NGHIÊN cứu một số đặc điểm DỊCH tễ học lâm SÀNG của TĂNG áp lực ĐỘNG MẠCH PHỔI TRÊN TRẺ LOẠN sản PHẾ QUẢN PHỔI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘIccc HOÀNG THỊ THU HẰNG NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG CỦA TĂNG ÁP LỰC ĐỘNG MẠCH PHỔI TRÊN TRẺ LOẠN SẢN PHẾ QUẢN PHỔI LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ccc

HOÀNG THỊ THU HẰNG

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM

DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG CỦA TĂNG ÁP LỰC

ĐỘNG MẠCH PHỔI TRÊN TRẺ LOẠN SẢN PHẾ QUẢN PHỔI

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018

HOÀNG THỊ THU HẰNG

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM

DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG CỦA TĂNG ÁP LỰC

ĐỘNG MẠCH PHỔI TRÊN TRẺ LOẠN SẢN PHẾ QUẢN PHỔI

Chuyên ngành : Nhi khoa

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS TS Đào Minh Tuấn

2 TS Phạm Thu Hiền

HÀ NỘI - 2018

Để hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được sự dạy bảo tận tình củacác thầy cô, sự giúp đỡ của các bạn đồng nghiệp, sự động viên to lớn của giađình và những người thân.

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới Phó Giáo sư, Tiến

sỹ Đào Minh Tuấn - Trưởng khoa hô hấp, Phó viện trưởng Viện nghiên cứusức khỏe trẻ em Bệnh viện Nhi Trung Ương, Tiến sỹ Phạm Thu Hiền- Trưởngphòng Tổ chức cán bộ Bệnh viện Nhi Trung Ương, những người thầy kínhyêu đã tận tình ủng hộ, động viên, giúp đỡ và hướng dẫn tôi trong suốt quátrình học tập nghiên cứu để hoàn thành bản luận văn này

Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới:

- Các Giáo sư, Phó Giáo sư, Tiến sỹ, thành viên Hội đồng thông qua đềcương và chấm luận văn

- Đảng ủy, Ban giám hiệu và Phòng Đào tạo Sau Đại học Trường Đạihọc Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình họctập và hoàn thành luận văn này

- Bộ môn Nhi trường Đại học Y Hà Nội, các thầy giáo, cô giáo đã tậntình dìu dắt tôi cùng các bạn trong suốt hai năm học vừa qua

- Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp, các phòng banBệnh viện Nhi Trung ương và toàn thể các bác sỹ, điều dưỡng tại Khoa Hôhấp, Khoa Sơ sinh, Khoa Hồi sức cấp cứu đã giúp đỡ và động viên tôi trongsuốt quá trình học tập và nghiên cứu

Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bố mẹ và các

anh chị em cũng như bạn bè tôi đã chia sẻ, hết lòng giúp đỡ động viên và tạomọi điều kiện cho tôi hoàn thành luận văn này

Hoàng Thị Thu Hằng

Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu riêng của tôi.

Tôi xin đảm bảo tính khách quan chính xác của các số liệu và kết quảtrong luận văn này

Những kết quả nghiên cứu này chưa được công bố trong bất kỳ một côngtrình nghiên cứu nào khác

Hà Nội, ngày tháng năm 2018

Tác giả luận văn

Hoàng Thị Thu Hằng

E coli Escherichia coli

ELBW Extremely low birth weight (Cân nặng khi sinh cực thấp)FiO2 Nồng độ oxy trong khí thở vào

K pneumonia Klebsislla pneuminiae

LBW Low birth weight (Cân nặng khi sinh thấp)

NICHD National Institute of Child Health and Human Development

(Viện quốc gia về sức khỏe trẻ em và phát triển con người)

P aeruginosa Pseudomonas aeruginosa- Trực khuẩn mủ xanh

P aeruginosa Pseudomonas aeruginosa - Trực khuẩn mủ xanh

PAH Pulmonary arterial hypertension - Tăng áp động mạch phổiRLLN Rút lõm lồng ngực

S aureus Staphylococcus aureus- Tụ cầu vàng

SDD Suy dinh dưỡng

SHH Suy hô hấp

WHO Tổ chức y tế thế giới

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Loạn sản phế quản phổi (LSPQP) 3

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu 3

1.1.2 Dịch tễ học bệnh LSPQP 4

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh 5

1.1.4 Phân loại mức độ LSPQP 6

1.1.5 Triệu chứng lâm sàng 6

1.1.6 Triệu chứng cận lâm sàng 7

1.1.7 Điều trị 9

1.2 Tăng áp động mạch phổi (TAĐMP) 13

1.2.1 Định nghĩa 13

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh chung của TAĐMP 14

1.2.3 Phân loại tăng áp động mạch phổi 16

1.2.4 Triệu chứng lâm sàng 18

1.2.5 Triệu chứng cận lâm sàng 19

1.2.6 Điều trị tăng áp động mạch phổi 22

1.3 Mối liên quan giữa TAĐMP và LSPQP 25

1.3.1 Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong của TAĐMP trên trẻ LSPQP 25

1.3.2 Cơ chế bệnh học TAĐMP trên trẻ LSPQP 26

1.3.3 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ dẫn đến TAĐMP trên trẻ LSPQP 28

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1 Đối tượng nghiên cứu 32

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 32

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 32

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 33

2.2 Phương pháp nghiên cứu 33

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 33

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 33

2.3.2 Một số yếu tố liên quan đến TAĐMP ở trẻ LSPQP 35

2.4 Tiêu chuẩn đánh giá 35

2.4.1 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng 35

2.4.2 Một số yếu tố liên quan đến TAĐMP ở trẻ LSPQP 40

2.5 Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu, phương pháp xử lý số liệu 41

2.5.1 Thu thập số liệu 41

2.5.2 Xử lý số liệu 41

2.6 Đạo đức nghiên cứu 41

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của nhóm TAĐMP trên trẻ LSPQP 42

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi phát hiện bệnh 42

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 43

3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị 43

3.1.4 Phân bố bệnh nhân TAĐMP theo tuổi thai 44

3.1.5 Phân bố bệnh nhân TAĐMP theo cân nặng khi sinh 44

3.1.6 Tình trạng dinh dưỡng của nhóm TAĐMP khi vào viện 45

3.1.7.Tình trạng dinh dưỡng lúc ra viện của nhóm TAĐMP 45

3.1.8 Mức độ LSPQP của nhóm TAĐMP 46

3.1.9 Các mức độ nặng của TAĐMP 46

3.1.10 Đặc điểm lâm sàng của nhóm TAĐMP 47

3.1.11 Xét nghiệm huyết học của nhóm TAĐMP 48

3.1.12 Xét nghiệm sinh hóa máu lúc vào viện của nhóm TAĐMP 48

3.1.13 Kết quả xét nghiệm miễn dịch của nhóm TAĐMP 49

3.1.14 Tỉ lệ phân lập vi khuẩn của nhóm TAĐMP 49

3.1.15 Căn nguyên vi khuẩn gây bệnh ở nhóm TAĐMP 50

3.1.16 Nồng độ ProBNP lúc vào viện và ra viện của nhóm TAĐMP 51

3.1.17 Nồng độ ProBNP lúc vào viện và ra viện theo mức độ TAĐMP 51

3.1.18 Kết quả điều trị theo mức độ nặng TAĐMP 52

3.1.19 Kết quả điều trị chung 52

3.2.2 Liên quan giữa 1 số yếu tố tiền sử bản thân của trẻ với mắc

TAĐMP 55

3.2.3 Một số yếu tố liên quan giữa tình trạng bệnh lý hiện tại với TAĐMP 59

Chương 4: BÀN LUẬN 64

4.1 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 64

4.1.1 Tỷ lệ mắc bệnh 64

4.1.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi phát hiện bệnh 65

4.1.3 Phân bố bệnh nhân theo giới 65

4.1.4 Phân bố theo tuổi thai 66

4.1.5 Tình trạng dinh dưỡng 67

4.1.6 Mức độ LSPQP của nhóm TAĐMP 68

4.1.7 Các mức độ nặng của TAĐMP 69

4.1.8 Đặc điểm lâm sàng của nhóm TAĐMP 69

4.1.9 Tình trạng thiếu máu, nhiễm trùng khi vào viện của nhóm TAĐMP .70 4.1.10 Xét nghiệm sinh hóa của nhóm TAĐMP 71

4.1.11 Kết quả xét nghiệm miễn dịch 71

4.1.12 Tỉ lệ phân lập và căn nguyên vi khuẩn 72

4.1.13 Nồng độ ProBNP lúc vào viện và ra viện 72

4.1.14 Kết quả điều trị 73

4.2 Một số yếu tố liên quan đến TAĐMP ở trẻ LSPQP 75

4.2.1 Tiền sử mang thai của mẹ và tình trạng TAĐMP 75

4.2.2 Liên quan giữa tiền sử của trẻ đến tỷ lệ mắc TAĐMP 79

4.2.3 Mối liên quan giữa tình trạng bệnh lý hiện tại và TAĐMP 83

KẾT LUẬN 86

KIẾN NGHỊ 88 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Các biện pháp điều trị TAĐMP 23

