Phôi thai học, đặc điểm giải phẫu, chức năng sinh lý ống tiêu hóa và sinh lý bệnh dị tật ống tiêu hóa bẩm sinh

Sự phát triển của dạ dày [189]. Sự hình thành tá tràng Tá tràng: được tạo bởi đoạn cuối của ruột trước và đoạn đầu của ruột giữa.. Trongquá trình tạo noãn và trong các giai đoạn phát tr

ĐẶT VẤN ĐỀ

Dị tật bẩm sinh (congenital malformation) là sự phát triển bất thườngbẩm sinh, có biểu hiện ngay trong quá trình phát triển phôi thai, ngay từ khimới sinh ra hoặc biểu hiện ở các giai đoạn muộn hơn nhưng đã có nguyênnhân ngay từ trước khi sinh [11],[231] Dị tật bẩm sinh (DTBS) không nhữngảnh hưởng đến tính mạng trẻ, khả năng sinh hoạt hòa nhập cuộc sống, tươnglai của trẻ mà còn ảnh hưởng nhiều đến tâm lý của người mẹ, mặc cảm bấthạnh của người mẹ đối với gia đình, dòng họ và xã hội Do đó DTBS là mộtvấn đề lớn không chỉ đối với ngành Sản khoa, Nhi khoa, Ngoại khoa mà cònđược cả xã hội quan tâm Theo thống kê thế giới, tần số trẻ sinh sống bị dị tậtkhoảng 3%-4% [231],[333] Ống tiêu hóa được hình thành từ rất sớm, khi thai

4 tuần [11],[42],[53] Bắt đầu từ miệng đến hậu môn, rất dài và có cấu trúcgiải phẫu từng phần khác nhau Dị tật ống tiêu hóa là dị tật thường ảnh hưởngnhiều đến chức năng cơ quan nên khi sinh ra cần được điều trị hay phẫu thuậtcho trẻ trước khi quá muộn và kết quả đem lại thường rất khả quan Theonghiên cứu của Rustin Mcintosh (1954) 1% số thai nhi được tìm thấy có dịtật hệ thống tiêu hóa, là nguyên nhân gây tử vong 4,5% tử vong trong bụng

mẹ và tử vong lúc đẻ; 9,2% tử vong thời kỳ sơ sinh, trẻ dị tật hệ thống tiêuhóa chiếm 0,7% trong số trẻ sinh sống [639] Theo nghiên cứu của ArjunSingh và cộng sự (2009) tại Ấn độ, DTBS hệ thống tiêu hóa chiếm 18,5%trong tổng số trẻ bị dị tật [734] Nghiên cứu của Trần Ngọc Bích và cộng sựnăm 2011-2012 tại khoa sơ sinh bệnh viện Phụ sản Trung ương ghi nhận thấy

dị tật đường tiêu hóa chiếm 9,8% trong tổng số trẻ dị tật [837] Dị tật OTH dễ

bị bỏ sót, chẩn đoán muộn; chỉ định điều trị sau sinh và thường là khi có biếnchứng, gây ảnh hưởng đến kết quả điều trị Theo nghiên cứu của Trần NgọcSơn và cộng sự (2007) viêm phúc mạc do thủng đường tiêu hóa ở trẻ sơ sinh

có tỷ lệ tử vong (21,7%) Nguyên nhân gây thủng đường tiêu hóa do teo ruột(25%), xoắn ruột (6.5%), tắc ruột phân xu (4,3%), megacolon (10,9%), viêmphúc mạc kết bọc (19,6%) [938] Để giúp thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc

điểm dịch tễ học lâm sàng, chẩn đoán trước và sau sinh các dị tật bẩm sinh ống tiêu hóa” Chúng tôi thực hiện tiểu luận tổng quan này với nội dung:

Phôi thai học, đặc điểm giải phẫu, chức năng sinh lý ống tiêu hóa và sinh lý bệnh dị tật ống tiêu hóa bẩm sinh

NỘI DUNG

1 Phôi thai học ống tiêu hóa bình thường và dị tật

1.1 Phôi thai học ống tiêu hóa bình thường

Sau khi thụ tinh, trứng tiếp tục trải qua hàng loạt quá trình gián phân nốitiếp nhau liên tục và di chuyển trong vòi trứng Vào khoảng đầu ngày thứ tưsau thụ tinh, trứng đã lọt vào buồng tử cung Trong tuần thứ hai và thứ ba,xảy ra song song hai hiện tượng chủ yếu của quá trình phát triển phôi người là

sự làm tổ của trứng và tạo ra đĩa phôi lưỡng bì Trong tuần thứ ba và thứ tưcủa quá trình phát triển phôi, phôi lớn lên rất mau và trải qua một quá trìnhgấp lại dẫn đến sự biến đổi nó từ một đĩa dẹt có ba lớp lá phôi chồng lên nhauthành một cơ thể hình ống với những đặc điểm cơ bản của động vật có xươngsống Sự phát triển mạnh theo chiều dài của ống thần kinh làm cho phôi conglên thành hình chữ C và vồng vào trong khoang màng ối Đặc biệt là ở vùngđầu phôi, các túi não phát triển mạnh, bành trướng, làm cho đầu phôi gục vềphía bụng Sự cong và vồng lên của phôi vào khoang ối tạo ra những nếp gấpđầu và đuôi Đồng thời hai bên ống thần kinh và các khúc nguyên thủy cũngphát triển mạnh, làm cho phôi gập lại hai bên sườn, phôi cũng cong và vồngvào khoang ối và tạo ra các nếp gấp bên ngày càng tiến sâu về phía bụng vàcùng với các nếp đầu và đuôi tập trung vào giữa bụng đĩa phôi, làm cho vùngnày dần dần trở thành vùng rốn của phôi Do phôi gấp lại ở hai bên sườn, nội

bì phôi cuộn lại thành một ống gọi là ruột nguyên thủy, ống này dài ra và bịbịt kín ở hai đầu, tạo thành những đoạn ruột trước và ruột sau Đầu phôi ruộttrước bị bịt đầu trước bởi màng họng, đuôi phôi ruột sau có đoạn phình lênthành ổ nhớp bị bịt bởi màng nhớp, đoạn giữa của ruột nguyên thủy gọi làruột giữa thì thông với cuống noãn hoàng Ống tiêu hóa nguyên thủy gồm 3phần: ruột trước, ruột giữa, ruột sau Ruột trước sẽ hình thành nên thanh quản,

thực quản, dạ dày, đoạn tá tràng trên bóng Vater Ruột giữa hình thành nênđoạn tá tràng dưới bóng Vater, ruột non, đại tràng lên, 2/3 đại tràng lên bênphải Ruột sau hình thành phần còn lại của đại tràngOTH [11],[42],[53],[10],[116],[5]

Đoạn sau ruột trước sẽ tạo ra thực quản, dạ dày, một phần tá tràng, gan,các đường dẫn mật và tụy

 Phát triển của thực quản

Sự phát triển của thực quản gắn liền với sự phát triển của của khí, phếquản Vào ngày thứ 22-23 của phôi, ở mặt trước của ruột trước, rãnh hầu giữaphát triển Mầm phổi sẽ được hình thành từ rãnh này vào ngày thứ 26 Vàotuần thai thứ tư thực quản được hình thành từ một vùng nhỏ của nội bì giữađoạn giãn to của dạ dày và mầm phổi [42] [1464] Ngày thứ 28, mầm phổiđược tách rời một cách rõ rệt khỏi đường tiêu hóa và đi xuống vào phần trung

mô nằm trước tiền tràng Một phần của phần trung mô này sẽ nằm vào giữaống tiêu hóa và ống hô hấp tạo thành vách khí – thực quản, xuất hiện khi phôi34-36 ngày [1574] Hai bờ rãnh thanh-khí quản tiến lại gần nhau và sát nhậplại ngăn đoạn sau ruột trước thành hai ống: ống phía bụng là ống thanh-khíquản, ống phía lưng là thực quản Quá trình phân chia hoàn thành khi thai 8tuần [167] Cùng với sự hạ thấp của lồng ngực, của tim và phổi, thực quảnmau chóng dài ra về phía đuôi phôi và đường đi của nó gần như song songvới đường đi của khí quản, đạt tới chiều dài cuối cùng ở tuần thai thứ 7 và 8,đến khi sinh thực quản dài 8-10cm, và gấp đôi khi trẻ được 1 tuổi [42],[1464] Biểu mô phủ niêm mạc thực quản đều có nguồn gốc từ nội bì củađoạn sau ruột trước, các thành phần cấu tạo khác của thực quản có nguồn gốc

từ trung mô Ở giai đoạn sớm của phát triển phôi, biểu mô thực quản lúc đầu

là trụ tầng (stratified columnar cells), đến tuần thứ 7 -8, biểu mô trở thànhhình vuông tầng, tăng sinh nhanh và gần lấp đầy lòng thực quản, nhưngkhông làm tắc Đến tuần thứ 10 sau thụ tinh, biểu mô trụ có lông chuyển(ciliated columnar epithelium) xuất hiện, và giữa tháng thứ 4 (tuần thai 20-25)của thai kỳ biểu mô lát tầng (stratified squamous epithelium) bắt đầu có ởphần giữa thực quản và phát triển tiến về phía đầu và cuối thực quản thay thếdần biểu mô trụ có lông chuyển, quá trình này tiếp tục cho đến lúc sinh [42].Lớp cơ vòng được hình thành khi thai 6 tuần và cơ dọc được hình thành khi

thai 9 tuần và phát triển hoàn chỉnh khi thai 12 tuần [1574] Ở 2/3 trên là cơvân, được phân bố bởi các nhánh thần kinh phế vị, 1/3 dưới là cơ trơn, đượcphân bố bởi các sợi thần kinh của đám rối tạng [11],[178], [189], [1232].Sóng nhu động nguyên phát (primary peristalsis) có thể quan sát thấy ở giaiđoạn sớm khi thai 26 tuần [1464].

