NGHIÊN cứu một số đặc điểm lâm SàNG, cận lâm SàNG và kết QUả điều TRị BệNH NHÂN UNG THƯVú có THụ THể nội TIếT DƯƠNG TíNH tại BệNH VIệN UNG bướu hà nội

Khi nghiên cứu ở UTV giai đoạn muộn, thuốc đã chứng minh được làdung nạp tốt, cho kết quả điều trị cao hơn tamoxifen về thời gian giữ đượcđáp ứng lâu hơn, thời gian đến khi bệnh tiến tri

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN

Sau một quá trình học tập và nghiên cứu, ñến nay tôi ñã hoàn thànhluận văn tốt nghiệp và kết thúc chương trình đào tạo cao học

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

Ban giám hiệu, phòng sau đại học, Bộ môn ung thư đại học Y Hà nội đãtạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tạiTrường và Bộ môn

PGS.TS Trần Đăng Khoa, người thầy, người quản lý mẫu mực đã giúp đỡ

và dạy bảo tôi rất nhiều, tạo mọi điều kiện cho tôi học tập và làm việc Thầy mãi

là niềm tự hào của tôi nói riêng và bệnh viện Ung Bướu Hà Nội nói chung PGS.TS Lê Văn Quảng PGS.TS Vũ Hồng Thăng những nhà lãnh đạo bộmôn đầy tâm huyết, luôn yêu thương hết mực tạo điều kiện cho các học viênhọc tập và nghiên cứu Cảm ơn PGS.TS Lê Trung Thọ, PGS.TS Lê ChínhĐại TS Lê Thanh Đức những người thầy ân cần, tận tình chỉ dạy tôi những ýkiến quý báu để hoàn thành đề tài này Đồng cảm ơn các thầy cô tại bệnh viện

K, Khoa ung bướu bệnh viện đại học Y, bệnh viện Ung Bướu Hà Nội đã chotôi nhiều kiến thức vô giá

Tôi xin trân trọng cảm ơn toàn thể các anh chị quản lý và nhân viênphòng KHTH/ Khoa Khám Bệnh bệnh viện Ung Bướu Hà Nội luôn giúp đỡtôi trong học tập, công việc cũng như cuộc sống

Tôi xin chân thành cảm ơn các anh chị đi trước, các bạn bè đồng nghiệplớp cao học ung thư k24 đã luôn sát cánh động viên, giúp ñỡ tôi trong suốtquá trình học tập nghiên cứu Xin ñược cảm ơn Hội những bệnh nhân ung thư

vú tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội đã giúp ñỡ, cộng tác để tôi hoàn thànhluận văn này

Tôi vô cùng biết ơn bố, mẹ, vợ, hai con và toàn thể người thân trong giađình đã luôn cổ vũ, động viên và là chỗ dựa vững chắc cho tôi vượt quanhững khó khăn trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

TÁC GIẢ

Thân Văn Thịnh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan tất cả số liệu trong luận văn là trung thực và hoàn toànchưa được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm với lời cam đoan trên

Tác giả

Thân Văn Thịnh

ĐT : Điều trị

GPB : Giải phẫu bệnhHSBA : Hồ sơ bệnh án

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ và là nguyênnhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi tại các nước trên thế giới TheoGLOBOCAN năm 2012, trên toàn thế giới có 1.677.000 trường hợp UTVmới mắc (chiếm 25% trong tổng số tất cả các loại ung thư ở nữ) và 522.000trường hợp tử vong do UTV [1] Tại Việt Nam, theo nghiên cứu gánh nặngbệnh ung thư và chiến lược phòng chống ung thư quốc gia đến năm 2020 chothấy UTV là bệnh có tỷ lệ mới mắc cao nhất trong các ung thư ở nữ giới Tỷ

lệ mới mắc chuẩn theo tuổi năm 2010 ước tính là 28,1/100.000 phụ nữ [2].Mặc dù tỷ lệ mắc UTV có xu hướng tăng trong những năm gần đây nhưng tỷ

lệ tử vong do bệnh vẫn từng bước được cải thiện nhờ các thành tựu đạt đượctrong phòng bệnh, phát hiện bệnh sớm, chẩn đoán và điều trị Hiện nay, vớicác tiến bộ về nghiên cứu sinh học phân tử bệnh UTV được chia thành cácphân nhóm có tiên lượng khác nhau bao gồm nhóm Luminal A, Luminal B,nhóm dạng đáy, nhóm Her 2 neu và một số nhóm nhỏ khác Trong số cácphân nhóm đó, nhóm Her 2 neu dương tính và nhóm dạng đáy (bộ ba âm tính)

có tiên lượng xấu nhất [3], nhóm có thụ thể nội tiết dương tính (Luminal A-B)

có tiên lượng tốt hơn

Điều trị nội tiết là một trong những phương pháp điều trị UTV bởi cókhoảng 70% số trường hợp các tế bào u chịu sự kích thích của nội tiết tố quacác thụ thể nội tiết có mặt tại các tế bào này Việc ngăn không cho nội tiết tốtiếp xúc với thụ thể nội tiết của tế bào ung thư làm cho các tế bào này khôngphát triển và chết theo chương trình (apoptosis) là mục đích của điều trị nộitiết [4]

Trước đây, tamoxifen với cơ chế cạnh tranh với estrogen tại thụ thể nộitiết của tế bào u đã trở thành thuốc điều trị rất có hiệu quả ở phụ nữ UTV cóthụ thể nội tiết dương tính Khi điều trị sau mổ đối với UTV, tamoxifen có lợiích rõ rệt về thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ,

giảm tỉ lệ UTV đối bên so với nhóm dùng giả dược [5] Tuy nhiên điều trị bổtrợ cần dùng thuốc tới 5 năm Việc sử dụng thuốc này kéo dài gây những biếnchứng về phụ khoa như tăng sinh nội mạc tử cung dẫn đến nguy cơ bị ung thưnội mạc tử cung Một tác dụng phụ khác là làm tăng nguy cơ tắc mạch huyếtkhối, đặc biệt khi kết hợp với thuốc hóa chất.

Trong những năm gần đây, các thuốc ức chế aromatase (aromataseinhibitor- AI) ra đời đã giúp có thêm sự lựa chọn mới về điều trị nội tiết trongUTV Khi phụ nữ đã mãn kinh, buồng trứng không còn sản xuất estrogennhưng vẫn còn một lượng nội tiết tố này được tạo ra nhờ men aromatasechuyển các androgen thành estrogen AI làm cho androgen không chuyểnthành estrogen ở phụ nữ đã mãn kinh Trong số các thuốc ức chế aromatase,anastrozole là một chế phẩm thuộc nhóm không steroid, có tác dụng chọn lọccao Khi nghiên cứu ở UTV giai đoạn muộn, thuốc đã chứng minh được làdung nạp tốt, cho kết quả điều trị cao hơn tamoxifen về thời gian giữ đượcđáp ứng lâu hơn, thời gian đến khi bệnh tiến triển dài hơn so với tamoxifen,đặc biệt ở các trường hợp có thụ thể nội tiết (TTNT) dương tính Hơn nữa, sửdụng anastrozole giúp làm giảm nguy cơ tắc mạch huyết khối và xuất huyết tửcung của các bệnh nhân trong các nghiên cứu này [6]

Đã có một số công trình nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước

về việc điều trị Anastrozole (Arimidex) cho bệnh nhân ung thư vú đã mãnkinh, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào về việc đánh giá kết quả điều trị sau 5năm và phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới điều trị trên nhóm điều trị hóachất phác đồ 4AC-AT tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này với 2 mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính.

2 Đánh giá kết quả điều trị ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính bằng phác đồ hóa chất bổ trợ 4AC-4T kết hợp Anastrozole.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học

UTV là loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất và là nguyên nhân gây tử vongthứ hai sau ung thư phổi ở phụ nữ trên toàn cầu Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi giữacác vùng miền trên thế giới với tỷ lệ mắc cao nhất ở Bắc Mỹ, Tây Âu, Bắc Âu,Australia/New Zealand (trên 80/100.000 dân), trong khi đó Châu Á, Sub-Saharan Africa là nơi có tỷ lệ mắc thấp nhất (dưới 40/100.000 dân) [7]

Hình 1.1 Phân bố tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới [8].

