt sẽ chuyển hóaandrogene thành progesterone, hiện tượng này được gọi là hoàng thể hóa

- E2 đã được chứng minh có khả năng làm gia tăng sự phát triển của nangnoãn Trong khi androgene có tác dụng ngược lại với E2, gây quá trình thoáihóa nang noãn Tại một thời đểm bất kì, buồng trứng của người phụ nữ chứacác nang noãn ở nhiều giai đoạn khác nhau, vì vậy môi trường hormon củatừng nang noãn kế cận cũng khác nhau và khác môi trường hormon trong máu

tuần hoàn Nhiều nghiên cứu cho rằng xác định nồng độ hormon trong từngnang noãn sẽ biết được nang noãn đó đang phát triển hay đang thoái hóa.

* Sự chọn lọc nang noãn: (selection)

- Khoảng ngày thứ 7 của chu kỳ, sự chọn lọc nang noãn được tiến hành.Một số nang noãn trong số các nang noãn thứ cấp sẽ được chọn lọc để chuẩn

bị cho sự phóng noãn sau này Các nang noãn này thường là các nang đáp ứngtốt với tác dụng của FSH, có nhiều thụ thể FSH trên tế bào hạt, và chế tiếtnhiều E2 Cơ chế của quá trình chọn lọc này chưa được hiểu rõ

* Sự vượt trội của một nang noãn (dominance)

Khoảng ngày thứ 8 - 10 của chu kỳ, một nang noãn đã được chọn sẽvượt trội hơn những nang khác Trong nang noãn vượt trội hoạt động chế tiết

E2 tăng rất nhanh, đồng thời dưới tác động của FSH, nang noãn vượt trội tiết

ra inhibin, inhibin ức chế FSH của tuyến yên, làm cho các nang khác thiếuFSH, làm giảm khả năng chế tiết E2 của các nang khác, dẫn đến sự tích lũyandrogene và thoái hóa các nang khác, sự thiếu hụt FSH trong khoảng giữapha nang noãn này hoàn toàn có thể bù trừ được bởi sự tăng nhậy cảm của các

tế bào hạt trong nang noãn vượt trội, đảm bảo cho vai trò vượt trội chỉ củariêng nang noãn vượt trội đó Nang noãn vượt trội ức chế sự phát triển của cácnang nhỏ và các nang thứ cấp khác

* Sự thoái hóa của các nang noãn (atresia)

- Dihydrotestosterone (DHT) đã được chứng minh là ức chế hoạt độngchuyển hóa androgene thành E2 của nang noãn, do đó mà môi trường chứaandrogen của nang noãn chịu trách nhiệm cho sự thoái hóa của nó Số phậncủa các nang noãn sơ cấp được định đoạt bởi cân bằng nồng độ androgen vàestrogen trong dịch nang, hoạt động của men chuyển hóa androgen và củachính bản thân hoạt động chuyển hóa đó

* Sự phóng noãn

- Phóng noãn là một quá trình mà thông qua đó một noãn có khả năngthụ tinh giải phóng từ một nang noãn

- Nang noãn vượt trội cuối cùng cũng mất đi khả năng sản xuất yếu tố ứcchế kích thích gonadotrophin (gonadotrophin - stimulating - inhibiting - factor

- GnSIF) Sự kiện này cùng với nồng độ estrogene cao giữa chu kỳ dẫn đếnxuất hiện đỉnh LH là yếu tố khởi phát cho sự phóng noãn

- Thời gian phóng noãn thay đổi rất nhiều trong từng chu kỳ kinh, ngay

cả trên cùng một người phụ nữ Ước tính thời gian trung bình phóng noãn là

34 - 38h sau sự khởi phát của đỉnh LH Tuy nhiên nồng độ đỉnh LH phải duytrì ít nhất trong 14 - 27h để đảm bảo cho sự tưởng thành hoàn toàn của noãn.Thông thường đỉnh LH kéo dài trong 48 - 50h Phóng noãn không phải là một

sự kiện đột ngột Đỉnh LH khởi phát một chuỗi các biến cố mà cuối cùng dẫnđến sự phóng noãn và cumulus bao quanh noãn

- Các biến cố xảy ra lúc phóng noãn:

+ Đỉnh LH xuất hiện kích thích sự trưởng thành của noãn sơ cấp (GV)đang hiện diện trong nang trước phóng noãn

- Sự trưởng thành của nhân Đó là sự tiếp tục phân chia giảm nhiễm củanoãn đang dừng lại ở giai đoạn ức chế thứ nhất và sự trưởng thành của tế bàochất của noãn Noãn GV sẽ đi qua các giai đoạn GVBD (geminal vesiclebreak down) 15h sau đỉnh LH, metaphase I (MI) 20h sau đỉnh LH, vàmetaphase II (MII) 35h sau đỉnh LH Phóng noãn xảy ra vào khoảng 38h sauđỉnh LH Sự trưởng thành của nhân quan sát được dưới kính hiển vi trong quátrình thực hiện ICSI