Hình 2 Sự hình thành của đường tiêu hóa và các bộ phận có nguồn gốc từ lớp nội bì khi phôi 4 tuần (A) và 5 tuần (B) (Embryos during the fourth (A)

and fifth (B) weeks of development showing formation of the

gastrointestinal tract and the various derivatives originating from the

endodermal germ layer) [1232]

Thực quản

Ổ nhớp

Dạ dày

Quai ruột nguyên thủy

Bàng quang

Túi hầu

Hình 3 Các giai đoạn của sự phát

triển mầm phổi và phân chia thực

quản và khí quản [1232]

Hình 4 Quá trình phát triển biểu

mô thực quản [1464].

 Phát triển của Dạ dày

Dạ dày xuất hiện vào tuần thứ tư, dưới dạng một đoạn nở to hình thoi ởđoạn dưới của ruột trước Lúc đầu ở cổ, di chuyển xuống dưới vào trong ổ bụnglúc 8 tuần Trong quá trình phát triển, dạ dày xoay theo hai trục dọc và trước sau[42] Theo trục dọc, dạ dày xoay một góc 900 theo chiều kim đồng hồ do đó mặttrái của nó trở thành mặt trước, mặt phải thành mặt sau, bờ sau thành bờ trái, bờtrước thành bờ phải Trong quá trình xoay, bờ sau của dạ dày phát triển nhanhhơn, do đó dạ dày có một bờ cong lớn ở bên trái và một bờ cong nhỏ ở bên phải[178], [189] Theo trục trước-sau, đoạn dưới dạ dày di chuyển lên trên và sangphải, còn đầu trên di chuyển sang trái và hơi xuống trước một chút Sau khi tới

vị trí vĩnh viễn, trục dọc của dạ dày trước kia đứng thẳng trở nên chéo, từ trênxuống, từ trái sang phải Bờ cong lớn ở bên trái và phía dưới, bờ cong nhỏ ở bênphải và phía trên [11],[1232] Lớp cơ vòng xuất hiện khi thai 8 tuần, lớp cơ dọc8-10 tuần, lớp cơ chéo 12-14 tuần Lớp niêm mạc phân biệt rõ khi thai 4 tháng[1574] Hình dạng đặc trưng của dạ dày (bờ cong lớn, bờ cong nhỏ, đáy vị, thân

vị và môn vị) có thể nhận biết được khi thai 14 tuần [42]

Hinh 5 Sự phát triển của dạ dày [189].

 Sự hình thành tá tràng

Tá tràng: được tạo bởi đoạn cuối của ruột trước và đoạn đầu của ruột

giữa Chỗ nối của hai đoạn này nằm ngay ở nơi phát sinh ra mầm gan Do dạdày xoay, tá tràng có hình chữ U cong về phía bên phải, ôm lấy đầu tụy [11],[189] Nhung mao xuất hiện khi thai khoảng 8 tuần, các tuyến xuất hiện sau

đó 4 tuần Các tuyến Brunner xuất hiện ở phía trên tá tràng lúc thai 3 thángsau đó xuất hiện ở toàn bộ tá tràng khi thai 4 tháng Các tuyến bắt đầu có chứcnăng chế tiết khi thai 5 tháng Tế bào Chromafffin bắt đầu xuất hiện ở thai 9-

10 tuần Cơ vòng bắt đầu phát triển khi thai 5-6 tuần [1574]

Hình 6 Sự phát triển của tá tràng [189]

1.1.2 Phát triển của ruột giữa

Trong quá trình phát triển của ruột giữa, xảy ra bốn hiện tượng:

- Tạo ra quai ruột nguyên thủy đặc trưng bởi sự dài ra rất nhanh của ruộtgiữa, đỉnh quai ruột nguyên thủy thông với túi noãn hoàng qua trung giancuống noãn hoàng, phía đầu tạo ra đoạn xa tá tràng, hỗng tràng, đoạn đầu củahồi tràng, phía đuôi tạo ra đoạn dưới hồi tràng, manh tràng, đại tràng lên vàđoạn 2/3 gần của đại tràng ngang

- Thoát vị sinh lý của các quai ruột: sự dài ra mau chóng của quai ruộtnguyên thủy từ tuần thứ 7-12 [194], làm ruột uốn khúc nhiều lần tạo ra cácquai ruột (quai hỗng-hồi tràng) Khoang bụng trở nên chật hẹp, không đủ sứcchứa, vì vậy trong tuần thứ 7 của quá trình phát triển phôi, các đoạn ruột giữatiến vào phần khoang ngoài phôi nằm trong dây rốn và gây ra thoát vị sinh lý.Timor-Tritsch IE (1989), quan sát trên 61 phôi-thai từ 7-12 tuần của thai kỳghi nhận thấy có tình trạng thoát vị sinh lý của ruột giữa Thoát vị này đãđược phát hiện ở 64% các trường hợp sau 8 tuần, 100% trong tuần 9 và 10, và25% ở tuổi thai 11 tuần Không có bào thai nào trong nhóm nghiên cứu ở tuần

12 còn thoát vị [2012]

- Chuyển động xoay của quai ruột nguyên thủy tiến hành ngược chiềukim đồng hồ và xoay một góc 2700 Quá trình quay của ruột bắt đầu từ tuầnthứ 6 đến tuần thứ mười của thời kỳ bào thai [194] Trong giai đoạn đầu tiêncủa thời kỳ bào thai, quai tá hỗng tràng nằm ở phía trên động mạch mạc treotràng trên (MTTT), quá trình quay của quai tá hỗng tràng xảy ra qua ba giaiđoạn:

Hình 7 Quá trình quay của ruột trong thời kỳ bào thai [2110], [2211]

+ Giai đoạn 1: Quai tá hỗng tràng quay 900 theo chiều ngược kim đồng

hồ quanh trục mạch MTTT để sang nằm bên phải động mạch

+ Giai đoạn 2: tiếp tục quay thêm 900 để nằm dưới động mạch

+ Giai đoạn 3: quay thêm 900 (tổng cộng là đã quay 2700) để nằm bêntrái động mạch MTTT

Quai manh đại tràng quay cùng lúc và giống như quai tá hỗng tràng:

+Giai đoạn 1: quay ngược chiều kim đồng hồ 900 để về vị trí ban đầu ởdưới động mạch MTTT sang nằm ở bên trái động mạch

+ Giai đoạn 2: tiếp tục quay thêm 900 để nằm bên trên động mạch

+ Giai đoạn 3: quay thêm 900 để nằm ở bên phải động mạch MTTT

- Sự thụt của các quai ruột nguyên thủy đã thoát vị vào trong khoangmàng bụng xảy ra vào tuần thứ 10-12 của thai kỳ [2313] Đoạn gần của hỗngtràng là đoạn thụt vào đầu tiên, được xếp ở khoang trái của khoang bụng, sau

đó các quai ruột tiếp theo được xếp lần lượt về phía bên phải Nụ manh tràngxuất hiện ở giai đoạn phôi dài 12mm dưới dạng một chỗ phình hình nón ởngành phía đuôi của quai ruột nguyên thủy và là đoạn thụt vào sau cùng, tạmthời nằm ở góc trên bên phải khoang màng bụng, ngay dưới thùy phải củagan, rồi dần dần hạ thấp xuống hố chậu phải Như vậy đại tràng lên và đại

tràng góc gan được tạo ra Đồng thời ở đầu xa của manh tràng phát sinh mộttúi thừa hẹp tức là mầm ruột thừa Mầm này phát triển thành ruột thừa khi đạitràng lên dần dần hạ thấp xuống hố chậu phải Quá trình cố định ruột bắt đầuxảy ra từ tuần thứ 12 và kéo dài tới khi đẻ Quá trình ống tiêu hóa hoàn thànhsắp xếp, đặt vào đúng vị trí khi thai 20 tuần [194] Trong quá trình phát triểnruột dài ra rất nhanh gấp 1000 lần từ khi thai 5 tuần tuổi đến 40 tuần, gấp đôilúc thai 15 tuần và đến khi sinh ruột dài 275 cm [2465].

