NGHIÊN cứu kết QUẢ điều TRỊ NHIỄM VIRUS hợp bào hô hấp ở TRẺ sơ SINH và một số yếu tố LIÊN QUAN tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG năm 2017 2018

Theo tác giả Phạm Thị Minh Hồng2004 tỉ lệ viêm phổi do RSV chiếm 37,3% tỉ lệ viêm phổi ở trẻ sơ sinh tạiBệnh viện Nhi đồng II.Virus hợp bào hô hấp là virus RNA lây nhiễm cao, là nguyên n

Để hoàn thành khóa luận này, tôi xin gửi lời cám ơn sâu sắc và chânthành đến PGS.TS Khu Thị Khánh Dung, người đã nhiệt tình hướng dẫn tôiphương pháp và giúp tôi giải quyết những khó khăn trong quá trình làmnghiên cứu.

Tôi xin gửi lời cám ơn chân thành đến gia đình các bệnh nhân đã thamgia vào nghiên cứu Tôi xin gửi lời cám ơn đến khoa hồi sức cấp cứu sơ sinhBệnh viện Nhi Trung Uơng đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làmkhóa luận

Tôi xin gửi lời cám ơn tới các thầy cô trong hội đồng bảo vệ đề cươngtrường Đại học Y Dược Hải Phòng đã góp ý giúp tôi hoàn thành luận văn.Tôi xin cám ơn gia đình, bạn bè đã ủng hộ, giúp đỡ tôi trong quá trìnhlàm nghiên cứu

Tôi là Lê Thị Ngọc Anh, học viên Cao học khóa XII trường Đại học YDược Hải Phòng, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Khu Thị Khánh Dung

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu.Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2018

Tác giả luận văn

Lê Thị Ngọc Anh

AMs : Aveolar macrophages, đại thực bào phế nang

CPAP : Continuous positive airway pressure, áp lực dương liên tục đường thởDCs : Dencritic cells, tế bào chân nhện

EIA : Enzyme immunoassays, miễn dịch gắn enzyme

ELBW : Extremly low birth weight, trẻ cân nặng cực thấp

ELISA : Enzyme-linked immunosorbent assay

ICR : Immunochromaotographic, miễn dịch sắc kí

ILC2 : Type 2 innate lymphoid cells, tế bào lympho bẩm sinh type 2

NS : Normal saline, nước muối sinh lý

NS : Normal saline, nước muối sinh lý

OIA : Optical immuno assays, miễn dịch tại chỗ

PCR : Polymerase chain reaction, phản ứng khuếch đại gene

RNA : Ribonucleic acid

RNA : Ribonucleic acid

RSV : Respiratory syncytial virus, virus hợp bào hô hấp

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Phân loại và cơ chế bệnh sinh 3

1.1.1 Phân loại và cấu trúc 3

1.1.2 Đặc điểm của virus RSV 4

1.1.3 Dịch tễ 6

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh 8

1.1.5 Miễn dịch 9

1.1.6 Nhiễm trùng bệnh viện do RSV 12

1.2 Đặc điểm lâm sàng 12

1.3 Chẩn đoán nhiễm RSV 15

1.4 Điều trị 19

1.4.1 Điều trị hỗ trợ 19

1.4.2 Khí dung 20

1.4.3 Corticosteroids 20

1.4.4 Liệu pháp surfactant 21

1.4.5 Ribavirin 21

1.4.6 Các biện pháp khác 21

1.5 Các nghiên cứu trong và ngoài nước 22

1.5.1 Các nghiên cứu trong nước 22

1.5.2 Các nghiên cứu ngoài nước 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Địa điểm nghiên cứu 25

2.2 Thời gian nghiên cứu 25

2.3 Đối tượng nghiên cứu 25

2.4 Phương pháp nghiên cứu 26

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.4.2 Cỡ mẫu 26

2.4.3 Sơ đồ nghiên cứu 27

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu 32

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Nhận xét kết quả điều trị nhiễm RSV ở trẻ sơ sinh 33

3.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 33

3.1.2 Kết quả điều trị 39

3.2 Một số yếu tố liên quan với bội nhiễm vi khuẩn và kết quả điều trị .42

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 50

4.1 Nhận xét kết quả điều trị nhiễm virus hợp bào hô hấp 50

4.1.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 50

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 53

4.1.3 Kết quả điều trị 57

4.2 Một số yếu tố liên quan với kết quả điều trị 60

4.2.1 Mối liên quan với bội nhiễm vi khuẩn 60

4.2.2 Mối liên quan với sử dụng kháng sinh 62

4.2.3 Mối liên quan với các phương pháp khí dung 63

4.2.4 Mối liên quan với thời gian nằm viện 63

4.2.5 Mối liên quan với nhiễm trùng bệnh viện 64

4.2.6 Mối liên quan với bệnh nền 66

4.3 Hạn chế của nghiên cứu 68

KẾT LUẬN 69

KHUYẾN NGHỊ 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Tuổi bệnh nhân lúc vào viện 33

Bảng 3.2 Cân nặng của bệnh nhân lúc vào viện 35

Bảng 3.3 Nơi chuyển bệnh nhân 35

Bảng 3.4 Lí do vào viện 36

Bảng 3.5 Tình trạng suy hô hấp 37

Bảng 3.6 Thời gian ủ bệnh 37

Bảng 3.7 PH, CO2, HCO3, BE ở bệnh nhân suy hô hấp 37

Bảng 3.8 Đặc điểm PCO2 ở bệnh nhân suy hô hấp 38

Bảng 3.9 Đặc điểm X quang 38

Bảng 3.10 Các biện pháp hỗ trợ hô hấp 39

Bảng 3.11 Phương pháp khí dung 40

Bảng 3.12 Sử dụng kháng sinh tại bệnh viện 40

Bảng 3.13 Thời gian điều trị 41

Bảng 3.14 Kết quả điều trị 41

Bảng 3.15 Đặc điểm chung của nhóm nhiễm RSV đơn thuần và nhóm nhiễm RSV có bội nhiễm 42

Bảng 3.16 Số lượng bạch cầu, tỷ lệ % bạch cầu Neutrophile, % bạch cầu Lympho, CRP và bội nhiễm vi khuẩn 43

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa hình ảnh Xquang và bội nhiễm vi khuẩn .43 Bảng 3.18 Mối liên quan giữa đám mờ và bội nhiễm vi khuẩn 44

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa xẹp phổi và suy hô hấp 44

Bảng 3.20 Sử dụng kháng sinh hợp lý 45

Bảng 3.21 Tình trạng nhiễm khuẩn bệnh viện 45

Bảng 3.22 Thời gian nằm viện đến khi nhiễm RSV bệnh viện 45

Bảng 3.23 Kết quả vi sinh 46

Bảng 3.24 Mối liên quan giữa nhiễm RSV và môi trường nằm viện 46

Bảng 3.25 Mối liên quan giữa bạch cầu và CRP 47

Bảng 3.26 Mối liên quan giữa kết quả điều trị và bội nhiễm vi khuẩn 48

Bảng 3.27 Mối liên quan giữa tuổi thai và thời gian nằm viện 48

Bảng 3.28 Mối liên quan giữa các phương pháp khí dung và thời gian nằm viện 49

Hình 1.1 Phân loại virus hợp bào hô hấp 3

Hình 1.2 Cấu trúc virus RSV 4

Hình 1.3 Căn nguyên nhiễm trùng đường hô hấp cấp ở trẻ em 7

Hình 1.4 Xâm nhập tế bào miễn dịch vào phổi ở giai đoạn sau sinh 10

Hình 1.5 Miễn dịch của phổi sơ sinh với RSV 11

Hình 3.1 Tỉ lệ bệnh nhân theo nhóm tuổi 34

Hình 3.2 Phân bố theo giới 34

Hình 3.3 Phân bố bệnh nhân trong năm 36

Hình 3.4 Liên quan giữa các phương pháp hỗ trợ hô hấp và nhóm tuổi .39 Hình 3.5 Bệnh kèm theo và nguồn lây 47