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi phát hiện bệnh 42

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân TAĐMP theo tuổi thai 44

Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân TAĐMP theo cân nặng khi sinh 44

Bảng 3.4 Tình trạng dinh dưỡng của nhóm TAĐMP khi vào viện 45

Bảng 3.5 Tình trạng dinh dưỡng lúc ra viện của nhóm TAĐMP 45

Bảng 3.6 Các mức độ nặng của TAĐMP 46

Bảng 3.7 Đặc điểm lâm sàng của nhóm TAĐMP 47

Bảng 3.8 Xét nghiệm huyết học của nhóm TAĐMP 48

Bảng 3.9 Kết quả sinh hóa của nhóm TAĐMP 48

Bảng 3.10 Kết quả xét nghiệm miễn dịch nhóm TAĐMP 49

Bảng 3.11 Tỉ lệ phân lập vi khuẩn của nhóm TAĐMP 49

Bảng 3.12 Nồng độ ProBNP lúc vào viện và ra viện của nhóm TAĐMP 51

Bảng 3.13 Nồng độ ProBNP lúc vào viện và ra viện theo mức độ TAĐMP.51 Bảng 3.14 Kết quả điều trị theo mức độ nặng TAĐMP 52

Bảng 3.15 Kết quả điều trị chung 52

Bảng 3.16 Liên quan giữa 1 số yếu tố tiền sử của mẹ đến TAĐMP 53

Bảng 3.17 Liên quan giữa tình trạng tăng cân của mẹ lúc mang thai và TAĐMP của trẻ 54

Bảng 3.18 Tuổi mẹ và TAĐMP 54

Bảng 3.19 Liên quan giữa tuổi thai và TAĐMP 55

Bảng 3.20 Liên quan giữa sử dụng sulfactan sau sinh và TAĐMP 56

Bảng 3.21 Liên quan giữa cân nặng lúc sinh và TAĐMP 57

Bảng 3.22 Liên quan giữa mức độ phụ thuộc Oxy sau sinh với TAĐMP 58

Bảng 3.23 Liên quan giữa thời gian thở máy xâm nhập sau sinh và TAĐMP 58

Bảng 3.24 Liên quan giữa cân nặng lúc vào viện và TAĐMP 59

Bảng 3.25 Liên quan giữa tình trạng thiếu máu, nhiễm trùng lúc vào viện và TAĐMP 60

Bảng 3.26 Liên quan giữa tình trạng rối loạn điện giải, giảm Protid, Albumin máu với TAĐMP 61

Bảng 3.27 Liên quan giữa tình trạng suy giảm miễn dịch và TAĐMP 62

Bảng 3.28 Liên quan giữa nồng độ ProBNP vào viện và ra viện với TAĐMP .62 Bảng 3.29 Điểm cut-off một số yếu tố đối với TAĐMP 63

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 43

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị 43

Biểu đồ 3.3 Mức độ LSPQP của nhóm TAĐMP 46

Biểu đồ 3.4 Căn nguyên vi khuẩn gây bệnh ở nhóm TAĐMP 50

Biểu đồ 3.5 Mức độ LSPQP với TAĐMP 56

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hình ảnh X- quang của LSPQP 8

Hình 1.2 Hình ảnh mô bệnh học biến đổi động mạch phổi 16

Hình 1.3 Ước tính áp lực động mạch phổi qua siêu âm 20

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong lĩnh vực nhi khoa, bệnh lý về hô hấp chiếm một tỷ lệ khá lớn, bất

cứ trẻ nào cũng có thể mắc Trẻ đẻ non tỷ lệ mắc bệnh hô hấp, đặc biệt là loạnsản phế quản phổi rất cao do thể trạng non yếu, khả năng thích nghi và chống

đỡ với căn nguyên gây bệnh kém hơn trẻ đủ tháng Tình trạng suy hô hấp sausinh do nhiều nguyên nhân làm trẻ đẻ non phải thở thông khí áp lực dương vàthở oxy kéo dài dẫn đến biểu mô các phế quản nhỏ bị hoại tử và sừng hóa,giảm chất hoạt diện (surfactant), mô kẽ tăng sinh dạng sợi, hậu quả gây xơhóa phổi [1] Năm 1967, nhà khoa học đầu tiên mô tả các triệu chứng và cơchế bệnh sinh dẫn đến loạn sản phế quản phổi ở trẻ đẻ non là Northway [2]

Từ sau đó trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về loạn sản phế quản phổi.Gầnđây nhất, Viện quốc gia về sức khỏe trẻ em và phát triển con người (NationalInstitute of Child Health and Human Development - NICHD) đã có đồngthuận về định nghĩa loạn sản phế quản phổi vào tháng 6 năm 2001 dựa trênmức độ nặng của LSPQP [1-3]

Phần lớn loạn sản phế quản phổi sẽ diễn biến tới tăng áp động mạchphổi như là một biến chứng rất thường gặp Khoảng 25-40% các trẻ đẻ nonloạn sản phế quản phổi sẽ gặp biến chứng này [4], [5], [6].Tăng áp động mạchphổi là một bệnh nặng tiến triển gây nên bởi co mạch và tái cấu trúc mạchmáu phổi đưa đến dầy thất phải, suy thất phải và tử vong Thuốc điều trị đặchiệu tác động thông qua 3cơ chế chính, chủ yếu tác dụng giãn mạch phổi vàtác động một phần lên tái cấu trúc mạch máu (chỉ ức chế tăng sinh tế bào cơtrơn mạch máu, không tác động lên tăng sinh tế bào nội mạc) Bệnh nhân loạnsản phế quản phổi có biến chứng tăng áp phổi thì tỷ lệ nặng và tử vong caohơn so với các trẻ loạn sản phế quản phổi mà chưa có biến chứng Trên thếgiới đã có nhiều nghiên cứu về tăng áp động mạch phổi ở trẻ đẻ non, tuy

nhiên ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về vấn đề này Trong thực tế lâmsàng, có nhiều trẻ đẻ non loạn sản phế quản phổi chưa được làm sàng lọc chẩnđoán tăng áp động mạch phổi sớm Việc bỏ sót hay chậm trễ chẩn đoán vàđiều trị tăng áp động mạch phổi sẽ làm kéo dài thêm tình trạng suy hô hấp,diễn biến lâm sàng nặng dai dẳng cũng như tăng tỷ lệ tử vong ở các bệnhnhân đẻ non loạn sản phế quản phổi Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài

“Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của tăng áp lực động mạch phổi trên trẻ loạn sản phế quản phổi” với 2 mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của tăng áp lực động mạch phổi trên trẻ loạn sản phế quản phổi tại bệnh viện Nhi Trung Ương.