1.1.3 Phát triển của ruột sau

Ruột sau sẽ tạo ra biểu mô đoạn 1/3 xa của đại tràng ngang, đại tràngvuống, trực tràng và đoạn trên ống hậu môn Nội bì của ruột sau còn tạo rabiểu mô của bàng quang và âm đạo Đoạn cuối của ruột sau thông với ổ nhớp,khoang phủ bởi nội bì Một phần của nội bì ở ổ nhớp tiếp xúc trực tiếp vớingoại bì, tạo ra một màng lưỡng bì gọi là màng nhớp [11]

Trong quá trình đuôi phôi cong về phía bụng, một vách trung mô đượctạo ra trong nếp niệu nang Vách ấy gọi là vách niệu –trực tràng, cùng với nội

bì nếp niệu nang phủ nó tiến vào trong phôi, cong về phía đuôi phôi trônggiống như một cựa gà nên được gọi là cựa niệu nang Đỉnh của nó đến đínhvào giữa màng nhớp Như vậy cựa niệu nang chứa vách niệu-trực tràng chia ổnhớp làm hai phòng: phòng trước là xoang niệu- sinh dục, phòng sau là ốnghậu môn-trực tràng (ống hậu môn) Ở phôi người tuần thứ 7, ở đỉnh của cựaniêu nang, nội bì phủ vách niệu-trực tràng đến đính vào màng nhớp, ở nơi saunày sẽ tạo ra đáy chậu Lúc đó xoang niệu- sinh dục hoàn toàn ngăn cách vớiống hậu môn và màng nhớp cũng bị chia thành hai phần: phần trước gọi làmàng niệu- sinh dục bịt xoang niệu sinh dục, phần sau là màng hậu môn bịtống hậu môn-trực tràng

Vách niệu – trực tràng do 3 nếp hợp lại: phía trên là nếp Tournex, 2 bên

là nếp Rathke Nếp Tournex xuất hiện trước (tuần 4), có dạng hình bán

nguyệt, nằm giữa niệu nang và ổ nhớp Nếp này chia ổ nhớp theo mặt phẳngtrán và ngừng lại khi tiến đến niệu đạo chậu Cặp nếp Rathke sinh ra sau, từ 2nếp trung bì ở 2 bên thành ổ nhớp và tiến vào giữa sát nhập với nhau và sátnhập với nếp Tournex tạo nên vách niệu trực tràng Khi các nếp này không sátnhập hoặc sát nhập không hoàn chỉnh sẽ phát sinh các loại dị tật khác nhau

Ở vách niệu –trực tràng, trung mô từ đường nguyên thủy lan tới, bànhtrướng sang hai bên và theo chiều lưng-bụng tạo thành đáy chậu, phủ ngoàibởi ngoại bì Bởi vậy màng niệu sinh dục và màng hậu môn xa nhau ra, xoangniệu sinh dục và ống hậu môn cũng vậy Trong tuần thứ tám, màng hậu mônnằm ở đáy một hố lõm (lõm hậu môn) phủ ngoài bởi ngoại bì Tuần thứ chínmàng hậu môn rách ra và trực tràng thông với bên ngoài [11] Hai phần batrên của ống hậu môn có nguồn gốc từ nội bì của ruột sau; một phần ba dưới

có nguồn gốc từ ngoại bì da quanh ống hậu môn Các đường giao nhau giữanội bì và ngoại bì vùng ống hậu môn được mô tả bởi các đường giống hìnhcái lược (gọi là đường lược), ngay dưới cột hậu môn Ở đường này, biểu môbiến đổi từ biểu mô trụ đơn thành biểu mô lát tầng [1232] Các nhung maoxuất hiện khi thai 4 tháng Cơ vòng xuất hiện ở ruột sau lúc tahi 9 tuần và ởtoàn bộ đại tràng lúc thai 10 tuần Cơ dọc xuất hiện ở ống hậu môn lúc thai 10tuần và hướng về trực tràng lúc thai 11 tuần Cơ dọc bao quanh toàn bộ đạitràng đầu tháng 4 thai kỳ Các tế bào hạch của thần kinh ruột đến đại tràngtuần thai thứ 7 và hoàn thành tuần thai thứ 11 [1574]

Màng

ổ nhớp

Vách niệu trực tràng

Hình 8 Các giai đoạn phát triển của ổ nhớp (Cloacal región in embryos at

successive stages of development) [1232]

1.2 Sơ lược về phôi thai học phân tử và cảm ứng phôi

Phôi thai học nghiên cứu mối quan hệ giữa sự tổng hợp và hoạt độngchuyển hóa của các đại phân tử với những biến đổi hình thái trong các giaiđoạn phát triển cá thể như thụ tinh, phân chia trứng, phôi nang, phôi vị Trongquá trình tạo noãn và trong các giai đoạn phát triển sớm của cá thể nhiều loàiđộng vật, noãn chín (trưởng thành) là tế bào tiềm sinh, có hoạt động tổng hợp

và chuyển hóa vật chất yếu nhưng có tiềm năng tổng hợp protein Sự tổng hợpprotein bị kìm hãm ở noãn chưa thụ tinh và chỉ xảy ra sau khi noãn đã thụ tinh

và hoạt hóa Trong quá trình phân chia trứng thụ tinh, sự tổng hợp DNA vàprotein chiếm ưu thế Các quá trình tổng hợp hai chất này có quan hệ tới sựtích cực nhân lên của các phôi bào Sự tổng hợp RNA không tiến hành Trứngthụ tinh sử dụng RNA đã được tổng hợp trong quá trình tạo noãn và tích trữtrong noãn để tiến hành tổng hợp protein Trong giai đoạn phôi vị và phôithần kinh, sự tổng hợp DNA xảy ra yếu hơn và chậm hơn nhưng sự tổng hợpRNA tiến hành rất tích cực để tạo ra một quần thể nhiều loại mRNA mới vànhiều loại protein mới Các quá trình tổng hợp mRNA và protein có quan hệtới sự biệt hóa của các phôi bào bắt đầu tiến hành trong các giai đoạn này và

tới các quá trình tạo hình, tạo mô các cơ quan đảm nhiệm những chức năngkhác nhau Những sự kiện mô tả trên cũng có thể xảy ra ở động vật có vú,trong đó có loài người, với những mức độ ít nhiều mạnh hay yếu hơn [11].Một trong số những đặc điểm của quá trình phát triển cá thể từ lúc bắtđầu giai đoạn phôi vị là những tế bào tạo nên cá thể ngày càng khác nhau vàcàng khác với những tế bào đã sinh ra trước về các mặt hình dáng, cấu tạo đểtạo ra những mô và cơ quan đảm nhiệm những chức năng khác nhau Người

ta nói tế bào đã biệt hóa Cảm ứng phôi là khả năng của một mô định hướng

sự biệt hóa và sự tiến triển của mô chung quanh Sự phát triển của cá thể làmột loạt hiện tượng cảm ứng xảy ra nối tiếp nhau theo một trình tự nhất định.Trung tâm tổ chức là vùng phát sinh xung động tạo hình, còn tổ chức tố lànhân tố gây ra hiện tượng cảm ứng Bản chất của hiện tượng cảm ứng phôi làmột hiện tượng làm mất sự ức chế gen trong nhân tố ứng mà hậu quả là sinh

ra nhiều loại mRNA, dẫn tới sự tổng hợp những protein đặc hiệu trong nhân

tố ứng Cơ chế gây ra sự biệt hóa các phôi bào, sự tạo hình các mô và cơ quan

là sự đóng, mở các gen được sinh ra từ hợp tử (noãn đã thụ tinh) dưới tácdụng của các chất cảm ứng sản xuất bởi trung tâm tổ chức Các phôi bào có

bộ gen giống nhau nhưng trong quá trình biệt hóa chỉ một số gen hoạt động vàcác gen khác bị kìm hãm [11]

Ngày nay, trong những điều kiện bình thường của quá trình tạo cơ thể cácnhà khoa học đã phát hiện được khá nhiều các yếu tố tăng trưởng (growthfactors) Những yếu tố này được sản xuất bởi nhiều loại phôi bào và tế bào của

cơ thể đã trưởng thành Chúng có tác dụng, gây ra sự tăng sinh, di cư, biệt hóacủa các phôi bào, nảy mầm các mô và cơ quan, tạo hình và phát triển các tếbào, mô và cơ quan Chúng là những protein được tổng hợp do sự mã hóa củacác gen đặc hiệu Tác động của các yếu tố này vào tế bào là nhờ có mộtreceptor (bộ phận cảm thụ, thụ thể) đặc hiệu của nó Nói chung, các receptor là

những phân tử protein thấy ở trên mặt tế bào hoặc có thể nằm trong nhân tếbào, nó có thể có một đoạn ngoại bào, một đoạn xuyên qua màng tế bào và mộtđoạn nội bào Nó có tác dụng nhận những tín hiệu từ môi trường ngoại bào,truyền tín hiệu ấy vào trong tế bào để tế bào có thể đáp ứng lại tín hiệu ấy [11].