ĐẶT VẤN ĐỀ

Virus hợp bào hô hấp là căn nguyên nhiễm trùng đường hô hấp hàngđầu ở trẻ em trên toàn thế giới Khoảng 0.5-2% trẻ nhập viện vì nhiễm trùngđường hô hấp dưới, trong đó 50-90% mắc viêm tiểu phế quản và 5-40% mắcviêm phổi Tỉ lệ mắc bệnh và tử vong cao ở trẻ có bệnh nền trước đó hoặcnhiễm trùng bệnh viện Theo tổ chức Y tế thế giới, virus hợp bào hô hấp(RSV) là nguyên nhân hàng đầu gây nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới ở trẻ

em trên thế giới (trên 60%), đặc biệt ở trẻ dưới 1 tuổi (trên 80%)

Nhóm tuổi có nguy cơ cao là nhóm trẻ đẻ non dưới 35 tuần tuổi thai, trẻ

có bệnh phổi và trẻ mắc tim bẩm sinh RSV lây truyền qua tiếp xúc trực tiếp,virus có thể tồn tại hàng giờ trên bề mặt và bàn tay nhân viên y tế RSVthường lây lan nhanh theo mùa, thường cuối đông đến đầu xuân Phơi nhiễmRSV không tạo miễn dịch bảo vệ suốt đời, trẻ có thể nhiễm RSV vài lần trongđời

Điều trị RSV chủ yếu là điều trị hỗ trợ, bệnh có thể khỏi mà không đểlại biến chứng gì ở hầu hết các trẻ Dự phòng RSV bằng palivizumab đượclựa chọn đối với bệnh nhân nguy cơ cao nhằm giảm tỉ lệ nhập viện và thờigian nằm viện Trẻ suy giảm miễn dịch có thể điều trị bằng ribavirin vàpalivizumab Tuy nhiên, chưa có thuốc hay vaccine đặc hiệu nào có vai trògiảm tỉ lệ tử vong do RSV

Ở nước ta, Theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới, năm 2010 có498.411 trường hợp nhiễm RSV mới ở trẻ từ 0-4 tuổi, trong đó 57.086 nhiễmRSV nặng ở Việt Nam Ngoài ra, RSV cũng là tác nhân nhiễm trùng bệnhviện quan trọng ở các nước đang phát triển Trong mùa dịch, RSV gặp ởkhoảng 32% trẻ vào viện không có biểu hiện nhiễm RSV trước đó Nghiêncứu ở nước ta tại bệnh viện nhi đồng 1 và nhi đồng 2 từ tháng 5 năm 2009 đến

tháng 12 năm 2010, có 48% trẻ nhiễm RSV trong số 632 trẻ dưới 2 tuổi nhậpviện vì nhiễm trùng đường hô hấp dưới Theo tác giả Phạm Thị Minh Hồng(2004) tỉ lệ viêm phổi do RSV chiếm 37,3% tỉ lệ viêm phổi ở trẻ sơ sinh tạiBệnh viện Nhi đồng II.

Virus hợp bào hô hấp là virus RNA lây nhiễm cao, là nguyên nhânchính nhiễm trùng đường hô hấp ở trẻ em trên thế giới Trong một báo cáocủa Nair và cộng sử, ước tính trong năm 2005, 33.8 triệu ca nhiễm RSV cấptrên thế giới gặp ở trẻ trên 5 tuổi, trong đó 66,000-190,000 trẻ tử vong (99% ởcác nước đang phát triển) Hầu hết trẻ nhỏ 18 tháng tuổi (87%), và tất cả trẻ 3tuổi có kháng thể kháng RSV Một nghiên cứu gần đây do Anderson và cộng

sự đã báo cáo tỉ lệ nhập viện xấp xỉ 3,4% ở trẻ đẻ ra lúc 33-35 tuần tuổi thai,22% nhập khoa hồi sức cấp cứu và thở máy chiếm 12% Nhiễm trùng RSVthường nặng ở trẻ nguy cơ cao (bệnh phổi mạn, bệnh tim bẩm sinh, rối loạn

cơ thần kinh, suy giảm miễn dịch tiên phát hoặc mắc phải, và trẻ đẻ non)

Do RSV là virus lây lan nhanh và rộng và dự phòng palivizumab, kháng thểđơn dòng gắn glycoprotein F chưa phổ biến ở nước ta, việc nghiên cứu kếtquả điều trị RSV là rất cần thiết nhằm giảm tỉ lệ tử vong và biến chứng nặng.Trong những năm gần đây, tỉ lệ trẻ sơ sinh nhiễm RSV tăng đáng kể và tỉ lệ trẻnhập viện có suy hô hấp mức độ nặng chiếm tỉ lệ cao Tuy nhiên, các nghiêncứu về tỉ lệ nhiễm RSV, đặc điểm lâm sàng và hiệu quả điều trị hầu hết đượctiến hành trên trẻ lớn và chưa có nhiều nghiên cứu ở trẻ sơ sinh Do đó, chúngtôi làm nghiên cứu này với hai mục tiêu sau đây:

1 Nhận xét kết quả điều trị RSV ở trẻ sơ sinh tại Bệnh viện Nhi Trung Ương từ tháng 5 năm2017 đến tháng 4 năm 2018.

2 Mô tả một số yếu tố liên quan với bội nhiễm vi khuẩn và kết quả điều trị ở trẻ sơ sinh nhiễm RSV tại Bệnh viện Nhi Trung Ương.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Phân loại và cơ chế bệnh sinh

1.1.1 Phân loại và cấu trúc

Virus hợp bào hô hấp là một RNA virus chuỗi đơn, thuộc nhómParamyxoviridae mà bộ gen gồm 10 gen mã hóa cho 11 protein Hai protein

bề mặt, protein F (hòa màng) và protein G (glycoprotein liên kết) là nhữngkháng nguyên quan trọng và liên quan đến độc lực của virus Sau khi protein

F giúp hòa màng bào tương virus với tế bào vật chủ cho phép virus xâm nhậpvào tế bào, protein G điều hòa gắn RSV với tế bào vật chủ Protein F giúp hòamàng virus và màng bào tương tạo thành hợp bào và cho phép sự nhân lêncủa virus RSV có hai nhóm kháng nguyên, A và B được tìm thấy trong các

vụ dịch

Hình 1.1 Phân loại virus hợp bào hô hấp

RSV là virus có vỏ, hình cầu, đường kính 120-300 nm, có RNA sợi đơnchứa 10 protein đặc hiệu nằm trong 1 nucleocapsid xoắn ốc được bao bọc bởi

vỏ lipid có chứa 2 glycoprotein G và F Trên bao ngoài của RSV có các gaiglycoprotein (chiều dài 11-12nm, cách nhau 6-10nm) thực hiện chức năngbám của virus trên các thụ thể của các tế bào cảm thụ và thực hiện quá trình

nẩy chồi để giải phóng virus ra khỏi tế bào sau quá trình virus nhân lên trong

tế bào cảm thụ Trong thành phần cấu trúc glycoprotein trên bao ngoài củaRSV, có khoảng 60% trọng lượng phân tử là thành phần đường, đó là cấu trúcO-glycoside Cấu trúc di truyền của virus là một sợi RNA dài, kích thước 16-20kb không chia thùy nên không có cơ hội để tái sắp xếp cấu trúc thườngxuyên

Hình 1.2 Cấu trúc virus RSV 1.1.2 Đặc điểm của virus RSV

RNA của RSV chứa 10 gene mã hóa 11 protein Vỏ của virus được cấuthành bởi 4 protein liên quan với lớp lipid kép: protein matrix (M), protein kịnước nhỏ (SH), và hai protein bề mặt gắn đường: protein hòa màng (F) vàglycoprotein gắn (G)

Protein F và G rất quan trọng trong nhiễm virus và sinh bệnh vì protein

G chịu trách nhiệm gắn virus với tế bào biểu mô đường hô hấp, trong khiprotein F xác định đường vào của virus nhờ hòa màng virus và tế bào biểu mô

hô hấp, kèm theo chuyển RNA của virus và tế bào chủ gây hình thành đặcđiểm hợp bào Protein F và G kích thích đáp ứng miễn dịch trung gian của vậtchủ Protein G là một glycoprotein type II tổng hợp dưới dạng một polypeptide

gồm 300 amino acids (phụ thuộc vào chủng virus) kèm với vùng kị nước tậncùng C đơn độc và một số lượng lớn glycan Có 3 loại eptiope được xác định