2 Nhận xét một số yếu tố liên quan đến tăng áp lực động mạch phổi trên trẻ loạn sản phế quản phổi.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Loạn sản phế quản phổi (LSPQP)

> Đòi hỏi thở oxy ≥ 28 ngày sau sinh

> Tồn tại kéo dài tổn thương trên phim chụp phổi

> Thở nhanh với rales bất thường hoặc co kéo

Năm 1989 Cục Y tế bà mẹ và trẻ em Hoa Kỳ đưa ra tiêu chuẩn chẩnđoán LSPQP [7]

> Thở máy áp lực dương ít nhất 3 ngày trong 2 tuần đầu tiên sau sinh

> Triệu chứng lâm sàng của bệnh phổi kéo dài trên 28 ngày

> Đòi hỏi phải thở oxy trên 28 ngày để đạt được mức PaO2 trên 50 mmHg

> Phim phổi có đặc điểm tổn thương của LSPQP

Việc sử dụng các tiêu chuẩn trong định nghĩa trên đã đặt ra nhiều câuhỏi Với nhiều tiến bộ trong điều trị, nhiều trẻ vẫn cần thở oxy cho đến 28ngày tuổi mà không cần thở máy trong suốt thời kỳ sơ sinh hoặc không có tổnthương của LSPQP trên phim phổi Như vậy nó đã gợi ý rằng chỉ là sự phụthuộc oxy đơn giản đến 28 ngày tuổi ở những trẻ cân nặng thấp hơn 1500gram hoặc không được sử dụng như một tiêu chuẩn của LSPQP

Hầu hết các đơn vị y tế ở Anh dùng mốc sự phụ thuộc oxy tới 36 tuầntuổi (tính theo kỳ kinh cuối của mẹ) cho định nghĩa, tuy nhiên NICHD của

Hoa Kỳ lại đưa ra tiêu chuẩn gồm trẻ sinh non ≥ 32 tuần tuổi phải thở oxy

> 28 ngày hoặc trẻ < 32 tuần tuổi phải thở oxy tới 36 tuần tuổi hoặc đến khiđược ra viện [3]

1.1.2 Dịch tễ học bệnh LSPQP

Tỷ lệ mắc LSPQP là khác nhau giữa các tổ chức nghiên cứu về bệnh,

nó phản ánh các yếu tố nguy cơ của trẻ sơ sinh, chăm sóc lâm sàng (ví dụ nhưmức bão hòa oxy có thể chấp nhận được) và sự khác biệt trong định nghĩa lâmsàng của LSPQP

LSPQP thường gặp nhất ở trẻ đẻ non từ 22 đến 32 tuần thai, với trọnglượng khi sinh (Birth weight - BW) dưới 1000 gram

Những trẻ có cân nặng khi sinh < 1250 gram chiếm 97% các trườnghợp LSPQP Tỷ lệ mắc LSPQP tăng song song với sự giảm trọng lượng khisinh, như trong một báo cáo của hệ thống nghiên cứu sơ sinh NICHD từ1997- 2002 [8] Trong nghiên cứu này, với hơn 18000 trẻ có trọng lượng khisinh rất thấp, tần xuất LSPQP chung là 22%:

Một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm ở Canada cho thấy có giảm tỷ lệ

tử vong giữa các trẻ sinh ra từ 1996 đến 1997 và 2006 đến 2007, nhưng một

sự gia tăng tương ứng về tỷ lệ mắc LSPQP [10] Ngược lại, một nghiên cứu

sử dụng cơ sở dữ liệu quốc gia Hoa Kỳ (dựa vào số bệnh nhân nội trú toànquốc) báo cáo tỷ lệ LSPQP giảm là 4,3% mỗi năm cho giai đoạn nghiên cứu

từ năm 1993 đến năm 2006 [11] Tuy nhiên, sự gia tăng trong chi phí và thờigian nhập viện cho trẻ sơ sinh với LSPQP cũng đã được ghi nhận.

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh

Gần đây, với sự tiến bộ trong chăm sóc sơ sinh, ngày càng có nhiều trẻ

đẻ non trước 28 tuần và cân nặng khi sinh rất thấp < 1000 g đã được cứusống Những trẻ này thường được điều trị corticoid trước sinh và sử dụngsurfactant sau sinh, mức độ suy hô hấp nhẹ hơn và đòi hỏi hô hấp hỗ trợ vớithời gian ngắn hơn so với những trẻ LSPQP trước đây

Ở trẻ sơ sinh cực non tháng bị LSPQP này được gọi là LSPQP "mới",với bệnh lý đặc trưng phát hiện là sự gián đoạn phát triển của phổi, giảm phânthùy và thiểu sản phế nang dẫn đến phế nang ít hơn và lớn hơn cùng với việcgiảm diện tích bề mặt trao đổi khí [12] Ngoài ra còn có sự mất điều chỉnhphát triển mạch máu phổi (ví dụ bất thường phân phối các phế nang- maomạch, và dày lên lớp cơ của các tiểu động mạch phổi mà kết quả làm tăngkháng trở mạch phổi) So với LSPQP "cũ", tổn thương đường hô hấp và viêm

ít nổi bật

Những phát hiện này trái ngược với LSPQP "cũ" được thấy ở trẻ sơsinh trước khi sự sẵn có của liệu pháp thay thế surfactant trước những năm

1980 Những phát hiện bệnh lý nổi bật trong LSPQP "cũ" là tổn thương biểu

mô đường hô hấp, viêm và xơ hóa nhu mô do thở máy và độc tính của oxy[13], [14] Thay đổi tương tự có thể được nhìn thấy trong các chất hoạt động

bề mặt ở trẻ sơ sinh được điều trị và phát triển LSPQP nặng Ở những trẻ này

bị tổn thương nặng, xơ hóa lan tỏa, phì đại cơ trơn phế quản, phù kẽ, và xen

kẽ những vùng giãn phế nang là những vùng xẹp phổi, có thể giảm số lượngđặc trưng của phế nang và mao mạch (giống như trong LSPQP "mới") Tổnthương phổi cũng được kết hợp với mô hình tăng đàn hồi và dày lên của các

tổ chức kẽ Trong một nghiên cứu khám nghiệm tử thi, số lượng mô đàn hồi,

độ dày vách ngăn và đường kính phế nang và ống tăng lên với mức độnghiêm trọng của LSPQP.

1.1.4 Phân loại mức độ LSPQP: theo NICHD Hoa Kì năm 2001 [3]

LSPQP

nhẹ

Thở không khí phòng lúc 36tuần thai hiệu chỉnh hoặc lúcxuất viện (*)

Thở không khí phòng tới 56ngày sau đẻ hoặc lúc xuất viện(*)

LSPQP

vừa

Cần nhu cầu oxy < 30% lúc 36tuần thai hiệu chỉnh hoặc lúcxuất viện (*)

Cần nhu cầu oxy < 30% lúc

56 ngày sau đẻ hoặc lúc xuấtviện (*)

LSPQP

nặng

Cần nhu cầu oxy > 30% và/

hoặc áp lực dương (PPV hoặcNCPAP) lúc 36 tuần thai hiệuchỉnh hoặc lúc xuất viện (*)

Cần nhu cầu oxy > 30% và/hoặc áp lực dương (PPV hoặcNCPAP) lúc 56 ngày sau đẻhoặc lúc xuất viện (*)

(*) Thời điểm nào đến trước thì tính trước.

Trẻ điều trị bằng thở oxy > 21% và/ hoặc áp lực dương cho các bệnh lýngoài phổi (như ngừng thở trung ương hoặc thoát vị hoành) không phải làLSPQP, trừ trường hợp có bệnh nhu mô phổi cùng phát triển và gây ra cácđặc điểm lâm sàng của suy hô hấp

1.1.5 Triệu chứng lâm sàng

LSPQP thường gặp ở trẻ đẻ non, có cân nặng khi sinh thấp Sự pháttriển LSPQP thường được ghi nhận vào khoảng tuần thứ 2 sau sinh dựa trênviệc cần hô hấp hỗ trợ bằng thở oxy hoặc thông khí nhân tạo áp lực dương.Khám lâm sàng phát hiện các dấu hiệu của suy hô hấp:

- Thở nhanh

- Gắng sức cơ hô hấp: rút lõm lồng ngực, di động ngực bụng ngượcchiều, thở rên, cánh mũi phập phồng.

