Nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ DNA virus esstein barr với các giai đoạn bệnh và mô bệnh học của ung thư vòm mũi họng

 Sự phát triển của khối u Khối u vòm họng không được phát hiện sớm để điều trị kịp thời sẽ pháttriển tự nhiên theo các hướng liên quan với vị trí giải phẫu của vòm họng.. Thăm khám hạ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đang trở thành vấn đề sức khoẻ mang tính chất toàn cầu với tỷ lệmắc và tử vong cao ở độ tuổi ngày càng giảm Các báo cáo phân tích về ungthư toàn cầu trong những năm gần đây cho thấy ung thư vòm mũi họng(UTVMH) là một trong những loại ung thư phổ biến và mang tính khu vực [1],[2] Trên thế giới hàng năm có 80.000 trường hợp mới mắc, ở phía nam TrungQuốc tỉ lệ mắc cao 25 trường hợp trong 100.000 dân, trong khi ở Mỹ và Châu

Âu tỉ lệ mắc thấp hơn 0,5 đến 2 trên 100.000 dân [3] Ở Việt Nam, tỉ lệ từ 5,2đến 13,2 trường hợp trong 100.000 dân, theo thống kê ung thư trên địa bàn HàNội, UTVMH là loại ung thư hay gặp nhất trong các ung thư vùng mũi họng vàđứng hàng thứ 5 trong 10 loại ung thư phổ biến ở Việt Nam [4], [5]

UTVMH có liên quan đến nhiều yếu tố như địa lý, chủng tộc, thói quensinh hoạt và đặc biệt là vai trò sinh bệnh học của Epstein Barr Virus (EBV)trong UTVMH [6], [7], [8] Năm 1966, Henlé và Epstein tìm thấy kháng thểkháng vỏ của virus (IgA/VCA) ở bệnh nhân UTVMH [9] Thế kỉ 21, nhờ sựphát triển của kĩ thuật khuếch đại gen (PCR, Polymerase Chain Reaction),gen của EBV được tìm thấy trong máu, mô sinh thiết của bệnh nhânUTVMH Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu trên thếgiới đã đánh giá mối tương quan giữa nồng độ EBV huyết tương và đáp ứngđiều trị Năm 2006, Leung và cs đã chứng minh nồng độ EBV-DNA tronghuyết tương có vai trò là yếu tố tiên lượng độc lập [10] Nghiên cứu củaWang và cộng sự trên 210 bệnh nhân UTVMH và theo dõi trong khoảng thờigian 6 năm được công bố vào năm 2013 cũng chỉ ra nồng độ EBV-DNA làyếu tố đánh giá đáp ứng điều trị và tiên lượng nguy cơ tái phát tin cậy [11].Như vậy, kết quả từ các nghiên cứu này đều cho thấy rằng, nồng độ EBV-DNA trong huyết tương là một xét nghiệm không xâm nhập, tiện lợi có vai tròtiên lượng và đánh giá điều trị một cách lâu dài

Ở Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu được thực hiện về ung thư vòm vàEBV Các tác giả Nghiêm Đức Thuận, Phạm Thị Chính, Nguyễn Đình Phúc

đã xác định được sự tồn tại của EBV-DNA trong các mô sinh thiết vòm họng

ở bệnh nhân UTVMH và chỉ ra được vai trò của EBV-DNA trong chẩn đoánbệnh này [12] Tại Bệnh viện K Trung ương, nghiên cứu định lượng nồng độEBV-DNA huyết tương bệnh nhân, so sánh với các đặc điểm về bệnh học, kếtquả điều trị mới được triển khai trong khoảng 1 năm trở lại đây Tuy nhiêncần phải nhấn mạnh rằng, đây là chỉ nghiên cứu bước đầu có cỡ mẫu hạn chếvới 30 bệnh nhân, khu trú ở giai đoạn II-III và thời gian theo dõi ngắn,khoảng 2-4 tháng sau điều trị và kết quả chưa thể đánh giá một cách chính xácgiá trị nồng độ EBV-DNA đối với đáp ứng với điều trị và tiên lượng nguy cơtái phát UTVMH Chính vì vậy việc thực hiện một nghiên cứu bài bản với cỡmẫu đủ lớn nhằm xác định chính xác vai trò của sự thay đổi nồng độ EBV-DNA huyết tương trong đáp ứng điều trị và tiên lượng UTVMH trên bệnhnhân ung thư Việt Nam là hết sức cần thiết nhằm cung cấp thêm các bằngchứng khoa học phục vụ cho công tác chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnhUTVMH tại Việt Nam Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi triển khai nghiên

cứu đề tài “Nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ DNA virus Barr với các giai đoạn bệnh và mô bệnh học của ung thư vòm mũi họng”

Esstein-với 2 mục tiêu chính như sau:

1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ EBV-DNA huyết tương trước và sau điều trị ung thư vòm mũi họng.

2 Nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với các giai đoạn bệnh, mô bệnh học và sự đáp ứng điều trị của ung thư vòm mũi họng.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Sơ lược lịch sử về ung thư vòm mũi họng

Bằng chứng lịch sử đầu tiên về ung thư vòm mũi họng được những nhàkhảo cổ khai quật trong khi khám phá về lịch sử con người Tại phòng thínghiệm Duckworth ở Anh, Calvin Well đã mô tả chi tiết một sọ người Ai Cập

có niên đại khoảng 5000 năm, trên đó có những bằng chứng rõ của những ổsói món ở đáy sọ tương ứng với vùng vòm họng [13]

Những báo cáo sớm nhất của phương tây về ung thư vòm mũi họng làbáo cáo năm 1837 của Durand Fardel đăng trên tạp chí giải phẫu Paris, cuốn

“Ung thư vòm mũi họng nguyên phát” của Chevalier Jackson năm 1901 ôngcho rằng ung thư vòm mũi họng có nguồn gốc biểu mô tuy vậy còn nhiềutranh cãi Đến năm 1920, Ung thư vòm mũi họng được biết một cách rộng rãi

ở phương Tây và hiểu rõ bản chất mô bệnh học [14]

Tiếp theo là giai đoạn bùng nổ về nghiên cứu ung thư vòm mũi họng.Các triệu chứng lâm sàng được mô tả có hệ thống, với nhiều hội chứng do

u xâm lấn nền sọ và chèn ép thần kinh được tìm ra và đặt tên [15] Nhiềuphương pháp cận lâm sàng mới được áp dụng và cho hiệu quả chẩn đoán vàtiên lượng bệnh

1.2 Giải phẫu vòm họng

Vòm họng là một khoang mở nằm dưới nền sọ, sau hốc mũi, tạo nênmột không gian 3 chiều không đều với 6 thành [16], [17]

Thành trước: Được tạo nên bởi hai cửa lỗ mũi sau liên quan ở trước hốcmũi, hố mắt, xoang hàm và xoang sàng, được tác ở giữa bởi vách mũi Quacửa mũi sau vòm tiếp cận với tận cùng phía sau của cuốn mũi thứ 2 và 3

 Thành sau: Liên tiếp với nóc vòm, nằm ngay ở mức 2 đốt sống cổ đầutiên, bên cạnh mở rộng tạo nên giới hạn sau của hố Rosenmuller.

Thành trên (hay còn gọi là nóc vòm): Hơi cong úp xuống, tương đươngvới thân xương chẩm và nền của xương bướm

 Thành dưới: Hở và thực sự được hình thành bởi khẩu cái mềm, trảirộng từ bờ sau của xương vòm miệng tới bờ tự do của khẩu cái mềm

Hai thành bên: Tạo nên bởi một mảnh cân cơ, có lỗ vòi Eustachi thôngvới tai cùng với gờ vòi và phía sau là hố Rosenmuller (nơi thường là vị tríxuất phát của các khố u thành bên) [18]

Hình 1.1 Giải phẫu vùng vòm họng [19]

1.2.1 Giải phẫu hạch cổ

Theo Rouvière hạch cổ gồm có các chuỗi: dưới hàm, dưới cằm, cổ trước,

cổ bên Đáng chú ý nhất là nhóm nằm giữa cơ nhị thân và thân giáp lưỡi mặt, ởđây có hạch Kuttner được coi là một hạch chính [20] Tất cả các mạng lưới bạchhuyết ở vùng sau họng, vùng vòm mũi họng, vùng amiđan, hạch dưới hàm, dướicằm đều đổ về dãy hạch cảnh trong Nhóm gai tiếp nhận bạch mạch của cáchạch dưới cơ nhị thân, hạch châm và đổ vào dãy cổ ngang Nhóm hạch cổ ngang

nhận bạch mạch của nhóm gai, bạch mạch của bộ phận trong lồng ngực, ở chitrên Nhóm hạch thượng đòn cũng liên quan nhiều đến vùng cổ [16], [21].