Hình 1.2 Phân bố tỷ lệ tử vong do ung thư vú trên thế giới [8].

Tại Việt Nam, Bùi Diệu (2011) báo cáo ghi nhận ung thư ở Hà Nội giaiđoạn 2005-2008 với tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là 40,3/100.000 dân,đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ [9]

1.2 Chẩn đoán ung thư vú

1.2.1 Chẩn đoán xácđịnh

Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định bằng môbệnh học Trên thực tế, UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương pháp:lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong ba yếu tố này có nghingờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn đoán xácđịnh Ngoài ba phương pháp thông dụng trên, một số các phương pháp khácnhư sinh thiết kim, sinh thiết mở được áp dụng tuỳ theo từng trường hợp.Phương pháp sinh thiết ngoài ý nghĩa để chẩn đoán xác định còn có giá trị

để đánh giá trình trạng thụ thể nội tiết (ER, PR) và Her 2 neu nhằm địnhhướng cho phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất, điều trị đích và để tiênlượng bệnh

1.2.2 Chẩn đoán giai đoạn (theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ AJCC2010)

Xin xem chi tiết phần phụ lục [10]

1.2.3 Chẩn đoán mô học, hoá mô miễn dịch và sinh học phân tử Phân loại

- Độ biệt hóa cao (độ 1): Các u biệt hóa cao có các tế bào u xâm nhập vào trong

mô đệm thành dạng tuyến là chủ yếu Nhân tế bào u đồng dạng, nhân chia íthoặc không có nhânchia

- Độ biệt hóa trung gian (độ 2): Các u biệt hóa trung gian có một số tuyến giảmbiệt hóa Một số tế bào có nhân đa hình và tỉ lệ nhân chia ở mức độ trungbình

- U kém biệt hóa (độ 3): Các u kém biệt hóa cấu tạo chủ yếu bởi các đám tế bào

u không còn hình dạng cấu trúc tuyến Nhân bất thường rõ và tỉ lệ nhânchiacao

Hoá mô miễn dịch và xét nghiệm sinh học phân tử cơ bản ứng dụng trong lâm sàng hiện nay

Phát hiện các thụ thể nội tiết ER, PR trong nhân tế bào là cơ sở chophương pháp điều trị nội tiết Có khoảng 70-80% phụ nữ UTV có TTNTdương tính Cho đến nay điều trị nội tiết đã khẳng định được vai trò rất lớntrong cải thiện thời gian sống thêm ở bệnh nhân có TTNT dương tính Cáchđánh giá kết quả ER, PR:

Sử dụng kháng thể đơn dòng ER1D5 và PR88, kháng chuột, nồng độpha loãng là 1/100 Đánh giá theo tiêu chuẩn của Allred dựa vào tỷ lệ (TL) vàcường độ (CĐ)

Cách tính điểm

TL: 0, 1=1/100, 2=1/10, 3=1/3, 4=2/3, 5=1/1CĐ: 0 = âm tính, 1= yếu, 2= vừa, 3= mạnh

TĐ (tổng điểm) = TL+CĐ (được xếp từ 0 đến 8)Phản ứng dương tính khi TĐ >0 [13]

Xét nghiệm tình trạng Her 2 neu

Xét nghiệm đánh giá tình trạng bộc lộ Her 2 neu của khối u là một xétnghiệm thường quy trong chẩn đoán một bệnh phẩm UTV nguyên phát Bệnhnhân có khối u bộc lộ quá mức Her 2 neu qua xét nghiệm hóa mô miễn dịch(Immunohistochemistry -IHC) hay xét nghiệm gen lai huỳnh quang tại chỗ(Fluorescence in situ hybridization - FISH) liên quan đến tiên lượng bệnh xấunếu bệnh nhân không được điều trị thuốc kháng Her 2 neu

Xét nghiệm nhuộm hóa mô miễn dịch: kỹ thuật sử dụng kháng thể đa

dòng kháng Her 2 neu Việc tính điểm theo tiêu chuẩn của nhà sản xuất Dakođược chia từ 0 đến 3 (+) [14]:

- 0: Hoàn toàn không bắt màu

- 1+: Không nhìn thấy hoặc nhuộm màng bào tương dưới 10% tế bào u

- 2+: Màng bào tương bắt màu từ yếu đến trung bình được thấy trên 10% tếbàou

- 3+: Màng bào tương bắt màu toàn bộ với cường độ mạnh được quan sát thấytrên 10% các tế bào

Xét nghiệm khuếch đại gen mã hóa protein Her 2 neu: tiền gen Her 2

neu nằm trên nhiễm sắc thể 17 (17q21) mã hóa thụ thể yếu tố phát triểnbiểu bì Her 2 neu được bộc lộ hoặc khuếch đại khoảng 20-25% các trườnghợp UTV xâm nhập Việc xác định tình trạng Her 2 neu có vai trò quan trọngtrong điều trị UTV, đặc biệt trong chỉ định điều trị đích [15]

Cho đến nay, kỹ thuật FISH được cho là “chuẩn vàng” để đánh giákhuếch đại gen Her 2 neu Tuy nhiên kỹ thuật FISH đòi hỏi các phương tiệnđắt tiền và phải có người được đào tạo cơ bản trong việc đánh giá Một nhượcđiểm của phương pháp FISH là do đây là phương pháp tại chỗ, hình thái tếbào khó nhận dạng dưới kính hiển vi huỳnh quang Các tín hiệu huỳnh quang

sẽ mất dần theo thời gian vì vậy kết quả phải được ghi nhận ngay và khônglưu trữ được Hiện tại, xét nghiệm hóa mô miễn dịch (IHC) được chỉ địnhthường quy, nếu kết quả IHC 2+, bệnh nhân sẽ được chỉ định xét nghiệmFISH Các thuốc kháng Her 2 neu được chỉ định khi kết quả IHC 3+ hoặcFISH dương tính

Chỉ số tăng sinh Ki67

Tỉ lệ tăng trưởng là một yếu tố tiên lượng trong UTV Trước kia, người ta

đã sử dụng nhiều phương pháp như đếm nhân chia,tính tỉ sốp ha S bằng

Đo dòng chảy tế bào (flowcytometry) và nhuộm hóa mô miễn dịch sửdụng kháng thể đơn dòng và kháng nguyên để tìm các tế bào đang phânchia.Tuy nhiên, phương pháp sử dụng phổ biến nhất là đánh giá khángnguyên nhân Ki67 bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch Ki67 làmột protein nhân, chỉ số Ki67 chính là tỷ lệ giữa những tế bào u xâm nhập cóKi67 dương tính với toàn bộ tế bào u Điểm giới hạn (cut off) Ki67 dươngtính để phân biệt nhóm luminalA và LuminalB chưa thực sự thống nhất quacác nghiên cứu, hội nghị St.Gallen 2011 cho rằng có thể lấy điểm giới hạndương tính là 14%, tuy nhiên đến hội nghị năm 2013 thì đa số các chuyên gialại cho rằng điểm giới hạn dương tính từ 20-25% Trong hội nghị đồng thuậnSt.Gallen năm 2015, các chuyên gia cho rằng giá trị tối thiểu Ki67 để phân

biệt nhóm LuminalA và B từ 20-29%, tuy vậy vẫn có tới 20,2% các chuyêngia khuyến cáo không sử dụng Ki67 để phân biệt nhóm LuminalA và B Nhưvậy chúng ta cũng chưa có được thống nhất tuyệt đối trong việc lấy giới hạnđiểm dương tính của Ki67, chính vì vậy việc phân nhóm Luminal A và B dựavào chỉ số này cũng chưa thực sự thuyết phục [16],[17] Một số tác giả đãnghiên cứu mối liên quan giữa tình trạng Ki67 và tiên lượng trên những bệnhnhân UTV giai đoạn sớm Mặc dù có sự không đồng nhất trong các thửnghiệm lâm sàng và các phương pháp đánh giá Ki67, nhưng người ta đã tìmthấy trong hai nghiên cứu phân tích tổng hợp lớn vai trò là một yếu tố tiênlượng độc lập của Ki67 [18],[19] Trong một phân tích tổng hợp trên 46nghiên cứu(với hơn 12.000 bệnh nhân) đã cho thấy rằng tỉ lệ bộc lộ Ki67 caoliên quan với:

Nguy cơ tái phát cao ở cả hai nhóm hạch dương tính (HR=1,59; 95%CI 1,35 1,87) và nhóm hạch âm tính (HR=2,31; 95% CI 1,83 -2,92)

Khả năng sống thêm thấp với nhóm hạch dương tính (HR=2,33; 95% CI 1,83 2,95) và cả nhóm hạch âm tính (HR=2,54; 95% CI 1,65 - 3,91) [18]

-Phân loại ung thư vú theo St.Gallen năm 2013

Dựa vào đặc điểm sinh học của khối u, theo hội nghị St Gallen năm

2013 chia UTV thành 4 phân nhóm lớn Đây là phân loại có ý nghĩa giúp cácnhà lâm sàng lập kế hoạch điều trị bổ trợ và tiên lượng bệnh [16]

- Nhóm Luminal A: Điều trị nội tiết đơn thuần được chỉ định cho hầu hết các

bệnh nhân thuộc nhóm này Tuy nhiên, hóa chất bổ trợ cũng có thể được chỉđịnh trong các trường hợp xuất hiện yếu tố nguy cơ cao ở phân tích 21 gen và

70 gen, độ mô học khối u cao (độ mô học 3), các trường hợp ≥ 4 hạch náchdương tính Chưa thống nhất được tiêu chuẩn kích thước u lớn để chỉ địnhđiều trị hóa chất bổ trợ trong phân nhóm này

- Nhóm Luminal B - Her 2 neu (-): Chỉ định điều trị hệ thống bổ trợ cho nhóm

này là nội tiết, kết hợp với điều trị hóa chất

- Nhóm Luminal B - Her 2 neu (+): Chỉ định điều trị hệ thống là hóa chất kết hợpvới kháng thể đơn dòng kháng Her 2 neu và điều trị nội tiết

- Nhóm Her 2 neu dương tính không thuộc Luminal B: Hóa chất kết hợp kháng

thể đơn dòng kháng Her 2 neu

- Nhóm dạng đáy (basal like): Chỉ định điều trị hóa chất

Bảng 1.1 Phân loại ung thư vú theo St.Gallen 2013

PR bất kỳNhóm Her 2 neu dương tính Her 2 neu dương tính

ER và PR đều (-)Nhóm Basal-like (dạng đáy) ER và PR đều (-)

Her 2 neu âm tínhXét nghiệm sinh học phân tử trong ung thư vú:

Gần đây, ba tập hợp các yếu tố tiên lượng về phân tử hay được sửdụng nhất đó là tính điểm tái phát 21 gen (the 21-gene Recurrence Score),xét nghiệm từ Oncotype DX, tập hợp 70 gen Amsterdam (the Amsterdam70-geneprofile (Mamaprint)),và tính điểm nguy cơ tái phát (the Risk ofRecurrence score (phương pháp PAM50)) Các xét nghiệm gen này giúp

đánh giá tiên lượng bệnh, chia các nhóm nguy cơ từ đó khuyến cáo về vaitrò của các phương pháp điều trị toàn thân đối với từng nhóm đối tượng [20],[21],[22],[23].

Xếp loại TNM và giai đoạn (theo Hội ung thư Hoa Kỳ AJCC 2010) [12]

T (U nguyên phát)-nhóm bệnh nhân đưa vào nghiên cứu xếp theo phân loại này.

Tx: Không xác định được u nguyên phát

T0: Không có dấu hiệu u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ: ung thư biểu mô ống tại chỗ; ung thư biểu

mô tiểu thuỳ tại chỗ hoặc bệnh Paget của núm vú nhưng không có u

T4 : U với mọi kích thước nhưng xâm lấn trực tiếp tới thành ngực hoặc

da (thành ngực bao gồm xương sườn, cơ liên sườn, cơ răng trước, không tính

cơ ngực lớn)

T4a: U xâm lấn tới thành ngực

T4b: Thâm nhiễm sần da cam, loét da vú hoặc có nhiều u nhỏ dạng vệtinh ở vú cùng bên

T4c: Bao gồm cả T4a và T4b

T4d: UTV dạng viêm

N (Hạch vùng theo lâm sàng).

Nx: Không xác định được hạch vùng

N0: Không di căn hạch vùng.

N1: Di căn hạch nách cùng bên di động

N2: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính vào

mô xung quanh hoặc lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không

N3b : Di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên

N3c : Di căn hạch thượng đòn cùng bên

pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ).

pNx: Không xác định được di căn hạch vùng

pN0: Không có di căn hạch vùng

pN1: Di căn từ 1-3 hạch nách cùng bên và hoặc vi di căn vào hạch vútrong cùng bên phát hiện thông qua sinh thiết hạch cửa (không có biểu hiện ởlâm sàng):

pN 1a: Di căn từ 1-3 hạch nách cùng bên

pN 1b: Vi di căn vào hạch vú trong cùng bên phát hiện thông qua sinhthiết hạch cửa (không có biểu hiện ở lâm sàng)

pN 1c: pN1a + pN 1b

pN 2: Di căn từ 4-9 hạch nách cùng bên hoặc di căn hạch vú trong cùngbên có biểu hiện lâm sàng:

pN 2a: Di căn từ 4-9 hạch nách cùng bên

pN2b: Di căn hạch vú trong cùng bên có biểu hiện lâm sàng và không có

di căn hạch nách

pN3: Di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên và hoặc di căn hạch hạđòn, di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo di căn hạch nách, di căn hạchthượng đòn cùng bên:

pN3a: Di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên và/ hoặc di căn hạch hạ đòn.pN3b: Di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo di căn hạch nách

pN3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên

M (Di căn xa)

Mx: Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán

M0: Không di căn xa

M1: Di căn xa

Xếp loại Giai đoạn

Giai đoạn 0: Tis N0 M0

Giai đoạn I: T1 N0 M0

Giai đoạn IIA: T0,1 N1 M0; T2 N0 M0

Giai đoạn IIB: T2 N1 M0; T3 N0 M0

Giai đoạn IIIA: T0,1,2 N2 M0; T3 N1,2 M0

Giai đoạn IIIB: T4 N0,1,2 M0

Giai đoạn IIIC: mọi T N3 M0

Giai đoạn IV: mọi T mọi N M1

1.3 Điều trị ung thư vú

1.3.1 Điều trị ung thư vú giai đoạn 0

Ung thư thể tiểu thuỳ tại chỗ: Nhìn chung, việc lựa chọn phương phápđiều trị dựa vào xem xét các yếu tố nguy cơ ở từng trường hợp cụ thể Cácbệnh nhân có thể được điều trị phẫu thuật cắt tuyến vú hoặc phẫu thuật bảotồn tuyến vú kết hợp với xạ trị hậu phẫu và điều trị nội tiết khi TTNTdương tính

Ung thư vú thể ống tại chỗ: Phẫu thuật bảo tồn kết hợp với tia xạ hậu phẫuđược coi là phương pháp điều trị chuẩn mực cho ung thư vú thể này [32]

1.3.2 Điều trị ung thư vú giai đoạn I

Phương pháp phẫu thuật được áp dụng cho bệnh nhân này là phẫu thuậtbảo tồn hoặc phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey) Xạtrị hậu phẫu được chỉ định tuyệt đối cho các trường hợp phẫu thuật bảo tồn

Điều trị nội tiết được chỉ định cho các bệnh nhân có TTNT dươngtính [24],[25]