ở protein G bởi kháng thể đơn dòng murine

Protein F là một glycoprotein type I có một cấu trúc so với protein Fcủa Pneumoviridae (metapneumovirus) và paramyxoviridae (parainfluenzavirus type 5) Glycoprotein F bắt nguồn từ một tiền chất bất hoạt chứa 3 loạipeptide kị nước: peptide tận cùng N, điều hòa chuyển dịch của polypeptidemới sinh sang lòng lưới nội bào tương, vùng xuyên màng gần tận cùng C, gắnprotein F với tế bào và màng virus, và peptide hòa màng gắn màng tế bàođích và xác định quá trình hòa màng Gắn tiền protein F với bề mặt tế bàokèm theo bất hoạt và thay đổi hình dáng, gây hòa màng với màng tế bào vậtchủ

Có hai nhóm RSV chính, A và B, cùng tồn tại sớm trong mùa dịch tễ RSV.Biến đổi kháng nguyên giữa hai nhóm xác định bởi biến đổi ở glycoprotein G(35% đồng đẳng giữa glycoprotein G của chủng A và B) Nhiều kháng thể vớiglycoprotein G có thể đặc hiệu dưới nhóm, trong khi kháng nguyên khángprotein F là kháng chéo đối với RSV A và B Nhiễm trùng RSV với nhóm Athường gặp hơn nhóm B và sự lây truyền cao hơn Hơn nữa, biến đổi khángnguyên gặp ở 2 nhóm và nhiều genotype của mỗi nhóm được mô tả và nhiềugenotype từ mỗi nhóm được mô tả Đến nay, phân tích chuỗi nucleotidprotein G đã xác định được 11 genotype của RSV_A (GA1-GA7, NA1, NA2,SAA1 và ON1) và 23 genotype RSV-B (GB1-GB4, SAB1-SAB4, URU1,URU2, BA1-BA12 và THB) Những genotype khác nhau có thể cùng tuầnhoàn trong mùa dịch và ưu thế của một genotype qua nhiều năm khác nhau và

vị trí địa lí Cụ thể, sự bùng nổ nhanh chóng của genotype RSV-A (A/ON1,thay thế A/NA1) gặp ở một vài đất nước Sự lan rộng của genotype ON1 cóthể liên quan đến chuỗi kép trong gene G

Một vài nghiên cứu đã báo cáo RSV-A liên quan với đặc điểm lâmsàng nặng hơn McConnochie và cộng sự đã quan sát thấy tỉ lệ cao hơn bệnhnhân nhiễm trùng RSV-A cần thông khí thở máy sơ với RSV-B (12% so với1.6%,p=0,01) Một nghiên cứu 15 năm khác 1209 trẻ nhập viện và đi lại đượcnhiễm RSV cho thấy trẻ nhiễm nhóm A cần chăm sóc tích cực hơn trẻ nhiễmchủng RSV khác (15,4% so với 8.3%, p = 0.008) Wash và cộng sự đánh giámối liên quan giữa RSV và mức độ bệnh ở 265 trẻ nhập viện trong 3 năm(1988-1991) đã cho thấy trong số những trẻ không có bệnh nền trước đó, trẻmắc RSV- A có tỉ lệ cáo hơn cần thở máy và mức độ nặng của bệnh cao hơn

so với nhóm RSV-B Tương tự, Papadopoulos và cộng sự cho thấy chỉ số lâmsàng cao hơn ở nhóm RSV-A khi đánh giá tần số thở, khò khè, nhịp tim, búkém và bão hòa oxy Tuy nhiên, không có khác biệt quan trọng ở thời giannhập viện hoặc cần chăm sóc tích cực Một nghiên cứu đa trung tâm tiến cứugần đây ở 1589 trẻ nhập viện do viêm tiểu phế quản từ 2007 đến 2010 khôngkhác biệt ở mức độ nặng của bệnh giữa trẻ nhỏ mắc RSV-A và RSV-B Tuynhiên , khi tác giả phân tích trẻ không đồng nhiễm virus, RSV-A liên quanvới mức độ nặng của bệnh cáo hơn Ở nghiên cứu của Việt Nam, 235 trườnghợp RSV- A và 13 trường hợp RSV B, nhiễm trùng B dưới nhóm tỉ lệ nhậpviện thấp và mức độ nặng thấp hơn so với dưới nhóm A ở trẻ nhỏ

1.1.3 Dịch tễ

RSV là nguyên nhân viêm tiểu phế quản thường gặp ở trẻ nhũ nhi vàtrẻ nhỏ và là chiếm 125 000 trường hợp nhập viện, 250 trường hợp tử vong doRSV mỗi năm ở Mỹ hàng năm Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới,RSV gây ra khoảng 60% trường hợp nhiễm trùng hô hấp cấp ở trẻ em Ngoài

ra, RSV là nguyên nhân hàng đầu nhiễm trùng đường hô hấp dưới ở trẻ dưới 1tuổi và cao điểm các mùa dịch

Hình 1.3 Căn nguyên nhiễm trùng đường hô hấp cấp ở trẻ em

Hầu hết tất cả các trẻ mắc RSV ít nhất một lần trước 2 tuổi nhưng tỉ lệcao nhất gặp khoảng 2-3 tháng khi nồng độ IgG bảo vệ từ mẹ cho thai nhigiảm thấp RSV thường bùng phát theo mùa ở khắp nơi trên thế giới và caođiểm và thời gian lưu hành khác nhau giữa các năm Ở Mỹ, dịch thường từtháng 11 và cao điểm tháng 1 và tháng 2, kết thúc vào tháng 5

Theo tác giả Phạm Thị Minh Hồng (2004) khi nghiên cứu đặc điểm lâmsàng và vi sinh trẻ dưới 2 tuổi tại bệnh viện nhi đồng I, thành phố Hồ ChíMinh tỷ lệ nhiễm RSV ở các nhóm tuổi lần lượt là < 3 tháng (9,6%), từ 3tháng - 6 tháng (21,1%), từ 6 tháng - 12 tháng (37%), từ 12 tháng - 24 tháng(32,3%)

Trong nghiên cứu mô tả 90 bệnh nhi nhập viện vì viêm tiểu phế quảncấp của tác giả Võ Công Binh được tiến hành từ tháng 4 năm 2010 đến tháng

4 năm 2011 tại Trung tâm Nhi - Bệnh viện Trung ương Huế Tác giả đã ghinhận, RSV được xác định trong 23,33% (21/90) trường hợp Trong nhóm trẻnhiễm RSV, lứa tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất là dưới 12 tháng (71,43%)

Ở những nơi có khí hậu nóng ẩm, RSV có thể gặp quanh năm, caođiểm vào mùa hè và đầu mùa thu Ở vùng có khí hậu ôn hòa, RSV thường gặpvào mùa đông

Tỉ lệ mắc bệnh và tử vong của RSV cao hơn ở những trẻ đẻ non và trẻmắc bệnh phổi mạn tính (ví dụ, loạn phổi, xơ nang và bệnh phổi kẽ) và bệnhtim bẩn sinh có ảnh hưởng huyết động Trẻ đẻ non không được nhận hoặckhông nhận đầy đủ kháng thể của mẹ truyền qua rau thai trong 3 tháng cuốithai kì, trẻ sinh ra giảm bảo vệ miễn dịch chống lại nhiễm trùng và đạt nồng độkháng thể IgG của mẹ thấp Ngoài ra, phản ứng điều hòa trung gian tế bào Tkhông hiệu quả vì tế bào T trưởng thành chủ yếu trong quý cuối của thai kì.Loạn sản phổi hoặc những tình trạng bệnh mạn tính khác làm tăng nguy cơnhiễm trùng nặng do chức năng phổi hạn chế, bất thường cấu trúc đường thở

và tăng sinh quá trình tiền viêm Yếu tố nguy cơ gồm trẻ dưới 12 tuần tuổi,tiền sử đẻ non, trẻ nam, đông đúc, không được bú sữa mẹ, tim bẩm sinh hoặccác bệnh suy giảm miễn dịch khác Một số nghiên cứu cho thấy phơi nhiễmthuốc lá thụ động làm ảnh hưởng tỉ lệ mắc RSV nhưng thiếu bằng chứng đầy

đủ và còn đang tranh cãi

Nhiễm trùng RSV xuất phát ở biểu mô đường mũi hầu nhưng sau đólây lan nhanh chóng trong tế bào tới đường hô hấp dưới, tới tiểu phế quản tận,nơi virus nhân lên hiệu quả nhất Virus lây lan nhanh làm tế bào biểu mô hoại

tử Sự thâm nhiễm bạch cầu trung tính và đơn nhân vào mô quanh phế quản

gây tăng tính thấm vi mạch, gây phù dưới niêm mạc Tăng số lượng bài tiếtchất nhầy và độ dính vì mất tế bào biểu môx có lông gây tắc đờm nhiều nơi.