Hình 1.2 Các nhóm hạch cổ [20], [22]

1.2.2 Liên quan của vòm họng và hệ thống hạch cổ

Niêm mạc vòm vừa phủ bởi biểu mô đường thở, vừa phủ bởi biểu môđường tiêu hóa, theo nhiều tác giả chính chỗ chuyển tiếp của hai loại biểu mônày là nơi xuất phát phổ biến của các khối u ác tính vòm họng Vòm là vùng cómạng lưới mạch máu và lưới bạch huyết dày đặc, các nang lympho ở niêmmạch vòm tập trung chủ yếu ở nóc và quanh vòi Eustachi vì vậy khi có tổnthương ác tính ở vòm tế bào ung thư theo mạng lưới bạch mạch này và bạchhuyết li tâm để xuống đổ vào hạch Kuttner Khi hạch Kuttner bị thâm nhiễm,các tế bào ác tính tiếp tục xâm lấn và di căn sang hạch bên cạnh Dòng bạchhuyết vùng cổ chảy chậm, một khi hạch đã bị xâm lấn thì các bạch mạch dễ

dàng chảy ngược dòng trở lại và tạo khả năng di căn, vì vậy nhóm hạch dướihàm, nhóm gai thường là những nhóm bị tổn thương sau, nhóm hạch cảnhtrong (Kuttner) bị thâm nhiễm trước Theo cách lan tràn các tế bào ác tính nhưvậy, các nhóm cổ khác lần lượt bị tổn thương [23], [24], [25] Tuy nhiên nhómhạch cổ ngang và thượng đòn ít bị di căn hơn và khi có di căn là biểu hiện tiênlượng của bệnh, vì hạch thượng đòn theo hệ bạch huyết khác dễ dẫn đến di căn

xa [23], [26]

1.2.3 Sự dẫn lưu bạch mạch ở vùng vòm họng

Hình 1.3 Sự dẫn lưu bạch huyết của vòm [19]

- Sự dẫn lưu bạch mạch của vòm mũi họng đổ vào hạch sau họng (khicòn nhỏ) khi lớn thì đổ chủ yếu vào hạch cảnh trên

- Vùng thấp của vòm họng được dẫn lưu vào hạch cảnh trong nhóm trên

và dưới cơ nhị thân

- Hạch dưới cơ nhị thân thường bị di căn và rất to gọi là hạch Kutner

Hệ thống phân loại hạch cổ Robin

Vùng đầu cổ có một mạng lưới bạch huyết rất phong phú, và UTVMHcũng như các ung thư vùng đầu cổ khác có thể di căn hạch ngay cả khi bệnh ởgiai đoạn rất sớm Vì vậy hiểu biết giải phẫu bình thường của các hạch bạchhuyết vùng cổ là rất quan trọng trong điều trị ung thư đầu cổ Năm 1991 hệthống phân loại hạch cổ Robbin được đề xuất bởi nhóm Memorial SloanKettering Cancer Group và được thông qua bởi ủy ban phẫu thuật đầu cổ taimũi họng Mỹ Hệ thống này phân chia hệ thống hạch cổ thành 6 nhóm dựatrên ranh giới những cấu trúc có thể nhìn thấy khi phẫu thuật đầu cổ như:xương, cơ, mạch máu, dây thần kinh Hệ thống Robbin được chấp nhận rộngrãi bởi các nhà xạ trị khi điều trị ung thư đầu cổ Một số cấu trúc như mạchmáu dây thần kinh không nhìn thấy rõ trên phim chụp CT và MRI vùng đầu

cổ Do đó xác định ranh giới cấu trúc giải phẫu của các nhóm hạch cổ trênphim CT và MRI là cần thiết cho các nhà xạ trị khi lập kế hoạch điều trị tia

xạ Năm 2003 hướng dẫn phân nhóm hạch cổ trên phim CT được thông quavới sự đồng thuận cao của các học giả đến từ các tổ chức nghiên cứu ung thưlớn như EORTC, RTOG, NCIC [27]

Bảng 1.1 Hệ phống phân loại hạch cổ Robbin

Hình 1.4 Hệ thống phân loại hạch cổ Robbin [27]

1.3 Dịch tễ học ung thư vòm họng

20,68% và 2895 bệnh nhân ung thư ở nữ trong đó ung thư vòm đứng hàng thứ

4 chiếm 7,91% sau ung thư tử cung, ung thư vú và ung thư nguyên bào nuôi[6], [16], [28] Thống kê gần đây của Phạm Hoàng Anh và Packin trong cộngđồng dân cư Hà Nội cho thấy UTVMH đứng hàng thứ 4 trong cả 2 giới với tỷ

lệ ở nam và nữ lần lượt là 8,1 và 4,9/ 100.000 dân [6], [31]

1.3.2 Yếu tố nguy cơ

Cũng như các loại ung thư khác, cho tới nay nguyên nhân của UTVMH vẫncòn chưa được biết rõ Tuy nhiên khi đi sâu nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh vàvai trò của các tác nhân gây bệnh, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra 3 yếu tố chínhgóp phần trong bệnh sinh UTVMH:

+ Viêm nhiễm mạn tính vùng mũi họng, trong đó có vai trò rất lớn củaEbsteins Barr Virus [1], [8], [32]

+ Yếu tố địa lý gắn liền với tập quán sinh hoạt, thức ăn [16] Thống kê chothấy tỉ lệ mắc UTVMH ở người Trung Quốc di cư đến Mỹ thấp hơn so vớingười dân Trung Quốc dẫn tới giả thuyết ô nhiễm môi trường và tập quán sinhhoạt làm tăng nguy cơ mắc UTVMH [28], [30]

+ Yếu tố di truyền: UTVMH chiếm tỉ lệ cao rõ rệt ở vùng Nam TrungQuốc và tỷ lệ mắc còn duy trì cao ở thế hệ con cháu của họ sống ở nướcngoài, điều đó gợi ý yếu tố di truyền của bệnh [16], [33], [34]

1.4 Chẩn đoán ung thư vòm mũi họng

1.4.1 Triệu chứng lâm sàng

1.4.1.1 Triệu chứng cơ năng

 Các dấu hiệu sớm

Thường nghèo nàn, bệnh nhân thường không để ý, ngay cả khi đến khám

ở cơ sở y tế cũng bị nhầm lẫn và bị bỏ qua, hay nhầm nhất với viêm mũi,viêm xoang, viêm tai giữa Các dấu hiệu sớm thường là đau đầu thoángqua, ngạt mũi thoáng qua, hiếm thấy chảy máu mũi, khi có thường ở mộtbên, thường kèm theo ù tai [35], [36]

Có thể xuất hiện hạch cổ ngay từ đầu, thường ở góc hàm, hạch nhỏ,không đau và không ảnh hưởng đến sinh hoạt bình thường [16], [26], [37].

 Các dấu hiệu muộn

Thường có sau 6 tháng kể từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên, do khối

u phát triển tại chỗ và xâm lấn gây ra [38]

+ Triệu chứng hạch cổ: Phổ biến nhất là vị trí hạch cổ cao, đặc biệt hạch

cổ sâu trên (hạch cơ nhị thân) thường gặp nhất Di căn hạch sớm lan đến hạchsau hầu của Rouvière, có thể ở 1 hoặc cả 2 bên cổ, có thể nhầm với viêm đuôituyến mang tai Cũng có trường hợp có hạch cổ bên đối diện

+ Triệu chứng mũi: ngạt tắc mũi, chảy máu mũi hay xì ra nhầy lẫn máu

do u lớn gây bít tắc hoặc do hoại tử

+ Triệu chứng tai: phổ biến nhất là mất nghe một bên do u làm tắc vòiEustachi dẫn tới viêm tai thanh dịch Sự mất chức năng vòi Eustachi có thể làkết quả từ xâm lấn các cơ nuốt hoặc liệt các cơ mở họng

+ Triệu chứng mắt: giai đoạn muộn khi u xâm lấn rộng sẽ gây chèn ép, tổnthương dây thần kinh chi phối vận động mắt làm bệnh nhân lác, nhìn đôi, sụp

mi, giảm hoặc mất thị lực hoặc mắt bị đẩy lồi ra trước, chèn ép dây thần kinh thịgiác gây nhìn mờ (liệt dây thần kinh sọ II, III, IV, VI)

+ Triệu chứng thần kinh: do liệt các dây thần kinh sọ, có thể đơn lẻ hoặckết hợp nhiều dây đồng thời khi u ở giai đoạn lan tràn Khi u xâm lấn tầng sọtrước nơi có vị trí xuất phát của dây I, II gây các rối loạn về khứu giác và thịlực, tầng sọ giữa liên quan nhiều đến các dây từ III (vận nhãn chung) đến VIII(tiền đình ốc tai) và tầng dưới là các dây IX, X, XI, XII [16]

- Các hội chứng tổn thương thường gặp:

- Hội chứng đá bướm (Jacod): liệt VI, V1, IV, III và cuối cùng là liệt dây II

- Hội chứng khe bướm: liệt dây III, IV,V1, VI

- Hội chứng xoang tĩnh mạch hang: liệt III, IV, V, VI và lồi mắt

- Hội chứng đỉnh hố mắt: liệt II, III, IV, V, VI.