1.3 Cơ chế phân tử của sự phát triển ống tiêu hóa

OTH là một cơ quan tiến hóa sớm nhất và quan trọng trong sự tiến hóacủa động vật đa bào [2514] OTH phát triển theo một khuôn mẫu, cơ chế phân

tử hình thành được bảo tồn trong nhiều loài khác nhau, bằng cách sử dụngmột cơ chế cơ bản của sự phát triển, là sự tương tác biểu mô-trung mô, nội bì

và trung bì Sự tương tác này do gen Shh (Sonic hedgehog) đảm nhiệm Ruột

phát triển theo 4 trục chính: trước-sau (anterior-posterior: AP), lưng- bụng(dorsal-ventral: DV), trái- phải (left-right: LR), và hướng tâm (radial: RAD).Mỗi sự phát triển theo từng trục đều có các gen điều khiển [2616]

Ruột gồm hai loại mô sắp xếp theo hình ống Lớp bên ngoài của ống chủyếu là cơ trơn có nguồn gốc từ trung bì nội tạng tấm bên Lớp lót bên trong làbiểu mô có nguồn gốc từ ngoại bì ở miệng và hậu môn Phần lớn biểu mô ruột

vong sớm trong quá trình phát triển khiến việc nghiên cứu chúng trở nên khókhăn khi sử dụng mô hình biến đổi gen chuột truyền thống [2616].

Một số yếu tố đã được mô tả hiện diện trong nội bì giai đoạn sớm, cónhững kiểu hình đột biến cho thấy vai trò quan trọng của nội bì trong hìnhthành kiểu mẫu ban đầu Một trong số này là họ GATA các yếu tố phiên mã.Thành viên của họ GATA liên kết cụ thể với các yếu tố cis GATA ở trongtrình tự khởi đầu phiên mã và tăng cường các gen mục tiêu Sáu yếu tốGATA được bảo tồn trong tất cả các loài có xương sống [2514] GATA-1, 2,

3 quan trọng trong việc tạo máu trong vật có xương sống, trong khi đóGATA-4, 5, 6 rất quan trọng trong phát triển tim và đường ruột Chức năngcủa các yếu tố trong phát triển ruột là rất quan trọng GATA-4 được thể hiệntrong giai đoạn rất sớm của nội bì để điều tiết sự hình thành vùng miệng(AIP) và gấp hai bên sườn của phôi Nếu đột biến vô hiệu hóa GATA-4 -/-phôi có rất nhiều dị thường: không có ruột trước, miệng bất thường, cơ thểthiếu bình thường khi gấp bên-bụng, phôi phát triển mà không cần đến túinoãn hoàng Nghiên cứu di truyền đã cho thấy rằng các thành viên của giađình GATA và HNF3/fork head là yếu tố phiên mã trung gian rất cần thiếtcho sự hình thành và biệt hóa của các mô nội bì ruột ở giun, ruồi, và động vật

có vú Gần đây trong nghiên cứu điện thế đã chỉ ra rằng GATA và HNF3 có

vị trí liên kết nằm trong nhiễm sắc thể đang chiếm đóng trên một gene imlặng trong nội bì và có khả năng được kích hoạt bởi lớp mầm [2715] HNF3β

- yếu tố phiên mã xoắn vùng/cánh forkhead hiện diện ở giai đoạn dải nguyênthủy ở nội bì cuối cùng Đột biến vô hiệu hóa HNF3b (HNF3b - / - ) ở chuộtkhông phát triển nội bì ruột trước hoặc ruột giữa Do nội bì sau được hìnhthành bình thường trong phôi HNF3β-/-, các yếu tố chưa được biết khác phảiđiều chỉnh quá trình hình thành nội bì sau Hiểu biết về các yếu tố điều khiểnphân tử hình thành mẫu nội bì ít hơn so với hình thành mẫu trung bì và những

gì đã được mô tả tóm tắt trong những nghiên cứu gần đây [2616]

1.3.1 Sự tương tác giữa nội bì –trung bì trong phát triển OTH

Nội bì ở giai đoạn sớm khá thống nhất về hình thái dọc theo chiều dài

AP của ống ruột nguyên thủy Không có sự khác biệt hình thái giữa các phầnống được hình thành nhờ kéo dài AIP hoặc CIP, và không có sự phân biệt ởnhững vùng cuối cùng sẽ hình thành các phần AP của ruột: ruột trước(foregut), ruột giữa, ruột sau và các hình thái trưởng thành của chúng thựcquản/dạ dày, ruột, và đại tràng Ống ruột nguyên thủy được lót bằng một lớpnội bì/biểu mô hình khối/hình trụ và được bao quanh bằng một lớp mỏngtrung bì nội tạng Do trung bì phát triển và biệt hóa thành cơ trơn, nên ốngruột thay đổi hình thái, tạo ra các đường giới hạn rõ ràng giữa ruột trước, ruộtgiữa, và ruột sau Những khác biệt này có thể thực hiện được bằng hình thái,

mô học, chức năng, và sự hiện diện của các cấu trúc phân định ranh giới phântách các khu vực này Hình thái biểu mô biệt hóa chậm so với tổng mô hìnhruột về biệt hóa cụ thể theo vùng Ở một số động vật có xương sống, biểu môruột tiếp tục hình thành, thường trải qua quá trình biệt hóa chức năng sau khisinh, trước khi hình thành kiểu hình trưởng thành Ruột có khả năng tiếp tụctăng trưởng biểu mô đáng kể và biệt hóa trong suốt tuổi thọ của sinh vật, dọctheo trục xuyên tâm (RAD) [2616]

Hình 9 Phát triển mô hình trước - sau (AP) trong ruột Sơ đồ bên trái là cửa ruột trước (AIP), cửa ruột sau (CIP) và các cực đối lập của phôi Hình giữa là khu vực hóa sớm AP thành ruột trước, ruột giữa và ruột sau kèm biệt hóa (xuyên tâm) biểu mô gần trưởng thành của các vùng cụ thể ở bên

phải sơ đồ [2616]

Trong nhiều thập kỷ, ruột được xác định là không thể phát triển bìnhthường nếu không có tương tác giữa nội bì và trung bì, quá trình biệt hóa cuốicùng nội bì nguyên thủy sẽ phụ thuộc vào vùng AP của trung bì gần đó

Sonic hedgehog (Shh), hiện diện ở nội bì và thụ thể của nó chỉ hiện diện

trong trung bì ruột, mã hóa cho tín hiệu xuất phát từ nội bì biệt hóa trung bì

Sự biểu thị quá mức Shh trong ruột nguyên thủy sớm dẫn tới kiểu hình trung

bì Shh là tạo ra biểu thị Bmp4 trong trung bì nội tạng, tác động đến trung bì

bằng cách điều tiết sự tăng trưởng và phì đại hoặc tạo điều kiện biệt hóa cơtrơn [2616]

Hình 10 Biểu hiện của gen theo từng phần dọc theo trục AP và tương tác

biểu mô và trung mô trong phát triển cơ quan

Các tín hiệu phức tạp giữa trung bì và nội bì đóng góp vào giai đoạn sớm tạo hình và biệt hóa các cơ quan Đường màu đen chỉ tác động kích thích và đường màu xám chỉ

ức chế Shh (sonic hedgehog); Sox2, SRY (sex determinging region Y)-box2; Sox9, SRY-box9; Hox (homeobox members); Nkx2.1, NK2 homeobox 1; Nkx2.5, NK2 homeobox 5; BMP (bone morphogenetic protein; FGF 10 (fibroblast growth factor 10); FGF4(fibroblast growth factor 4); Pdx1 (pancreatic and duodenal homeobox 1; Cdx

(caudal type homeobox); Bapx (bagpipe homeobox) [ 2211 ]

1.3.2 Trục trước –sau (anterior-posterior: AP)

Trong quá trình phát triển, trục trước –sau có hình thái học rõ ràng ngay

từ thời điểm đầu của phôi vị Tại thời điểm này, lớp tế bào phía mặtthượng bì

(epiblast) ở sau cuối của phôi thai hình thành một cấu trúc được gọi là đườngnguyên thủy Các tế bào ở đường này phân lớp và di chuyển về phía trước vàhai bên để tạo thành trung bì và nội bì Ba vùng AP của ruột được nội bào hóavào khoang cơ thể gồm: ruột trước trong lồng ngực, ruột giữa trong ổ bụng,ruột sau ở trong khung xương chậu Sự sắp xếp này cho thấy các điều khiểnphân tử hình thành mô hình của toàn cơ thể cũng có thể được sử dụng tronghình thành mô hình ruột dọc theo trục AP Ở cuối giai đoạn phôi vị, cấu trúc

cơ thể như đầu, thân, tay chân và đuôi được quy định theo trục A-P [2616]