- Khó thở ra, có thể gặp ở những trẻ bị hẹp đường thở do sẹo, co thắt,tăng xuất tiết nhầy

- Tím môi, đầu chi

- Nghe phổi có ran ẩm, ran ngáy, rít

1.1.6 Triệu chứng cận lâm sàng

1.1.6.1 Khí máu

Do có sự không phù hợp giữa thông khí và tưới máu phổi, tăng khoảngchết giải phẫu, vì vậy khí máu ở những bệnh nhân LSPQP có thể thấy nhiễmtoan, tăng CO2, giảm oxy máu

1.1.6.2 Chụp X- quang phổi

Đây là xét nghiệm hàng đầu trong chẩn đoán bệnh LSPQP

Có 4 giai đoạn thay đổi ban đầu trong LSPQP đã được Northway vàcộng sự mô tả như sau [2]

- Giai đoạn 1 (< 3 ngày): hình ảnh đặc trưng như trong bệnh màng trong,

có thể thấy biến chứng của bệnh này (như tràn khí màng phổi, khí phế hũng…)

- Giai đoạn 2 (từ ngày 4- 10): tổn thương phổi kẽ dạng mờ, tăng đậm

độ Trong giai đoạn này tổn thương lan tỏa, không khu trú ở một thùy phổinào Trong trường hợp nặng, những thay đổi này lan rộng, thô

- Giai đoạn 3 (ngày 10-20): đặc trưng bởi sự xuất hiện các bóng khí,các khu vực dày đặc không đều, vùng mờ đậm

- Giai đoạn 4 (> 30 ngày): hình ảnh phổi giãn, các bóng khí to hơn, ứkhí chủ yếu ở thùy đáy hơn là thùy đỉnh Hình ảnh phổi quá giãn được thấytrong các trường hợp nặng

Đến ngày thứ 3, thay đổi trên X-quang có thể xem như phù phổi Đến 1tuần, có thể thấy hình ảnh phù kẽ, dải vách, mất đường viền rõ nét của mạch

phổi Những đám mờ đục có thể do ứ bạch huyết hoặc xẹp phổi Bóng tim to

có thể thấy do còn ống động mạch hoặc quá tải dịch Từ tuần thứ 3, xơ hóavà/hoặc xẹp phổi có thể thấy ở thùy trên

Trong thể bệnh mới, hình ảnh X quang có thể thấy phổi mờ sương,phản ánh tình trạng giảm thể tích phổi hoặc tăng ứ dịch ở phổi Đôi khi có xẹpthùy hoặc phân thùy phổi hoặc viêm phổi nhưng không có hiện tượng phồngcăng phổi quá nhiều

Hình 1.1 Hình ảnh X- quang của LSPQP

1.1.6.3 CT và MRI ngực

Chụp CT và MRI ngực có thể cung cấp những hình ảnh chi tiết hơnchụp X quang phổi, phát hiện được những bất thường mà không xác địnhđược qua chụp X quang thông thường

1.1.6.4 Các xét nghiệm tìm các căn nguyên vi sinh vật

Thông thường bệnh nhân thường vào viện vì các đợt bội nhiễm viêmphổi Căn nguyên viêm phổi có thể gặp đa dạng, các vi khuẩn gram dươngnhư tụ cầu, phế cầu; các vi khuẩn gram âm như K.pneumonia, P.aeruginosa,A.baumani và các trực khuẩn khác Bệnh nhân có thể mắc viêm phổi từ cộngđồng nhưng rất dễ bội nhiễm thêm các vi khuẩn của bệnh viện do thời gian

nằm viện lâu, các can thiệp thở máy xâm nhập, đặt catherter Việc cấy tìm vikhuẩn từ các bệnh phẩm dịch tỵ hầu, dịch nội khí quản, máu là bắt buộc.Hoặc làm PCR chẩn đoán với một số căn nguyên như adenovirus, rithnovirus,mycoplasma

- Xác định phạm vi tối ưu cho độ bão hòa oxy là một vấn đề đang đượcnghiên cứu Hai nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi cho thấy nếu thở oxy để duy

trì SpO2 ở mức cao trên 95% sẽ làm tăng tỷ lệ trẻ phải thở oxy ở 36 tuần thaihiệu chỉnh, tăng sử dụng corticoid và thuốc lợi tiểu cho trẻ đẻ non khi so sánhvới nhóm trẻ thở oxy duy trì SpO2 ở mức thấp hơn từ 89-94% [15].

- Khuyến cáo với trẻ LSPQP cần được tăng cường nuôi dưỡng bằng sữa

mẹ để đáp ứng nhu cầu cho sự phát triển đầy đủ của trẻ vì những lợi ích thực

sự của sữa mẹ Ngoài ra, sữa công thức cho trẻ sinh non cũng có thể được ápdụng để bổ sung thêm

- Ở những trẻ nặng, lượng dịch có thể bị giới hạn 110 đến 120ml/kg/ngày Trong những trường hợp này, cần thiết phải bổ sung sắt vàvitamin, trong đó đặc biệt lưu ý đến các loại vitamin sau [16]

 Vitamin A giúp làm lành tổn thương phổi

 Vitamin C giúp cho quá trình chống lại các chất oxy hóa

 Vitamin E giúp cho ổn định màng tế bào và chống lại hiện tượng oxy hóa

1.1.7.3 Sử dụng thuốc

 Lợi tiểu

- Mặc dù thuốc lợi tiểu đã được chứng minh làm cải thiện hoạt độngcủa phổi, có rất ít bằng chứng cho thấy việc sử dụng lâu dài thuốc lợi tiểu cảithiện kết quả lâu dài của trẻ LSPQP [17].

- Furosemid là thuốc lợi tiểu có tác dụng ức chế tái hấp thu natri và clo

ở quai Henle, ngoài ra còn có tác dụng trực tiếp tái hấp thu dịch ở phổi, do đócải thiện chức năng phổi Thời gian bán thải của thuốc khoảng 8 giờ ở trẻ đủtháng nhưng có thể kéo dài tới 24 giờ ở trẻ đẻ non Sử dụng thuốc kéo dài cóthể gây mất natri, kali, calci và nguy cơ độc cho tai, đặc biệt là khi dùng cùngvới aminoglycosid Nếu dùng furosemid sớm có thể làm tăng tỷ lệ PDA ở trẻ

đẻ non do kích thích thận sản xuất prostaglandin E2 Thuốc có thể được chỉđịnh trong trường hợp nếu lâm sàng và X quang có biểu hiện phù phổi, vớiliều 0,5-1mg/kg/ngày trong 1-2 ngày Sau đó nếu thấy có tác dụng thì có thể

sử dụng tiếp, còn nếu không thấy có tác dụng thì nên ngừng thuốc

 Thuốc giãn phế quản

- Thuốc giãn phế quản beta-2 tác dụng ngắn dạng hít hoặc tiêm dưới da

có tác dụng làm giảm sức cản đường hô hấp

- Tuy vậy, trong một nghiên cứu có đối chứng lâm sàng, thuốc giãn phếquản dạng hít không ảnh hưởng đến quá trình LSPQP Trong nghiên cứu này,

173 trẻ đẻ non < 31 tuần và phụ thuộc máy thở 10 ngày tuổi, được điều trị ngẫunhiên trong 28 ngày với 1 trong 4 nhóm: giả dược và giả dược, salbutamol vàgiả dược, beclomethason và giả dược, salbutamol và beclomethason [18] Kếtquả cho thấy không có sự khác biệt nào đáng kể giữa các nhóm trong việchình thành, phát triển và mức độ nghiêm trọng của LSPQP Bên cạnh đó,chúng lại có tác dụng phụ như nhịp tim nhanh, tăng huyết áp…Do vậy, khôngkhuyến cáo dùng thường xuyên hoặc kéo dài các thuốc này ở trẻ sơ sinhLSPQP vì thiếu bằng chứng về tính hiệu quả và các phản ứng bất lợi củachúng khi dùng dài hạn

- Tuy nhiên, trong những trường hợp LSPQP nặng, đặc biệt là nhữngtrẻ còn phụ thuộc máy thở, những cơn co thắt cấp tính có thể xảy ra Trong

trường hợp này, hít thuốc giãn phế quản beta- 2 tác dụng ngắn có thể có hiệuquả trong thời gian ngắn.