1.3.3 Điều trị ung thư vú giai đoạn II

Điều trị UTV giai đoạn này về cơ bản được áp dụng như giai đoạn I.Tuy nhiên ở giai đoạn này tỷ lệ điều trị phẫu thuật bảo tồn được áp dụng với

tỷ lệ nhỏ hơn [24], [25] Xạ trị chỉ định cho các trường hợp phẫu thuật bảotồn, di căn từ 1 hạch nách trở lên, khối u từ T3 trở lên, diện cắt dương tính.Điều trị nội tiết được chỉ định cho các trường hợp có TTNT dương tính [26].Lựa chọn các phương pháp điều trị nội tiết tùy thuộc vào tình trạng mãn kinh

và các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân Đối với bệnh nhân còn kinh nguyệt, cóthể điều trị tamoxifen đơn thuần hoặc kết hợp với cắt hoặc ức chế buồng trứng.Nghiên cứu TEXT (Tamoxifen and Exemestane Trial) kết luận exemestane đemlại hiệu quả cao hơn tamoxifen khi phối hợp với cắt hoặc ức chế buồng trứng

ở bệnh nhân UTV chưa mãn kinh có TTNT dương tính Tổng hợp kết quảnghiên cứu SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial) và TEXT chothấy việc kết hợp thêm cắt hoặc ức chế buồng trứng không làm tăng thêmhiệu quả của tamoxifen trên bệnh nhân UTV trong nhóm nghiên cứu nóichung, nhưng khi phân tích dưới nhóm thì việc phối hợp đem lại hiệu quảcao hơn điều trị tamoxifen đơn thuần ở những bệnh nhân có nguy cơ cao cóchỉ định hóa chất, bệnh nhân dưới 35 tuổi, bệnh nhân còn kinh nguyệt sauđiều trị hóa chất [27] Như vậy việc điều trị nội tiết trên bệnh nhân còn kinhnguyệt tùy thuộc vào đặc điểm, mong muốn của mỗi bệnh nhân Các bác

sỹ cùng bệnh nhân bàn bạc để đưa ra phương án điều trị tối ưu trên từngngười bệnh Đối với bệnh nhân đã mãn kinh, có thể điều trị nội tiết AI(aromatase inhibitor) ngay từ đầu, tamoxifen 2-3 năm sau đó chuyển sang

AI hoặc dùng tamoxifen đơn thuần Thời gian điều trị nội tiết bổ trợ có thể

là 5 năm hoặc 10 năm tùy phác đồ điều trị nội tiết cụ thể, có thể điều trị 10năm tamoxifen hoặc 5 năm tamoxifen + 5 năm AI Các bác sỹ cân nhắc lợiích, độc tính trên từng người bệnh để lựa chọn phác đồ điều trị tối ưu Chỉđịnh hóa chất bổ trợ đối với khối u kích thước từ 1 cm trở lên, cân nhắc lựachọn phác đồ hóa chất bổ trợ dựa trên các yếu tố nguy cơ (kích thước u, dicăn hạch, độ mô học, tình trạng TTNT, Her 2 neu), tuổi, thể trạng, bệnh kèmtheo và mong muốn của bệnh nhân Các trường hợp có Her 2 neu dương tính

có chỉ định kết hợp hóa chất với điều trị đích trastuzumab [6],[28], [29],[30],[31], [32],[33],[34],[35]

1.3.4 Điều trị ung thư vú giai đoạn III

Ung thư vú giai đoạn này được chia làm 2 loại chính: Loại mổ đượcngay và không mổ được Đối với các trường hợp u chưa dính sát vào thànhngực, hạch nách còn di động chưa dính vào các tổ chức xung quanh nên tiếnhành phẫu thuật trước sau đó tiếp tục điều trị bằng hoá chất, xạ trị diện thànhngực, hạch bên có u và điều trị nội tiết được áp dụng đối với các trường hợp

có TTNT dương tính Các trường hợp không thể tiến hành mổ ngay do u đãdính vào thành ngực, hạch nách dính nhau và dính vào các tổ chức xungquanh, bệnh nhân được điều trị hoá chất bổ trợ trước từ 6-8 đợt tùy phác đồ.Nếu bệnh đáp ứng với hoá chất sẽ chuyển bệnh từ giai đoạn không mổ đượcsang giai đoạn mổ được Bệnh nhân được phẫu thuật sau hoá chất bổ trợtrước Tia xạ được áp dụng sau phẫu thuật Trong trường hợp bệnh không đápứng với hoá chất có thể chuyển sang xạ trị hoặc chuyển phác đồ hóa chất khácnhằm giảm kích thước và mức độ xâm lấn của u và hạch sau đó tiến hành

phẫu thuật Các trường hợp có Her 2 neu dương tính có thể được điều trị bổsung kháng thể đơn dòng trastuzumab trong thời gian 1 năm [24],[25].

1.3.5 Điều trị ung thư vú giai đoạn IV, tái phát dicăn

Bệnh nhân tái phát tại chỗ, nếu phẫu thuật được nên phẫu thuật lấy khối

u tái phát, nếu bệnh nhân chưa xạ trị trước đó có thể điều trị bổ sung bằng tia

xạ Trường hợp không thể áp dụng các phương pháp tại chỗ, tại vùng sẽ có chỉđịnh điều trị toànthân

Đối với UTV tái phát di căn xa, điều trị hệ thống bằng hoá chất, nộitiết, sinh học đóng vai trò chủ đạo Bệnh nhân giai đoạn này được chia làm 2nhóm chính là nhóm nguy cơ thấp; nhóm nguy cơ trung bình và cao

Nhóm nguy cơ thấp:

Nhóm nguy cơ thấp bao gồm các bệnh nhân tái phát di căn sau mộtkhoảng thời gian dài sau điều trị, có thụ thể nội tiết dương tính, chỉ có di cănxương đơn độc và chưa di căn vào nội tạng

Điều trị bệnh nhân nhóm này nên khởi đầu bằng nội tiết trị liệu Cáctrường hợp kháng với điều trị nội tiết có thể điều trị bằng hoá chất phác đồFAC (5- FU, adriamycin và cyclophosphamide), TA (docetaxel, adriamycin),hoặc dùng taxan, gemcitabine, navelbine, capecitabine đơn thuần Việc lựachọn phác đồ tùy thuộc vào hóa chất đã sử dụng trước đó, thể trạng bệnhnhân, khối lượng u tái phát

Nhóm nguy cơ trung bình và cao:

Nhóm này bao gồm các trường hợp tiến triển nhanh, hoặc có di căn vàonội tạng, hoặc kháng với điều trị hệ thống trước đó

Các trường hợp này được ưu tiên dùng hoá chất Phác đồ được lựa chọnban đầu là phác đồ có anthracycline như FAC, AC, EC, TA, TE nếu bệnh nhânchưa được điều trị với anthracycline trước đó Các trường hợp tái phát sau khi

dùng phác đồ này được khuyến cáo chuyển sang phác đồ phối hợp có taxan,gemcitabine, navelbine….

Bệnh nhân tái phát di căn xương được điều trị với các thuốcbiphosphonate, xạ trị giảm đau, chống chèn ép khi có chỉ định [24],[25]

Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chính thứccho phép sử dụng kháng thể đơn dòng trastuzumab kết hợp hóa chất chođiều trị UTV di căn có biểu lộ quá mức yếu tố phát triển biểu bì Her 2 neu

từ năm 1998, trastuzumab thường được phối hợp với các đơn hóa chấttrong điều trị UTV di căn [36]

1.4 Các phương pháp điều trị nội tiết trong ung thư vú

Liệu pháp nội tiết được áp dụng tuỳ theo tình trạng kinh nguyệt, tìnhtrạng thụ thể nội tiết và nguyện vọng của bệnh nhân

1.4.1 Các phương pháp điều trị

1.4.1.1 Cắt buồng trứng:

Vào năm 1882, Thomas William Nunn đã ghi nhận một phụ nữ sắp mãnkinh bị UTV có bệnh thoái lui 6 tháng sau kinh nguyệt của bà ngừng hẳn Đếnnăm 1889, Albert Schinzinger quan sát thấy những phụ nữ cao tuổi bị UTVthường có tiên lượng tốt hơn so với người trẻ bị bệnh Ông là người đề xuất ýtưởng phẫu thuật cắt buồng trứng để điều trị UTV tại hội nghị ngoại khoa củaĐức Tuy vậy, ý tưởng mới chỉ dừng ở việc đăng bài mà ông chưa có dịp thựchành Đến năm 1895, George Thomas Beatson được coi là người đầu tiên tiếnhành cắt buồng trứng để điều trị UTV Bài viết công bố được đăng trên tạp chíLancet năm 1896 Đến năm 1897, Stanley Boyd áp dụng cắt buồng trứng đơnthuần cho UTV di căn, ông cũng đồng thời sử dụng phương pháp cho điều trị

bổ trợ UTV Tuy nhiên, trong thời gian đầu thế kỷ 20, tỷ lệ tử vong do cắtbuồng trứng khá cao nên nhiều phẫu thuật viên không muốn tiến hành thủthuật này Đến đầu thế kỷ 20, người ta tiến hành cắt buồng trứng bằng tia xạ