- Sự trưởng thành của tế bào chất: Các bào quan trong tế bào chất cũngđược sắp xếp lại, chuẩn bị cho quá trình thụ tinh, sự tổng hợp protein cũngđược sắp xếp lại để chuẩn bị cho sự phát triển của phôi sau này

1.3.2.2 Cơ sở khoa học của kích thích buồng trứng

Mục đích của kích thích buồng trứng làm phát triển các nang noãn từ cácnang nhỏ thành các nang noãn trưởng thành và sau đó hút được nhiều noãn có

chất lượng tốt để làm thụ tinh ống nghiệm Cơ chế phát triển nang noãn vàtăng hàm lượng estradiol trong quá trình phát triển nang noãn được hiểu biếtqua khái niệm "ngưỡng FSH", "trần LH" và hệ thống hai tế bào, haigonadotropins.

* “Ngưỡng” FSH (FSH threshold)

FSH đóng vai trò quan trọng trong quá trình tuyển mộ, chọn lọc và vượt

trội của nang noãn Một lượng nhất định FSH được bài tiết cần thiết để tạo nên

sự phát triển của nang noãn gọi là ngưỡng “FSH” “Ngưỡng” FSH không giốngnhau đối với các nang noãn, cho nên để phát triển nhiều nang noãn thì lượngFSH phải vượt quá ngưỡng của các nang nhạy cảm ít nhất với FSH Khái niệm

về “ngưỡng” FSH cho thấy, sự tăng FSH trong giai đoạn đầu của chu kỳ là yếu

tố then chốt trong quá trình tuyển mộ nang noãn Duy trì hàm lượng FSH ở trênngưỡng của các nang vượt trội cho đến giai đoạn nang noãn trưởng thành là yếu

tố quan trọng của kích thích buồng trứng có kiểm soát

* “Trần” LH (LH ceiling)

Các thụ thể LH có mặt ở trên các tế bào vỏ và xuất hiện trên tế bào hạtkhi tế bào hạt được kích thích FSH đầy đủ Sự phát triển này cho phép các tếbào hạt trưởng thành ở trong nang trước phóng noãn đáp ứng trực tiếp với

LH Những bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng đã chứng tỏ rằng sự pháttriển của nang noãn không cần đến LH nhưng LH có vai trò trưởng thànhhoàn toàn nang noãn, noãn và gây phóng noãn

Mặc dù LH cần thiết cho việc tổng hợp estradiol và duy trì sự vượttrội của nang noãn, nhưng bằng chứng lâm sàng cho thấy, kích thích buồngtrứng với hàm lượng LH quá mức sẽ ảnh hưởng không tốt đến sự phát triểnbình thường của nang noãn Tùy theo giai đoạn phát triển, LH vượt quámức độ “trần” sẽ ức chế sự phát triển của tế bào hạt, khởi phát sự thoái hóa

ở những nang chưa trưởng thành hoặc gây hoàng thể hóa sớm ở nhữngnang trước phóng noãn

* Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins trong kích thích buồng trứng (two cells, two gonadotropins)

Hai tế bào là tế bào hạt và tế bào vỏ Hai gonadotropins là FSH và LH.FSH gắn với các thụ thể của nó trên tế bào hạt, kích thích sự phát triển củanang noãn và tạo nên sự hoạt động của enzym tạo vòng thơm (aromataseenzym) LH gắn với thụ thể của nó trên tế bào vỏ, kích thích tế bào vỏ sảnxuất androgen Dưới tác dụng của enzym tạo vòng thơm, androgen chuyểnthành estradiol Estrogen khởi phát đỉnh LH làm cho noãn trưởng thành, đểgây phóng noãn, và phát triển hoàng thể

Hình 8: Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins

1.3.2.3 Khái niệm về “cửa sổ LH” trong kích thích buồng trứng

* Vai trò của LH trong một chu kỳ phát triển nang noãn tự nhiên

LH được tổng hợp bởi các tế bào hướng sinh dục ở thùy trước tuyến yên

Sự tiết LH bình thường phụ thuộc vào nhịp điệu chế tiết sinh học của GnRH,được cân bằng bởi cơ chế feedback âm và dương Nồng độ estrogen cao ở phanang noãn sẽ tạo feedback dương và nồng độ progesterone cao ở pha hoàngthể sẽ tạo feedback âm lên sự chế tiết LH Như vậy, nếu nồng độ LH dướimức tối thiểu cần thiết, thì nồng độ estrogen tổng hợp sẽ không đầy đủ cho sựphát triển của nang noãn và của niêm mạc tử cung

