Nghiên cứu hiệu quả duy trì ống động mạch của prostaglandin e1 trên bệnh tim bẩm sinh phụ thuộc ống động mạch ở trẻ em

TBS tuần hoàn phổi phụ thuộc ống độngmạch * Nhóm bệnh lý này có thể được chẩn đoán trước sinh nhờ siêu âm timthai dựa vào hình ảnh bất thường 4 buồng tim hoặc hở van ba lá nặng, khôngthấ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tim bẩm sinh phụ thuộc ống động mạch là nhóm bệnh lý cấp cứu timmạch sơ sinh Bệnh thường diễn biến nặng, tỷ lệ tử vong cao nếu không đượcchẩn đoán sớm và xử lý đúng Đây là nhóm bệnh tim bẩm sinh cần được canthiệp sớm và sẽ có kết quả tốt sau khi được điều trị triệt để

Tim bẩm sinh phụ thuộc ống động mạch bao gồm nhóm tắc nghẽnđường ra thất trái, tắc nghẽn đường ra thất phải và nhóm cần trộn máu Vớinhững bệnh tim bẩm sinh này ống động mạch giữ vai trò sống còn để đảmbảo tuần hoàn phổi hay tuần hoàn hệ thống hoặc cải thiện oxy máu trộn.Nếu ống động mạch đóng một phần hay toàn bộ sẽ gây hậu quả thiếu oxymáu trầm trọng, suy tim nặng, tình trạng toan chuyển hóa mặc dù can thiệphay phẫu thuật đã sẵn sàng thì tỷ lệ biến chứng và tử vong ở nhóm bệnhnày rất cao do tình trạng nặng nề trước phẫu thuật và gặp nhiều khó khăntrong khi phẫu thuật [1] Trong khi đó, ở trẻ đủ tháng đa số ống động mạch

sẽ tự đóng lại về mặt sinh lý sau vài giờ tuổi và đóng hoàn toàn về giảiphẫu sau 2-3 tuần tuổi [2] Có một số yếu tố góp phần quyết định khả năngđóng ống động mạch như tăng phân áp oxy máu động mạch, giảm nồng độProstaglandin lưu thông trong máu, tình trạng co thắt gây biến đổi tổ chứchọc ống động mạch [3],[4]

Dựa vào sinh lý đóng ống động mạch sau khi sinh, Prostaglandin E1được sử dụng để giữ ống động mạch ở trẻ mắc bệnh tim bẩm sinh phụ thuộcống động mạch từ những năm 1970 [5],[6],[7] Prostaglandin E1 có tác dụng

mở hay duy trì ống động mạch vì Prostaglandin E1 là yếu tố trực tiếp giúpđiều hòa trương lực cơ của ống làm cho ống không co thắt lại Từ khi PGE1được sử dụng đã cải thiện tình trạng nặng của bệnh nhân tim bẩm sinh phụ

thuộc ống động mạch trước phẫu thuật và giảm tỷ lệ tử vong của nhóm bệnhnày trước khi được chuyển đến các trung tâm phẫu thuật tim mạch [7]

Prostaglandin E1 được sử dụng sớm trong thời kỳ sơ sinh với khoảngthời gian ngắn hay dài vẫn là biện pháp điều trị đơn giản nhưng cần thiết để

ổn định bệnh nhân chuẩn bị cho phẫu thuật, can thiệp tim mạch và làm giảm

tỷ lệ tử vong tim bẩm sinh thời kỳ sơ sinh [7],[8]

Cùng với sự phát triển không ngừng của can thiệp và phẫu thuật timmạch trẻ em, Prostaglandin E1 đã được sử dụng ở Việt nam trong những nămgần đây Tuy nhiên chưa có đề tài nào nghiên cứu một cách hệ thống về hiệuquả của Prostaglandin E1 đối với trẻ em mắc bệnh tim bẩm sinh phụ thuộc

ống động mạch Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả duy trì ống động mạch của Prostaglandin E1 trên bệnh tim bẩm sinh phụ thuộc ống động mạch ở trẻ em” với hai mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả duy trì ống động mạch của Prostaglandin E1 trên bệnh tim bẩm sinh phụ thuộc ống động mạch ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương.