Corticosteroid

- Corticosteroid có thể làm giảm viêm và cải thiện chức năng phổi ở trẻ

sơ sinh đang phát triển hoặc đã hình thành LSPQP [19]

- Đã có rất nhiều nghiên cứu về steroid, loại corticosteroid, thời gian sửdụng, liều dùng, cũng như hình thức sử dụng Trong số các corticosteroid,dexamethasone được sử dụng và nghiên cứu nhiều nhất Dexamethasone làmột corticosteroid mạnh (gấp 25 - 50 lần so với hydrocortisone), tác dụng kéodài, thời gian bán thải là 36 - 54 giờ Dexamethasone đã được nghiên cứurộng rãi và được chứng minh là có hiệu quả cải thiện chức năng phổi, tạo điềukiện thuận lợi cho rút ống nội khí quản, giảm tỷ lệ mắc LSPQP Tuy nhiên, nó

có rất nhiều tác dụng phụ bao gồm tăng đường huyết, tăng huyết áp, xuấthuyết tiêu hóa, thủng ruột, ảnh hưởng sự phát triển thần kinh Do vậy, nó đãkhông được sử dụng thường quy Có 3 chiến lược điều trị dexamethasone đólà: sử dụng sớm (< 4 ngày tuổi), tương đối sớm (7-14 ngày) và sử dụng muộn(>14 ngày) Hydrocortisone cũng là thuốc được lựa chọn Nó có tác dụngtương đương nhau giữa glucocorticoid và mineralcorticoid, thời gian bán thải

là 8 giờ Trẻ bệnh sớm có tình trạng suy thượng thận tương đối trong thời gianbệnh cấp tính do chưa trưởng thành sự phát triển của trục dưới đồi- tuyến yên-thượng thận Do vậy, sự thay thế cortisol có thể là cần thiết Tuy nhiên, liềulượng lớn trên mức sinh lý để đạt được tác dụng chống viêm có thể gây tácdụng phụ đáng kể Beclomethasone là steroid đường hít thường dùng nhấttrong điều trị LSPQP Gần đây, budesonide cũng đã được nghiên cứu sử dụngnhư là steroid dạng hít dùng đồng thời hoặc không với surfactant trong điềutrị LSPQP, hứa hẹn nhiều hiệu quả tốt

- Mặc dù các corticosteroid đường toàn thân cải thiện chức năng phổi

và làm giảm nhu cầu thông khí hỗ trợ cho trẻ LSPQP, mối lo ngại về di chứng

thần kinh lâu dài dẫn đến các khuyến nghị sử dụng hạn chế liệu phápglucocorticoid toàn thân bởi Viện Hàn Lâm Nhi khoa Mỹ và Hội nhi khoaCanada (AAP/ CPS).

- Trong thực hành lâm sàng, chỉ nên sử dụng corticosteroid cho nhữngtrẻ LSPQP nặng, không thể cai máy thở, với hỗ trợ oxy và thở máy tối đa

- Khi sử dụng cần cân nhắc giữa hiệu quả và tác dụng phụ, do vậy liềulượng được khuyến cáo dựa theo nghiên cứu DART của dexamethason là:

 0,15 mg/kg/ngày x 3 ngày đầu, sau đó

 0,1 mg/kg/ngày x 3 ngày tiếp theo, sau đó

 0,05 mg/kg/ngày x 2 ngày tiếp theo, sau đó

 0,02 mg/kg/ngày x 2 ngày sau cùng

Liều lượng và thời gian dùng thuốc có thể thay đổi một chút tùy theotừng trường hợp cụ thể Nhưng nói chung thì cần sử dụng thuốc sao cho vớiliều thấp nhất và thời gian ngắn nhất có tác dụng tốt nhất

1.2 Tăng áp động mạch phổi (TAĐMP)

1.2.1 Định nghĩa

Là 1 hội chứng do sự tiến triển tăng dần kháng trở mạch phổi dẫn tớisuy tim phải và thậm chí có thể tử vong.Tăng áp động mạch phổi khi áp lựcđộng mạch phổi trung bình (PAPm) ≥ 25 mmHg trong lúc nghỉ ngơi và > 30mmHg khi gắng sức [20]

Định nghĩa này không bao gồm TAĐMP ở nhóm trẻ sơ sinh Đến nayvới nhóm bệnh nhân là sơ sinh vẫn chưa có một định nghĩa thống nhất nào Ởgiai đoạn sơ sinh, áp lực phổi 40/25 mmHg với huyết áp 70/45 mmHg vẫnđược cho là bình thường [21]

Theo Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ: Tăng huyết áp động mạch phổi củatrẻ sơ sinh được định nghĩa “là sự thất bại quá trình chuyển đổi tuần hoànbình thường xảy ra sau khi sinh” Đây là một hội chứng đặc trưng bởi tăng

huyết áp động mạch phổi và là nguyên nhân gây sự giảm oxi - máu do sự tồntại shunt huyết động phải-trái qua lỗ bầu dục và/hoặc ống động mạch.

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh chung của TAĐMP

mPAP= (PBF x PVR) + PCWP

• PBF: lưu lượng mạch máu phổi

• mPAP: áp lực động mạch phổi trung bình

• PVR: kháng lực mạch máu phổi

• PCWP: áp lực mao mạch phổi bít

Tăng áp động mạch phổi có thể do tăng riêng rẽ một trong ba yếu tố,hoặc có sự kết hợp đồng thời của các yếu tố trên

1.2.2.1 Tăng lưu lượng mạch máu phổi

Là sự quá tải thể tích và áp lực trong các bệnh lý tim mạch Sự quá tảigây ra bởi sự tồn tại của nối tắc (shunts) trong tim, khiến tăng đổ đầy tim phải

và tăng áp lực thượng nguồn của tĩnh mạch và động mạch phổi

1.2.2.2 Tăng kháng lực mạch máu phổi và tăng áp lực mao mạch phổi bít

Cơ chế bệnh học phân tử của TAĐMP đáng chú ý là sự mất cân bằnggiữa những yếu tố gây co mạch và dãn mạch, gây nên bất thường về trương lựcmạch máu phổi Như vậy, vai trò của những chất dẫn truyền tín hiệu gây comạch và giãn mạch là chủ chốt trong việc kiểm soát trương lực mạch máu phổi

 Các chất gây co mạch: Endotheline 1, Serotonine,Thromboxane-A2

Endotheline 1 (ET-1)

ET-1 là một chất co mạch rất mạnh và cũng mang tác động đối với sựphân bào Nồng độ ET-1 trong máu có tương quan với kháng lực mạch máu phổi

và khả năng sống còn của bệnh nhân mắc bệnh TAĐMP Sự gắn kết giữa ET-1

và thụ thể ETA, ETB kích hoạt protein G cặp với phospholipase C sẽ gây nên

sự tăng nồng độ canxi nội bào là nguyên nhân của sự co cơ trơn mạch máu

Serotonine (5-hyroxytryptamine, 5-HT)

Hoạt tính của hệ thống 5-HT tăng cao trong bệnh TAĐMP và gắn liền

với vai trò của thể vận chuyển của serotonine (SERT) và của tryp-tophanehydroxylase 1 (TPH1), có tham gia vào quá trình tổng hợp 5-HT

Thromboxane-A2 (TxA2)

TxA2 là một chất kết dính tiểu cầu mạnh cũng là một yếu tố co mạchquan trọng của con đường cyclose - oxygenase Nồng độ TxA2 và dạngchuyển hóa của nó tăng ở bệnh nhân bị mắc bệnh TAĐMP nguyên phát

 Các chất gây giãn mạch: Monoxyt nitơ, Prostacyclin, Peptide vận mạch ruột non

Monoxyt nitơ (NO)

NO được tổng hợp bởi enzyme NO synthase (NOS) với sự có mặt củacác yếu tố phụ khác NO kích hoạt men guanylate cyclase hòa tan (sGC) cótác dụng chuyển hóa Guanosine Monophosphate (GMPc) và gây sự giãnmạch thông qua protein kinase G (PKG) NO cũng có vai trò chống tăng sinhtrên những tế bào cơ trơn và hiệu quả chống kết dính tiểu cầu

Trong TAĐMP, mức độ biểu hiện của men NOS nội mô, sự sản xuất

NO và độ khả dụng sinh học của NO đều giảm trong mô phổi

Peptide vận mạch ruột non (VIP)