Hình 9: Đỉnh LH và E2 ở thời điểm phóng noãn

Sự phóng noãn: Đỉnh LH khởi phát một chuỗi các sự kiện dẫn đến sự

phóng noãn: Đỉnh LH kích thích tiếp tục phân chia giảm nhiễm của noãn, sựhoàng thể hoá của các tế bào hạt, sự tổng hợp progesteron và prostaglandintrong nang Progesteron làm tăng hoạt động của các men ly giải cùng vớiprostagladin làm vỡ nang Đỉnh FSH ở giữa chu kỳ làm cho noãn được tự dokhỏi nang noãn, chuyển plasminogen thành enzym ly giải protein, plasmin

Hình 10: Cơ chế phóng noãn

LH kích thích sự tổng hợp androgen ở tế bào vỏ, được vận chuyển qua tếbào hạt, là tiền chất tổng hợp estrogen ở tế bào hạt; làm buồng trứng tăngnhạy cảm với FSH; trưởng thành nang noãn; phóng noãn; gia tăng khả nănghoàng thể hoá của nang noãn khi tiếp xúc với hCG; thụ thể LH còn được tìmthấy trên niêm mạc tử cung, do đó LH có vai trò trong quá trình làm tổ củaphôi

* Khái niệm về cửa sổ LH trong kích thích buồng trứng

Các phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm đều ứcchế LH nội sinh, do đó về mặt lý thuyết một số trường hợp cần bổ sung

LH Thực tế có khoảng 10-20% bệnh nhân đáp ứng không phù hợp với cácphác đồ kích thích buồng trứng hiện sử dụng được cho là thiếu LH Tuynhiên đối tượng nào có lợi ích từ bổ sung LH và bổ sung LH như thế nàovẫn còn được tranh luận nhiều Các nghiên cứu nhận thấy:

● LH thấp <1,2 mIU/ml: Sự phát triển nang noãn bị giảm, giảm tổnghợp hormone steroid, không có sự trưởng thành noãn hoàn toàn, tỷ lệ cóthai thấp

● LH cao > 5mIU/ml: Thụ thể LH mất đi do quá trình điều hoà giảm thụthể, ức chế sự tăng trưởng của tế bào hạt, làm ảnh hưởng đến kết quả của thụtinh ống nghiệm, tỷ lệ thụ tinh và tỷ lệ làm tổ kém và tỷ lệ có thai kém

● 1,2mIU/ml <LH< 5mUI/ml: Sự phát triển nang noãn tối ưu và trưởngthành noãn hoàn toàn

* Các đối tượng cần bổ sung LH

● Suy buồng trứng trung tâm (nhóm 1 theo phân loại không phóng noãncủa Tổ chức y tế Thế giới)

● Tiền sử buồng trứng đáp ứng kém (<4 noãn với kích thích buồng trứngvới phác đồ chuẩn, liều FSH tối thiểu 300IU/ngày)

● Đáp ứng buồng trứng không tối ưu trong chu kỳ đang điều trị: ngày 6FSH (không có nang >10mm, E2 < 200pg/ml, niêm mạc tử cung < 6mm)

● Tuổi ≥ 35

II CÁC THUỐC SỬ DỤNG TRONG KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG 2.1 GnRH agonist

GnRH agonist là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗipolypeptid gồm 10 acid amin tương tự như GnRH trong cơ thể người Tuynhiên, người ta thay thế 2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10 Các GnRH agonist

có tác dụng sinh học và thời gian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với GnRHtrong cơ thể [25],[25]

dụng này đạt cao nhất vào pha nang noãn Tuy nhiên, khi sử dụng GnRH

agonist kéo dài từ một đến 2 tuần thì sẽ đạt được tác dụng ức chế tuyến yên,

do thuốc làm giảm số lượng các receptor của GnRH (điều hòa giảm- downregulation) dẫn tới giảm hàm lượng FSH và LH Do đó khi dùng GnRHagonist kéo dài phối hợp với FSH để kích thích buồng trứng sẽ giúp loại bớt

tác dụng không có lợi của LH nồng độ cao đến sự phát triển các nang noãn[25],[25].