Hình 11 giai Giai đoạn sớm của ống tiêu hóa Ruột trước (hầu họng, khí quản, thực quản, dạ dày) ở ngực Ruột giữa (tá tràng) ở bụng Ruột sau

(đại tràng, ổ nhớp) ở vùng chậu [2616]

Hai bước chính trong quá trình phát triển ống tiêu hóa là: quá trình tạoống tiêu hóa và quá trình hình thành chức năng riêng biệt của mỗi bộ phận,mỗi quá trình gồm rất nhiều gen đặc biệt điều khiển Gen hox là gen mã hóa,quan trọng trong hình thành khuôn mẫu của toàn thể cơ thể Nó được thể hiệntrong ruột của vật có xương sống cũng như trong ruột của tất cả các loài độngvật, trong đó sự hình thành ruột đã được rập khuôn theo mẫu và chức năngcủa gen Hox đối với hình thành mô hình ruột được bảo tồn giữa các loài Có ýkiến cho rằng vai trò quan trọng của gen Hox trong tạo hình mẫu ruột là thiếtlập phân chia ranh giới giữa các khu vực AP chính Tại điểm giao mỗi khuvực AP chính đều có cơ vòng với kích thước và tầm quan trọng khác nhau.Tại một số vùng, các cơ vòng có tầm quan trọng về chức năng, lớn và rời rạc

về kiểu hình như ở các cơ vòng hậu môn Ở các khu vực khác, cơ vòng có thể

là sự thay đổi khó nhận biết về hình thái của cơ niêm (như trong van/cơ vònghồi manh tràng), hoặc biểu mô (như ở cơ thắt môn vị loài gia cầm) Giới hạnchặt chẽ về ranh giới biểu thị ở cơ vòng cho thấy những khu vực đóng vai tròquan trọng trong hình thành mô hình đường ruột Trong động vật có vú, GenHox được đại diện bởi hệ thống Hox1 gồm bốn cụm: Hox-a, hox-b, hox-c, vàhox-d, mỗi nhóm có 13 gen tiềm năng, Gen Hox-d có liên quan đến sự biệthóa và phát triển của cơ vòng ruột [2817]

Hình 12 Sự sắp xếp của các gen homeobox của ruồi giấm và bảo tồn gen

tương đồng tương tự ở người

Trong quá trình tiến hóa, những gen này đã được nhân bản, như vậy ở người có bốn bản bố trí trên bốn nhiễm sắc thể khác nhau Gen với số lượng như nhau, nhưng vị trí trên nhiễm sắc thể khác nhau sẽ tạo thành một nhóm paralogous Biểu hiện của gen là theo một hướng sọ-đuôi Retenoic acid [RA] điều biểu hiện của các gen , nhưng ở phía

đầu đáp ứng nhiều hơn [ 1232 ].

Hình 13 Biểu thị ranh giới các yếu tố lựa chọn trong nội bì và trung bì

tham chiếu cụ thể tới việc xếp lớp cơ vòng [2616]

Các gen được phân bố dọc theo chiều trước sau của ruột Hoxa 8 biểuhiện trong nội bì ruột già và ruột non, trong khi nhiều gen hox lại thể hiệntrong các lớp nội bì của dạ dày và thực quản Gen Hoxa-13 và Hoxd-13 kiểmsoát khuôn mẫu xương ở vùng ngoại biên của các chi phát triển Tuy nhiên, cảhai gen cũng đóng vai trò quan trọng trong hình thái ở phần cuối của đườngruột và niệu sinh dục trong quá trình phát sinh phôi và phát triển sau khi sinh.Nghiên cứu trên chuột thấy các con chuột đột biến mang gen vô hiệu hóa haigen cả Hoxa-13 và Hoxd-13 có các khuyết tật nặng ở cơ vòng hậu môn và sựvắng mặt của lỗ hậu môn [2918] Một khu vực có rất nhiều phiên mã củaHoxa4, dẫn đến trung mô phát triển bất thường gây dị tật megacolon [2616].

Các gen Hoxd thường tác động lên các cơ thắt vòng Hai gen homeotic: Cdx1

và Cdx2 biểu hiện chỉ trong ruột, phiên mã và dịch mạnh mẽ trong quá trình

phát triển và trưởng thành của biểu mô ruột trong suốt phần lớn thời kỳ mangthai và ở chuột trưởng thành [2616] Nội bì hình thành nên biểu mô ống tiêu

hóa, sự phát triển của nó được điều khiển bởi các gen homeotic: MIXER, SOX17 α và SOX17β [2211] Gen homeobox truyền tin thuộc nhóm Nkx, tác

động mạnh mẽ trong quá trình phát triển trung bì ruột [2616] Điểm giao củaruột trước (foregut) và ruột giữa giáp phía trước với dạ dày và phía sau với tátràng Cấu trúc giải phẫu đặc trưng - cơ thắt môn vị (PS: pyloric sphincter) ởnhiều loài động vật là tại điểm giao này Nhiều yếu tố quan trọng trong hìnhthành mẫu hình ruột giới hạn ranh giới biểu thị ở PS Ví dụ bao gồm các yếu

tố biểu thị giới hạn ở phía trước trung bì với PS trong dạ dày: Bapx1/Nkx3.2;

và những yếu tố giới hạn ở hậu trung bì tại ruột non: Wnt5a, Bmp4; cắt qua PS: Nkx2.5 và 2.3 Ngoài ra, một số yếu tố biểu thị trong nội bì tại khu vực này (những yếu tố giới hạn trong phạm vi PS và phía sau - CdxA và Pdx1; PS

và phía trước- Sox2, Six2). Dữ liệu gần đây cho thấy, trong giai đoạn phát

triển sau này, việc phát tín hiện nội bì – trung bì, Shh- Bmp4 đóng vai trò

quan trọng trong ức chế hơn là kích thích biệt hóa cơ trơn Ở giai đoạn phát

triển muộn này, các lớp cơ trơn của ruột đã được hình thành Bmp4 hiện diện

ở lớp dưới niêm mạc, mô trung bì ngay gần với nội bì biểu thị Shh, không

phải ở lớp cơ trơn khác biệt Trong thực tế, đã chứng minh bằng thực nghiệm

rằng Shh thúc đẩy sự phát triển protein cơ trơn trong nuôi cấy Shh đã được chứng minh là nguyên nhân tạo ra Bmp4 và gây phình trướng cơ Tại những điểm thời gian ban đầu này, Bmp4 hiện diện ở khắp các mô trung bì chưa biệt hóa của ruột ngoài trừ dạ dày Bmp2 xuất hiện ở các giai đoạn sau với cửa sổ

thời gian ngắn, giới hạn trong khu vực trung bì dạ dày Tại thời điểm này

Bmp2 dường như đóng vai trò quan trọng trong các tương tác trung bì – nội bì

cần cho sự hình thành tuyến thích hợp trong biểu mô dạ dày Đây là ví dụ vềchức năng thứ hai của trung bì ruột trong việc định hướng mô hình biểu môđặc thù về khu vực dọc theo trục từ trước ra sau (AP) [2616]

Hình 14 Biểu đồ quy định phân tử của sự phát triển ruột

A Màu mã biểu đồ chỉ ra các gen điều khiển từng khu vực của ruột B và D ví dụ từ ruột giữa và vùng ruột sau C Các tương tác biểu mô-trung mô, nội bì và trung bì xung quanh Tế bào nội bì tiết hedgehog sonic (SHH), tác động lên các gen hox ở trung bì kết

quả là hình thành từng vùng ruột có đặc thù riêng biệt [ 1232 ]

Sự phát triển và biệt hóa của OTH, trong tất cả các sinh vật đa bào phụthuộc vào một tương tác phức tạp giữa các quá trình tham gia vào phát triển tếbào, di cư, biệt hóa, bám dính, và chết Các tín hiệu giữa các tế bào, trong đóbao gồm BMP (bone morphogenetic protein), TGF (Fibroblast growth factor),Notch, Hh, và đường Wnt (Wingless) Tín hiệu quan trọng nhất quyết định sốphận của tế bào trong cả hai quá trình hình thành và tạo hình thái các trục A-P

là nhóm Wnt / Wg của yếu tố tiết Wnts tạo nên một gia đình lớn của cácglycoprotein giàu cystein kích hoạt các đợt tín hiệu, gây ra phản ứng tế bàochất và / hoặc mã hóa của các gen đích Wnts phát huy tác dụng sinh học củanó; một phần, bởi kích hoạt các gen đích cụ thể thông qua các thành viên nhómTCF / LEF (bao gồm TCF1, LEF, TCF3, TCF4) của các yếu tố phiên mã[3019]

Hinh 15 Giai đoạn sớm của phát triển ruột theo trục AP

Sự tương tác giữa trung bì-nội bì Trong giai đoạn này, nội bì nhận cả 2 tín hiệu kích thích và ức chế từ trung bì cận bên điều hòa theo khuôn mẫu chung và có sự biệt hóa riêng cho từng phần Hhex (Hematopolitically expressed homeobox), Wnt (Wingless), Pdx1 (pancreatic and duodenal homeobox1), Vent2 (VENT homeobox 2), Foxa2