Bên cạnh phẫu thuật, tia xạ, gần đây người ta còn sử dụng các dẫn chấtGnRH như goserelin (Zoladex), leuprolide (Lupron) để ức chế buồng trứngtiết ra nội tiết tố

1.4.1.2 Cắt tuyến thượng thận, cắt tuyến yên

Năm 1950, Charles Huggins và Thomas Dao đã kết hợp cắt buồngtrứng và cắt tuyến thượng thận Tuy nhiên, kết quả điều trị chỉ tương đươngvới sử dụng aminoglutethimide (có bổ sung hydrocortisone) theo mộtnghiên cứu do Santen và CS tiến hành [37] Đây là phương pháp khá nặng

nề trong khi hiện nay có các phương pháp đơn giản hơn nên người ta không

sử dụng nữa

Năm 1953, người ta bắt đầu tiến hành cắt tuyến yên để điều trị UTV dicăn Kết quả cho thấy, bệnh thoái lui đáng kể sau cắt tuyến yên Tuy nhiên,với các biến chứng nặng nề, hiện phương pháp cũng không được sử dụng nữa

1.4.1.3 Các progestin

Các progestin bao gồm megestrol acetate và medroxyprogesterone làcác progesterone tổng hợp Đây là các thuốc có hiệu quả trong điều trị UTVvới tỷ lệ đáp ứng tương đương với tamoxifen Tuy nhiên, do các thuốc nàythuộc nhóm steroid nên có tác dụng phụ là giữ nước, tăng cân làm cho nhiều

BN khó chấp nhận Thuốc được sử dụng trong điều trị nội tiết bước 2 hoặcbước 3 khi đã thất bại với các thuốc nội tiết khác Cơ chế chính xác của cácthuốc chưa được rõ

1.4.1.4 Các thuốc điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc (selective estrogen receptor modulator - SERM).

Năm 1962, Athur L Walpole cùng cs đã phát kiến ra tamoxifen nhưmột thuốc tránh thai sau giao hợp có hiệu quả ở chuột Năm 1971, nghiên cứulâm sàng đầu tiên sử dụng tamoxifen điều trị UTV giai đoạn muộn trên phụ

nữ đã mãn kinh đã được Mary Cole và CS tiến hành Kể từ khi đó, thuốc

tamoxifen đã mở ra một chân trời mới cho điều trị nội tiết trong UTV, trởthành tiêu chuẩn vàng trong điều trị nội tiết cho UTV, bao gồm cả phụ nữ đãmãn kinh và chưa mãn kinh, cả cho giai đoạn sớm và giai đoạn muộn

Tuy vậy, một số nghiên cứu lâm sàng cho thấy không có sự khác biệtkhi cắt buồng trứng kết hợp với tamoxifen so với chỉ dùng tamoxifen ở phụ

nữ chưa mãn kinh đã được điều trị hoá chất bổ trợ

Trong nhóm thuốc SERM còn có một số thuốc nữa Raloxifene được sửdụng để chống loãng xương và giảm nguy cơ UTV ở phụ nữ mãn kinh cónguy cơ cao Toremifene được sử dụng trong điều trị UTV, hiện được chấpthuận cho điều trị UTV di căn Các thuốc SERM khác như ormeloxifene,clomifene được dùng trong sản, phụ khoa

1.4.1.5 Dùng thuốc đối vận estrogen

Fulvestrant, một thuốc đối vận thụ thể estrogen mà không có tính chấtđồng vận với estrogen như tamoxifen Thuốc cũng gắn vào ER làm giảm điềuvận các thụ thể này, ngăn chặn sự phiên mã qua trung gian thụ thể estrogen,thuốc làm giảm số lượng thụ thể estrogen Bên cạnh các tác dụng trên ER,thuốc cũng làm giảm điều vận thụ thể progesteron Các tác dụng phụ thườnggặp là đau đầu, đau lưng, cơn bốc hoả Thuốc phải sử dụng theo đường tiêmbắp nên có các phản ứng tại nơi tiêm Các nghiên cứu cho thấy, thuốc có hiệuquả cao đối với các trường hợp UTV đã kháng với các biện pháp điều trị nộitiết khác, không có tác dụng không mong muốn trên nội mạc tử cung nhưtamoxifen

1.4.1.6 Các thuốc ức chế aromatase

Các thuốc ức chế aromatase (AI) với tác dụng ức chế hoạt động củamen aromatase, loại men giúp chuyển các androgen tiết ra ở tuyến thượngthận thành các estrogen là estrone và estradiol Thuốc không có tác động tới

sản xuất estrogen tại buồng trứng ở phụ nữ chưa mãn kinh Vì vậy, thuốc chỉđược chỉ định ở phụ nữ mà chức năng buồng trứng đã ngừng hoạt động chếtiết estrogen.

Từ khi được phát hiện, nghiên cứu, các thuốc AI đã trải qua 3 thế hệ.Thế hệ thứ nhất, aminoglutethimide ra đời khoảng 25 năm trước đây Mặc dùthuốc có hiệu quả, nhưng aminoglutethimide không thay thế được tamoxifen

do độc tính quá cao và thiếu tính chọn lọc đối với men aromatase nên khi sửdụng cần phải đồng thời bổ sung corticosteroid Do tác dụng khá rộng trêntuyến thượng thận, người ta còn gọi đây là phương pháp cắt tuyến thượngthận bằng nội khoa Formestane, fadrozole là các thuốc AI thế hệ 2, có ít tácdụng phụ hơn aminoglutethimide nhưng cũng không được nghiên cứu nhiều

Các thuốc AI thế hệ thứ ba bao gồm anastrozole, letrozole, vorozole vàexemestane Trong số các thuốc này, ba thuốc đầu thuộc loại không steroid,riêng exemestane thuộc loại steroid Với cơ chế tác dụng trên men aromatasekhác một chút so với các thuốc loại không steroid, exemestane còn được gọi

là thuốc bất hoạt aromatase

1.4.2 Chỉ định điều trị nội tiết trong ung thư vú

Điều trị nội tiết được chỉ định cho các trường hợp UTV có TTNTdương tính

1.4.3 Các nghiên cứu về điều trị nội tiết và kết quả sống thêm của UTV

Mặc dù nội tiết trị liệu được phát hiện trên BN UTV từ rất sớm, các thửnghiệm về điều trị nội tiết bổ trợ bằng tamoxifen được tiến hành sau các thửnghiệm điều trị hoá chất Thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả điều trị bổ trợ bằnghoá chất sau phẫu thuật được tiến hành lần đầu vào cuối những năm 1960 vàđầu những năm 70 trên các bệnh nhân đã có di căn hạch nách Điều trị nội tiếtbằng thuốc kháng estrogen được tiến hành vào đầu những năm 70 và cho đếnnhững năm sau của thập kỷ 80, người ta bắt đầu nghiên cứu hiệu quả của phác

đồ có doxorubicin, hoá trị kết hợp với điều trị nội tiết và hiệu quả của điều trịbằng các thuốc AI Trong những năm sau 1990, các nghiên cứu về điều trị hoáchất liều cao kết hợp với ghép tế bào gốc tự thân, hoá trị liệu tân bổ trợ, điều trịhoá chất bằng các thuốc mới taxan cũng đã được tiến hành.