GnRH agonist thường được đóng dưới dạng: dạng tiêm mỗi ngày vàdạng phóng thích chậm, liên tục trong 1 tháng Liều lượng sử dụng tuỳ thuộcvào hoạt tính sinh học của từng loại

Có 3 cách sử dụng GnRH agonist: tiêm thuốc tác dụng kéo dài (1 liềuduy nhất), tiêm liều thấp hàng ngày đến tận ngày tiêm hCG, sử dụng chếphẩm dưới dạng khí dung (loại này dễ sử dụng cho người bệnh nhưng ít được

ưa chuộng vì liều thuốc không ổn định)

Tác dụng không mong muốn: nóng bừng, suy nhược, khô âm đạo, nguy

cơ loãng xương khi dùng kéo dài

GnRH antagonist được sử dụng trong các phác đồ kích thích buồngtrứng hiện nay gồm: Ganirenix (Orgalutran của Organon) và Cetrorelix(Cetrotide của Serono) là các chất đối vận thế hệ thứ ba được đưa vào sử dụngtrong khoảng vài năm gần đây với hiệu quả cao và tác dụng phụ rất thấp Liều

sử dụng hiện nay thường là 0,25mg mỗi ngày tiêm dưới da

* Đặc tính dược lực học

Orgalutran là một thuốc đối vận GnRH, điều hòa trục hạ đồi-tuyến buồng trứng bằng cách gắn cạnh tranh với các thụ thể GnRH ở tuyến yên Kếtquả là, các gonadotrophin nội sinh bị ức chế nhanh chóng, mạnh, có thể đảongược được mà không gây kích thích ban đầu như các chất đồng vận GnRH.Sau khi tiêm nhiều liều Orgalutran 0,25 mg cho những phụ nữ tình nguyện,

yên-nồng độ LH, FSH và E2trong huyết thanh giảm tối đa theo thứ tự 74%, 32%

và 25% ở các giờ tương ứng là 4, 16 và 16 sau khi tiêm Nồng độ các hormontrong huyết thanh trở lại mức trước điều trị trong vòng 2 ngày sau mũi tiêmcuối cùng

Ở những bệnh nhân được kích thích buồng trứng có kiểm soát, thờigian điều trị Orgalutran trung bình là 5 ngày Trong thời gian điều trịOrgalutran, tỷ lệ LH trung bình tăng (> 10 IU/l) kèm theo tăng progesterone(> 1ng/ml) là 1,2% so với 0,8% khi điều trị với thuốc đồng vận GnRH Đã cóbáo cáo tăng LH sớm trước khi bắt đầu dùng Orgalutran vào ngày 6 của kíchthích, đặc biệt ở những người đáp ứng cao, nhưng không ảnh hưởng đến kếtquả lâm sàng Ở những bệnh nhân này, sự sản xuất LH nhanh chóng bị ức chếsau khi tiêm mũi Orgalutran đầu tiên

Trong các nghiên cứu Orgalutran có đối chứng, dùng điều trị dài ngàyvới thuốc đồng vận GnRH làm đối chứng cho thấy điều trị bằng phác đồOrgalutran có nang noãn tăng trưởng nhanh hơn trong những ngày đầu kíchthích, nhưng số nang trưởng thành cuối cùng hơi nhỏ hơn và bình quân lượngestradiol ít hơn Sự khác biệt về hình thái tăng trưởng nang này đòi hỏi việcđiều chỉnh FSH phải dựa vào số lượng và kích thước các nang đang tăngtrưởng hơn là dựa vào lượng estradiol trong máu

* Đặc tính dược động học

Sau khi tiêm dưới da một liều duy nhất 0,25 mg, nồng độ ganirelixtrong huyết thanh tăng nhanh và đạt nồng độ đỉnh (Cmax) khoảng 15 ng/mltrong vòng 1 đến 2 giờ (tmax) Nửa đời thải trừ (t½) khoảng 13 giờ và độthanh thải khoảng 2,4 l/giờ Thuốc được bài tiết trong phân (khoảng 75%) vànước tiểu (khoảng 22%) Sinh khả dụng của Orgalutran sau khi tiêm dưới dakhoảng 91%

Các thông số dược động học sau khi tiêm dưới da nhiều liều Orgalutran(1 lần/ngày) tương tự các thông số sau khi tiêm dưới da liều duy nhất Sau khidùng liều lặp lại 0,25 mg/ngày, nồng độ ở trạng thái ổn định khoảng 0,6 ng/mlđạt được trong vòng 2 đến 3 ngày

Phân tích dược động học cho thấy mối tương quan nghịch giữa thểtrọng và nồng độ Orgalutran trong huyết thanh.