(Forkhead bos A2), Cdx (Caudal type homeobox), FGF (Fibroblast growth factor,

BMP4 (bone morphogenetic protein 4) [ 2211 ]

1.3.3 Trục lưng-bụng

Vào giai đoạn phát triển sớm của ruột, không có phân cực trong trục

lưng-bụng (DV), ruột là ống tròn đối xứng Shh hiện diện lan tỏa sớm trong

ống ruột trên trục DV Sau đó, khi cực phát triển, có thay đổi về mô hình biểu

thị Shh , khiến Shh bị loại trừ khỏi nội bì bụng ở những khu vực tạo hình thái hoạt động Điều này cho thấy tín hiệu bụng ức chế biểu hiện Shh ở cực này

của nội bì Tín hiệu sản sinh ra cực bụng đóng vai trò rất quan trọng trongphát triển các cơ quan phát sinh từ ruột trước bao gồm: tuyến giáp, phổi,tuyến tụy và gan Tạo phân cực trong trục DV của ruột là một chức năngquan trọng của cả nội bì và trung bì và hoàn toàn cần thiết cho việc hình

thành bình thường các cơ quan này Nkx2.1 giới hạn trong phạm vi khu vực

bụng của nội bì ruột trước tại các điểm mà tuyến giáp và phổi sẽ hình thành.Nếu thiếu gen chuyển mã này, thì gây bất sản phổi, tuyến giáp có hình thànhnhưng không tách đôi và tạo các tuyến, vách khí -thực quản không có, ruộttrước tạo thành một ống mà hỗn hợp bao gồm các yếu tố cả 2 loại khí quản

và thực quản Trong sự phát triển này của trục DV, các biểu hiện của Shh nội

bì được giới hạn trong các bên nội bì không thể hiện Trong phát triển tuyếntụy, phần nội bì bị lộn ra ngoài như hai nụ cách xa đầu cuối của ruột trước -một nụ ở bụng và một nụ ở lưng Những nụ này cuối cùng hợp nhất, nụ bụngchiếm ưu thế nhưng di chuyển về phía lưng kèm ruột giữa xoay Phát triểntụy bình thường cần có mẫu hình cụ thể về nội bì bụng và lưng ở một khu

vực AP cụ thể Pdx1, yếu tố phiên mã chứa homeobox cần có cho mô hình

DV này Pdx1, được thể hiện trong nội bì của ruột trước trong nội bì tá tràng

và tại các khu vực mà nụ tụy bụng và lưng sẽ hình thành Những phát hiệnnày cho thấy rằng biểu hiện Pdx1là cần thiết cho sự phát triển biểu mô tụybình thường nhưng không cho phát triển trung mô tụy cụ thể Các mô hìnhtrung mô tụy xuất hiện cần có sự vắng mặt của Shh Ở những con chuột đột

biến vô Pdx1, có hình thức nụ bụng nhưng không phát triển, nụ lưng mọcnhưng bị ngừng lại và không bao giờ hình thành một tuyến tụy hoạt động.Các nội bì tụy không phân biệt hoàn toàn, nhưng trung bì phát triển dườngnhư bình thường Phát triển gan cũng cần cực DV Tín hiệu bụng cần có đểtạo ra chồi nội bì ruột trước và biệt hóa gan [2616].

1.3.4 Trục trái-phải

Quá trình phát triển của OTH, các cơ quan nội tạng và hệ thống mạchmáu, đều biểu hiện sự bất đối xứng ở mọi động vật có xương sống, như mộttrái tim bên trái; lá lách, dạ dày bên trái và gan, túi mật bên phải Ngoài ra,phổi có sự khác biệt giữa thùy trái và thùy phải Vòng lặp của ruột đóng vaitrò quan trọng trong quá trình phát triển bất đối xứng ở nhiều vị trí nội tạng[2211] Cơ chế phân tử hình thành bất đối xứng LR của Dạ dày được biết rất

rõ trong phát triển ruột Dạ dày xoay 90o, trở thành đặt ở phía trên bên trái củabụng, buộc ruột giữa xoay 2700 trong một chiều kim đồng hồ để phù hợp vớichiều dài của nó vào bụng Các quai ruột là điển hình phát triển bất đối xứngtrong nhiều vị trí nội tạng, nhưng ít được nghiên cứu “Các phân tử điều khiển

chủ đạo" điều khiển số lượng lớn trục LR bao gồm Shh và Activin Biểu thị của Shh giới hạn trong phạm vi bên trái phôi thông qua biểu thị cạnh phải của Activin Kết quả biểu thị Shh giới hạn bên trái là để bắt đầu một chuỗi các yếu

tố biểu thị đơn phương bao gồm Nodal, Pitx2, Bapxl (Nkx3.2), và fgf8 [2616]

Trên mô hình ở chuột và gà, quá trình phát triển theo trục LP do sự điềukhiển của Nodal và Hh (Hedgehog) truyền tín hiệu đảo ngược của phức hợpcác phân tử trong tấm trung bì cận bên (LPM: lateral plate mesoderm) ở bêntrái, kết quả là trung mô bên trái phát triển tập trung và nội mô hình trụ, cònbên phải trung mô thưa thớt, nội mô hình hộp phẳng [2211].

Hình 16 phát triển theo trục trái-phải ở giai đoạn sớm của phát triển phôi chuột

Hh là ngược của con đường FOXF1-BMP4 ở cả tấm trung bì kế bên (LPM) ở cả trái và phải Tin hiệu GDF1 trong LPM trái và biểu hiện bất đối xứng của Lefty trong hạch hoạt hóa nguyên sống trái trong LPM Biểu hiện của Nodal được điều khiển bởi các vòng tự động, ức chế bởi Lefty Mức độ hạch duy trì cho phép hoạt động của Pitx2 và Islet, mà gây ra sự phát triển mạnh của trung mô ở bên trái Bên phải, không có Pitx2 và Islet, nên nội mô biến đổi thành hình hộp và trung mô thưa thớt ISLET1, ISL LIM homeobox 1, PITX2, paired-like homeodomain 2; LEFTY2, left-right determination factor 2; NODAL, nodal growth differentiation factor; BMP4; FOXF1; GLI3R, gli family zinc finger 3 repressor; IHH, Indian hedgehog; SHH, sonic hedgehog; GDF1 [ 2211 ]

1.3.5 Trục hướng tâm (radial: RAD)

Biệt hóa tế bào biểu mô ở trục RAD bị ảnh hưởng bởi các tương tác vớicác trung bì bên dưới, các protein màng nền, và tiếp xúc với thực phẩm ở một

số loài (ví dụ, trong quá trình phát triển enzyme chuyển hóa lactose các tế bào

biểu mô khi tiếp xúc với sữa ở một số động vật có vú) Biểu thị Shh trong nội

bì đối xứng dọc theo trục AP nhưng có biểu hiện cả hai cực DV và RAD Cực

RAD là hiển nhiên ở quá trình phát triển sớm nhất của trục này Do lớp nhung

mao và các tuyến phát triển xa lòng ruột, nên biểu thị Shh giới hạn trong

phạm vi các tế bào tiền sinh, các tế bào ít biệt hóa tế bào dọc theo trục RAD.Biểu thị của nó giảm đi dọc theo trục RAD ở ống tiêu hóa (lumen) hoặc ởtuyến dưới niêm mạc do các tế bào có các tính năng biệt hóa cụ thể Trong

ruột non, Shh hiện diện tại đáy lớp nhung mao và ở tiền dạ dày gà Shh chỉ

hiện diện trong biểu mô tuyến chưa được biệt hoá và không hiện diện trong

các tế bào tuyến đã biệt hóa (tiết ra pepsinogen) Biểu thị Shh được duy trì ở

tế bào nội bì chưa biệt hóa, không hiện diện ở các tế bào nội bì trong nhữngkhu vực dịch chuyển hay biệt hóa khỏi ống nguyên thủy [2616] Các lớp lótnội bì của ruột được rập khuôn theo trung bì liên quan trong khu vực củamình, nhìn chung các biểu mô phát triển là duy nhất và cụ thể cho vị trí của

nó dọc theo trục AP của ruột Nhìn vào ruột như là một ống và mặt cắt ngangtại bất kỳ khu vực AP, các tế bào biểu mô và trung bì chứa một trục xuyêntâm theo khuôn mẫu từ bên ngoài đến bên trong (thanh mạc, lớp cơ, lớp dướiniêm mạc, niêm mạc) [2211]

Hinh 17.Trục hướng tâm đảm bảo cho cấu tạo của ống ruột gồm các lớp

tập trung vào trong

Điều quan trọng cấu tạo hướng tâm trong OTH ở tất cả các bộ phận dọc theo trục đầu – đuôi Lòng ống được lót bởi biểu mô, bao xung quang bởi trung mô, tế bào miễn dịch ( tập hợp lại như những mảng Peyer ở đại tràng và hỗng tràng), đám rối thần kinh, lớp

cơ bao gồm 2-3 lớp của cơ trơn [ 2211 ].