- Hội chứng Gradenigo - Lannois: liệt nhánh 3 dây V, VI

Sự lan tràn của hạch cổ nhất là hạch Kuttner và hạch Cunéo-Krause sátxoang cảnh có thể gây ra các hội chứng:

- Hội chứng lỗ rách sau Vernet: liệt IX, X, XI

- Hội chứng lồi cầu lỗ rách sau của Collet - Sicard: liệt IX, X, XI, và XII

- Hội chứng Villaret: liệt IX, X, XI, XII và thần kinh giao cảm cổ

- Hội chứng Garcin: Liệt toàn bộ 12 dây thần kinh sọ cùng bên có u[13], [33], [39]

 Sự phát triển của khối u

Khối u vòm họng không được phát hiện sớm để điều trị kịp thời sẽ pháttriển tự nhiên theo các hướng liên quan với vị trí giải phẫu của vòm họng

- Phát triển ra phía trước: Thông thường trong thể này khối u ở bờ trêncửa mũi sau Thường tắc mũi xuất hiện trước, nói giọng mũi, soi cửa mũitrước thấy u sùi dễ chảy máu, u đẩy ra phía trước có thể gây lồi mắt

- Phát triển ra phía sau: Khối u có thể xâm lấn vào đốt sống cổ C1-2 làmcứng gáy, không quay được đầu, không cúi được đầu, bệnh cảnh giống lao đốtsống cổ

- Phát triển xuống phía dưới: Khối u lan về phía họng miệng, có thể nhìnthấy khối u khi vén nhẹ màn hầu lên chúng ta hay gặp hội chứng Trotter gồmcó: đau dây thần kinh hàm dưới, khít hàm, điếc tai giữa, và liệt màn hầu do sựthâm nhiễm của tế bào khối u trực tiếp vào khoang hàm hầu

- Phát triển ra phía ngoài: Khối u có thể chui qua lỗ bướm khẩu cái vàxâm nhập hố chân bướm hàm gây ra tổn thương dây thần kinh hàm trên vàkhít họng do tổn thương cơ nhai Khối u có thể phát triển dọc theo vòi nhĩ gây

ra viêm tai giữa hoặc xâm nhập hòm nhĩ và lan ra ống tai ngoài

- Phát triển lên trên: Khối u có thể phát triển trực tiếp theo đường xương,

đi từ nóc vòm vào xoang bướm, vào mỏm xương đá, vào mỏm nền xươngchẩm, vào cánh lớn xương bướm Khối u có thể xâm lấn vào các dây thầnkinh gây ra các hội chứng liệt thần kinh

1.4.1.2 Thăm khám lâm sàng

1.4.1.2.1 Nội soi tai mũi họng

Nội soi tai mũi họng đóng một vai trò to lớn trong chẩn đoán UTVMH,

mô tả khối u và sự xâm lấn của khối u tới các thành của vòm họng, lấy sinhthiết làm giải phẫu bệnh và theo dõi đáp ứng với điều trị [40]

Soi vòm họng gián tiếp qua gương

Sử dụng phương pháp soi vòm gián tiếp qua gương của Hopkin để pháthiện u tại vòm đồng thời sinh thiết u làm chẩn đoán mô bệnh học Hiện nay

do có sự ra đời của nội soi vòm họng nên phương pháp này ít được sử dụng

Soi vòm bằng ống soi mềm

Là phương pháp tốt nhất để đánh giá tổn thương qua đó sinh thiết u mộtcách chính xác Góc độ quan sát của ống soi mềm có thể đạt tới hướng nhìn là

360o Dưới sự phóng đại của ống soi mềm cho phép ta quan sát đánh giá kỹ,

và phát hiện các bệnh tích khi còn nhỏ, thâm nhiễm, vết loét trợt nông ở bềmặt niêm mạc

Sinh thiết

Sinh thiết khối u vòm là cần thiết để chẩn đoán xác định ung thư vòmmũi họng Với đặc điểm vòm họng nằm ở vị trí sâu, các tổn thương ở dạng usùi, hoại tử hay ở dạng thâm nhiễm dưới da nên sinh thiết có thể phải làmnhiều lần mới có kết quả mô bệnh học dương tính

Hình 1.5 Hình ảnh sinh thiết vòm bằng nội soi ống mềm [41]

Soi vòm họng bằng ống cứng phóng đại

Phương pháp này đòi hỏi trang thiết bị gồm bộ nguồn, ống nội soi loạimũi xoang 0o, 30o và 70o Nội soi phóng đại có thể được thu và phóng đại trênmàn hình để cùng hội chẩn, thảo luận và học tập

Hình 1.6 Hình ảnh nội soi vòm họng bình thường [41]

Hình 1.7 Hình ảnh nội soi ung thư vòm mũi họng [41]

Khám tai

Cần được tiến hành một cách hệ thống, dù có thể bình thường khi u khutrú ở trần vòm Thính lực đồ có thể cho thấy hình ảnh điếc dẫn truyền, tuynhiên không phải là thăm khám thường quy [40]

Khám họng miệng

Việc thăm khám họng miệng nhằm mục đích tìm kiếm tổn thương xâmlấn thành sau họng hoặc các dấu hiệu xâm lấn thần kinh Có thể thấy dấu hiệunhư rủ màn hầu và mất phản xạ nôn do xâm lấn thần kinh sọ [40]

1.4.1.2.2 Thăm khám hạch cổ

Thăm khám hạch cổ là một động tác không thể thiếu trong thực hànhlâm sàng khám bệnh nhân ung thư vòm mũi họng cũng như các ung thưkhác vùng đầu cổ Thăm khám hạch cổ có thể phát hiện di căn hạch tronghơn 75% các trường hợp ung thu vòm họng Sau khi thăm khám cần miêu

tả chính xác về đặc điểm, tính chất hạch, vị trí, kích thước để giúp đánh giá

N trong phân loại TNM [40]

1.4.1.2.3 Thăm khám các dây thần kinh sọ

Tổn thương các dây thần kinh sọ gặp 10-15% các trường hợp Nhiềutrường hợp, với các triệu chứng thần kinh có thể giúp sơ bộ đánh giá định khu

vị trí tổn thương [40]

1.4.1.2.4 Thăm khám toàn trạng

- Đánh giá thể trạng chung: Đánh giá theo chỉ số toàn trạng Karnofsky

hoặc theo thang điểm WHO

- Tìm kiếm các triệu chứng di căn xa

Có khoảng dưới 10% các trường hợp có di căn xa tại thời điểm chẩnđoán ban đầu, thường gặp nhất là di căn xương gây đau hoặc gãy xương bệnh

lý, hiếm hơn là di căn gan hoặc di căn phổi [40]

-Hội chứng cận u: hội chứng cận u gặp dưới 5% các trường hợp [13]

Bảng 1.2 Bảng hội chứng thần kinh của ung thư vòm mũi họng [40]

Các dấu hiệu lâm sàng Dây thần kinh bị

tổn thương

Vị trí u xâm lấn

HC khe ổ mắt trên (khe bướm)

HC đá bướm (Jacob)

III, IV,V1, VIIII, IV,V1, VI và II

lồi cầu-lỗ rách sau) của Collet – Sicard

IX, X, XI, XII

HC Villaret (sau mỏm trâm hay sau dưới

tuyến mang tai)

IX, X, XI, XII vàgiao cảm cổ

Hạch chèn épxoang cảnh (hạchKuttner)

1.4.2 Xét nghiệm cận lâm sàng

1.4.2.1 Xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh

1.4.2.1.1 X-quang quy ước

Trước đây chụp phim X quang tư thế Hirtz, và Blondeau là những biệnpháp kinh điển chẩn đoán ung thư vòm thông qua các hình ảnh gián tiếp khối

u xâm lấn xương nền sọ, xâm lấn hệ thống xoang bướm, xoang sàng… Nhượcđiểm của phương pháp này là phát hiện bệnh ở giai đoạn quá muộn, nên hiệnnay ít được dùng

- Thường sử dụng 2 tư thế chụp là tư thế Blondeau và Hirtz

Trên phim Blondeau chủ yếu đánh giá hình ảnh:

+ Tổn thương mờ khối xoang mặt một bên hoặc cả hai bên, bờ xươngthành xoang liên tục hay không

+ Tổn thương mờ hốc mũi

Trên phim Hirtz có thể thấy hình ảnh:

+ Tăng vôi bất thường hoặc mất các vân xương bình thường của xươngchân bướm hàm

+ Tổn thương rộng các lỗ xương nền sọ và mất tính liên tục của bờ xương.+ Tổn thương mờ các xoang sàng

Các dấu hiệu trên chỉ có ý nghĩa định hướng tổn thương

1.4.2.1.2 Chụp cắt lớp vi tính sọ não

Chụp cắt lớp vi tính vùng sọ mặt cho phép đánh giá tương đối chính xáctính chất của khối u, chẩn đoán giai đoạn và lập kế hoạch xạ trị Dựa trên cáclớp cắt ngang và đứng ngang, đi từ đỉnh sọ đến hết hố thượng đòn, trên cả cửa

sổ xương và mô mềm Chụp đa dãy với các lớp cắt siêu mỏng cho phép táidựng các cấu trúc trong không gian 3 chiều, có giá trị trong phân tích vỏxương cũng như phát hiện sớm các xâm lấn xương nền sọ

Hiện nay xuất hiện nhiều thế hệ máy cắt lớp vi tính mới, cắt lớp vi tínhxoắn ốc 64 dãy 128 dãy cho hình ảnh với độ phân giải rất cao giúp cho đánhgiá giai đoạn chính xác hơn

Hình 1.8 Hình ảnh phim chụp CT vòm: Khối u xâm lấn

hố chân bướm khẩu cái [27]

Hình 1.9 Hình ảnh CT vòm: Nhiều hạch cổ cao di căn bên phải [27]

1.4.2.1.3 Chụp cộng hưởng từ

Hình ảnh vòm họng bình thường trên phim chụp MRI: Vòm họng cóhình chữ J đảo ngược phía trước là cửa mũi trước, phía dưới là họng miệng,nóc vòm tiếp giáp với sàn xoang bướm, phía sau trên tiếp giáp với phần dốccủa xương bướm

Hình 1.10 Hình ảnh lớp cắt đứng dọc phim MRI vòm họng bình thường

trên T1 (Trong đó N: vòm họng, S: xoang bướm) [27]

Đối với UTVMH, nhờ đặc điểm đối quang của tổ chức phần mềm rấtcao và có thể tạo hình ảnh trên nhiều mặt phẳng khác nhau nên hình ảnh củaMRI ưu thế hơn nhiều kỹ thuật khác trong chẩn đoán và đánh giá giai đoạnbệnh Chụp MRI có giá trị trong đánh giá tổn thương phần mềm, nó đặc biệt

có giá trị khi chẩn đoán sự xâm nhiễm của tế bào ung thư vào hệ thống bạchhuyết ở vùng cổ Chụp MRI cho các hình ảnh giải phẫu chi tiết nhất ở T1,trong khi T2 cho ra ảnh có độ đối quang cao giữa các tổ chức khác nhau, vìvậy cho phép nhận biết rõ giới hạn u và nhất là đánh giá xâm lấn tổ chức phầnmềm lân cận

Hình ảnh của UTVMH trên phim chụp MRI:

Trên T1 khối u thường giảm tín hiệu ít và nếu tín hiệu tăng thì thườngkhông đồng nhất Tổn thương giữa các phần mềm khác nhau của khối u cóthể nhận thấy trên T1

Trên T2 các khối u thường hơi tăng tín hiệu (phù nề), đối quang mạnhvới tổ chức mỡ lân cận (mô mỡ tăng tín hiệu mạnh) [42]

Hình 1.11 Hình ảnh UTVMH giai đoạn sớm trên T2 phim chụp MRI

(khối u dấu * ở thành trái của vòm) [27]

Hình 1.12 Hình ảnh phim chụp MRI vòm họng có tiêm thuốc cản quang trên T1 lớp cắt trục: nhiều hạch cổ di căn trong đó có 1 hạch hoại tử trung

tâm (mũi tên trắng) [27]

Ngoài ra chụp cắt lớp vi tình và chụp cộng hưởng từ còn giúp đánh giátổn thương di căn xa ở phổi, não, gan

Tuy vậy vùng vòm mũi họng là một vùng giải phẫu khó, những phươngtiện chẩn đoán hình ảnh nhiều khi gặp khó khăn, đặc biệt trong những trườnghợp u nhỏ, hoặc đánh giá u sau điều trị tia xạ, tổn thương xơ hóa teo nhỏ nênrất khó khăn để phân biệt u đáp ứng hoàn toàn, hay tái phát sau điều trị [16]

1.4.2.1.4 Siêu âm vùng cổ

Sử dụng đầu dò tần số 7,5 hoặc 10MH

Phát hiện các tổn thương hạch vùng cổ: hình ảnh tổn thương tròn haybầu dục, bờ gọn hay dính với nhau tạo thành khối lớn, cấu trúc âm thay đổi cóthể tăng âm, đồng âm, hay giảm âm

Hướng dẫn chọc dò sinh thiết hạch

Siêu âm Doppler được thực hiện để khảo sát mạch cảnh, mạch sống cổkhi nghi ngờ UTVMH xâm lấn phần mềm thành bên họng, tổ chức phần mềmquanh bó mạch cảnh [43]

1.4.2.1.5 Chụp SPECT (Single Photon Emission Computerized Tomography: Chụp cắt lớp bằng bức xạ đơn photon)

Máy xạ hình SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography)

là một trong những thiết bị chẩn đoán hình ảnh hiện đại hiện nay Về nguyên

lý tạo ảnh, SPECT cũng giống như CT (Kỹ thuật SPECT phát triển trên cơ sởCT- Scanner), chỉ khác ở chỗ, với CT thì chùm pho-ton được tạo ra bênngoài, xuyên qua cơ thể và được ghi nhận ở detector phía đối diện nguồn tia

X Cùng với SPECT, chùm bức xạ photon được phát ra từ bên trong cơ thể dophát ra đồng vị phóng xạ được đưa (uống, tiêm ) vào nơi cần chụp ảnh vàchùm bức xạ phát ra được ghi nhận đồng thời bởi hệ detector quay quanhbệnh nhân Các dược chất phóng xạ được sử dụng với một lượng nhỏ sẽ tậptrung về các cơ quan cần ghi hình tuân theo các đặc điểm sinh lý và bệnh lýcủa ảnh thu được cho ta thông tin về chức năng (Functional image) của cơquan muốn thăm khám

Phương pháp này giúp phát hiện các thay đổi về bệnh học ở mức độphân tử trước khi hoàn thành nên sự thay đổi cấu trúc giải phẫu để có thểnhìn thấy được trên hình ảnh CT, MRI Máy SPECT cho phép hiển thịhình ảnh không gian 3 chiều giúp đánh giá chức năng các bộ phận trong cơ

thể, chuyển hóa tế bào Máy SPECT có thể chụp toàn thân (Whole body),tĩnh (Static), động (Dynamic), 3 Pha, ảnh cắt lớp tomo… Đối với UTVMHchụp SPECT giúp đánh giá các tổn thương, đặc biệt là các tổn thương táiphát và di căn xương.

Hình 1.13 Hình ảnh u vòm tái phát trên phim chụp spect [44]

1.4.2.1.6 PET/CT

Máy PET/CT (Positron Emission Tomography - ComputedTomography) là một hệ thống kết hợp giữa máy PET (Positron EmissionTomography: Máy chụp cắt lớp bằng bức xạ Positron) và máy chụp cắt lớp vitính (CT–Scanner: Computed Tomography) Đó không chỉ là sự kết hợp vềnguyên tắc vật lý, nguyên tắc hoạt động, PET/CT cũng là sự kết hợp giữahình ảnh chức năng, chuyển hoá ở mức độ tế bào, mức độ phân tử, giúp chẩnđoán sớm, đặc hiệu của PET với hình ảnh cấu trúc giải phẫu rõ nét của các cơquan, định vị chính xác của CT Do vậy PET/CT có khả năng phát hiện tổnthương và các biến đổi bất thường trong cơ thể ở những giai đoạn rất sớm –mức độ phân tử - đặc biệt là sự hình thành, phát triển và di căn của các khối u.Các kết quả ghi bằng máy PET/CT góp phần nâng cao chất lượng chẩn đoán

và điều trị ung thư; đặc biệt là đánh giá được đáp ứng của bệnh sau mỗi đợtđiều trị, giúp các nhà xạ trị lựa chọn các thể tích cần tia một cách tối ưu đảmbảo hiệu quả điều trị cao nhất cho bệnh nhân [45]

Hình 1.14 Hình ảnh phim chụp PECT CT bệnh nhân UTVMH

(u thành trái của vòm) [27]