Chất chuyển hóa:

Thành phần chính trong huyết thanh là ganirelix Ganirelix cũng là hợpchất chính được tìm thấy trong nước tiểu trong phân chỉ có những chấtchuyển hóa Các chất chuyển hóa là những mảnh peptide nhỏ được hình thànhbởi sự thủy phân ganirelix do những enzyme ở một số vị trí hạn chế Các chấtchuyển hóa của Orgalutran ở người tương tự như các chất chuyển hóa đượctìm thấy ở động vật

* Chỉ định

Ngăn ngừa tăng hormone tạo hoàng thể (LH) sớm trên những phụ nữđang được kích thích buồng trứng có kiểm soát (COH) trong các kỹ thuật hỗtrợ sinh sản (ART)

Trong các thử nghiệm lâm sàng, Orgalutran được sử dụng cùng vớihormone kích thích nang trứng (FSH) tái tổ hợp

* Liều lượng, cách dùng, đường dùng

Orgalutran chỉ nên được kê toa bởi bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệmđiều trị vô sinh

Liều lượng:

Orgalutran được dùng để ngăn ngừa tăng LH sớm trên bệnh nhân đangđược kích thích buồng trứng có kiểm soát Kích thích buồng trứng có kiểmsoát bằng FSH được bắt đầu vào ngày thứ 2 hoặc ngày thứ 3 của vòng kinh.Nên tiêm dưới da Orgalutran (0,25 mg) 1 lần/ngày, thường bắt đầu vào ngàythứ 6 của thời gian tiêm FSH Ở những người có đáp ứng cao, có thể bắt đầutiêm Orgalutran vào ngày thứ 5 để ngăn chặn tăng LH sớm Khi không thấynang noãn tăng trưởng, có thể bắt đầu dùng Orgalutran muộn hơn Nên tiêmOrgalutran và FSH gần như cùng một lúc Tuy nhiên không được trộn lẫn haithuốc và phải tiêm ở 2 vị trí riêng biệt

Việc điều chỉnh liều FSH nên dựa vào số lượng và kích thước các nangnoãn đang tăng trưởng hơn là dựa vào nồng độ estradiol trong máu (xem

Dược lực học) Nên tiếp tục điều trị Orgalutran hàng ngày cho đến khi có đủ

số nang có kích thước thỏa đáng Có thể tiêm gonadotrophin màng đệm người(hCG) để giúp nang noãn bước vào giai đoạn trưởng thành sau cùng Do nửađời thải trừ của ganirelix, thời gian giữa 2 lần tiêm Orgalutran cũng như thờigian giữa mũi tiêm Orgalutran cuối cùng và mũi tiêm hCG không được cáchnhau quá 30 giờ, nếu không, có thể xuất hiện tăng LH sớm Do đó, khi tiêmOrgalutran vào buổi sáng, nên tiếp tục điều trị Orgalutran trong suốt thời gianđiều trị gonadotrophin, kể cả ngày gây rụng trứng Khi tiêm Orgalutran vàobuổi chiều, nên tiêm mũi Orgalutran cuối cùng vào buổi chiều trước ngày gâyrụng trứng

Orgalutran được chứng minh là an toàn và có hiệu quả trên bệnh nhânđược điều trị nhiều chu kỳ

Điều trị nâng đỡ hoàng thể được sử dụng tùy theo thực hành lâm sàngcủa từng trung tâm y học sinh sản

* Hướng dẫn sử dụng/thao tác

Nên tiêm Orgalutran chậm, ngay dưới da, tốt nhất là tiêm ở đùi Kiểmtra dung dịch trước khi tiêm Không được dùng nếu dung dịch có các tiểuphân hoặc không trong suốt Nếu tự tiêm hoặc nhờ người thân tiêm, phải tuânthủ nghiêm ngặt hướng dẫn dưới đây Không được trộn Orgalutran với cácthuốc khác

Chuẩn bị vị trí tiêm

Rửa tay kỹ bằng xà phòng và nước Dùng thuốc sát khuẩn (ví dụ cồn)xoa lên vị trí định tiêm để diệt vi khuẩn trên mặt da Sát khuẩn khoảng 5 cm

xung quanh vị trí định tiêm và chờ cho thuốc sát khuẩn khô ít nhất là 1 phúttrước khi tiêm.

Đâm kim

Tháo nắp kim Dùng ngón cái và ngón trỏ kẹp 1 nếp da rộng Đâm kimvào chân nếp da để tạo 1 góc 450 với mặt da Nên thay đổi vị trí tiêm cho mỗilần tiêm

Kiểm tra vị trí kim

Kéo nhẹ pit-tông về phía sau để kiểm tra xem kim có đúng vị trí không.Nếu thấy máu hút vào xylanh có nghĩa là đầu kim đã đâm vào mạch máu Khi

đó, không tiêm Orgalutran mà rút bơm tiêm ra, đặt một miếng gạc có chất sátkhuẩn lên chỗ tiêm và ấn nhẹ để cầm máu trong 1-2 phút Không dùng bơmtiêm này nữa và hủy bỏ đúng cách Sử dụng một bơm tiêm mới để tiêm lại

- Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất cứ tá dược nào của thuốc