2 Mô tả một số tác dụng phụ của Prostaglandin E1 trong điều trị bệnh tim bẩm sinh phụ thuộc ống động mạch ở trẻ em.

Chương 1 TỔNG QUAN1.1 Ống động mạch

Ống động mạch là ống thông lớn nối giữa thân động mạch phổi và phíabên trái động mạch chủ xuống cách vị trí xuất phát của động mạch dưới đòntrái khoảng 5-10 mm ở trẻ đẻ đủ tháng [2]

Hình 1.1: Tuần hoàn bào thai

* Hình thái học ống động mạch

Ống động mạch là một cấu trúc bình thường tồn tại trong tuần hoàn bàothai của người và động vật có vú, nó phát triển từ đoạn xa của cung động

mạch chủ số 6 khoảng tuần thứ 6 của phát triển phôi thai người Bình thườngống động mạch phát triển từ cung số 6 bên trái nối thân động mạch phổi vàđộng mạch chủ xuống [9] Trong thời kỳ bào thai ống động mạch có kíchthước gần bằng động mạch chủ xuống [10],[11]

Cấu trúc mô học của ống động mạch được biệt hóa sớm, bắt đầu từtháng thứ 4 của thai kỳ Hình thái học của ống động mạch khác với hình tháihọc của thân động mạch phổi và quai động mạch chủ Mặc dù thành của độngmạch chủ, động mạch phổi và ống động mạch có cùng độ dày, đồng thời đượccấu tạo chính bởi các sợi đàn hồi được xếp theo hình tròn, riêng lớp trung mạccủa ống động mạch bao gồm các sợi cơ trơn sắp xếp theo hình tròn ở lớpngoài và theo chiều dọc ở lớp trong, một số sợi cơ trơn xếp theo hình xoắn ốc

ở lớp trung mạc của thành ống động mạch Chính vì vậy mà khi ống độngmạch bị co thắt không chỉ làm hẹp khẩu kính ống mà còn làm ống động mạch

co ngắn lại Lớp trung mạc được phân cách với lớp nội mạc bởi một màngmỏng đàn hồi Lớp nội mạc luôn mỏng suốt thời kỳ bào thai, đến gần cuốithai kỳ lớp nội mạc dày lên và một số điểm của màng đáy bị nứt vỡ [10],[11]

* Chức năng của ống động mạch

Trong thời kỳ bào thai trao đổi khí xảy ra ở bánh rau chứkhông phải ở phổi như khi trẻ đã được sinh ra Vì vậy chỉ cầnmột lượng nhỏ máu vào phổi để đảm bảo chức năng dinhdưỡng và chuyển hóa Ống động mạch dẫn máu từ phổi thainhi đang phát triển vào tuần hoàn hệ thống Máu giàu oxyqua ống tĩnh mạch đến tĩnh mạch chủ dưới vào nhĩ phải qua

lỗ bầu dục sang nhĩ trái xuống thất trái từ đó cấp máu chotuần hoàn vành và tuần hoàn não Máu nghèo oxy từ tĩnhmạch chủ trên về thất phải và động mạch phổi, gặp sứckháng mạch phổi cao nên chỉ ít máu vào tuần hoàn phổi, ước

tính khoảng 15 - 20% cung lượng thất, mà chủ yếu theo ốngđộng mạch vào động mạch chủ xuống chiếm 55 - 60% cunglượng thất [12],[13].