Viêm cấp tính đường thở do virus nhân lên ở tiểu phế quản gây tắcđường thở và ứ khí gây khò khè, đám mờ, tăng thông khí hai bên Miễn dịchnội sinh là hàng rào bảo vệ đầu tiên chống nhiễm trùng Sau đó, miễn dịchtrung gian tế bào hoặc dịch thể đóng vai trò quan trọng chống nhiễm trùng vàgiảm quá trình bệnh

1.1.5 Miễn dịch

1.1.5.1 Miễn dịch bẩm sinh

Sự trưởng thành của phổi từ giai đoạn phôi thai đến sau sinh

Vào những năm sáu mươi, việc sử dụng vaccin RSV bất hoạtformaldehyde (FIRSV) cho một nhóm trẻ sơ sinh dẫn đến 80% nhập viện dotăng tỉ lệ bệnh RSV Hai trẻ sơ sinh đã chết và mười tám phát triển viêm tiểuphế quản hoặc viêm phổi, đặc trưng bởi một lượng lớn bạch cầu đơn nhân vàbạch cầu ưa eosin trong phổi Các cytokine tế bào T hỗ trợ Th2 tăng cao nhưinterleukin-4 (IL-4), IL-13 và IL-15 được phát hiện ở chuột được tiêm FIRSV[11],[12] Từ đó, nhu cầu tìm hiểu về hệ miễn dịch của phổi trẻ sơ sinh vàRSV được tăng cao

Những thí nghiệm trên chuột nhiễm RSV cho thấy, phổi phát triển bắtđầu từ ngày phôi thứ 9 và có thể chia thành 3 giai đoạn, giai đoạn phôi, giaiđoạn bào thai và giai đoạn sau sinh Trước khi sinh, phổi phát triển thành giảnang (ngày phôi thứ 12 đến 16), ống tuyến (ngày phôi 16 đến 17) và giai đoạntúi (ngày phôi thứ 18 đến ngày thứ 4 sau sinh) để hình thành cây phế quản vàkhoảng chứa khí Sau sinh, hình thành vách thứ phát hình thành phế nang.Quá trình nang hóa xảy ra từ ngày thứ 4 sau sinh đến ngày 21 sau sinh Tronggiai đoạn này phổi phơi nhiễm với những chất hóa học cụ thể và các cytokine,stress sinh lý và/hoặc kích thích từ môi trường bên ngoài làm ảnh hưởng đến

sự phát triển của hệ thống miễn dịch

Tế bào miễn dịch bắt đầu xâm nhập vào phổi ở giai đoạn giả nang(ngày phôi thứ 12) với phần lớn tế bào đại thực bào có nguồn gốc noãnnguyên thủy CD45+, sau đó bạch cầu đơn nhân gan bào thai vào phổi ở đầugiai đoạn túi cùng (ngày phôi thứ 18) Sau sinh, tế bào biểu mô phổi sản sinhđáng kể GM-CSF (yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt hay Csf-2) GM-CSF

là yếu tố phát triển tạo máu bào thai thúc đẩy phát triển đại thực bào phế nangtrong phổi từ bạch cầu đơn nhân bào thai Đại thực bào phế nang xuất hiệnvào ngày đầu sau sinh ở mô phổi và đạt tối đa ở phổi vào ngày phôi thứ ba nơichúng xâm nhập vào các khoảng phế nang, đồng thời bắt đầu giai đoạn phếnang Vào ngày phôi thứ 14, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và bạch cầu hạtđạt ngưỡng tế bào giống người lớn Dòng trào ngược bạch cầu hạt (tế bàoCD11b+ CD11cint Ly6G/SiglecF chuyển thành bạch cầu trung tính) xuất hiệnngày đầu sau sinh Bạch cầu hạt trung tính trong tuần hoàn xuất hiện tăngnhanh và ổn định dần từ 48 đến 72 giờ Ở chuột sơ sinh, có sự tăng đáng kể sốlượng bạch cầu trung tính trong tuần hoàn từ ngày thứ nhất đến ngày thứ basau sinh đạt ngưỡng người lớn từ ngày thứ 14

Đại thực bào phế nang xuất hiện ngày đầu sau sinh trong mô phổi vàđạt tối đa vào ngày thứ ba sau sinh Vào ngày thứ 14, các bạch cầu đơn nhân,đại thực bào và bạch cầu hạt đạt đến số lượng gần như người lớn

Hình 1.4 Xâm nhập tế bào miễn dịch vào phổi ở giai đoạn sau sinh

Sự nhạy cảm của RSV với sơ sinh

Phơi nhiễm RSV ở trẻ sơ sinh làm tế bào biểu mô đường hô hấp tăngbiểu đạt IL-33 sớm IL-33 được nhận biết ở màng tế bào ILC2 (type 2 innatelymphoid cells, tế bào lympho bẩm sinh type 2) làm tăng sản xuất đại thựcbào phế nang type 2 và tế bào chân nhện (DCs) Tế bào chân nhện di chuyểnkém và hoạt hóa yếu con đường IFN-1 Đại thực bào phế nang là thành phầncủa yếu của con đường IFN-1 ở phổi người lớn khác với phổi sơ sinh Do đó,ILC2 là tế bào chủ yếu ngăn cản phổi theo con đường INF1

Hình 1.5 Miễn dịch của phổi sơ sinh với RSV

1.1.5.2 Miễn dịch mắc phải

Miễn dịch mắc phải là miễn dịch đáp ứng qua trung gian tế bào B (dịchthể) và tế bào T (trung gian tế bào) đặc hiệu kháng nguyên

Phản ứng miễn dịch với RSV ở đường hô hấp trên được điều hòa bởi Ig

A tiết tại chỗ, miễn dịch dịch thể liên quan với IgM, kháng thể IgG Nghiên

cứu lâm sàng và xét nghiệm cho thấy kháng thể trong huyết thanh và IgA tiết

ở niêm mạc góp phần bảo vệ chống nhiễm trùng và tái nhiễm RSV Ở trẻ nhỏ,mức độ kháng thể mẹ truyền cho con có vai trò bảo vệ chống nhiễm trùngđường hô hấp dưới Tuy nhiên, cả kháng thể tiết và huyết thanh ở trẻ nhỏ đềuthấp hơn so với trẻ lớn và giảm dần sau đợt nhiễm trùng cấp, đây là yếu tốgóp phần tái nhiễm RSV Truyền kháng thể đơn dòng đặc hiệu murine củaRSV hoặc globulin miễn dịch RSV nồng độ cao giúp ngăn ngừa nhiễm trùngRSV biến chứng nặng ở trẻ nhỏ có nguy cơ cao Tuy nhiên, kháng thể khángRSV có thể góp phần quá trình bệnh sinh Kháng thể có thể làm tăng nhiễmtrùng RSV ở tế bào đặc hiệu như đại thực bào và tế bào B nhờ có receptor Fc Nhiễm trùng RSV được điều hòa chủ yếu bởi đáp ứng tế bào T Nghiên cứu ởbệnh nhân suy giảm miễn dịch tế bào cho thấy miễn dịch tế bào T có vai tròquan trọng trong nhiễm trùng RSV nặng và có vai trò làm giảm số lượngvirus Nghiên cứu đã chỉ ra rằng protein NS2, N, M, M2, F và SH của RSVđược tấn công bởi tế bào T độc