Sự phát triển của các mô hình trung bì theo trục có vai trò của Shh vàBMP4 Mô hình của biểu mô trong trục RAD là bằng chứng phân biệt nội bì

và hình dạng cấu trúc Như ở dạ dày, nội bì lõm vào dưới niêm mạc để tạothành hốc, khe và các tuyến nhỏ; ở ruột non nội bì bị đẩy lồi lên tạo thành cácnhung mao; ở ruột già có cả hốc và nhung mao [2616] Ruột non của cácđộng vật có vú trưởng thành được lót bởi một lớp biểu mô đã biệt hóa cao,chức năng đa dạng, quy định chặt chẽ dọc theo trục dọc của nó dẫn đến hiệuquả tinh tế trong hấp thụ các chất dinh dưỡng trong khẩu phần ăn Sự đa dạngchức năng được liên kết với một quá trình đổi mới liên tục trong đó các tế bàogốc nằm tại hoặc gần tuyến Lieberkühn, sản xuất ra tế bào tiền thân khuyếchđại tăng sinh tạm thời (proliferating transit-amplifying progenitor cells) vàcuối cùng phân chia thành năm loại tế bào nguyên phân chính gồm: một loại

tế bào hấp thụ (absorptive enterocytes) và bốn loại tế bào tiết: tế bào nội tiếtruột (enteroendocrine), tế bào hình đài tiết nhầy (goblet), Paneth, và tế bàochùm (tuft cells) Các tế bào này di chuyển lên từ các tuyến để cư trú tại cácnhung mao, có cấu trúc giống hình ngón tay nhô ra vào trong lòng ống tiêuhóa để tăng diện tích bề mặt hấp thu, trong khi đó các tế bào Paneth di chuyểnđến các tuyến Các tế bào của biểu mô liên tục được sinh ra và đổi mới trong3-4 ngày, trong khi các tế bào Paneth tại tuyến được đổi mới trong 3-6 tuần

Có rất nhiều gen chi phối sự biệt hóa của các tế bào nội bì [2514]

Hình 1618 Chức năng khu vực và sự biệt hóa biểu mô ruột non của chuột

được kiểm soát chặt chẽ bởi nhiều protein điều hòa.

A: các chức năng cụ thể của ruột non B: Cơ cấu các tuyến (Crypt) cho phép các tế bào biểu mô ruột non tái tạo chính nó C: tế bào gốc / tổ tiên trong tuyến trải qua một loạt các quá trình Các Protein điều hòa được hiển thị bên cạnh các tế bào, có một vai trò trong quá trình biệt hóa HES1, hairy and enhancer of split 1; ATOH1, atonal homolog 1; DLL1, delta-like 1; GF1, growth factor-independent 1; SPDEF, sam pointed domain-containing Ets transcription factor; SOX9, SRY box-containing gene 9; EPHB3, ephrin

type B receptor 3; NEUROG3, neurogenin 3; BMP, bone morphogenetic protein [ 2514 ]

1.3.6 Cơ chế của quá trình quay của ruột

Mạc treo lưng là bộ phận của tấm trung bì bên được hình thành tuầnthứ 3 -4 thai kỳ Các yếu tố phiên mã forkhead Foxf1 đóng vai trò quan trọngtrong quá trình hình thành mạc treo lưng Gần đây, các nghiên cứu đã chứngminh sự quay ruột là do những thay đổi siêu cấu trúc quan trọng trong mạctreo ruột lưng Tế bào trung mô ở phía bên phải của mạc treo trở nên thưa thớthơn và trở thành hình khối vuông, trong khi những trung mô ở bên trái trở nêndày đặc hơn trở thành hình trụ Như vậy, mạc treo lưng sẽ nghiêng sang bêntrái Quá trình này diễn ra từ tuần thứ 5- 10 cùng với sự phát triển nhanh, thụtvào và xoay của ruột Trình tự của sự kiện này dưới sự kiểm soát phân tử củahai yếu tố phiên mã, Pitx2 và Isl1 Những gen này là gen không đối xứng thểhiện ở phía bên trái của mạc treo, dưới sự kiểm soát của Nodal ở bên trái tấmtrung bì bên [3122]

Hình 1719 Mô hình cho định hướng sự tạo vòng của OTH [3122]

Như vậy, sự hình thành OTH theo khuôn mẫu phức tạp, gồm 4 trục quantrọng khác nhau, về mức độ di động, không gian, thời gian và sự phân hóa tếbào, do một số gen kiểm soát

1.4 Sự hình thành dị tật ống tiêu hóa trong thời kỳ phôi thai

1.4.1 Teo thực quản

Các bệnh lý thực quản bẩm sinh được cho là có liên quan mật thiết tới:

sự lệch hướng của vách khí-thực quản trong quá trình phân chia giữa khí quản

và thực quản của ruột trước; sự hình thành không hoàn toàn của lòng thựcquản trong quá trình lòng hóa thực quản [42] Tuy nhiên trong trường hợp hẹpthực quản, thường thấy ở đoạn giữa và 1/3 dưới thực quản, đa số là do kết quảcủa việc lòng hóa thực quản không hoàn toàn Một số do sự bất thường của

mô ở thành thực quản Thường gọi là vòng thực quản (esophageal ring), giốngnhư mô của đường hô hấp có chứa sụn và biểu mô lông mao, nhìn chungđược tìm thấy ở 1/3 dưới thực quản [1574]

Thực quản đôi có rất nhiều giả thuyết, có thể do sai sót trong quá trìnhphát triển tạo ra các nang (cysts) xảy ra trong lúc hình thành dây sống(notocord) khi thai 18-19 ngày trước lúc phát triển của ruột trước bắt đầu,hoặc có thể do sự nhân đôi của vách khí –thực quản, hoặc tự tạo vách trongthực quản [1574]

1.4.2 Dị tật dạ dày

-Dạ dày nhỏ: không phổ biến, được cho là do vùng cuối ruột trước pháttriển bất thường hoặc bị kìm hãm Hầu hết liên quan với thực quản rất to và

dạ dày xoay bất thường mặc dù lớp niêm mạc của thành dạ dày bình thường,

có thể liên quan với bất thường cả OTH [1574]

-Dị tật gây tắc dạ dày có thể cho do lòng hóa không hoàn toàn, do bấtthường cơ hoành, do tai biến của mạch máu [1574]

-Hẹp phì đại môn vị: do phì đại cơ môn vị đặc biệt cơ vòng, biểu hiệnsau sinh khoảng 3 tuần và không bao giờ sớm trước 4-5 ngày, được xem như

1.4.4 Tắc và teo ruột [3446],[3547]

Có hai giả thuyết được xem là nguyên nhân của tắc ruột:

Thuyết cổ điển của Tandler (1902): bình thường trong tháng đầu của quátrình phát triển phôi, những tế bào biểu mô của nội bì ruột nguyên thủy tíchcực tăng sinh, trong tháng thứ hai trở thành biểu mô tầng, dầy lên, làm cholòng ống bị bịt kín, trong tháng thứ ba, ở biểu mô ấy xuất hiện các không bàodần dần họp lại với nhau Do đó lòng ống được tái tạo và biểu mô nội bì ống

tiêu hóa từ dạ dày trở xuống trở thành biểu mô trụ đơn [11],[2211] Tắc ruộtxảy ra ở những nơi nút liên bào không tiêu đi [3629].

Hình 1820 Các bước hình thành lòng ống của ruột [2211].

- Louw và Barnard (1955) đã chứng minh bằng thực nghiệm trên chórằng tắc ruột có thể xảy ra do các tai biến của mạch máu mạc treo Bằng cáchthắt mạch máu mạc treo và gây nghẹt ruột ở giai đoạn cuối của thời kỳ thainghén, kiểm tra ruột sau 10-14 ngày các tác giả thấy ruột teo với các hình tháikhác nhau tương tự như những quan sát thấy được ở người [3629]

 Ống tiêu hóa đôi nguyên nhân:

- Do sự thoái lui bình thường của các túi thừa phôi không thực hiện [15]

- Do kéo dài giữa nội bì và các cấu trúc lót bên trong ở giai đoạn sớmcủa phôi [15]

- Do dính của lớp nội bì lót bên trong, trong quá trình phát triển ống tạo

Hình 1921 Sự hình thành OTH đôi [3748]

- Xoắn ruột giữa là hậu quả của quá trình quay và cố định bất thườngcủa ruột do ruột có thể ngừng quai ở bất cứ giai đoạn nào và có nhữnglỗi lầm về cố định [3849]

Hình 2022 Hình ảnh ruột quay bất thường

 Nguyên nhân gây tắc ruột phân su còn chưa rõ ràng: một số tác giả chorằng do thiểu năng tuyến tụy, một số khác cho là do các tuyến ở ruột tăngtiết nhầy… trong khi người ta thấy rằng phân su ở những bệnh nhân này

có chứa 70% protein (chủ yếu là Albumin được nuốt vào từ dịch ối), trongkhi đó ở bệnh nhân bình thường Protein chỉ chiếm 9% [3849].