Được biết đến như một chất dẫn truyền nội tiết thần kinh và gây giãnmạch, VIP có vai trò phổ biến trong bệnh lý TAĐMP Ở các bệnh nhânTAĐMP, sự suy giảm về biểu hiện của VIP đã được ghi nhận gần đây VIP cóthể là một mục tiêu điều trị hấp dẫn trong tương lai

Dưới đây là kết quả giải phẫu bệnh từ một mẩu sinh thiết phổi của bệnhnhân TAĐMP-LSPQP

Hình 1.2 Hình ảnh mô bệnh học biến đổi động mạch phổi

Chú thích: kích thước các động mạch phổi đã tăng lên đáng kể (mũi

tên), đồng thời phát hiện của các đại thực bào nhiễm hemosiderin tăng lêntrong khoảng gian bào và tổ chức viêm phổi

1.2.3 Phân loại tăng áp động mạch phổi

1.2.3.1 Phân loại dựa vào biến đổi cấu trúc động mạch phổi [22]

• Độ I: Phì đại lớp giữa của động mạch (có thể hồi phục)

• Độ II: Tăng sinh lớp nội mạc (có thể hồi phục)

• Độ III: Xơ hoá(fibrin hoá) lớp nội mạc (có thể hồi phục)

• Độ IV: Giãn động mạch phổi (không hồi phục)

• Độ V: Hình thành huyết khối (không hồi phục)

• Độ VI: Hoại tử lớp nội mạc và lớp trung mạc (không hồi phục).

1.2.3.2 Phân loại tăng áp lực động mạch phổi [23]

• Nhóm 1: tăng áp động mạch phổi(PAH): vô căn, gia đình, kết hợpbệnh tổ chức liên kết tăng áp TMC,nhiễm HIV, thuốc và nhiễm độc

• Nhóm 2: tăng áp phổi kết hợp bệnh lí tim trái( tăng áp lực tĩnh mạch phổi)

• Nhóm 3: tăng áp phổi liên quan đến bệnh lý hô hấp phổi và / hoặcthiếu oxy

• Nhóm 4: tăng áp phổi do nghẽn mạch và/ hoặc bệnh tắc mạchmạn tính

• Nhóm 5: bệnh khác: sarcoidosis, histiocytosis,

1.2.3.3 Cập nhật phân loại lâm sàng tăng áp động mạch phổi (Nice, 2013) [24] Nhóm 1: Tăng áp động mạch phổi (PAH)

1.1 PAH vô căn

1.2 PAH liên quan yếu tố di truyền

1.3 PAH do thuốc hay độc chất

1.4 PAH liên quan với:

1.4.1 Bệnh mô liên kết1.4.2 Nhiễm HIV1.4.3 Tăng áp tĩnh mạch cửa1.4.4 Bệnh tim bẩm sinh1.4.5 Nhiễm SchistosomiasisNhóm 1’: Bệnh tắc nghẽn tĩnh mạch phổi và/hoặc u mạch máu maomạch phổi (pulmonary capillary hemangiomatosis)

Nhóm 1’’: Tăng áp phổi trường diễn ở trẻ sơ sinh

Nhóm 2: Tăng áp phổi (PH) do tim trái

2.1 Rối loạn chức năng tâm thu thất trái

2.2 Rối loạn chức năng tâm trương thất trái

2.3 Bệnh van tim

2.4 Tắc nghẽn đường vào/ra thất trái bẩm sinh hoặc mắc phải và bệnh

cơ tim bẩm sinh

Nhóm 3: PH do bệnh phổi và/hoặc thiếu oxy

3.1 Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

3.2 Bệnh phổi mô kẽ

3.3 Các bệnh phổi khác với phối hợp hạn chế và tắc nghẽn

3.4 Rối loạn hô hấp khi ngủ

3.5 Rối loạn thông khí phế nang

3.6 Sống lâu ở vùng cao so với mực nước biển (chronic exposure tohigh altitude)

3.7 Bất thường về phát triển phổi

Nhóm 4: PH do huyết khối thuyên tắc mạn tính

Triệu chứng suy tim phải:

- T2 đanh, có thể có thổi tâm thu (Tiếng thổi giữa tâm thu do hở van 3 lá,tiếng thổi tâm trương do hở van động mạch phổi)

- Mạch nhanh, huyết áp có thể giảm

- Phù, nước tiểu giảm

- Gan: có thể to

Cơn tăng áp phổi

- Phù phổi

- Cung lượng tim giảm, trụy mạch

- Chảy máu phổi trong giai đoạn cuối

- Tím trung ương (đôi khi cả tím ngoại biên) có thể có

- Chênh lệch SpO2 chân tay

1.2.5 Triệu chứng cận lâm sàng [28], [29],[3]

Điện tâm đồ

- Hình ảnh tăng gánh thất phải và giãn nhĩ phải

- Trục QRS lệch phải, phì đại thất phải với R cao, T dương ở V1, giãnnhĩ phải

- Ít có giá trị chẩn đoán, độ nhạy 55%, đặc hiệu 70%

- ECG bình thường không loại trừ được PAH nặng

XQ timphổi

- Bóng tim to, mỏm cao, cung nhĩ phải phồng,thất phải giãn to

- Cung động mạch phổi phồng, giãn mạch máu vùng rốn, giảm mạchmáu ngoại biên, ngoại vi phổi sang

- Phù phổi trong cơn tăng áp phổi nặng.

Ngày nay CT, MRI có thể cho hình ảnh chi tiết hơn bên trong phổi,nhưng chúng không phải là xét nghiệm thường qui

Siêu âm tim

Siêu âm tim không xâm lấn, có sẵn, rộng rãi và hiện đang được sử dụngphổ biến nhất để sàng lọc TAĐMP ở trẻ LSPQP Tuy nhiên, đánh giá bằngsiêu âm tim có thể phức tạp bởi kỹ năng của kỹ thuật viên cũng như thiếu cácđịnh nghĩa chuẩn

Hình 1.3 Ước tính áp lực động mạch phổi qua siêu âm

Phân độ TAĐMP trên siêu âm [30]

- Tăng nhẹ: ALĐMPTT từ 30-40 mmHg

£1/3 ALĐMC: huyết áp tối đa đo ở cánh tay

- Tăng vừa: ALĐMPTT từ 40-70 mmHg

- PaCO2: thường tăng

- PaO2: thường giảm

Hai chỉ số đánh giá mức độ oxy hóa rối loạn:

- Tỷ số áp lực oxy động mạch - phế nang (PaO2/PAO2)

- Độ chênh áp oxy phế nang-động mạch(PAO2 - PaO2)mmHg

Thông tim thăm dò huyết động

- Chẩn đoán xác định TAĐMP

- Đánh giá độ nặng của rối loạn huyết động

- Kiểm tra phản ứng của mạch phổi

- Thông tim phải là thăm dò cơ bản để đánh giá TAĐMP, đánh giá bệnhnhân có triệu chứng mà trên siêu âm Doppler tim ALĐMP chỉ tăng nhẹ Thông tim phải ở bệnh nhân TAĐMP trung bình đến nặng: tiên lượng Thông tim trái tiến hành trong những trường hợp mà ALMM phổi bítkhông đo được

Đánh giá ALMM phổi bít có thể cho phép phân biệt giữa TAĐMP và

tăng áp tĩnh mạch phổi ở bệnh nhân có bệnh tim trái kèm theo.