- Quá mẫn với hormone phóng thích gonadotrophin (GnRH) hoặc bất

kỳ chất đồng vận GnRH khác

- Suy thận hoặc suy gan vừa hoặc nặng

- Có thai hoặc cho con bú

* Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng

Cần thận trọng đặc biệt đối với những phụ nữ có dấu hiệu và triệuchứng của các tình trạng bệnh dị ứng tiến triển Các trường hợp có phản ứngquá mẫn, đã được báo cáo, xảy ra ngay với liều đầu tiên, trong các giám sát

sau khi lưu hành (xem mục tác dụng không mong muốn) Khi chưa có kinhnghiệm lâm sàng, không nên dùng Orgalutran cho những phụ nữ có tình trạng

và heparin

Ở những phụ nữ vô sinh đang được hỗ trợ sinh sản, đặc biệt là IVF,thường có những bất thường ở ống dẫn trứng nên tỷ lệ mang thai ngoài tửcung có thể tăng lên Do đó, điều quan trọng là siêu âm sớm để khẳng định đã

có thai trong tử cung

Tỷ lệ dị tật bẩm sinh sau khi áp dụng kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (ART) cóthể hơi cao hơn so với mang thai tự nhiên Tỷ lệ hơi cao hơn này được cho là cóliên quan đến những khác biệt về đặc tính của cha mẹ (như: tuổi của mẹ, đặc tínhtinh trùng) và tỷ lệ đa thai cao hơn khi áp dụng ART Không có dấu hiệu nào chothấy việc sử dụng thuốc đối kháng GnRH trong ART làm tăng nguy cơ dị tậtbẩm sinh Trong các thử nghiệm lâm sàng điều tra hơn 1000 trẻ sơ sinh cho thấy

tỷ lệ dị tật bẩm sinh ở trẻ em sinh ra nhờ điều trị COH sử dụng Orgalutran làtương tự như khi điều trị COH có dùng chất đồng vận GnRH

Chưa đánh giá được tính an toàn và hiệu quả của Orgalutran trên phụ

nữ cân nặng dưới 50kg hoặc trên 90kg

* Tương tác thuốc

Chưa nghiên cứu tương tác của Orgalutran với các thuốc khác, do đókhông thể loại trừ khả năng tương tác với các thuốc thường dùng

* Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa nghiên cứu ảnh hưởng của Orgalutran trên khả năng lái xe và vậnhành máy móc

* Thai kỳ và cho con bú

Chưa có dữ liệu lâm sàng về sử dụng thuốc sử dụng trong thai kỳ

Trên động vật, sử dụng ganirelix trong giai đoạn làm tổ sẽ gây hủyphôi Chưa rõ ý nghĩa của những dữ liệu này trên người

Chưa biết ganirelix có được tiết vào sữa mẹ hay không

Chống chỉ định sử dụng Orgalutran trong thai kỳ và cho con bú (xem

“Chống chỉ định”)

* Tác dụng không mong muốn

Rối loạn toàn thân và tại chỗ tiêm: Orgalutran có thể gây phản ứng da

cục bộ tại chỗ tiêm (chủ yếu là đỏ, kèm theo sưng hoặc không sưng) Trongcác nghiên cứu lâm sàng, một giờ sau khi tiêm thuốc, tỷ lệ phản ứng da tạichỗ vừa hoặc nặng ít nhất 1 lần trong mỗi chu kỳ điều trị là 12% ở bệnh nhândùng Orgalutran và 25% ở bệnh nhân được tiêm dưới da một thuốc đồng vậnGnRH Các phản ứng tại chỗ thường biến mất trong vòng 4 giờ sau khi tiêmthuốc Mệt mỏi được báo cáo ở 0,3% bệnh nhân

Rối loạn miễn dịch: Rất hiếm các trường hợp phản ứng quá mẫn sau

khi lưu hành (bao gồm các triệu chứng đa dạng như phát ban, sưng mặt vàkhó thở), đã được báo cáo, ngay sau liều đầu tiên, trong số những bệnh nhânđược điều trị với Orgalutran

Rối loạn hệ thần kinh: Đau đầu (0,4%).

Rối loạn tiêu hóa: Nôn (0,5%).

Những tác dụng bất lợi khác được báo cáo liên quan tới điều trị kíchthích buồng trứng có kiểm soát trong ART, đáng kể là đau khung chậu,trướng bụng, OHSS, mang thai ngoài tử cung và sẩy thai (xem “Chú ý đềphòng và thận trọng lúc dùng”)

Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi

sử dụng thuốc.