1.4.2.1.7 Các xét nghiệm khác

- X-quang ngực: đánh giá di căn phổi

- Siêu âm ổ bụng: đánh giá di căn ổ bụng, đặc biệt là di căn gan

- Xạ hình xương: đánh giá di căn xương

1.4.2.2 Xét nghiệm máu

- Các xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu giúp đánh giá tình trạngtoàn thân và chức năng gan, thận

- Các phản ứng huyết thanh: tăng cao đặc hiệu các kháng thể khángEBV, type IgA/EA và IgA/VCA xuất hiện trong huyết thanh người bệnh từtháng thứ 6 đến 1 năm với độ nhạy đạt 84%

- Các phản ứng huyết thanh tìm hiệu giá kháng nguyên-kháng thể với vi rusEpstein- Barr trước, trong, và sau điều trị để đánh giá tiên lượng bệnh [46], [47].+ IgA/VCA: kháng thể kháng kháng nguyên vỏ của EBV

+ IgA/EA: kháng thể kháng kháng nguyên sớm của EBV

+ IgA/EBNA: kháng thể kháng kháng nguyên nhân của EBV

Trong các bệnh nhân UTVMH thấy có tăng nồng độ kháng thể khángcác kháng nguyên qua xét nghiệm Elisa test nó có giá trị để sàng lọc, phát

hiện sớm trong những quần thể người ở vùng có nguy cơ cao mắc UTVMH.Với phản ứng PCR có thể tìm thấy DNA của EBV ở trong mô sinh thiết Cácxét nghiệm này có độ nhậy và độ đặc hiệu rất cao, hiện nay được coi là tiêuchuẩn vàng cùng với MBH để chẩn đoán xác định UTVMH.

- Chất chỉ điểm u: Cyfra 21 là một trong những chất chỉ điểm u được hứahẹn nhất với độ nhạy đạt hơn 80%

- Định liều tải lượng virus huyết thanh: được xác định với kỹ thuật PCR

trên vùng Bam H1-W, có mối tương quan với tiến triển lâm sàng, xác địnhADN virus tự do trong huyết thanh hiện là chất chỉ điểm nhạy cảm nhất(96%) và đặc hiệu nhất (93%) trong chẩn đoán và theo dõi sau điều trị ởnhững bệnh nhân ung thư vòm mũi họng [47]

1.4.2.3 Chẩn đoán tế bào và mô bệnh học

Ung thư biểu mô mũi họng (Nasopharyngeal carcinoma - NPC) là ungthư biểu mô phát sinh từ biểu mô bề mặt và được xếp loại theo Tổ chức y tếthế giới (WHO) thành hai loại mô học, sừng hoá (WHO1) và không sừng hoá.Loại không sừng hoá được chia tiếp thành biệt hoá không sừng hoá (WHO2)

và không biệt hoá không sừng hoá (WHO3)

Hình ảnh đại thể của ung thư biểu mô vòm mũi họng thay đổi từ chỗphồng niêm mạc với một biểu mô lành lặn phủ trên tới một khối có thể thấy

rõ được với sự lan rộng của biểu mô bề mặt hoặc trái lại là một tổn thươnghoàn toàn không thể xác định được và chẩn đoán mô bệnh học được xác địnhnhờ việc lấy bệnh phẩm một cách ngẫu nhiên

Ba loại mô học được xác định dựa trên hình ảnh chiếm ưu thế

- Ung thư biểu mô không biệt hoá (type III theo phân loại WHO): chiếmkhoảng 63% các loại ung thư biểu mô vòm mũi họng ở Mỹ, trong khi ở Việtnam hầu hết các ung thư biểu mô vòm mũi họng thuộc loại này Loại ung thưbiểu mô không biệt hoá cũng là loại chiếm tỷ lệ cao nhất ở các nhóm bệnh

nhi Các tế bào u có đặc điểm bởi các nhân tròn, hạt nhân ưa toan nổi rõ, chấtnhiễm sắc của nhân phân tán và bào tương nghèo nàn, ưa toan đến ưa cả haimàu Không có sừng hoá, nhân chia tăng, bao gồm cả các thể không điểnhình Thành phần lympho bào không phải u chiếm ưu thế kết hợp với sự xâmnhập của các tế bào biểu mô ác tính Loại u này có thể có hình thái phát triểnhợp bào với các tế bào dính nhau và tạo thành ổ hoặc có thể có hình thái xâmnhập tế bào lan toả của các tế bào không dính nhau Các loại Rigaud vàSchmincke của ung thư biểu mô vòm mũi họng tương ứng với các u có cáchình thái phát triển xâm nhập của các tế bào hợp bào hay riêng lẻ, theo thứ tự.Các cách đặt tên này không mang ý nghĩa sinh học của bệnh Hình thái pháttriển của loại u này nói chung không gây nên phản ứng sinh xơ của túc chủ.

Sự thiếu phản ứng sinh xơ này có thể gây khó khăn trong chẩn đoán khi cácmẫu sinh thiết nhỏ vì u có thể bị xâm nhập lan tràn của các lympho bào vào

mô bào lành tính và dễ bị bỏ qua Tương tự như vậy, các di căn tới hạch cổ cóthể không gây nên phản ứng xơ trong hạch bị xâm nhập [48]

Hình 1.15 Hình ảnh nhuộm HE ung thư biểu mô không biệt hóa [27]

- Ung thư biểu mô dạng biểu bì không sừng hoá (type II): có ít hoặckhông sừng hoá và có hình thái phát triển giống ung thư biểu mô chuyển tiếpcủa bàng quang, bao gồm các tế bào lát tầng và đường giới hạn rõ với mô

đệm xung quanh Trong những trường hợp điển hình u không có phản ứng xơvới sự phát triển xâm nhập của u Các u này có thể tạo thành các nang có hoại

tử kết hợp và có thể di căn tới vùng cổ Loại này của ung thư biểu mô ít gặpnhất và chiếm khoảng 12% tất cả các ung thư biểu mô vòm họng ở Mỹ TạiViệt nam loại này cũng chiếm tỷ lệ thấp

Hình 1.16 Hình ảnh nhuộm HE ung thư biểu mô không sừng hóa [27]

- Ung thư biểu mô dạng biểu bì sừng hoá (type I): Thông thường sừnghoá có đặc điểm là sự sừng hoá và các cầu nối gian bào và được xếp loạithành các loại biệt hoá cao, vừa hoặc kém biệt hoá Phản ứng xơ với hình tháiphát triển xâm nhập của loại mô học này của ung thư biểu mô vòm mũi họng

là điển hình Ở các nước có tỷ lệ ung thư vòm mũi họng thấp như Mỹ, ung thưbiểu mô vòm mũi họng sừng hoá chiếm khoảng 25% tất cả các ung thư biểu

mô vòm mũi họng và hiếm khi xảy ra ở các bệnh nhân dưới 40 tuổi Tuynhiên ở Việt Nam loại này chiếm tỷ lệ rất thấp [48]

Hình 1.17 Hình ảnh nhuộm HE ung thư biểu mô sừng hóa

Hóa mô miễn dịch

Đây là phương pháp làm bộc lộ kháng nguyên của mô bằng kháng thểđặc hiệu Sau khi có được sự kết hợp kháng nguyên – kháng thể, phức hợpnày sẽ được nhận diện thông qua phản ứng hóa mô tạo mầu để có thể nhìnđược dưới kính hiển vi quang học Áp dụng trong chẩn đoán UTVMH,nguyên lý của phương pháp này như sau: cytokeratins là các protein cótrong bào tương của các tế bào biểu mô, các tế bào ung thư biểu mô vòmhọng có thể phát hiện được bằng nhuộm hóa mô miễn dịch với kháng thểkháng cytokeratin [49]

Hình 1.18 Hình ảnh hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô không biệt hóa

dương tính với cytokeratin với phong đại 200 lần [27]

Xét nghiệm tế bào học

Đây là xét nghiệm đơn giản dễ làm và có thể thực hiện được ở cả hai vịtrí khối u vòm mũi họng và hạch cổ [50]

Với khối u: Có thể quệt lấy tế bào bong ở vòm họng hoặc bấm sinh thiếtkhối u rồi áp lam kính vào khối bệnh phẩm sau đó nhuộm và đọc tiêu bản

Với hạch: Dùng kim to chọc hút lấy tế bào trực tiếp lấy tế bào từ khốihạch nghi ngờ rồi phết lên lam kính, nhuộm và đọc

Chẩn đoán tế bào học chỉ có tác dụng giúp định hướng chẩn đoánkhông có vai trò quyết định trong chẩn đoán Nó có vai trò nhất định trongsàng lọc phát hiện sớm ung thư, có thể thực hiện ở tuyến y tế cơ sở

1.4.3 Chẩn đoán xác định

- Dựa vào triệu chứng lâm sàng, soi vòm họng trực tiếp hoặc gián tiếp

- Cần chẩn đoán chính xác bằng mô bệnh học

1.4.3.1 Các thể lâm sàng

 Thể lâm sàng theo tuổi

- Ung thư vòm mũi họng ở trẻ em: chiếm khoảng 10% ở vùng Địa

Trung Hải, giải thích cho sự phân bố theo tuổi thành 2 đỉnh cao tại các

nước này với đỉnh cao thứ nhất nằm khoảng giữa 15-25 tuổi Ở nhữngbệnh nhân dưới 15 tuổi, ung thư vòm mũi họng tiến triển nhanh với cáchạch cổ lớn và tỷ lệ cao xuất hiện các hội chứng cận u Tuổi mắc bệnhcũng gây nhiều vấn đề về các biến chứng lâu dài sau hóa xạ trị.