Đối với việc sử dụng các thuốc AI trong điều trị bổ trợ đã có một số thửnghiệm lớn với kết quả rất khích lệ Thử nghiệm ATAC là một thử nghiệmtiến hành trên 381 trung tâm, 21 quốc gia gồm 9366 BN là một thử nghiệmđiển hình Các BN được thu thập vào nghiên cứu là những phụ nữ đã mãnkinh bị UTV giai đoạn mổ được, đã được điều trị ban đầu bằng phẫu thuật,hoá chất, xạ trị theo chỉ định, ưu tiên những trường hợp có TTNT dương tính

BN được bắt thăm điều trị bổ trợ nội tiết hoặc anastrozole đơn thuần hoặctamoxifen đơn thuần hoặc kết hợp cả hai thuốc Sau thời gian theo dõi vớitrung vị 33,3 tháng, phân tích cho thấy thời gian sống thêm không bệnh của

BN được điều trị anastrozole cao hơn có ý nghĩa so với các BN sử dụngtamoxifen hoặc cả hai thuốc Nhóm sử dụng hai thuốc có thời gian sống thêmkhông bệnh không khác so với nhóm chỉ dùng tamoxifen Tỷ lệ sống thêmkhông bệnh 3 năm của 3 nhóm anastrozole, tamoxifen, kết hợp hai thuốctương ứng là 89,4%, 87,4% và 87,2% Trong nghiên cứu có 84% BN cóTTNT dương tính Khi phân tích trong số các BN này, thời gian sống thêmkhông bệnh cũng được thấy là vượt trội ở nhóm anastrozole, hai nhóm còn lạikhông có sự khác biệt Tỷ lệ sống thêm không bệnh 3 năm của nhómanastrozole, tamoxifen, kết hợp hai thuốc ở các BN có TTNT dương tínhtương ứng là 91,2%; 89,3% và 88,4% Tỷ lệ UTV đối bên giảm đi rõ, có ýnghĩa thống kê ở nhóm anastrozole Không có sự khác biệt về thời gian sốngthêm không bệnh giữa ba nhóm điều trị ở các BN có TTNT âm tính hoặckhông rõ Về thời gian sống toàn bộ của các BN trong nghiên cứu, người tachưa thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm Khi theo dõi

tiếp và phân tích kết quả sau thời gian trung vị 47 tháng, 68 tháng và 100tháng, người ta thấy anastrozole vẫn cho hiệu quả cao hơn tamoxifen về thờigian sống thêm không bệnh, thời gian đến khi tái phát, thời gian đến khi dicăn xa và tỷ lệ xuất hiện UTV đối bên Theo thời gian, sự khác biệt ngày cànglớn giữa hai nhóm Về các tác dụng không mong muốn, anastrozole làm giảmđáng kể cơn bốc hoả, chảy dịch âm đạo, chảy máu âm đạo, các biểu hiện thiếumáu não, tắc mạch huyết khối và ung thư nội mạc tử cung Trái lại, các bệnh

về cơ, xương, khớp đặc biệt là gãy xương hay gặp hơn ở nhóm điều trịanastrozole [20]

Có ít nhất 3 thử nghiệm được tiến hành nghiên cứu hiệu quả của việcchuyển sang anastrozole sau 2-3 năm điều trị tamoxifen Hai thử nghiệm củanhóm Nghiên cứu UTV và Đại trực tràng của áo có tên ABCSG 8 ( viết tắtcủa Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) và thử nghiệm củaĐức có tên ARNO 95 (viết tắt của của Arimidex-Nolvadex) tiến hành riêngnhưng được phân tích gộp gồm các BN UTV di căn hạch nách được bắtthăm vào hai nhóm: 1606 BN sử dụng tamoxifen tối đa 5 năm, 1616 BNkhác sau 2 năm sử dụng tamoxifen được chuyển sang anastrozole trong 3năm còn lại Kết quả cho thấy, anastrozole 3 năm sau giúp giảm 40% nguy

cơ tái phát, di căn so với dùng tiếp tamoxifen Tỷ lệ gãy xương cao hơn có ýnghĩa thống kê ở nhóm anastrozole Trái lại, tắc mạch huyết khối xảy ranhiều hơn ở nhóm tamoxifen [38]

Thử nghiệm thứ ba của ý có tên ITA (viết tắt của Italian TamoxifenArimidex) gồm 448 BN UTV đã mãn kinh, hạch nách dương tính, ER dươngtính đã sử dụng tamoxifen 2-3 năm, được bắt thăm hoặc điều trị tiếptamoxifen cho đến tối đa 5 năm hoặc chuyển sang anastrozole trong 3-2năm còn lại Nghiên cứu cũng cho thấy thời gian sống thêm không bệnh

và thời gian sống không tái phát tại chỗ dài hơn đáng kể ở nhóm chuyển

sang anastrozole Tuy nhiên sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộkhông khác biệt giữa hai nhóm ở thời điểm phân tích trung vị là 36 tháng.

Sự khác biệt về tỷ lệ tất cả các tác dụng không mong muốn không có ýnghĩa thống kê [27]

Như vậy, các thuốc ức chế aromatase thế hệ mới (anastrozole), dù sửdụng ngay từ đầu, sử dụng kế tiếp sau 2-3 năm tamoxifen hay điều trị kéo dàisau 5 năm tamoxifen đều giúp giảm tái phát, kéo dài thời gian sống thêmkhông bệnh, cho dù chưa có sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ

1.5 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu

1.5.1 Thuốc sử dụng chính trong nghiên cứu Anastrozole (Arimidex).

C«ng thøc ho¸ häc:

Cơ chế tác dụng: Anastrozole là một chất ức chế aromatase không

steroid có chọn lọc cao Ở phụ nữ đã mãn kinh, estradion được tạo ra chủ yếubằng chuyển từ androstenedione thành estrone qua phức hợp men aromatase ởcác mô ngoại vi Estrone sau đó được chuyển thành estradiol Nồng độestradiol giảm sẽ làm tế bào UTV loại nhạy cảm với nội tiết sẽ chết theochương trình Ở phụ nữ đã mãn kinh, với liều 1mg mỗi ngày, anastrozole làm

ức chế estradiol hơn 80% với xét nghiệm có độ nhạy cao Anastrozole không

có tác dụng như của progestogen, androgen hay estrogen Với liều lên đến10mg, anastrozole không có bất kỳ tác dụng nào đối với chế tiết cortisol hayaldosterol Vì vậy, không cần bổ sung corticoid.

Chỉ định:

- Điều trị UTV giai đoạn muộn ở BN đã mãn kinh, TTNT dương tính

- Điều trị bổ trợ ở những phụ nữ đã mãn kinh bị UTV giai đoạn sớm có TTNTdương tính

Chống chỉ định

- Phụ nữ chưa mãn kinh

- Phụ nữ có thai hoặc cho con bú

- Bệnh nhân suy thận nặng (tốc độ thanh thải creatinine dưới 20 ml/phút)

- Bệnh nhân suy gan vừa và nặng

- Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với anastrozole hoặc các thành phần củathuốc

- Không nên dùng đồng thời các liệu pháp có estrogen cùng với anastrozole bởichúng làm ảnh hưởng tác dụng dược lý của nhau

Liều lượng và cách dùng:

Người lớn: 1 mg uống một lần mỗi ngày

Độc tính (các tác dụng không mong muốn)

- Rất thường gặp (≥ 10%): Cơn bốc hoả

- Thường gặp (≥ 1-10%): Suy nhược, đau khớp, cứng khớp, khô âm đạo, tócthưa, ngứa, nôn, ỉa chảy, đau đầu, thường ở mức độ nhẹ và trung bình

- Ít gặp: Chảy máu âm đạo, chán ăn, nôn, tăng cholesterol máu, ngủ gà cũng chỉ

ở mức độ nhẹ và trung bình

- Hiếm gặp: Hồng ban đa hình, hội chứng Stevens-Johnson

1.5.2 Các thuốc đã sử dụng trong điều trị

1.5.2.1.Doxorubicine

Doxorubicine hàm lượng 50mg, 10mg Nhà sản xuất: Ebewe, Áo

Cơ chế tác dụng: Gián tiếp phá vỡ chuỗi ADN bởi tác dụng củaanthracycline trên topoisomerase II, xen vào giữa ADN, ức chế men trùng hợpADN