Ống động mạch mở rộng trong thời kỳ bào thai nhờ vào

áp lực được duy trì trong lòng ống của tuần hoàn bào thai và

sự cân bằng giữa các yếu tố gây co mạch và các yếu tố gâygiãn mạch Các yếu tố gây giãn mạch bao gồm vai trò củaprostaglandin được sản xuất chủ yếu tại bánh rau và mộtphần tại thành ống động mạch lưu hành trong máu giúp mởống động mạch Ngoài ra để duy trì ống động mạch mở còn

do sự ảnh hưởng của phân áp oxy máu thấp (khoảng 18mmHg), nitric oxide (NO) sản xuất tại chỗ và adenosine lưuthông trong tuần hoàn thai [2] Các yếu tố gây co mạch nhưphân áp oxy máu cao, các chất trung gian hóa học:Endothelin- 1, Norepinephrine, Acetylcholin, Bradikyni [3],[14],[15]

sinh, theo Shiraishi H ống động mạch bắt đầu đóng sau sinh 8 giờ, 44% sau

24 giờ, 88% sau 48 giờ và không còn shunt sau 72 giờ [16] Trong giai đoạnống động mạch đóng chức năng, ống động mạch vẫn đáp ứng với thay đổiphân áp oxy trong máu, tức là ống động mạch sẽ giãn ra nếu hạ thấp phân ápoxy máu xuống bằng cách cho thở khí có nồng độ oxy 15- 16% từ đó sẽ tăngsức kháng mạch máu phổi và tạo ra shunt phải- trái qua ống động mạch [17],[18]

Như đã đề cập ở phần hình thái học ống động mạch, giai đoạn cuối củathời kỳ bào thai lớp nội mạc dày lên nhưng sau khi sinh lớp nội mạc dày lênnhanh chóng tạo thành từng ụ lớn đẩy vào lòng ống làm giảm kích thước lòngống động mạch Kèm theo sự đứt gãy của màng đáy làm các tế bào cơ trơn dichuyển vào các ụ nội mạc, ở giai đoạn này nếu giãn cơ trơn có thể mở đượcống động mạch, nếu không sẽ đóng ống động mạch vĩnh viễn Theo nghiêncứu của Clyman và cộng sự trên khỉ đầu chó cho thấy mạch máu của huyếtquản chỉ cấp oxy cho lớp áo ngoài của thành ống động mạch, lớp nội mạc vàtrung mạc được cung cấp oxy từ máu trong lòng ống động mạch Khi ốngđộng mạch co thắt, thành ống động mạch dày lên oxy từ máu lòng ống chỉcung cấp được cho nội mạc và lớp trong của trung mạc, trung tâm của trungmạc bị thiếu oxy, hậu quả của thiếu oxy nặng là tế bào bị phá hủy và thay thếbằng tổ chức xơ, và đây cũng là cơ chế của đóng ống động mạch về mặt giảiphẫu, ống động mạch thường bắt đầu đóng từ phía phổi trước, phía chủ đóngsau [19] Ống động mạch đóng vĩnh viễn thường xảy ra trong vòng 5-7 ngày ởhầu hết các trẻ, có thể quá trình này có thể xảy ra sau 2-3 tuần Chỉ 5- 10%trẻ đủ tháng vẫn tồn tại ống động mạch và cần can thiệp đóng

ống động mạch khi trẻ lớn lên [2],[11]

Ở trẻ đẻ non ống động mạch thường tồn tại nhiều ngàysau do: ống động mạch ở trẻ đẻ non có ngưỡng cao đáp ứng

với oxy, hơn nữa ống động mạch ở trẻ đẻ non nhạy hơn vớiProstaglandin và Nitric oxide, kèm theo nồng độ Prostaglandintrong tuần hoàn cao do phổi trẻ đẻ non không đảm nhiệmđược chuyển hóa Prostaglandin Mặt khác khi ống động mạchtrẻ đẻ non co thắt không đủ ngưỡng để gây thiếu oxy lớptrung mạc Nên sau khi đóng tạm thời, ống động mạch ở trẻ

đẻ non có thể tự mở trở lại [11]

Hình 1.2 Sự trưởng thành tổ chức học ống động mạch

[20]

* Ống động mạch trong các bệnh tim bẩm sinh [2] [11]