- Ung thư vòm mũi họng ở người cao tuổi: hay gặp tại các nước

phương Tây với tuổi mắc bệnh trung bình 55 tuổi Thể giải phẫu bệnh hay gặpnhất là WHO type 1 biệt hóa cao [40]

Thể lâm sàng theo tiến triển bệnh

- Thể khu trú: các khối u T1-2 N0 gặp dưới 10% các ung thư vòm mũi

họng Thể này có tiên lượng tốt hơn và có thể điều trị bằng xạ trị đơn thuần.Tuy nhiên, các thể dưới niêm mạc đôi khi cũng gây khó khăn cho chẩn đoán,

có thể cần sinh thiết vòm lặp lại nhiều lần

- Thể di căn xa: thường ít gặp tại thời điểm chẩn đoán ban đầu (dưới

5-10%), chủ yếu di căn xương, ít gặp di căn gan và phổi Di căn xương đơn độctiên lượng tốt hơn di căn gan, phổi [40]

1.4.4 Chẩn đoán giai đoạn

Hệ thống xếp loại theo TNM được Denoix (Pháp) khởi xướng từ năm

1943 để đánh giá các khối u ác tính Theo Mould từ năm 1950 tới nay cókhoảng 20 hệ thống xếp loại giai đoạn bệnh khác nhau đối với ung thư vòm.Trong đó có 2 hệ thống được sử dụng nhiều nhất là hệ thống xếp loại giaiđoạn bệnh của Ho và của UICC/AJCC 2010 [27]

Chẩn đoán giai đoạn theo phân loại AJCC7th 2010 [51]

T - Khối u nguyên phát

Tx : Không thể đánh giá được khối u nguyên phát

T0 : Không có bằng chứng của khối u nguyên phát

Tis : Ung thư biểu mô tại chỗ

T1 : U giới hạn trong vòm họng và/hoặc u xâm lấn họng miệng, hốc

mũi nhưng chưa xâm lấn khoang cạnh vòm họng

T2: Xâm lấn khoang cận hầu.

T3: U xâm lấn các cấu trúc xương và/hoặc các xoang cạnh mũi.T4: U xâm lấn nội sọ, các dây thần kinh sọ não, hạ họng, hốc mắt, hố

thái dương, khoang cơ nhai

N - Hạch vùng

Nx: Không thể đánh giá được hạch lympho vùng

No: Không có di căn hạch lymphô vùng

N1: Một hay nhiều hạch cổ cùng bên đường kính ≤ 6cm phía trên hốthượng đòn, và/hoặc hạch sau vòm họng một bên hoặc hai bên đường kính ≤ 6cm

N2: Hạch cổ 2 bên đường kính ≤ 6cm phía trên hố thượng đòn

T2 N2 M0T3,N0,1,2M0Giai đoạn IVA T4 N0,1,2 M0

Giai đoạn IVB T bất kỳ N3 M0

Giai đoạn IVC T bất kỳ N bất kỳ M1 [51]

1.4.5 Chẩn đoán phân biệt

 Với các trường hợp có hạch cổ to, cần chẩn đoán phân biệt với viêmhạch, lao hạch, ung thư hạch nguyên phát

 Với các trường hợp liệt dây thần kinh sọ não cần chẩn đoán phân biệtvới các bệnh lý u thân não, các bệnh liệt thần kinh vận nhãn củachuyên khoa mắt

 Với các trường hợp ung thư vòm họng lan rộng có thể nhầm lẫn vớiung thư sàng hàm

 Ở các bệnh nhân trẻ, cần chẩn đoán phân biệt với u xơ mạch vòm họng,

u lymphô ác tính không Hodgkin ở vòm họng [38]

1.4.6 Chẩn đoán nhầm lẫn và những cạm bẫy lâm sàng của UTVMH

 Ngạt tắc mũi và viêm mũi xoang, lệch vách ngăn mũi

 Xì máu mũi và khối u vùng mũi xoang

 Ù tai, nghe kém viêm tai giữa thanh dịch và viêm tai xương chũm

 Hạch cổ to, viêm hạch, lao hạch và lymphomalin

 Đau đầu và rối loạn tuần hoàn não, suy nhược thần kinh

 Liệt thần kinh sọ và khối u thân não

Giai đoạn I: giai đoạn sớm

Giai đoạn II: giai đoạn trung gian

Giai đoạn III, IV A, IV B: giai đoạn tiến triển

Giai đoạn sớm

Xạ trị là phương pháp điều trị chính ung thư biểu mô vòm họng doUTVMH nhạy cảm với tia xạ và do vị trí giải phẫu gây khó khăn cho phẫuthuật UTVMH giai đoạn sớm chỉ cần điều trị xạ trị đơn thuần đem lại hiệuquả kiểm soát tại chỗ cao

Giai đoạn trung gian

Ở giai đoạn này điều trị kết hợp được khuyến cáo do tỷ lệ tái phát di cănsau điều trị cao ở giai đoạn này

Một thử nghiệm phase III với 230 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên điềutrị tia xạ đồng thời với cisplatin 75 mg/m2 hằng tuần với tia xạ đơn thuần Tất

cả các bệnh nhân đều ở giai đoạn T1-2N1M0 hoặc T2N0M0 Với thời giantheo dõi trung bình 5 năm cho thấy nhóm được thêm cisplatin có tỉ lệ sốngthêm toàn bộ cao hơn (94,5% với 85,8%) Phân tích đa trung tâm cho thấyrằng số chu kì hóa chất là một yếu tố tiên lượng độc lập cho sống thêm toàn

bộ tiến triển và di căn xa

Giai đoạn tiến triển

Điều trị hóa xạ đồng thời là phương pháp điều trị chuẩn cho ung thư biểu

mô vòm họng giai đoạn tiến triển Ngoài ra còn có hóa chất sau và hóa chấttrước (hóa chất neo-adjuvant) hóa xạ đồng thời

Giai đoạn di căn

Điều trị hóa chất toàn thân là phương pháp điều trị chủ yếu Mục đíchđiều trị chủ yếu kéo dài thời gian sống thêm, giảm các triệu chứng và nângcao chất lượng sống cho người bệnh

1.5.2 Các phương pháp điều trị

1.5.2.1 Phẫu thuật

Trong những năm đầu thế kỉ 20, vai trò của ngoại khoa trong điều trịung thư vòm mũi họng nhằm lấy bỏ toàn bộ hoặc lấy tối đa tổ chức u vớimục tiêu đạt được điều trị triệt căn Các nhà ngoại khoa liên tục cải tiến và

áp dụng kĩ thuật mới nhưng phẫu thuật triệt căn vẫn là một thách thứckhông thể vượt qua Jackson đã đưa ra kết luận “tuyệt đối không thể lấy bỏtận đáy độ sâu khối u” Với sự phát triển của tia xạ và hóa chất, phẫu thuậttrong ung thư vòm mũi họng thường chỉ áp dụng để sinh thiết hạch làm giảiphẫu bệnh lý và lấy hạch còn lại sau khi xạ trị Trong một số trường hợpthắt động mạch trong chảy máu VH do khối u lan tràn, xâm lấn các mạchmáu được chỉ định [13], [32], [52].