1.1.6 Nhiễm trùng bệnh viện do RSV

Trẻ đẻ cực non (ELBW) nằm viện lâu ngày có nguy cơ cao nhiễm trùngbệnh viện Nhiễm trùng bệnh viện được định nghĩa nhiễm trùng sau 48 giờsau sinh và gây bởi các căn nguyên không phải từ mẹ Langley và cộng sự đãchỉ ra tỉ lệ tử vong ở nhiễm trùng bệnh viện cao gấp 10 lần nhiễm trùng mắcphải cộng đồng Nguy cơ nhiễm trùng bệnh viện cao hơn ở các đơn vị sơ sinh

và trung tâm nhi khoa do tình trạng miễn dịch của trẻ suy giảm và mật độ caobệnh nhân và nhân viên y tế

1.2 Đặc điểm lâm sàng

Đặc điểm lâm sàng khác nhau phụ thuộc vào tuổi, bệnh kèm theo, yếu

tố phơi nhiễm môi trường và tiền sử nhiễm trùng trước đó Điển hình, nhiễmtrùng RSV có triệu chứng viêm đường hô hấp trên (xung huyết, chảy mũi, hắt

hơi) Vài ngày sau đó, tình trạng lâm sàng liên quan với đường hô hấp dướiđặc trưng bởi ho và tăng công thở do sử dụng cơ hô hấp phụ để thắng sức cảnđường thở Nhiều đặc điểm lâm sàng tắc nghẽn đường hô háp do đáp ứngmiễn dịch chống lại virus hơn là do virus nhân lên và tác dụng gây độc tế bàotrực tiếp Khò khè và những dấu hiệu viêm tiểu phế quản khác có thể giảmhoặc mất ở trẻ suy giảm miễn dịch và có thể thay thế bởi thâm nhiễm nhu môphổi có thể dẫn đến hội chứng suy hô hấp cấp Sờ thấy rung thanh do rungđường dẫn truyền do luồng khí vào đường thở hỗn loạn và kéo dài thời gianthở ra, khò khè lan tỏa, và rale ẩm Độ bão hòa oxy và khí máu động mạch có

hạ oxy máu vừa đến nặng do thông khí kém và tắc đờm (mất cân bằng thôngkhí tưới máu) Ứ CO2 và toan hô hấp gây mỏi cơ hô hấp và suy hô hấp cầnthở máy hỗ trợ

Trẻ nhỏ thường biểu hiện nặng hơn và có thể li bì, sốt, bú kém và viêmtai giữa Ngừng thở là biến chứng phổ biến của RSV ở trẻ nhỏ và tỉ lệ cao ở20% trẻ dưới 6 tháng cần nhập viện Tỉ lệ ngừng thở cao nhất ở trẻ đẻ non vàdưới 1 tháng tuổi, có thể do trung tâm kiểm soát hô hấp chưa trưởng thành

Biểu hiện nhiễm RSV ở trẻ nhỏ:

Nhiễm RSV có thể gây nhiễm trùng đường hô hấp dưới như viêm phổi(VP), viêm tiểu phế quản (VTPQ), viêm thanh khí phế quản hoặc gây nhiễmkhuẩn hô hấp trên và hay viêm tai giữa, hiếm khi gặp nhiễm khuẩn không cótriệu chứng VP hoặc VTPQ chiếm tỷ lệ tới 30-71% ,

Sơ nhiễm RSV thường có tổn thương đường hô hấp dưới, đặc biệt làtrong những tháng đầu đời Biểu hiện thường gặp nhất là VTPQ, sau đó là VP

và viêm khí phế quản VTKPQ là dạng ít gặp hơn cả, thường gặp trong 2-10%trường hợp

Theo Phạm Thị Minh Hồng, ở trẻ dưới 2 tuổi, RSV là nguyên nhânthường gặp nhất gây VTPQ (44,7%), viêm phổi thùy (38,1%), viêm thanhquản (36,7%), viêm mũi họng (36,3%), viêm phế quản và viêm phế quản -phổi (33%)

Hiếm khi trẻ không có triệu chứng ở lần nhiễm RSV đầu tiên Nguy cơtổn thương đường hô hấp dưới thường cao trong lần nhiễm đầu VP, VTPQước tính xảy ra trong 30-71% trường hợp tùy theo tuổi và quần thể Trong sốcác trẻ dưới 6 tháng tuổi, trẻ có sẵn bệnh tim phổi và trẻ có tiếp xúc gần gũivới trẻ nhỏ khác (như trẻ ở cơ sở chăm sóc ban ngày) có nguy cơ xuất hiệnbệnh lý đường hô hấp dưới cao hơn Ngoài ra, độ nặng của bệnh ở trẻ lứa tuổitiền học đường là đáng kể, với 2/3 trẻ có biểu hiện khò khè và 3/4 trẻ có biểuhiện thở gắng sức.

Nhiễm RSV thường khởi phát bằng triệu chứng bệnh đường hô hấp trênvới chảy mũi và ho Khàn tiếng và viêm thanh quản là biểu hiện không thườnggặp Sốt nhẹ, kéo dài 2-4 ngày thường xảy ra ở hầu hết trẻ nhỏ trong giai đoạnsớm của bệnh

Mức độ và thời gian sốt không liên quan với mức độ nặng của bệnh vàthường không có khi đã có tổn thương đường hô hấp dưới và khi nhập viện.Cùng với tiến triển tổn thương đường hô hấp dưới, ho có thể trở nên nổi bật

và có đờm, kèm theo thở nhanh, khó thở, co kéo cơ liên sườn Trong VTPQ,

có thể có cả tắc nghẽn thì hít vào lẫn thì thở ra

X- quang chủ yếu biểu hiện của nhiễm virus là thâm nhiễm kẽ , , Tuynhiên, khoảng 20-35% trẻ nhiễm RSV có hình ảnh thâm nhiễm nhu mô và dễnhầm với VP do vi khuẩn Hiếm khi có tràn dịch màng phổi

Nhiễm RSV ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ

Các yếu tố nguy cơ nhiễm RSV nặng thường gặp nhất là: trẻ trai, điềukiện sống chật chội, mức kinh tế xã hội thấp, tiếp xúc với trẻ nhỏ khác ở nhàhay nơi chăm sóc ban ngày, tiếp xúc với khói thuốc lá, không bú sữa mẹ

Hai yếu tố nguy cơ độc lập quan trọng nhất của nhập viện khi nhiễmRSV là sinh non và tuổi nhỏ, đặc biệt là trong 3 tháng đầu sau sinh

Riêng trong VTPQ, VP do RSV, hai nhóm yếu tố nguy cơ quan trọngnhất là:

Lứa tuổi nhỏ hơn 3 tháng tuổi

Có bệnh nền phối hợp: bệnh phổi mạn tính, bệnh tim bẩm sinh, dị tậtđường hô hấp bẩm sinh, suy giảm miễn dịch (bẩm sinh, mắc phải), suy dinhdưỡng nặng, bệnh lý thần kinh- cơ, bất thường nhiễm sắc thể (hội chứngDown) , , ,

1.2.2.3 Biến chứng

Ngừng thở: là một biến chứng quan trọng ở trẻ nhỏ khi bị nhiễm RSV.Đến 20% trẻ nhỏ nhiễm RSV nhập viện với cơn ngừng thở Ngừng thởthường nhất xảy ra ở trẻ sinh non, trẻ dưới 2 tháng tuổi hay trẻ có tuổi thai điềuchỉnh dưới 44 tuần Trên lâm sàng, ngừng thở trong nhiễm RSV không phải làngừng thở do tắc nghẽn Tiên lượng của ngừng thở thường tốt, không xuất hiệntrở lại trong các giai đoạn sau, kể cả trong lần nhiễm RSV sau ,

Xẹp phổi: là biến chứng có thể gặp đặc biệt là ở trẻ nhỏ dưới 3 thángtuổi và có liên quan với mức độ nặng của bệnh