Dược động học: Doxorubicine chuyển hoá chủ yếu ở gan, tạo thànhchất có hoạt tính Trong huyết tương khoảng 70% doxorubicine liên kết vớiprotein Doxorubicine qua hàng rào máu não rất ít, nhưng thuốc qua được hàngrào nhau thai Doxorubicine thải trừ chủ yếu qua phân, trong vòng 5 ngày dùngthuốc, khoảng 5% liều đào thải qua thận; trong vòng 7 ngày, khoảng 40-50% thảitrừ qua mật Nếu chức năng gan giảm, thải trừ chậm hơn, cần giảm liều dùng

- U Wilm, u nguyên bào thần kinh, sarcom cơ vân trẻem

Liều lượng và cách sử dụng: Liều lượng thay đổi theo các phác đồ hóachất được áp dụng cho từng bệnh

Chú ý:

- Thuốc gây hoại tử mạnh nếu có hiện tượng thoátmạch

- Không sử dụng thuốc nếu bệnh nhân suy tim, đau thắt ngực, rối loạn nhịp timhoặc có nhồi máu cơ tim ở gần với thời điểm điềutrị

- Không dùng quá liều tích lũy 550mg/m2 (450mg/m2 khi bệnh nhân đã được

xạ trị vùng ngực hoặc dùng cyclophosphamide đồngthời)

- Giảm liều nếu bệnh nhân có suy chức năng gan: Đối với bilirubin huyết 3mg/dl thì dùng 1/2 liều thông thường, đối với bilirubin huyết >3mg/dlthì dùng 1/4 liều thông thường

1,2 Độc tính:

+ Ức chế tủy xương: Điểm thấp nhất của số lượng bạch cầu và tiểu cầu xuất hiệnvào ngày thứ 10-14, hồi phục vào ngày thứ 21

+ Buồn nôn và nôn: Mức độ từ nhẹ đến vừa ở 50% bệnh nhân

+ Da và niêm mạc: Viêm niêm mạc miệng tùy thuộc vào liều lượng thuốcdùng Rụng tóc bắt đầu trong khoảng 2-5 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị vàhồi phục dần sau khi ngừng điều trị Tổn thương tổ chức tại chỗ có thể gâyloét và hoại tử da nếu thoát mạch dưới da Tăng sắc tố da trên vùng tĩnhmạch tiêm thuốc, viêm tĩnh mạchhaygặp

+ Tim: Suy tim ứ huyết không hồi phục có thể xuất hiện do tổn thương cơ tim

Tỷ lệ mắc tùy thuộc vào liều tích lũythuốc

+ Các độc tính khác: Nước tiểu đỏ do thuốc và các chất chuyển hóa của thuốc.Viêm và xơ các tĩnh mạch được tiêm thuốc nhiều lần Sốt, rét run, nổi màyđay ít gặp [39],[40]

Dược động học: Nồng độ các chất chuyển hoá của cyclophosphamideđạt được tối đa khoảng 2-3 giờ sau tiêm tĩnh mạch Cyclophosphamide đượcphân bố khắp cơ thể, bao gồm não và dịch não tuỷ, đi qua nhau thai và vàosữa mẹ Dưới 10% cyclophosphamide gắn với protein huyết tương, tuy nhiênsản phẩm chuyển hoá lại liên kết ở mức lớn hơn 60% Cyclophosphamide saukhi vào cơ thể được chuyển hoá ở gan tạo thành các sản phẩm có hoạt tính.Cyclophosphamide thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, khoảng 36-99% liều đàothải trong vòng 48giờ.

- U nguyên bào thần kinh và u Wilms ở trẻem

Liều lượng và cách sử dụng: Liều lượng thay đổi theo các phác đồ hóachất được áp dụng cho từng bệnh

Độc tính:

- Ức chế tủy: Giảm bạch cầu hạt thường xảy ra, giảm tiểu cầu ít gặp Số lượngthấp nhất là khoảng 10-14 ngày sau khi truyền thuốc, hồi phục vào ngày thứ21

- Buồn nôn, nôn: Thường xảy ra khi truyền tĩnh mạch liều cao Các triệu chứngnày xuất hiện sau vài giờ điều trị và thường kéo dài qua ngày tiếptheo.

- Da và niêm mạc: Rụng tóc thường gặp, xuất hiện sau khi dùng thuốc 2-3tuần, da và móng có thể xạm màu, viêm niêm mạc miệng ítgặp

- Tổn thương bàng quang: Viêm bàng quang có hoặc không có chảy máu xuấthiện ở 5-10% bệnh nhân, thường hồi phục khi dừng thuốc nhưng cũng có thểkéo dài và dẫn đến xơ hóa bàng quang Phòng ngừa bằng cách bồi phụ đủdịch và dùng thuốc vào buổi sáng

- Các tác dụng phụ khác: Mất kinh và mất tinh trùng hay gặp, gây ung thư thứphát Khi dùng liều cao có thể gây nhiễm độc tim cấp và nặng, các tổn thươngkhác bao gồm: tràn dịch màng tim, suy tim ứ huyết, giảm điện thế trên điệntim đồ, vi huyết khối trong mao mạch tim cùng với tổn thương nội mô vàchảy máu [39],[40]

Dược động học: Paclitaxel được chuyển hoá tại gan tạo ra chất chuyểnhoá Nồng độ thuốc trong huyết tương tỷ lệ thuận với liều được truyền vàotĩnhmạch Tỷ lệ gắn với protein là 89% đến 98% Paclitaxel đào thải chủ yếuqua phân (khoảng 70%), còn lại thải trừ qua thận.

Chỉ định:

- Ung thư biểu mô buồng trứng, vú, phổi, ung thư vùng đầu cổ, bàng quang và

cổ tử cung và một số bệnhkhác

- U hắc tố áctính

- Sarcom Kaposi ở những bệnh nhân AIDS

Liều lượng và cách sử dụng: Truyền tĩnh mạch, liều lượng thay đổi theocác phác đồ hóa chất được áp dụng cho từng bệnh

Lưu ý: Phản ứng phản vệ có thể xảy ra với các triệu chứng khó thở, tụthuyết áp, co thắt phế quản, mề đay Phản ứng như trên hiếm gặp nhưng có thể

dự phòng bằng các thuốc kháng histamin, corticoid

- Buồn nôn và nôn hay gặp nhưngnhẹ

- Da và niêm mạc: Rụng tóc và viêm niêm mạc haygặp

- Phản ứng quámẫn

- Các tác dụng phụ khác: Rối loạn cảm giác, đôi khi gây ỉa chảy, đau cơ khớp[39],[40]

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 95 bệnh nhân UTV giai đoạn II-III đã được điều trị tại Bệnh việnUng Bướu Hà Nội từ 1/2012-1/2017

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Bệnh nhân UTV giai đoạn II-III theo phân loại của AJJC 2010

- Đã mãn kinh

- Thụ thể nội tiết dương tính, her2(-)

- Thể mô bệnh học là ung thư thể ống xâm nhập

- Đã được PT cắt tuyến vú, vét hạch nách triệt căn ( Pt Patey)

- Được điều trị hoá chất phác đồ 4AC-4T

- Không mắc bệnh ung thư khác ngoài UTV

- Có đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ

- Bệnh nhận được tái khám định kỳ hoặc có thông tin trả lời từ bệnh nhân vàgia đình qua thư hoặc điện thoại

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đạt tiêu chuẩn trên

+ BN UTV giai đoạn I, IV

+ Còn kinh

+ Thụ thể nội tiết (-), her2(+)

+ Không sử dụng Anastrozole

- Bệnh nhân bỏ dở trong quá trình điều trị

- Bệnh nhân mất thông tin về tình trạng bệnh sau điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu mô tả hồi cứu, có theo dõi dọc

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

- Áp dụng lấy cỡ mẫu thuận tiện, dự định thu thập 95 bệnh nhân vào

nghiên cứu

2.2.3 Các bước tiến hành

- Tiến hành chọn bệnh nhân: Các BN UTV giai đoạn II-III, đã được phẫu thuậtPatey, thụ thể nội tiết (+), đã mãn kinh, điều trị hoá chất phác đồ 4AC-4T đủ 8chu kỳ, xạ trị được đưa vào nghiên cứu theo tiêu chuẩn đã nêu