1.5.2.2 Xạ trị

1.5.2.2.1 Chỉ định xạ trị trong UTVMH

+ Điều trị triệt căn: thường chỉ định cho những tổn thương ung thư còn

khu trú, bệnh ở giai đoạn tương đối sớm có thể chữa khỏi được Xạ trị triệtcăn UTVMH có thể là xạ đơn thuần hoặc kết hợp với hóa chất Trong gần hếtthế kỷ XX, xạ trị được xem như là vũ khí duy nhất để điều trị khỏi bệnhUTVMH [13] Đến những thập niên 90, nhờ sự ra đời của nhiều loại hoá chấtcisplatin, 5FU, Taxane và kháng thể đơn dòng Cetuximab, hóa trị được chỉđịnh rộng rãi hơn trong điều trị UTVMH, và chứng minh vai trò của nó, song

xạ trị vẫn là phương pháp quan trọng nhất trong điều trị triệt căn UTVMH[14], [53]

+ Điều trị tạm thời: với những UTVMH ở giai đoạn muộn, không còn

khả năng chữa khỏi, việc xạ trị tạm thời có một ý nghĩa xã hội và nhân vănlớn Nó đã cải thiện, nâng cao chất lượng sống trong những ngày còn lại ởngười bệnh và thường nhằm những mục đích cụ thể, rõ ràng: chống đau,chống chảy máu, giảm sự phát triển của khối u, chống chèn ép [54], [55]

1.5.2.2.2 Kỹ thuật xạ trị

* Xạ trị từ xa

Khái niệm: Xạ trị từ xa là phương pháp chiếu chùm tia bức xạ được

tạo ra từ một nguồn xạ (đặt trong máy) vào vùng tổn thương trong cơ thểngười bệnh

Máy xạ trị từ xa: Trong y học, người ta thường dùng các máy xạ trị từ

xa với các loại tia bức xạ sau:

Máy xạ trị Cobalt: máy là loại thiết bị dùng nguồn phóng xạ nhân tạo Co

60 phát ra tia gama với hai mức năng lượng là 1,17 và 1,33 MeV Nguồn có thờigian bán huỷ là 5,27 năm, như vậy cứ sau 1 tháng cường độ của nguồn lại giảmkhoảng 1% và sau 5 - 7 năm sử dụng người ta lại phải thay nguồn mới [13]

Máy xạ trị gia tốc: Máy gia tốc là thiết bị làm tăng tốc chùm hạt (điện

tử, proton, alpha) đến một giá trị năng lượng nào đó theo yêu cầu đặt ra tạonên các tia bức xạ hãm (tia X) Photon hoặc các chùm hạt Electrons có tácdụng tiêu diệt tế bào ung thư Máy gia tốc hiện đại có 2 loại:

- Máy phát tia X và điện tử (Electrons)

- Máy phát tia Proton hoặc các hạt nặng khác

Các máy gia tốc phổ thông thường dùng trong điều trị phát ra 2 loại tia:+ Tia X: - Năng lượng thấp: 4, 6, 8 MeV

- Năng lượng cao: 10, 15, 18, 25, 35 MeV

+ Chùm Electrons: từ 3 đến 21 MeV

Như vậy, tuỳ theo vị trí tổn thương mà trong quá trình lập kế hoạch điều trị

có thể lựa chọn loại tia và mức năng lượng thích hợp nhằm hạn chế tới mứcthấp nhất các tác dụng phụ và nâng cao tối đa hiệu quả tiêu diệt khối u của tiabức xạ

 Xạ trị mô phỏng không gian 3 chiều (Three Digital Conformal Radiation Therapy - 3DCRT)

Đây là kĩ thuật xạ trị theo kế hoạch mô phỏng hình dạng khối u trongkhông gian 3 chiều dựa trên dữ liệu của CLVT hoặc MRI Kĩ thuật này chophép xác định các thể tích bia một cách chính xác, cải thiện hiệu quả điều trị,giảm các tác dụng không mong muốn lên tổ chức lành so với kĩ thuật môphỏng 2 chiều trước đó [41], [56]

 IMRT và JO-IMRT.

Từ những năm 1990 kỹ thuật IMRT ra đời dựa trên 3 kỹ thuật:

- Chế tạo các khối che chắn

- Máy tính điều khiển tự động hệ thống Collimator nhiều lá (MLC)

- Kỹ thuật điều biến liều lượng bằng hệ thống Collimator nhiều cửa(Multivane Intencity Modulting Collimator - MIMlC)

Kĩ thuật IMRT cho phép tạo ra các trường chiếu theo hình dạng khối u,thay đổi trường chiếu một cách linh hoạt qua điều khiển tự động của phầnmềm máy tính, phân liều biến đổi trên các thể tích nhỏ trong khối u Hiệu quảtối ưu liều xạ trên u, hạn chế liều xạ trên mô lành và tổ chức xung quanh [13]

JO-IMRT là kĩ thuật xạ trị điều biến liều được biến đổi cho máy xạ trị

Collimator chỉ di chuyển một hướng để tạo ra các trường chiếu hình chữ nhật(Jaw Only) Vì hạn chế không có Collimator đa lá, để đảm bảo chiếu xạ theohình dạng khối u, kế hoạch xạ trị phải được xây dựng trên nhiều trường chiếunguyên tố hình chữ nhật, và thời gian chiếu tia sẽ tăng lên tỉ lệ thuận với sốtrường chiếu nguyên tố [36], [57]

Lập kế hoạch xạ trị UTVMH

+ Thể tích bia: Vòm mũi họng, cửa mũi sau, xoang sàng sau, xoang

bướm, nền sọ, xoang hang, 1/3 sau xoang hàm, hạch sau hầu 2 bên, hạch cổ.+ Các cơ quan nguy cơ: nhãn cầu, thùy thái dương, tủy sống, thanh quản,tai, tuyến nước bọt, xương hàm dưới

+ Tổng liều tại khối u và hạch nguyên phát 70 Gy

+ Liều xạ dự phòng hạch cổ 50 Gy

+ Các trường chiếu:

- Đối với u nguyên phát và hạch cảnh cao, sử dụng trường chiếu 2 bênđối xứng

- Đối với hạch cổ giữa, cổ thấp, sử dụng trường chiếu đối xứng trước sau

+ Có 3 thì trong liệu trình xạ trị UTVMH bao gồm:

- Thì 1:

Trường chiếu bao gồm khối u nguyên phát và hạch cổ cao.

Giới hạn trên: Phía trên khối u 2 cm bao gồm nền sọ và xoang bướm.Giới hạn trước: Ít nhất cách rìa khối u 1,5 cm hoặc giới hạn 1/3 sau củaxoang hàm

Giới hạn sau: Ít nhất cách rìa khối hạch 1,5 cm

Phía dưới: thân xương móng

Trường chiếu hạch cổ giữa và cổ thấp:

Giới hạn trên đường thẳng cách giới hạn dưới của trường u nguyên phát(với kĩ thuật nửa chùm tia)

Giới hạn dưới là đường bờ dưới xương đòn

Che chì thanh quản và che chì cột sống cổ ngay từ đầu

- Thì 2:

Trường chiếu u nguyên phát: thu nhỏ cách rìa khối u nguyên phát 1-2 cm

(vùng có nguy cơ tái phát cao), che chì tủy sống, dùng tia electron có độ đâmxuyên nông bù liều phần bị che chì Tia đến tổng liều đạt 60 Gy

Trường hạch cổ giữa và cổ thấp (vùng nguy cơ tái phát thấp) duy trì đến

tổng liều 50Gy

- Thì 3:

Nâng liều vào thể tích u, hạch còn lại, cách rìa u 1-1,5 cm đến 66-70 Gy

* Xạ trị áp sát

Xạ trị áp sát là kỹ thuật xạ trị đặc biệt với việc dùng các nguồn phát xạtới một khoảng cách ngắn và có độ suy giảm nhanh Nó có vai trò trong việcphối hợp với xạ trị ngoài vào để điều trị UTVMH [36]

Kỹ thuật xạ trị áp sát được thực hiện lần đầu vào năm thế kỉ XX, vớiviệc sử dụng Radium Nhưng do dễ gây phơi nhiễm tia xạ cho nhân viên y

tế phương pháp sử dụng kim Radium không được dùng nữa [58] Từnhững năm 1970, kĩ thuật nạp nguồn sau (Afterloading), nạp nguồn sausuất liều cao (High Dose Rate – HDR) được phát triển, và sử dụng rộngrãi, với các nguồn phóng xạ Iridium, Cesi [18]

Trong UTVMH hiện nay, xạ trị áp sát thường được chỉ định trong trườnghợp còn u tồn dư sau xạ trị từ ngoài, tái phát sớm sau điều trị hoặc trong cáctrường hợp muốn nâng liều tại u [13], [59]

1.5.2.3 Hóa trị

1.5.2.3.1 Hóa xạ trị đồng thời

Hóa xạ trị đồng thời là hóa chất được đưa vào cơ thể trong thời gian xạtrị Mỹ là nước đầu tiên thực hiện những thử nghiệm lâm sàng khẳng địnhhiệu quả của hóa-xạ trị đồng thời đối với ung thư vòm họng giai đoạn tiếntriển tại chỗ Trong nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm 0099 lựa chọn 147bệnh nhân ung thư vòm giai đoạn III và IV được chia ngẫu nhiên làm 2 nhóm:nhóm xạ trị đơn thuần liều 70Gy (69 bệnh nhân) và nhóm phối hợp (78 bệnhnhân) tiến hành xạ trị 1,8 - 2Gy/ngày x 5 ngày/ tuần tổng liêu 70Gy, hóa chấtCisplatin 100 mg/m2 diện tích cơ thể truyền ngày 1, 22, 43 trong thời gian xạtrị Sau đó hoá chất phác đồ Cisplatin 80 mg/m2 ngày 1 và 5FU 1000mg/m2

ngày 1-4 lặp lại sau 4 tuần x 3 chu kỳ Kết quả thời gian sống thêm không bệnhsau 3 năm ở nhóm xạ trị đơn thuần là 24% so với 69% ở nhóm điều trị phốihợp (p < 0,001), thời gian sống thêm toàn thể sau 3 năm ở nhóm xạ trị đơnthuần là 47 % so với 78% ở nhóm điều trị phối hợp (p = 0,005) Kết luận củanghiên cứu cho thấy điều trị hóa xạ đồng thời hiệu quả hơn so với xạ trị đơnthuần ở bệnh nhân UTVMH giai đoạn tiến triển tại chỗ [21], [30], [60], [61]