 Trong bệnh phình đại tràng bẩm sinh:

- Bình thường các tế bào hạch thần kinh bắt nguồn từ tế bào mào thầnkinh (xuất hiện cùng với sự phát triển của thực quản), sau đó bắt đầu di cưxuống phía dưới hậu môn, trong khoảng tuần thai thứ 5 đến tuần thứ 12: thai

6 tuần đến dạ dày, thai 7 tuần đến ruột non, thai 8 tuần đến ruột già và thai 12tuần đến trực tràng [194],[3966] Sự di cư của mô mào thần kinh hoàn thành

ở tuần thứ 20 của thai kỳ [1574]

Hình 2123 Hệ thống thần kinh ruột (ENS) phát sinh từ tế bào mào thần kinh di chuyển vào và dọc theo đường ruột từ thực quản xuống từ tuần thai thứ 5 đến 12, dẫn đến sự hình thành của một mạng lưới phức tạp của các tế bào thần kinh và các tế bào thần kinh đệm điều chỉnh sự vận động,

bài tiết và máu chảy ở ống tiêu hóa [4050]

- Phình đại tràng bẩm sinh là do các tế bào của mào thần kinh từ phíatrên của đường tiêu hóa đã ngừng di chuyển xuống phía cuối đường tiêu hóatrong tuần thai thứ 5-12 Hiện tượng này xảy ra càng sớm thì đoạn ruột không

có tế bào hạch thần kinh càng dài [4144],[4251],[4352],[4453],[4554] Từ3,6-7,8% có liên quan đến yếu tố di truyền [4554].

1.4.5 Phát triển bất thường của ruột sau [11].

 Không thủng hậu môn: do màng hậu môn không rách ra ở thai tuần thứ 9

 Teo trực tràng: do chen vào giữa đáy túi cùng trực tràng và ngoại bìphủ bên ngoài có thể có một lớp mô liên kết dầy được tạo ra do rối loạnphát triển của ống hậu môn hoặc do teo đoạn bóng của trực tràng

 Dị tật hậu môn-trực tràng do di chuyển bất thường của vách niệu trựctràng về phía đuôi phôi

2 Đặc điểm giải phẫu ống tiêu hóa

Hình 2224 Ống tiêu hóa bắt đầu từ miệng rồi đến thực quản, dạ dày, tá tràng, hỗng tràng, hồi tràng, đại tràng, trực tràng và kết thúc là hậu môn

[4657].

2.1 Giải phẫu thực quản

Thực quản là ống dẫn thức ăn từ hầu đến dạ dày, hình trụ dẹp trước sau,phía trên nối với hầu ngang mức đốt sống cổ 6, phía dưới thông dạ dày ở tâm

vị, ngang mức đốt sống ngực 10

Dạ dày Thực quản

Tá tràng Đại tràng lên Hồi tràng Ruột thừa

Ống hậu môn

Trực tràng

Hỗng tràng

Đại tràng xuống Đại tràng ngang

Thực quản được chia làm 3 đoạn: đoạn cổ, đoạn ngực và đoạn bụng.Thực quản tương đối di động, dính với các tạng xung quanh bằng các cấu trúclỏng lẽo Ở cổ, thực quản nằm sau khí quản, đi xuống trung thất sau, nằm phíasau tim, trước động mạch chủ ngực; xuyên qua cơ hoành vào ổ bụng, nối với

2.2 Giải phẫu dạ dày (ventriculus hay gaster)

Là đoạn phình to nhất của ống tiêu hóa, nối giữa thực quản và tá tràng,nằm sát dưới vòm hoành trái, ở dưới cung sườn và vùng thượng vị trái Ở xácngười phẫu tích, dạ dày thường giống hình tù và Còn ở người sống, khi rỗng

dạ dày thường giống hình chữ J Hình dạng dạ dày rất thay đổi tùy theo lượng

ăn vào, tư thế, kích thước lồng ngực, tuổi, giới, sức co bóp, và thời điểm quan

sát [4923], [5024] Dung tích dạ dày thay đổi theo tuổi: 30ml khi mới sinh,tăng dần cho đến 1000ml tuổi dậy thì [5125].

- Hình thể ngoài:

Dạ dày gồm có hai thành trước và sau; 2 bờ cong vị lớn và nhỏ; 2 đầu:tâm vị ở trên thông với thực quản, môn vị ở dưới thông với tá tràng Dạ dàyđược chia làm 4 phần: Phần tâm vị, đáy vị, thân vị và môn vị

+Tâm vị: là phần tiếp với thực quản, rộng khoảng 3-4 cm, và có lỗ tâm vịthông với thực quản Lỗ nằm ở bên trái đường giữa, ở sau và cách đầu ức sụnsườn 7 bên trái độ 2,5cm, ngang mức đốt sống ngực 11 [5125] Ở bên phảithành thực quản liên tiếp thẳng đường với bờ cong nhỏ dạ dày Còn ở bên tráithành thực quản hợp với bờ cong lớn một góc nhọn gọi là khuyết tâm vị Lỗtâm vị không có một van riêng, mà nếp niêm mạc do khuyết tâm vị đội lên, cóthể có tác dụng như một van không cho thức ăn trào ngược lên thực quản[5125]

+Đáy vị (phình vị lớn): là phần phình to hình chỏm cầu, ở bên trái và trên

lỗ tâm vị, ngăn cách với thực quản bụng bởi khuyết tâm vị Đáy vị thường chứakhông khí, chừng 50ml, và nằm ngay sát dưới vòm hoành trái [4923], [5024],[5125]

+Thân vị: là phần đi xuống của dạ dày, ở dưới tâm vị và đáy vị, có hìnhống, cấu tạo bởi 2 thành và 2 bờ Giới hạn phía trên của thân vị là mặt phẳngnằm ngang qua lỗ tâm vị; giới hạn dưới là một mặt phẳng hơi chếch đi từ

”khuyết góc” bờ cong nhỏ tới bên trái chỗ phình của bờ cong lớn, đối diện vớikhuyết góc Khuyết góc là chỗ gấp khúc nhẹ của bờ cong nhỏ, chia dạ dàythành 2 phần: phần đứng (gồm đáy vị và thân vị) và phần ngang (là phần mônvị) Phần môn vị: là phần đi từ khuyết góc của bờ cong nhỏ đến môn vị Gồm 2phần hang vị là đoạn phình to liên tiếp với thân vị và ống môn vị là đoạn thuhẹp lại trông giống cái phễu và đổ vào môn vị [5125]

+ Môn vị: mặt ngoài môn vị được đánh dấu bởi tĩnh mạch tiền môn vị Ởgiữa môn vị là lỗ môn vị nằm ở bên phải mặt phẳng giữa độ 1-2 cm, ngangmức bờ dưới đốt sống thắt lưng 1.

- Liên quan của dạ dày

+Thành trước: có 2 phần liên quan

 Phần trên và bên trái mặt trước dạ dày: nằm sau thành ngực trái, ở saucác xương sườn trái 6,7,8,9, sát dưới vòm hoành trái và qua cơ hoành liên quanvới phổi, màng phổi trái, tim, màng ngoài tim Ở dưới cơ hoành có thùy tráigan xen vào một phần mặt trước dạ dày

 Phần dưới và bên phải mặt trước dạ dày: nằm sát phía sau thành bụngtrước, thuộc vùng thượng vị, trong một vùng tam giác giới hạn bởi bờ dướigan, cung sườn trái và đại tràng ngang (tam giác Labbé) [5125]

+ Thành sau: Mặt sau dạ dày liên quan với túi mạc nối và qua túi mạc nốiliên quan lần lượt từ trên xuống dưới với: cơ hoành, tuyến thượng thận trái,phần trên mặt trước thận trái, động mạch tỳ, mặt trước tụy, mặt trên mạc treođại tràng ngang Ở bên trái, mặt sau dạ dày còn liên quan với tỳ và góc trái đạitràng Xa hơn nữa, ở dưới mạc treo đại tràng ngang và qua mạc treo đại tràngngang, mặt sau dạ dày còn liên quan với góc tá hỗng tràng và các quai tiểutràng [5125]

+ Bờ cong vị bé hay bờ cong nhỏ dạ dày: là bờ phải hay bờ sau trên của

dạ dày, từ tâm vị đi xuống, ở trước trụ hoành phải rồi quặt sang phải ở trước ụmạc nối của tụy, tạo thành khuyết góc và tận hết ở môn vị Dọc theo bờ congnhỏ có mạc nối nhỏ bám, giữa 2 lá của mạc nối có chứa các mạch vị phải và vịtrái nối tiếp với nhau, chạy sát bờ cong [5125] Qua hậu cung mạc nối, bờ congnhỏ có liên quan với động mạch chủ bụng, động mạch thân tạng và đám rốitạng [5024]