- Hồi cứu bệnh án để khai thác các dữ kiện lâm sàng, cận lâm sàng, xếp giaiđoạn trước phẫu thuật và sau phẫu thuật

- BN được điều trị phác đồ 4AC- 4T:

Doxorubicine 60mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1 Cyclophosphamide600mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1 chu kỳ 21 ngày x 4 đợt

Paclitaxel 175mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1 (liều khởi đầu 8mg/kg sau

đó liều duy trì liều 6mg/kg) chu kỳ 3 tuần x 4 đợt

Sau lại truyền lặp lại 4 đợt AC và 4 đợt Paclitaxel

- BN được điều trị xạ trị: Chỉ định xạ trị bổ trợ khi có một trong số tiêuchuẩn sau: Khối u từ T3 trở lên, diện cắt tiếp cận, có hạch nách dương tính,phẫu thuật bảo tồn Liều xạ: Xạ trị với nhịp độ 5 ngày/ tuần, với phân liều2Gy/ ngày Tổng liều điều trị 50 Gy cho thành ngực và diện hạch Nâng liều

xạ trị tại diện u thêm 16Gy trong trường hợp phẫu thuật bảo tồn

- Bệnh nhân được điều trị Arimidex liều 1mg* 1 viên/ngày, bắt đầu từsau ngày kết thúc hoá chất BN được uống liên tục trong 5 năm BN vẫn tiếptục được theo dõi để tìm hiểu thời gian sống thêm

- BN uống Arimidex được khám lại và cấp thuốc Arimidex hàng tháng, đánh giátình trạng toàn thân, tái phát tại chỗ, tái phát tại hạch, di căn xa qua khámlâm sàng và làm xét nghiệm siêu âm, chụp X-quang tim phổi, CA 15-3 cứ 3tháng 1 lần trong 2 năm đầu, cứ 6 tháng 1 lần trong 3 năm tiếp theo và cácnăm kế tiếp Các thông tin khám lại được chúng tôi ghi nhận thông qua bệnh

án mẫu Đối với những BN sau 5 năm uống thuốc có thể liên lạc với BN quađiện thoại hoặc thư

2.2.4 Một số tiêu chuẩn, kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu

2.2.4.1 Phân giai đoạn TNM ung thư vú:

2.2.4.2 Phân loại giai đoạn TNM trong ung thư vú (theo AJCC2010)

Chẩn đoán TNM và giai đoạn (theo Hội ung thư Hoa KỳAJCC 2010) [10]

Giai đoạn IIA: T0,1 N1 M0;T2 N0 M0

Giai đoạn IIB: T2 N1 M0;T3 N0 M0

Giai đoạn IIIA: T0,1,2N2 M0;T3 N1,2M 0

Giai đoạn IIIB: T4 N0,1,2M0

Giai đoạn IIIC: Mọi TN3 M0.

2.2.4.3 Tiêu chuẩn đánh giá tình trạng mãn kinh

Theo tiêu chuẩn của Hoa Kỳ:

- Cắt buồng trứng 2 bên trước đó

- Tuổi ≥ 60

- Tuổi < 60 và mất kinh ≥ 12 tháng mà không dùng hoá chất,

tamoxifen, toremifen hay chất ức chế buồng trứng và FSH, estradiol ở mức mãn kinh

- Nếu dùng hoá chất, tamoxifen, toremifen hay chất ức chế buồng trứngthì FSH, estradiol ở mức mãn kinh

2.2.4.4 Tiêu chuẩn kỹ thuật đánh giá thụ thể nội tiết theo Hội Phòng chống Ung thư Hoa Kỳ

Sự bộc lộ của thụ thể estrogen và progesteron trên các tế bào ung thưđược đánh giá theo phương pháp bán định lượng dựa trên tỷ lệ tế bào dươngtính và mức độ dương tính, cho điểm như sau:

Tỷ lệ dương tính của tế bào u (PS):

0: âm tính1: 1/100 số tế bào dương tính2: 1/100  1/10 số tế bào dương tính3: 1/10  1/3 số tế bào dương tính4: 1/3  2/3 số tế bào dương tính 5: > 2/3 số tế bào dương tínhCường độ dương tính (IS)

0: âm tính1: dương tính yếu2: dương tính vừa3: dương tính mạnhTổng số điểm TS = PS + IS (phạm vi từ 0  8)

Điểm dương tính được xác định là > 2

2.2.4.5 Tiêu chuẩn phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey)

- Đường rạch da hình trám bao quanh u, núm vú và quầng vú

- Lấy hết toàn bộ mô tuyến vú bảo tồn cơ ngực

- Vét toàn bộ mô hạch nách cùng bên thành một khối bao gồm hạch mức I(phía dưới ngoài cơ ngực bé) và hạch mức II (bên dưới cơ ngực bé) với giớihạn trên là bờ dưới tĩnh mạch nách

2.3 Phân tích và sử lý số liệu

2.3.1 Phương pháp thu thập thông tin

Số liệu được thu thập bằng hỏi, khám bệnh trực tiếp, phỏng vấn quađiện thoại, gửi thư

2.3.2 Công cụ thu thập thông tin

Bệnh án mẫu

2.3.3 Đánh giá kết quả điều trị

Hiệu quả của nghiên cứu được đánh giá thông qua ước lượng thời giansống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ tại thời điểm 1 năm, 2 năm, 3năm, 4 năm và 5 năm

* Thời gian sống thêm

Thời gian sống thêm: Là khoảng thời gian giữa thời điểm phẫu thuậtPatey và thời điểm kết thúc (rút khỏi) nghiên cứu Thời điểm kết thúc (rútkhỏi) nghiên cứu: Có thể là một trong các trường hợp sau:

- Thời điểm kết thúc nghiên cứu quy ước là thời điểm sống thêm 12 tháng, 24tháng, 36 tháng, 48 tháng và 60 tháng tương ứng với các tỷ lệ sống thêm toàn

bộ và sống thêm không bệnh tại thời điểm 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm và 5năm

- Ngày chết hoặc ngày xuất hiện tái phát, di căn do ung thư vú trước thời điểmkết thúc nghiên cứu quy ước

- Ngày mất theo dõi: Ngày khám bệnh cuối cùng còn sống, không có biểu hiệntái phát di căn, sau đó không còn thông tin nào khác (sự kiện mất theo dõi nàyxảy ra trước thời điểm kết thúc nghiên cứu quy ước)

Tình trạng người bệnh: Sống hay chết; sống khoẻ mạnh hay tái phát - di căn

Sự kiện nghiên cứu là sự kiện chết đối với các tính toán sống thêm toàn

bộ và sự kiện tái phát, di căn đối với các tính toán sống thêm không bệnh

Thời gian sống thêm toàn bộ được tính từ ngày phẫu thuật tới lúc tửvong hoặc đến khi có thông tin cuối cùng

Thời gian sống thêm không bệnh được tính từ ngày phẫu thuật tới thờiđiểm bệnh tái phát hoặc chết trước khi tái phát hoặc đến khi có thông tin cuốinếu chưa tái phát.

Sử dụng phương pháp Kaplan - Meier để ước tính thời gian sống thêm,dựa trên các dữ kiện cơ bản như: Thời gian sống thêm; tình trạng người bệnh(sống hay chết, sống không bệnh hay tái phát - di căn) Xác suất sống thêmtích lũy được tính toán dựa trên tích xác suất các sự kiện thành phần mỗi khixuất hiện sự kiện nghiên cứu Công thức tính xác xuất sống thêm theo phươngpháp Kaplan - Meier như sau: Xác suất sống thêm tại thời điểm xảy ra sự kiệnnghiên cứu (chết, tái phát- di căn):

Pi = (Ni - Di)/ NiTrong đó:

Pi : Xác suất sống thêm ( khụng bệnh, toàn bộ) tại thời điểm i

Ni: Số bệnh nhân còn sống tại thời điểm i

Di : Số bệnh nhân chết hoặc tỏi phỏt, di cón tại thời điểm i

- Xác suất sống thêm tích luỹ (không bệnh, toàn bộ) theo Kaplan - Meier:

Nhập số liệu, làm sạch, mã hoá số liệu: dùng phần mềm SPSS 16.0

Sử dụng các thuật toán thống kê y học