Tại bệnh viện K Trung ương, những bệnh nhân từ giai đoạn II, có hạchtrên lâm sàng được cân nhắc chỉ định hóa-xạ đồng thời Theo Lê Chính Đại(2007), điều trị phối hợp hóa xạ trị đồng thời cho bệnh nhân giai đoạn III-

IV(M0) tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 100% và đáp ứng hoàn toàn là 74,22%, thờigian sống thêm 3 năm toàn thể là 51,8% [13].

1.5.2.3.2 Hóa chất bổ trợ

Hóa chất bổ trợ là điều trị hóa chất tiến hành sau khi xạ trị với mục đíchtiêu diệt nốt những tế bào ung thư còn sót lại sau điều trị chính Phác đồchuẩn của điều trị bổ trợ trong UTVMH là CF (cisplatin 80 mg/m2 ngày 1 và5FU 1000mg/m2 ngày 1-4 lặp lại sau 4 tuần) x 3 chu kỳ Ngoài phác đồ trênhiện nay sau nhiều thư nghiệm lâm sàng được thực hiện, nhiều tác nhân khácđược đưa ra như Cetuximab, các Taxane Tùy vào giai đoạn bệnh đánh giáđáp ứng sau điều trị chính và thể trạng bệnh nhân có thể cân nhắc một phác

đồ hợp lý cho mỗi bệnh nhân Theo nghiên cứu tại Singapore, Hong Kongđiều trị bổ trợ trong UTVMH làm tăng thời gian sống thêm nhưng cũng manglại độc tính đáng kể dẫn tới chỉ có 63% bệnh nhân có thể hoàn thành quá trìnhhoá xạ trị đồng thời và 55% trong số đó có thể hoàn thành tiếp hoá trị bổ trợ[62], [63]

1.5.2.3.3 Hóa chất tân bổ trợ

Điều trị hóa chất tân bổ trợ với mục đích là khư trú tổn thương, sau đómới điều trị hóa-xạ trị đồng thời

Trong những năm đầu thâp kỉ 80, những nghiên cứu của trường đại họcWayne State (Hoa Kỳ) đã báo cáo tỉ lệ đáp ứng cao của phác đồ có Cisplatinkhi điều trị tân bổ trợ UTVMH giai đoạn tiến triển tại chỗ từ hai đến ba đợt,sau đó là xạ trị đã cải thiện thời gian sống thêm so với nhóm chứng “lịch sử”với tỉ lệ đáp ứng toàn bộ từ 82 đến 98% và đáp ứng hoàn thoàn lên tới 66%(10-66%) Từ đó tới nay có rất nhiều nghiên cứu điều trị hóa chất tân bổ trợkết hợp với xạ trị đã cải thiện thời gian sống thêm không bệnh và thời giansống thêm toàn bộ ở những bệnh nhân giai đoạn tiến triển tại vùng TheoNguyễn Bá Đức và cs (2002) nghiên cứu trên 67 bệnh nhân UTVMH giai

đoạn III – IV được điều trị hóa chất tân bổ trợ, kết quả cho thấy 100% bệnhnhân có đáp ứng và 96,2% đáp ứng hoàn toàn [21].

1.5.2.4 Các biện pháp điều trị khác

1.5.2.4.1 Liệu pháp miễn dịch

Epstein-Barr virus (EBV) có mặt hầu như tất cả các trường hợp ung thưvòm thể biệt hóa kém và không biệt hóa (WHO tuýp II and III) Đây là cơ sởđiều trị của liệu pháp miễn dịch với u vòm [64]

Hai phương pháp điều trị miễn dịch đang được nghiên cứu: miễn dịch thụđộng – tiêm trực tiếp kháng thể vào cơ thể và miễn dịch chủ động – sử dụngvaccine EBV, kích thích nhận diện tế bào u bởi hệ thống miễn dịch của cơ thể

Miễn dịch thụ động – Chuyển trực tiếp tế bào T độc đặc hiệu với EBV

vào cơ thể Điều này đã chứng minh được hiệu quả trong dự phòng và điều trịkháng virut EBV, ngăn ngừa các bệnh lý liên quan đến tăng sinh tế bàolympho ở những bệnh nhân ghép tạng [65]

Trong ung thư vòm và u lympho Hodgkin, chỉ 1 có một số khángnguyên miễn dịch virut được bộc lộ, các kháng nguyên này được gọi làEBNA-1 và kháng nguyên protein màng tế bào (LMP) LMP1 và LMP2.EBNA-1 thường bộc lộ trong ung thư vòm và nó là mục tiêu tiêu diệt của tếbào T CD4+ Trong khi đó, sự bộc lộ của kháng nguyên protein màng tế bàoLMP1 và LMP2 được tìm thấy ở 50% khối u vòm, LMP1 và LMP2 là mụctiêu tiêu diệt của tế bào T CD8+ 21,22

Một nghiên cứu thử nghiệm điều trị ung thư vòm sử dụng liệu phápmiễn dịch thụ động tế bào T được báo cáo năm 2001 Dòng tế bào T tiêu diệt

u nguyên bào lympho chuyển dạng do EBV được chiết xuất và sử dụng điềutrị cho 4 trường hợp ung thư vòm tiến triển Kết quả cho thấy không có tácdụng phụ nào xuất hiện trong quá trình điều trị, tuy nhiên tỷ lệ đáp ứng khối ukhông cho thấy có tác dụng trong nghiên cứu thử nghiệm này [65]

Miễn dịch thụ động – Vaccin EBV

Vaccin được tạo ra bằng cách sản xuất các dòng tế bào bộc lộ khángnguyên chuyên biệt có thể kích thích tăng sinh các dòng tế bào T miễn dịchCD4+ và CD8+ hoặc là các kháng nguyên bề mặt của virut được triết xuất.Vaccin được tạo ra sẽ được tiêm vào cơ thể người bệnh từ đó cơ thể ngườibệnh sẽ tự sản xuất kháng thể kháng lại khối u có bộc lộ kháng nguyên virutEBV [47].

Vaccin được sản xuất từ tế bào bộc lộ kháng nguyên với LMP2 đã được

sử dụng cho 16 BN ung thư vòm tái phát hoặc di căn Sự tăng cường hoạtđộng tế bào T kháng u được thấy ở 9 bệnh nhân, trong đó 2 bệnh nhân thấy uđáp ứng 1 phần Gần đây, thử nghiệm lâm sàng liệu pháp vaccine EBV đangđược tiến hành tại Anh và Hồng Công, sử dụng vaccine bộc lộ kháng nguyênEBNA1 – LMP2, nhằm kích thích sản xuất tế bào T độc CA4+ và CD8+ tiêudiệt các tế bào ung thư vòm có bộc lộ 2 kháng nguyên này Kết quả củanghiên cứu này còn chưa được công bố Tuy nhiên các nghiên cứu khác vềliệu pháp miễn dịch cũng đang được tìm tòi và nghiên cứu tiếp [66]

1.5.2.4.2 Điều trị đích

Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã được tiến hành nhằm xác định vai trò củayếu tố phát triển biểu mô cũng như xét nghiệm các gen đột biến có liên quanđến phát triển u trong ung thư vòm: HIF, yếu tố tăng sinh mạch (VEGF), HER-

2 và c-KIT Các thuốc điều trị đích được nghiên cứu bao gồm: cetuximab,sorafenib, pazopanib, gefitinib, và erlotinib 109 Tuy nhiên cho đến nay, chưa

có thuốc nào được sử dụng trong các nghiên cứu trên chứng minh được vai trò

có hiệu quả trong điều tri ung thư vòm tái phát hoặc di căn [67]

- Cetuximab: nghiên cứu phase II kết hợp cetuximab với cisplatin và tia

xạ (IMRT) cho ung thư biểu mô vòm họng giai đoạn tiến triển cho kết quảkhả quan [68]

- Bevacizumab: trong một thử nghiệm phase II đa trung tâm, việc thêm 6