Định lượng BNP

Là thử nghiệm chẩn đoán nhanh, không xâm lấn, dễ thực hiện,có giá trịtrong việc xác định và quản lý TAĐMP liên quan đến LSPQP BNP là mộthoocmon peptide nội sinh tiết ra bởi tâm thất để đáp ứng với tăng áp lực độngmạch Nồng độ BNP và prohormone của nó, N-terminal pro-BNP (NT-proBNP) đã được hiển thị tương quan với áp lực động mạch phổi trung bình,kháng mạch máu phổi [31] Một số báo cáo đã cho thấy mối tương quantương đồng giữa mức BNP và các kết quả siêu âm tim của TAĐMP ở trẻ em,mặc dù không rõ là liệu có thể sử dụng BNP để đánh giá trực tiếp mức độ trầmtrọng của TAĐMP Dữ liệu từ 690 trẻ sơ sinh và trẻ em đã xác định được mứcBNP cao nhất khi sinh và sau đó giảm đáng kể trong những ngày đầu đời Cácnghiên cứu khác cho thấy có tương quan giữa mức BNP với TAĐMP sơ sinhcấp tính hoặc cho thấy mức BNP và NT-proBNP có thể hỗ trợ trong chẩn đoán

và theo dõi trẻ sơ sinh có LSPQP liên quan đến TAĐMP [31]

Các dấu hiệu sinh học bổ sung khác: đã được đánh giá ở người lớn có

thể chứng minh có giá trị ở các quần thể nhi khoa Những chất này có thểgồm endothelin-1, acid uric, troponin T, oxit nitric thở, dimethylarginine bấtđối xứng (ADMA) và GMP tuần hoàn

1.2.6 Điều trị tăng áp động mạch phổi

1.2.6.1 Chiến lược điều trị

Trong những năm gần đây đã có rất nhiều tiến bộ trong việc điều trịbênh nhân bị TAĐMP Tuy vậy điều trị TAĐMP vẫn đang còn là vấn đề bàncãi Hiện nay theo khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam năm 2008, vấn

đề điều trị được đề cập và gợi ý như sau [21]:

Bảng 1.1 Các biện pháp điều trị TAĐMP

Biện pháp ĐT Mức độ khuyến cáo Mức bằng chứng

A: Các số liệu của nhiều nghiên cứu lớn hoặc tổng hợp

B: Dựa trên 1 nghiên cứu ngẫu nhiên hoặc không ngẫu nhiên

C: Dựa trên kinh nghiệm hoặc nghiên cứu hồi cứu, nghiên cứu thực tếlâm sàng

1.2.6.2 Điều trị cụ thể

Các phương pháp điều trị thông thường

- Lợi tiểu được chỉ định cho những bệnh nhân có suy thất phải Thậntrọng trong các trường hợp TAĐMP có cung lượng tim phụ thuộc tiền gánh

- Digoxin có thể được chỉ định ở những bệnh nhân suy tim

- Thuốc chống đông máu mạn tính có thể được chỉ định ở những bệnhnhân có cung lượng tim thấp, có vein trung tâm hoặc có tình trạng tăng đông

có nguy cơ huyết khối tại chỗ Tuy nhiên cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy

cơ Thuốc thường dùng là Wafarin với mục tiêu duy trì INR từ 2 - 3

- Oxy được chỉ định cho những bệnh nhân thiếu oxy để tránh thiếu oxymạn tính, chỉ định cho những bệnh nhân suy tim phải nặng hoặc thiếu oxyđáng kể khi vận động

- Thuốc chẹn kênh calci đươc chỉ định cho những bệnh nhân khi không

có biện pháp điều trị thay thế nào Thuốc chỉ được chỉ định ở những bệnhnhân có đáp ứng tốt với test giãn mạch

Cơ chế: chẹn dòng calci đi vào trong tế bào cơ tim và cơ trơn -> giãn

cơ trơn mạch máu và có thể làm giảm cả co bóp cơ tim

Thuốc thường dùng: Nifedipin, diltiazem, amlodipin Không dùngverapamin

Thận trọng: bệnh nhân có rối loạn chức năng thất nặng, áp lực nhĩ tráicao, cung lượng tim thấp, trẻ em dưới 1 tuổi

- Thở NO được sử dụng để điều trị cấp cho bệnh nhân tăng áp phổi vàđược công nhận là thuốc điều trị hàng đầu trong tăng áp phổi dai dẳng ở trẻ sơsinh [32]

Cơ chế: khí NO hít vào sẽ khuếch tán nhanh chóng qua màng phế nang

- mao mạch và gây tác dụng giãn mạch qua con đường phụ thuộc cGMP

Chỉ định: thở NO đươc chỉ định sau mổ ở những bệnh nhân TAĐMPliên quan đến tim bẩm sinh, thoát vị hoành bẩm sinh, loạn sản phế quản phổi

và TALĐMP nặng có biểu hiện rối loạn huyết động và suy tim phải

Thận trọng: không dùng kéo dài vì nguy cơ ngộ độc, thời gian bán thảingắn và các biến chứng gây methemoglobin

Các thuốc điều trị đặc hiệu

- Các thuốc điều trị đặc hiệu trong TAĐMP nhằm mục tiêu giãn mạch phổi

- Các thuốc điều trị đặc hiệu có cơ chế tác dụng tập trung vào 3 cơ chế chính:+ Con đường NO với các thuốc ức chế phosphodiesterase- 5, có tácdụng chống tăng sinh, chết theo chương trình và giãn mạch phổi thông qua tácdụng làm tăng cGMP: sildenafil, tadalafil

+ Con đường Endothelin với các thuốc đối kháng thụ thể endothelin:bosentan, ambrisentan Endothelin -1 là một peptid gây co mạch sản xuất chủyếu trong nội mô mạch máu và trong các tế bào cơ trơn và được coi là mộttrong những cơ chế sinh lý bệnh chủ yếu của PAH Tác dụng co mạch củaET-1 được trung gian bởi 2 receptor ETA và ETB, nằm trên cơ trơn mạchmáu; và thụ thể ETB nằm trên các tế bào nội mô

+ Con đường Prostacyclin: epoprostenol, treprostinil, iloprost, beraprost.Prostacyclin là một chất chuyển hóa của acid arachidonic nội sinh sản xuấtbởi các tế bào nội mô mạch máu, là một thuốc giãn mạch, chống huyết khối,chống tăng sinh và kháng viêm

1.3 Mối liên quan giữa TAĐMP và LSPQP

1.3.1 Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong của TAĐMP trên trẻ LSPQP

Tăng áp động mạch phổi là một biến chứng thường gặp và nặng nề củabệnh loạn sản phế quản phổi.Theo nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy khoảng18% trẻ đẻ non nhẹ cân sẽ xuất hiện TAĐMP trong thời gian nằm viện sausinh ở một mức độ nào đó, và tỷ lệ này tăng lên 25-40% trẻ sơ sinh có LSPQP[4], [5], [6] Mặc dù có những thay đổi đáng kể về tính chất và dịch tễ học củaLSPQP trong những thập kỷ qua, TAĐMP vẫn tiếp tục đóng góp đáng kể vào

tỷ lệ bệnh tật và tử vong cao trong LSPQP và có thể xảy ra sớm trong quá

trình bệnh TAĐMP nặng hơn những tháng đầu tiên của cuộc đời và có liênquan đến tỷ lệ tử vong 47% trong vòng 2 năm sau khi chẩn đoán [4], [5], [6].Các nghiên cứu hồi cứu ở trẻ sơ sinh có kết hợp với LSPQP đã báo cáo tỉ lệ tửvong từ 14-38% Một báo cáo rằng tử vong trong vòng 6 tháng sau khi chẩnđoán là 35%, và đối với trẻ sơ sinh bị LSPQP nặng kết hợp với TAĐMP, chỉ

có 25% sống sót đến 2-3 tuổi [4] Không chỉ vậy, ở những trẻ LSPQP đangsống, TAĐMP là dấu hiệu của LSPQP tiên triển hơn

Mặc dù ngày càng có nhiều nhận thức về mối liên quan giữa LSPQP vàTAĐMP, các nghiên cứu chỉ mới bắt đầu xác định tỷ lệ hiện nhiễm TAĐMP

ở trẻ non tháng và ở giai đoạn lâm sàng điển hình Các nghiên cứu hồi cứuban đầu của trẻ sơ sinh bị LSPQP gợi ý rằng 25-40% trẻ sơ sinh bị LSPQPphát triển TAĐMP liên quan, nhưng bị cản trở bởi các phác đồ sàng lọckhông phù hợp Xu thế gần người ta thực hiện siêu âm tim thông thường ở tất

cả trẻ sơ sinh cực kỳ nhẹ cân (ELBW) ở tuổi trung bình 31 ngày tuổi (có haykhông có LSPQP) để sàng lọc sự có mặt hoặc không có TAĐMP