1.3 Chẩn đoán nhiễm RSV

Đánh giá lâm sàng rất quan trọng để chẩn đoán nhiễm RSV theo Hiệphội nhi khoa Hoa Kỳ Xét nghiệm góp phần chẩn đoán nhưng không làm thayđổi phương pháp điều trị Xét nghiệm dịch rửa mũi hầu hoặc dịch tiết khíquản có giá trị chẩn đoán tốt hơn dịch mũi Miễn dịch gắn enzyme (EIA) làphương pháp chẩn đoán nhanh phổ biến nhất (Abbott TestPack RSV) vìnhanh (khoảng 30 phút), giá thành rẻ EIA có độ đặc hiệu 90-95% đối vớiRSV nhiễm ở cộng đồng, độ nhạy 50-90% Do đó, kết quả âm tính không loạitrừ được nhiễm RSV Miễn dịch huỳnh quang trực tiếp và gián tiếp đòi hỏi

nhân viên y tế giàu kinh nghiệm và tốn nhiều thời gian hơn (vài giờ) Ngoài

ra, xét nghiệm cấy RSV giá thành cao và đòi hỏi nhiều kĩ thuật khác nhau cóthể được sử dụng, thời gian cấy từ 4 ngày đến 2 tuần

X quang phổi có thể thấy hình ảnh ứ khí, dày thành phế quản hoặc xẹpphổi

Chẩn đoán RSV khi có kết quả xét nghiệm virus dương tính RSV hiếmkhi phân lập được ở bệnh nhân không có triệu chứng hô hấp (<1%)

Xét nghiệm chẩn đoán RSV

Các phương pháp phát hiện virus

Trước năm 1980, phát hiện RSV dựa vào cấy virus, huyết thanh chẩnđoán Gần đây, trong chẩn đoán người ta sử dụng các xét nghiệm nhạy cảmhơn như miễn dịch huỳnh quang, ELISA và đặc biệt là PCR

- Huyết thanh chẩn đoán

Đây là phương pháp chẩn đoán cổ điển bằng cách so sánh lượng KTkháng RSV trong 2 mẫu bệnh phẩm lấy cách nhau 10-15 ngày Huyết thanhchẩn đoán thường dựa trên thử nghiệm miễn dịch men và thử nghiệm trunghòa Huyết thanh chẩn đoán cần phải mất nhiều thời gian để có kếtquả.Phương pháp này ít hữu dụng trên lâm sàng và có hạn chế là khó giảithích được kết quả khi có sự hiện diện của KT mẹ truyền sang Ngoài ra, trẻ

nhỏ, người lớn tuổi, bệnh nhân suy giảm miễn dịch có thể không tạo đủ nồng

độ KT cần thiết để có thể phát hiện được

Do vậy, huyết thanh chẩn đoán dùng để nghiên cứu dịch tễ hơn là chomục tiêu điều trị và hiện nay không được khuyến cáo áp dụng rộng rãi

- Miễn dịch huỳnh quang

Xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang trực tiếp hay gián tiếp đều nhạycảm (93-98%) và đặc hiệu (92-97%) nhưng vẫn cần nhiều giờ để thực hiện vàcần kỹ thuật viên xét nghiệm có kinh nghiệm

Xét nghiệm này cũng có thể cho kết quả dương tính giả hay âm tính giả

- ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay)

Thuận lợi của phương pháp này là không cần tế bào hô hấp nguyên vẹnnhưng ít dùng thường quy như miễn dịch huỳnh quang

Thử nghiệm có lợi là thực hiện nhanh chóng, dễ dàng và tương đối khôngđắt Điểm bất lợi của nó là độ nhạy cảm và độ đặc hiệu thay đổi nhiều: độ đặchiệu từ 75-100%, độ nhạy cảm thường từ 60-70% và thay đổi từ 50-90%

ELISA còn có khuyết điểm là không đánh giá được chất lượng mẫubệnh phẩm do không đếm được số lượng tế bào (trên nguyên tắc nếu mẫubệnh phẩm không có tế bào thì cũng không có virút) ELISA cũng thường chokết quả không xác định, trong trường hợp này cần xét nghiệm lại lần 2

- PCR (Polymerase chain reaction)

PCR được sử dụng rất thuận tiện và phổ biến trong virút học để xácđịnh acid nucleic (DNA, RNA) trong chẩn đoán và xác định hàm lượngvirus.Phương pháp này có độ nhạy cảm cao hơn miễn dịch huỳnh quang vàcấy virus

Nguyên tắc của PCR: thử nghiệm nhân bản một đoạn DNA trong ốngnghiệm dựa vào các chu kỳ nhiệt

Tùy vào cách thiết kế để đạt được độ nhạy và độ đặc hiệu mà người ta

có thể sử dụng một trong nhiều loại PCR khác nhau để áp dụng trong chẩnđoán phát hiện các tác nhân gây nhiễm trùng: PCR đơn mồi (monoplex PCR),PCR đa mồi (multiplex PCR), PCR tổ (nested PCR), PCR phiên mã ngược(RT-PCR: reverse transcription PCR) (khi acid nucleic đích cần phát hiện làRNA), real-time PCR.

vì vậy được gọi là real- time)

Có khi kết quả real-time RT-PCR là bán định lượng, cho biết tải lượngvirus tương đối, biểu thị bằng giá trị chu kỳ ngưỡng (threshold cycle value)hoặc điểm chu kỳ phản ứng Cp (crossing point)

Kỹ thuật này có độ nhạy cảm là 100%, độ đặc hiệu 90%, giá trị tiênđoán dương 92%, giá trị tiên đoán âm 100% Trong nhiều thập kỉ nay, xétnghiệm phân tử vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán vì độ nhạy và

độ đặc hiệu phát hiện virus

Người ta thường kết hợp real-time PCR với RT-PCR (gọi là RT time PCR: RTrtPCR) để định lượng RNA có số lượng ít

Real Xét nghiệm test nhanh (rapid antigen detection tests: RADTs):

Phương pháp này dựa trên nguyên lý miễn dịch sắc kí Phương phápnày có độ đặc hiệu 80% và độ nhạy 97% Ở Bệnh viện Nhi Trung Ương, loạitest nhanh rsv được sử dụng thuộc hãng SD Bioline Hàn Quốc (độ nhạy, độđặc hiệu 92,3%)

Tất cả trẻ nghi ngờ nhiễm RSV được làm xét nghiệm test nhanh hoặc PCRTriệu chứng viêm long đường hô hấp trên: ho, khò khè, chảy mũi, sốt.Triệu chứng tại phổi: phổi có rale ẩm, giảm thông khí

Dấu hiệu suy hô hấp: thở nhanh > 60 lần/phút, thở rên, ngừng thở >20giây hoặc cơn ngừng thở < 20 giây kèm nhịp tim <100 lần/phút, rút lõm lồngngực, phập phồng cánh mũi, nhịp tim nhanh

Triệu chứng toàn thân: li bì, bú kém, tím tái

Mức độ nặng trên lâm sàng của nhiễm RSV theo phân loại củaMcIntosh (1993) và được Simon (2006), Wilkesmann (2006) bổ sung ,:

- Độ 1: Thở máy do nhiễm RSV

- Độ 2: Thở oxy, thở CPAP, không thở máy

- Độ 3: Chỉ điều trị nâng đỡ, không thở oxy

- Độ 4: Thở máy không do RSV ở bệnh nhân nhiễm RSV

1.4 Điều trị

1.4.1 Điều trị hỗ trợ

Điều trị hỗ trợ là điều trị chủ yếu trong viêm tiểu phế quản do RSV.Hầu hết các trẻ điều trị tại nhà, những trẻ mệt, mất nước, bú kém, ngừng thở,suy hô hấp cần thở oxy cần được nhập viên Điều trị hỗ trợ (đường uống hoặctĩnh mạch), làm sạch mũi hầu, nhỏ nước muối sinh lý, hút mũi bằng bónghoặc hút bằng máy ở bệnh viêm và đảm bảo dinh dưỡng Cần đảm bảo độ bãohòa oxy > 90% và bệnh nhân ngừng thở hoặc suy hô hấp cần được thở máy