* Quá liều

Quá liều ở người có thể gây kéo dài thời gian tác dụng của thuốc.Trong trường hợp quá liều, nên ngừng (tạm thời) điều trị Orgalutran

Chưa có dữ liệu về độc tính cấp của Orgalutran trên người, nhưngthường ít xuất hiện tác dụng gây độc Trong những nghiên cứu lâm sàng tiêmOrgalutran dưới da với liều lên đến 12 mg không thấy những tác dụng bất lợitoàn thân Trong các nghiên cứu độc tính cấp trên chuột cống và khỉ, chỉ thấynhững triệu chứng độc tính không đặc hiệu sau khi tiêm tĩnh mạch ganirelixvới liều tương ứng cao hơn 1 mg/kg và 3 mg/kg.

2.3 FSH nguồn gốc từ nước tiểu

2.3.1 Human Menopausal Gonadotropins (hMG)

Năm 1947, Piero Donini, một nhà hóa học của Serono (Rome, Italy) đãtinh chế được human menopausal gonadotropin (hMG) từ nước tiểu của phụ

nữ mãn kinh có tỷ lệ FSH và LH tương đương Sản phẩm gonadotropin đầutiên có nguồn gốc từ nước tiểu tên là Pergonal

Năm 1961, trường hợp có thai đầu tiên nhờ sử dụng Pergonal ở bệnhnhân vô kinh thứ phát và đứa trẻ gái đầu tiên sinh vào năm 1962 tại Israel hMG bao gồm 75 đơn vị FSH và 75 đơn vị LH với tỷ lệ 1:1 đã được sửdụng rộng rãi trong vài thập kỷ qua trong kích thích buồng trứng Tuynhiên chế phẩm này có bất lợi là chứa LH có thể gây hoàng thể hoá sớm,thành phần và hoạt tính sinh học giữa các lô thuốc không ổn định và chứacác loại protein không cần thiết

Cơ chế tác dụng của thuốc là cung cấp một lượng Gonadotropins ngoạisinh gồm FSH và LH để làm tăng sự phát triển của các nang noãn ở buồngtrứng

Gonadotropins có nguồn gốc từ nước tiểu có chứa protein nên phảidùng theo đường tiêm bắp Hiện nay hMG có biệt dược là Menogon, Hãngsản xuất Ferring, đóng gói dạng ống, tiêm bắp, hàm lượng 75IU/ống, với tỷ lệFSH:LH là 1:1

2.3.2 Highly-purified Human menopausal gonadotropins (HP-hMG)

Sau hMG, gonadotropins nước tiểu được sản xuất thêm hai chế phẩm ởmức độ đã tinh chế (purified) và tinh chế cao (highly purified) Ở mức đã tinh

chế thì LH được loại bỏ hầu hết sau khi tinh chế bằng kháng thể đa dòngnhưng vẫn còn chứa protein nước tiểu, tỷ lệ FSH:LH = 60:1 Ở mức tinh chếcao thì các protein trong nước tiểu được loại trừ gần như hoàn toàn

Gần đây, FSH nguồn gốc từ nước tiểu dạng tinh chế cao (highlypurified) như Fostimon, Menopur được dùng để kích thích buồng trứng trongthụ tinh ống nghiệm Đóng gói dạng ống, tiêm bắp

và cũng có thể bao gồm sự theo dõi nồng độ oestradiol

Liều lương:

• Không rụng trứng (bao gồm cả hội chứng buồng trứng đa nang - PCOS)

Điều trị bằng FOSTIMONKIT nhằm tạo sự phát triển một nang noãn trưởngthành duy nhất (nang de Graaf), sau đó gây rụng trứng bằng cách tiêm hCG

FOSTIMONKIT có thể được tiêm mỗi ngày Ở bệnh nhân đang có kinhnguyệt, nên bắt đầu điều trị trong 7 ngày đầu tiên của chu kỳ kinh

Liều thông thường khởi đầu từ 75 đến 150 IU FSH mỗi ngày và nếucần, tăng thêm từng 37.5 IU (cho đến 75 IU), khoảng cách giữa 2 lần cáchnhau 7 đến 14 ngày để đạt được một đáp ứng vừa đủ nhưng không quá mức

Điều trị nên được điều chỉnh theo đáp ứng của từng bệnh nhân, đượcxác định bằng đo kích thước nang trứng bằng siêu âm và/hoặc nồng độoestrogen

Duy trì liều này mỗi ngày cho đến khi đạt được những điều kiện tiềnrụng trứng Thông thường, đợt điều trị từ 7 đến 14 ngày là đủ để đạt được tìnhtrạng này.