1.3.2 Cơ chế bệnh học TAĐMP trên trẻ LSPQP

Các cơ chế cơ học làm cho LSPQP và TAĐMP/LSPQP không đượchiểu rõ, nhưng đã được công nhận rằng những tổn thương khác nhau, baogồm sự gián đoạn phát triển phổi thai nhi, nhiễm trùng/ viêm chu sinh, thởmáy và ngộ độc oxy có thể tác động có hại trên cả đường thở và phế nangcũng như mạch máu phổi [33],[34-35]

Trẻ sơ sinh cực non tháng nguy cơ phát triển LSPQP và TAĐMP/LSPQP

là những trẻ được sinh ra trước 28 tuần và 0 ngày của thai kỳ (28 + 0), khi tiểuphế quản thô sơ đang phát triển và giai đoạn đầu tiên của sự phát triển phế nang

có thể được phân biệt Việc điều tiết phát triển phổi trong giai đoạn dễ bị tổnthương này ảnh hưởng đáng kể đến trao đổi khí, do đó các biện pháp canthiệp chăm sóc tích cực và kéo dài như thông khí cơ học và bổ sung oxy là bắt

buộc Những can thiệp cần thiết và cứu sống này thường có tác dụng phụ,tương tự như các tác nhân gây bệnh, bao gồm sự kích thích phản ứng viêm.Kết quả của quá trình viêm có liên quan đến sự gián đoạn phát triển mạchmáu và phế nang Sự gián đoạn này dẫn đến giảm diện tích mặt cắt của mạchmáu phổi, và do đó trở kháng cao hơn trở kháng mạch máu bình thường(PVR) và tăng áp lực động mạch phổi [36],[37]

Sự trưởng thành của mạch máu phổi và nhu mô phổi xảy ra đồng thời.Các động mạch gần phát triển thông qua sự tạo mạch (các mạch máu từ các tếbào tạo máu có nguồn gốc trung bì), trong khi các động mạch ở mặt trước phếnang phát triển thông qua sự hình thành mạch máu (sự phát triển của các maomạch mới từ hệ mạch máu hiện tại) [33] Việc điều tiết các quá trình pháttriển mạch máu tiềm ẩn được cho là một yếu tố góp phần sớm vào sự pháttriển của TAĐMP [38] Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) là mộtyếu tố quan trọng của sự hình thành mạch máu và sự tạo mạch, làm trung gianphát triển bình thường của hệ mạch phổi [33] Nitric oxide (NO) cũng liênquan đến mạch máu, đóng vai trò quan trọng trong việc kích thích sự pháttriển nội mô thông qua con đường VEGF-NO [33] Sự gián đoạn của các conđường VEGF và / hoặc NO dẫn đến sự suy giảm của vi mạch phổi và hìnhthành phế nang, đã được cho rằng liên quan đến sinh bệnh học củaTAĐMP/LSPQP [39]

Sự rối loạn điều hòa tăng trưởng của mạch máu phổi cũng như nhu môphổi không chỉ làm giảm diện tích bề mặt có sẵn để trao đổi khí, mà tạo ramột cấu trúc bất thường của nhu mô phổi nơi xảy ra trao đổi khí Những bấtthường này làm tăng sự không phù hợp của thông khí - tưới máu, làm trầmtrọng thêm tình trạng thiếu oxy máu và tăng CO2 máu, góp phần làm tăng trởkháng mạch máu thông qua co mạch do thiếu oxy [40] Hơn nữa, tình trạngthiếu oxy máu, tăng oxy thở vào và thông khí cơ học làm trầm trọng thêm tình

trạng viêm phổi, có thể thúc đẩy cơ trơn phế quản và phản ứng đường hô hấp[33] Sự tăng phản ứng như vậy kết hợp với tăng áp động mạch phổi thúc đẩytái cấu trúc mạch máu phổi Nếu không ngăn cản tiến triển, việc tái cấu trúcnhư vậy có thể trở nên không thể đảo ngược và dẫn đến sự phụ thuộc lâu dàivào hỗ trợ hô hấp, suy tim và tử vong [41].

1.3.3 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ dẫn đến TAĐMP trên trẻ LSPQP

Có nhiều nguyên nhân, bao gồm các yếu tố trước và sau sinh (thở máy,độc tính của oxy, nhiễm trùng…), gây phá vỡ sự phát triển bình thường củaphổi, tổn thương phổi non Nhiều yếu tố nguy cơ cho sự chồng chéo TAĐMPvới các yếu tố nguy cơ đối với LSPQP, chẳng hạn như tuổi thai thấp, hạn chếtăng trưởng của bào thai, chứng ít dịch ối, thở máy kéo dài cũng như sự phụthuộc oxy [41]; phân tích đa biến chưa tiết lộ bất kỳ yếu tố rủi ro nào là duynhất đối với TAĐMP

1.3.3.1 Viêm màng ối

Viêm màng ối do vi khuẩn kéo dài có thể gây tăng nguy cơ bệnh phổimạn tính cho đứa trẻ [42], [43] Giả thuyết này dựa trên sự phát hiện có tăngcác cytokine tiền viêm (IL-1, IL-6 và IL-8) trong nước ối của những trẻ sơsinh mà sau này phát triển thành LSPQP [44] Đặc biệt, nhiễm trùngUreaplasma urealyticum gây ra một đáp ứng viêm kéo dài, rối loạn quá trìnhđiều hòa phản ứng viêm, ảnh hưởng đến sự phát triển của phổi, dẫn đếnLSPQP [45], [46] Năm 2009, Lahra và cộng sự đã công bố một công trìnhtheo dõi trong 13 năm đã đưa ra kết luận: có sự tăng nguy cơ bị bệnh phổimạn tính ở những trẻ mà có mẹ viêm màng ối Nguy cơ này tăng lên khi cóthêm viêm mạch máu ở cuống rốn [47]

1.3.3.2 Đẻ non

Trẻ đẻ non, đặc biệt là trẻ đẻ non dưới 28 tuần tuổi thai có nguy cơ bị

bệnh phổi mạn tính Những trẻ này thường cân nặng thấp, suy hô hấp sơ sinhphải thở máy áp lực cao và hoặc oxy nồng độ cao Phổi dễ bị tổn thương nhấttrong giai đoạn từ 23 đến 32 tuần thai Ở giai đoạn này, phổi kém phát triển

về cấu trúc hỗ trợ, thiếu hụt chất hoạt động bề mặt, cơ chế chống oxy hóa kémphát triển Cấu trúc non kém và chức năng phổi non làm tăng nguy cơ chấnthương và sự phá vỡ các vi mạch phổi từ những chấn thương bên ngoài trước

và sau sinh

1.3.3.3 Thở máy

Tổn thương do thở máy là do sự quá tải về thể tích khí thở vào hoặc dothở máy áp lực cao Nhiều bằng chứng cho thấy rằng, thở máy tích cực đóngvai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của LSPQP Tổn thương đường hôhấp có thể xảy ra sớm trong quá trình điều trị và có thể biểu hiện bằng sự tăngsức cản đường thở Trong một nghiên cứu về thở máy ở trẻ đẻ non trong 5ngày đầu sau sinh, cho thấy sức cản đường thở tăng hơn so với những trẻkhông phải thở máy [48]

Sự khác biệt trong việc sử dụng và quản lý thở máy có thể giải thíchđược sự khác biệt về tỷ lệ LSPQP giữa các bệnh viện Điều này đã đượcchứng minh trong một nghiên cứu với 452 trẻ sơ sinh cân nặng rất thấp khisinh ở hai trung tâm (Bệnh viện ở Boston và New York) từ năm 1991- 1993cho thấy tỷ lệ LSPQP ở Boston phổ biến hơn ở New York (22% so với 4%).Việc điều trị suy hô hấp ban đầu ở Boston bao gồm thở máy (75% so với29%) và sử dụng surfactant (45% so với 10%) trong thời gian nghiên cứu

1.3.3.4 Ngộ độc oxy

Nồng độ cao của oxy hít vào có thể gây tổn thương phổi, mặc dù mức

độ chính xác hoặc thời gian tiếp xúc bao nhiêu là không an toàn thì khôngđược biết đến Tế bào bị tổn thương do sản xuất quá mức các chất oxy hóagây độc tế bào (ví dụ như các gốc tự do superoxide, hydrogen peroxide, gốc