Trẻ ngừng thở do RSV, kích thích bằng tay hoặc điều trị hỗ trợ CPAP

áp lực 5-6 cm H2O an toàn và hiệu quả CPAP cung cấp áp lực dương giúpgiảm nguy cơ tắc nghẽn thanh quản, khí quản CPAP tăng dung tích cặn chứcnăng giúp cải thiện tình trạng oxy

1.4.2 Khí dung

Điều trị RSV bằng thuốc giãn phế quản dạng hít như albuterol vàepinephrine còn gây tranh cãi Nghiên cứu thử nghiêm lâm sàng lớn, đa trung

tâm không ủng hộ sử dụng giãn phế quản ở trẻ nhỏ nhiễm RSV

Epinephrine tác động lên hệ thống hô hấp nhờ co mạch gây giảm xunghuyết, điều hòa dòng máu, giãn cơ trơn phế quản, ức chế trung gian hóa học

và giảm phù nền và bài tiết chất nhầy ở đường hô hấp trên nhờ tác dụngkháng histamine Theo Cochrane review 2013, nghiên cứu về 11 thửnghiệm lâm sàng và hơn 1000 trẻ viêm tiểu phế quản nhẹ đến vừa chothấy khí dung muối ưu trương 3% cải thiện thời gian nằm viên so sớinước muối sinh lý (khác biệt trung bình 1.15 ngày, độ tin cậy 95% 1.49 so

với 0.82, p < 00001), điểm lâm sàng thấp hơn đáng kể (ngày 1, p = 0.004,

ngày 2, p = 0.001, ngày 3, p < 0.00001)

Dung dịch nước muối ưu trương đã được chỉ ra làm tăng độ thanh thảiniêm mạc có lông mao ở những bệnh nhân thông thường, bệnh nhân hen, dãnphế quản, xơ nang phổi và bệnh mũi xoang (Kellett 2005) Những lợi íchtương tự cũng được mong đợi ở những trẻ nhỏ bị VTPQ cấp dựa trên những

(p= 0,03).

1.4.4 Liệu pháp surfactant

Ở trẻ đẻ non, nguy cơ tử vong do RSV tương đối cao, RSV gắn vớiToll-like receptors ở tế bào biểu mô đường hô hấp trên và dưới gây đáp ứngviêm nhanh góp phần tổn thương đường thở và giảm sản xuất surfactant.Đồng thời, rối loạn tế bào biểu mô, cytokine viêm, và tổn thương hàng ràobiểu mô gây phù nền phế nang góp phần ảnh hưởng đến surfactant và suy hôhấp ở trẻ viêm tiểu phế quản Hai protein ưa nước SP-A và SP-D có vùng gắnlectin nhận biết đường trên bề mặt vi khuẩn và virus Trẻ đẻ non giảm nồng

độ SP-A Ba thử nghiệm lâm sàng ở 79 bệnh nhân sử dụng surfactant ngoạisinh cho thấy cải thiện sinh lý hô hấp sau điều trị, hai thử nghiệm lâm sàngcho thấy giảm thời gian thở máy, thời gian nằm viện

1.4.5 Ribavirin

Ribavirin (Rivazole) là thuốc được FDA khuyến cáo trong điều trịRSV Thuốc này có vai trò ức chế sự nhân lên của DNA và RNA của virus.Trên thực tế thuốc này không được sử dụng vì nhiều yếu tố Nghiên cứu sửdụng giả dược không chỉ ra được giảm thời gian nằm viện, tỉ lệ thở máy ở đơn

vị hồi sức tích cực hay tỉ lệ tử vong Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy

sử dụng ribavirin giảm tỉ lệ tử vong Hiệp hội nhi khoa Mỹ (AAP) khuyến cáo

sử dụng ribavirin dựa trên tình trạng lâm sàng, yếu tố nguy cơ và mức độnặng và nguy cơ bệnh nặng

1.4.6 Các biện pháp khác

RSV-IGIV, RSV immunoglobulin được dùng để điều trị RSV nhưngchưa thấy hiệu quả Palivizumab là kháng thể đơn dòng hiệu quả và an toàn

để điều trị RSV ở trẻ khỏe mạnh nhưng chưa thấy hiệu quả lâm sàng rõ rệt do

cỡ mẫu nhỏ Khí NO hít được dùng ở 12 trẻ viêm tiểu phế quản do RSVnhưng chưa thấy hiệu quả Tuần hoàn ngoài cơ thể (ECMO) có thể được sử

1.5 Các nghiên cứu trong và ngoài nước

1.5.1 Các nghiên cứu trong nước

Hiện nay các nghiên cứu về nhiễm RSV ở trẻ em tại Việt Nam còn hạnchế, chủ yếu ở trẻ trên 2 tháng tuổi, các nghiên cứu về đặc điểm dịch tễ họclâm sàng của trẻ sơ sinh viêm phổi có nhiễm RSV, kết quả điều trị bằng khídung nước muối ưu trương còn tương đối ít

Tác giả Trần Đình Nguyên và các cộng sự khi nghiên cứu 1082 bệnhnhi nhập viện Nhi đồng II từ năm 2010 đến 2011 vì ho hoặc khó thở đã ghinhận 23,8% bệnh nhi nhiễm RSVtrong đó nhiễm RSV type A (91,4%) vàRSV type B (5,1%) Tỷ lệ nhiễm RSV ở nhóm trẻ nam là 63%, theo nhómtuổi là < 12 tháng (69,3%) và > 12 tháng (20,7%) Tỷ lệ xuất hiện triệu chứnglâm sàng ở nhóm trẻ nhiễm RSV là sốt 72,8%, ho 93,8%, thở nhanh 41,6%,rút lõm lồng ngực 68,5%, khò khè 59,9% Viêm phổi chiếm tỷ lệ 36,2% đồngthời tác giả ghi nhận có mối liên quan giữa nhiễm RSV, nhiễm RSV theophân type và độ nặng trẻ em nhập viện

Tác giả Trần Kiêm Hảo và các cộng sự khi nghiên cứu 80 bệnh nhidưới 5 tuổi tại Bệnh viện Trung ương Huế từ tháng 4/ 2014 đến tháng 4/2015ghi nhận tỷ lệ viêm phổi nhiễm RSV là 37,5%, tỷ lệ xuất hiện các triệu chứnglâm sàng ở nhóm trẻ nhiễm RSV là sốt 90%, ho 100%, chảy mũi 56,67%, khòkhè 30% Tỷ lệ xuất hiện các triệu chứng thực thể ở nhóm có nhiễm RSV làrút lõm lồng ngực 66,67%, ran ở phổi 90%, thở nhanh 100%, thở rên 6,67%,phập phồng cánh mũi 26,67% Biến đổi X- quang ngực ở nhóm có nhiễmRSV là thâm nhiễm kẽ 53,33%, thâm nhiễm phế nang 46,67%

Trong nghiên cứu mô tả 90 bệnh nhi nhập viện vì viêm tiểu phế quảncấp của tác giả Võ Công Binh được tiến hành từ tháng 4 năm 2010 đến tháng

4 năm 2011 tại Trung tâm Nhi - Bệnh viện Trung ương Huế Tác giả đã ghi

nhận, RSV được xác định trong 23,33% (21/90) trường hợp Trong nhóm trẻnhiễm RSV, lứa tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất là dưới 12 tháng (71,43%); trẻ nữchiếm ưu thế so trẻ nam (57,14% so với 42,86%).