Tiếp theo, ngưng dùng FOSTIMONKIT và dùng hCG để gây rụng trứng.Nếu số lượng nang đáp ứng quá nhiều hay nồng độ oestradiol tăng quánhanh, nghĩa là nhiều hơn gấp đôi nồng độ oestradiol hàng ngày trong 2 hay 3ngày liên tiếp, nên giảm liều hàng ngày Vì những nang trên 14mm có thể gâythụ thai, nhiều nang quá 14mm gây nguy cơ đa thai Trong trường hợpnày,không nên dùng hCG và nên tránh thụ thai để ngăn ngừa đa thai Bệnhnhân nên sử dụng phương pháp ngừa thai hoặc không giao hợp cho đến khi cókinh Liều điều trị cho chu kỳ kế tiếp nên thấp hơn chu kỳ trước

Thông thường, liều tối đa FSH không nên quá 225 IU mỗi ngày

Nếu bệnh nhân không đạt được đáp ứng thích đáng sau 4 tuần điều trị,

bỏ chu kỳ điều trị đó và nên điều trị lại với liều khởi đầu cao hơn so chu kỳđiều trị trước đó

Nếu đạt được đáp ứng tối ưu, nên tiêm một liều đơn hCG từ 5.000 IUđến 10.000 IU trong vòng 24 đến 48 giờ sau khi tiêm mũi FOSTIMONKITcuối cùng

Khuyên bệnh nhân giao hợp vào ngày tiêm hCG và ngày kế tiếp hoặcthực hiện cấy tinh trùng vào tử cung

• Kích thích buồng trứng có kiểm soát trong các kỹ thuât hỗ trợ sinh sản

Hiện nay quá trình trơ hóa tuyến yên nhằm kiềm chế nồng độ đỉnh LHnội sinh và kiểm soát nồng độ cơ bản của LH thường đạt được bằng cáchdùng chất chủ vân của hormon giải phóng gonadotrophin Theo phác đồ điềutrị thông thường, bắt đầu tiêm FOSTIMONKIT vào khoảng 2 tuần sau khikhởi đầu điều trị bằng chất chủ vân, và tiếp tục dùng cả 2 thuốc cho đến khinang trứng phát triển thỏa đáng Ví dụ, sau 2 tuần trơ hóa tuyến yên bằng chấtchủ vân, tiêm 150 đến 225 IU FSH trong 7 ngày đầu Sau đó điều chỉnh liềutùy theo đáp ứng của buồng trứng bệnh nhân

Một phác đồ tăng rụng trứng khác, tiêm 150 đến 225 IU FSH mỗi ngày,bắt đầu từ ngày thứ 2 hay thứ 3 của chu kỳ kinh nguyệt Tiếp tục dùng thuốc chođến khi nang trứng phát triển hoàn chỉnh (đánh giá bằng cách theo dõi nồng độoestrogen huyết thanh và/hoặc siêu âm) với liều được điều chỉnh tùy theo đápứng của bệnh nhân (thường không quá 450 IU mỗi ngày) Thường vào ngày thứ

10 của đợt điều trị (từ 5 đến 20 ngày) nang trứng phát triển thỏa đáng

Khi đạt được đáp ứng tối ưu, 24 đến 48 giờ sau khi tiêm mũiFOSTIMONKIT cuối cùng tiêm 1 liều đơn từ 5.000 đến 10.000 IU hCG đểgây phóng noãn

Sự thu hồi noãn bào được thực hiện sau 34 - 35 giờ

Cách dùng:

FOSTIMONKIT dùng tiêm dưới da

Bột thuốc nên được hòa tan với dung môi ngay trước khi tiêm

Để tránh đau khi tiêm và để thuốc FOSTIMONKIT ít bị rỉ ra ngoài nơitiêm, nên tiêm dưới da chậm Nên luân phiên thay đổi nơi tiêm để phòng ngừateo mô mỡ Bỏ phần dung dịch không dùng

Bệnh nhân có thể tự tiêm dưới da theo hướng dẫn của bác sĩ và tuyệtđối tuân theo những chỉ dẫn này Trước khi tự tiêm FOSTIMONKIT, đọc kỹhướng dẫn sử dụng dưới đây:

Phương pháp pha thuốc và tiêm FOSTIMONKIT Tiến hành pha dungdich thuốc tiêm Chuẩn bị dung dịch thuốc tiêm

1.Tháo nắp đây của bơm tiêm, lắp kim pha thuốc (kim dài) vào bơmtiêm Cẩn thân đặt bơm tiêm lên khay và tránh không chạm vào mũi kim

2 Bỏ nắp nhôm của lọ bột thuốc FOSTIMONKIT và dùng bông đã tẩmcồn sát trùng nút cao su

3 Cầm bơm tiêm và bơm từ từ dung môi vào trong lọ bột thuốc qua nútcao su

4 Ngay khi thuốc đã hòa tan hết (thường thường thuốc hòa tan ngay tứcthì), rút từ từ thuốc vào bơm tiêm Dung dịch phải trong suốt và không màu