Tại Việt Nam các nghiên cứu nhiễm RSV ở trẻ sơ sinh còn rất hạn chế

1.5.2 Các nghiên cứu ngoài nước

Tác giả Cho HJ và cộng sự khi nghiên cứu 108 trẻ sơ sinh nhập việnGachon University Gil tại Hàn Quốc từ tháng 1/2009 đến tháng 5/2010 donhiễm trùng đường hô hấp dưới đã ghi nhận có 46 trẻ sơ sinh nhiễm RSVchiếm 42,6% Các nguyên nhân khác gồm rhinovirus (18.5%), parainfluenzavirus 3 (7,5%), and human metapneumovirus (3,7%) Tỷ lệ mắc bệnh theogiới là nam 69,6%, nữ 30,4% Tỷ lệ xuất hiện các triệu chứng lâm sàng trongnhóm có nhiễm RSV là ho 93,5%, sốt 15,2%, khó thở 34,8%, cơn ngừng thở6,5%, tình trạng hỗ trợ oxy 45,7%

Tác giả Lu L và cộng sự khi nghiên cứu 1803 trẻ sơ sinh nhập viện từnăm 2010 đến năm 2014 tại Suzhou- Trung Quốc đã ghi nhận, tỷ lệ nhiễmRSV ở trẻ sơ sinh là 20,74%, dịch RSV xảy ra cao nhất vào mùa đông - xuân

Tỷ lệ mắc bệnh của trẻ nam 59,6%, trẻ nữ 40,4% Tỷ lệ xuất hiện các triệuchứng lâm sàng là ho 99,7%, sốt 21,8%, khò khè 9,9%, thở nhanh 50,6%, khóthở 19,8%, tím 5,2%, thở oxy 17,2%

Nghiên cứu của Savic N và cộng sự, nghiên cứu đặc điểm lâm sàngnhiễm RSV ở trẻ dưới 12 tháng từ tháng 11/2008 đến tháng 3/2009 ghi nhận

91 trẻ nhiễm RSV, trong đó có 21 (23%) trẻ dưới 30 ngày, 37 (40,7%) trẻ

31-60 ngày và 33 (36,3%) trẻ trên 31-60 ngày Tỷ lệ mắc bệnh của nam là 51,6%, nữ48,4% Tỷ lệ xuất hiện các triệu chứng lâm sàng như sốt (30,8%), thở oxy44,0%

Nghiên cứu của tác giả Suzuki A và cộng sự (2012), khi nghiên cứu vềviêm phổi nhập viện ở Philiphines đã có 819 bệnh nhi đưa vào nghiên cứu.Trong số 819 mẫu đường hô hấp, 501 mẫu (61,2%) dương tính với ít nhất mộtvirus bao gồm 423 trường hợp (51,6%), 72 trường hợp (8,8%) và 6 trường hợp(0,7%) người dương tính với một, hai loại virus và ba loại virus Các virusđường hô hấp phổ biến nhất được phát hiện là HRV 30,5% (250/819), RSV24,1% (198/819) trong đó nhiễm RSV type A (97%) và RSV type B (3%), cúm

A 2,2% (18/819) Tỷ lệ viêm phổi nặng chiếm 50,1%, viêm phổi rất nặngchiếm 44,4%, viêm phổi trên đối tượng trẻ sơ sinh chiếm 5,5%

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm nghiên cứu

Khoa hồi sức cấp cứu Sơ sinh- Bệnh viện Nhi Trung Ương

2.2 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 5/2017 đến tháng 4/2018

2.3 Đối tượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

Trẻ sơ sinh ≤ 28 ngày tuổi

Có biểu hiện lâm sàng nhiễm RSV: nhiễm trùng đường hô hấp trên và dướiTest nhanh RSV dương tính lúc nhập viện hoặc trong quá trình điều trị.Trẻ vào viện có biểu hiện viêm phổi (RSV mắc phải cộng đồng) hoặc điềutrị một bệnh khác có biểu hiện nhiễm trùng hô hấp (nhiễm RSV bệnh viện) hoặctrẻ được chuyển từ tuyến dưới (RSV mắc phải cộng đồng hoặc bệnh viện)

Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm phổi (nhiễm trùng đường hô hấp dưới):

- Lâm sàng: bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi theo tiêu chuẩn củaWHO năm 2013 cho trẻ sơ sinh Trẻ ho hoặc khó thở, kèm theo ít nhất mộttrong các dấu hiệu:

 Thở nhanh: ≥ 60 lần/phút

 Rút lõm lồng ngực

 Nghe phổi: ran ẩm nhỏ hạt, có thể có ran rít, ran ngáy hoặc rì ràophế nang giảm

- Xquang: hình ảnh nốt mờ nhỏ, rải rác, tập trung nhiều vùng rốn phổi

và cạnh tim, có thể tập trung ở một thùy hoặc phân thùy phổi

Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm RSV đường hô hấp trên: sốt, ho, chảy mũi, viêm

thanh khí phế quản

Tiêu chuẩn nhiễm RSV: test nhanh RSV dương tính.

Tiêu chuẩn loại trừ:

Bệnh nhân nhiễm virus khác đồng thời (influenza type A/B, adenovirus,rhinovirus…)

Bệnh nhân đa dị tật

Bệnh nhân bỏ điều trị hoặc ngừng tham gia nghiên cứu

Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn

2.4 Phương pháp nghiên cứu

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu

Mục tiêu 1: Phương pháp nghiên cứu tiến cứu và hồi cứu mô tả quabệnh án

Mục tiêu 2: Phương pháp tiến cứu và hồi cứu mô tả qua hồ sơ bệnh án

So sánh hai nhóm nhiễm RSV đơn thuần và nhóm có bội nhiễm vi khuẩn

2.4.2 Cỡ mẫu

Thuận tiện, tất cả bệnh nhân nhiễm RSV trong thời gian nghiên cứu

2.4.3 Sơ đồ nghiên cứu

Mục tiêu 1:

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Tất cả bệnh nhân nhập viện

Không có dấu hiệu lâm

sàng

Theo dõi , nếu códấu hiệu lâm sàngxuất hiện sau 48giờ → làm xétnghiệm RSV

Dương tính Âm tính

Nhiễmkhuẩn bệnhviện RSV

Mô tả lâm

sàng, kết

quả điều trị

Mô tả lâmsàng, kếtquả điều trị

2.4.4 Các chỉ số và biến số nghiên cứu

2.4.4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

+ Nhóm tuổi thai ≥ 37 tuần

+ Nhóm tuổi thai từ 32 đến 36 tuần

Các yếu tố liênquan

+ Sốt:Khi thân nhiệt cơ thể vượt quá giới hạn bình thường, nhiệt độ ởnách ≥ 37,50C [65].

+ Ngừng thở: cơn ngừng thở dài > 15 giây hoặc cơn ngừng thở có gâytím [67]

+ Bú kém, bỏ bú: khi cữ bú giảm 50% bình thường hoặc bỏ bú

+ Khí dung thuốc giãn phế quản

+ Khí dung muối ưu trương 3%

+ Khí dung nước muối sinh lý 0,9%

+ Khí dung corticoid

+ Không khí dung

- Liệu pháp surfactant: Tỉ lệ bệnh nhân được sử dụng surfactant

- Kháng sinh: Số bệnh nhân được sử dụng kháng sinh

- Sử dụng kháng sinh hợp lý: Sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân khi nghingờ hoặc có bằng chứng nhiễm trùng trên lâm sàng và xét nghiệm vàbệnh nhân có suy hô hấp.

- Nhiễm trùng bệnh viện RSV: số bệnh nhân nằm viện trên 48h nhiễm RSV

Số ngày nhiễm trùng bệnh viện RSV: thời gian nằm viện cho đến khi

có biểu hiện nhiễm RSV

Thời gian thở oxy

Thời gian cai máy thở

2.4.4.2 Kết quả điều trị

- Thời gian nằm viện

- Khỏi, đỡ: Bệnh nhân đáp ứng điều trị và ra viện

- Tử vong, xin về: Bệnh nhân tử vong tại bệnh viện hoặc xuất viện trongtình trạng nặng do yêu cầu của gia đình ngừng điều trị

- Chuyển viện: Bệnh nhân điều trị ổn định được chuyển về tuyến dưới

2.4.4.3 Một số yếu tố liên quan với bội nhiễm vi khuẩn và kết quả điều trị

- Bội nhiễm vi khuẩn: Trẻ viêm phổi do RSV nhiễm thêm một hoặcnhiều vi khuẩn khác làm nặng tình trạng bệnh (loại trừ vi khuẩn cư trúđường hô hấp không gây bệnh)

- Đồng nhiễm: Hai vi khuẩn hoặc khác nhau cùng gây ra một tình trạngbệnh tương tự nhau khó phân biệt trên lâm sàng

Bội nhiễm vi khuẩn:

- Mô tả và phân tích số liệu theo mục tiêu đề tài:

+ Biến số rời: Tính tỉ lệ phần trăm