Bình thường ống động mạch trong bào thai cừu vận chuyển khoảng 60% cung lượng thất từ động mạch phổi vào động mạch chủ Ống động mạchnối với động mạch chủ phía sau bởi một góc tù khả năng là do dòng máu trựctiếp đi xuống động mạch chủ dưới Nếu teo van động mạch chủ hay gián đoạnquai động mạch chủ và cung lượng thất vẫn đảm bảo thì phần lớn cung lượng

55-sẽ đi qua ống động mạch Teo van động mạch chủ toàn bộ cung lượng thất 55-sẽ

Giai đoạn trung gian

Đóng Chưa trưởng thành

Trưởng thành

đi qua ống động mạch trong đó 20% vào động mạch phổi và 80% qua ốngđộng mạch vào động mạch chủ vì vậy có thể ống động mạch lớn hơn bìnhthường Tuy nhiên trong nhóm bệnh lý teo động mạch chủ, máu qua ống độngmạch và vào động mạch phổi có độ bão hòa oxy cao hơn bình thường nên cóthể gây co thắt ống động mạch ở các mức độ khác nhau

Nếu tim thai có tổn thương teo van ba lá hoặc teo van động mạch phổi,không có máu được tống từ thất phải vào động mạch phổi mà máu sẽ từ độngmạch chủ theo ống động mạch vào động mạch phổi, lượng máu vào độngmạch phổi chiếm khoảng 20% cung lượng thất Ống động mạch có thể hẹphoặc kém phát triển do lượng máu lưu thông qua ít và ống động mạch nối vớiđộng mạch chủ bởi một góc nhọn Hơn nữa máu từ tĩnh mạch rốn và tĩnhmạch hệ thống được trộn ở nhĩ trái nên đôi khi máu vào động mạch chủ có độbão hòa oxy thấp hơn bình thường, nhưng máu qua ống động mạch vẫn có độbão hòa oxy cao hơn bình thường Đây có thể là nguyên nhân gây co thắt ốngđộng mạch đặc biệt ở cuối thai kỳ

Trong trường hợp chuyển gốc động mạch không có máu trộn giữa haithất, thất trái tống máu vào động mạch phổi được xem là có độ bão hòa oxy caohơn bình thường nó có thể gây giảm sức kháng mạch máu phổi và tăng lưulượng máu lên phổi, đây là nguyên nhân gây tăng áp lực nhĩ trái và giảm kíchthước lỗ bầu dục Đồng thời gây co thắt ống động mạch, có thể dẫn đến pháttriển cơ trơn mạch máu phổi quá mức dẫn đến tăng áp phổi dai dẳng sau sinh

Ống động mạch trong một số tổn thương tim bẩm sinh không đóngngay sau khi đẻ Những tổn thương tim bẩm sinh tím như teo phổi, teo ba lá

và chuyển gốc động mạch, sau đẻ phân áp oxy máu động mạch có thể vẫnnhư cũ hoặc tăng nhẹ so với trong thời kỳ bào thai, nếu PaO2 không tăng trên

35 mmHg thì vấn đề oxy kích thích co thắt ống động mạch giảm đáng kể Đây

là lý do ống động mạch tồn tại kéo dài sau đẻ Đôi khi PaO2 vẫn giữ đượcmức như trong bào thai nhưng co thắt ống động mạch vẫn xảy ra sau vài ngày.

Có thể do bất thường cấu trúc ống động mạch hoặc các yếu tố khác (chưađược làm rõ) ảnh hưởng đến đóng ống động mạch

Những tổn thương TBS tắc nghẽn đường ra thất trái có thể ống độngmạch đóng chậm Bởi vì sau khi sinh máu từ động mạch phổi qua ống độngmạch cung cấp một phần hoặc toàn bộ máu cho động mạch chủ, những bệnhnhân này PaO2 tăng có ý nghĩa ngay sau khi sinh, có thể gần như bình thường.Một yếu tố có thể có vai trò đó là ống động mạch bị ảnh hưởng bởi độ bãohòa oxy máu của động mạch phổi sau sinh hơn là độ bão hòa oxy cao của máuđộng mạch chủ và nó có thể cản trở co thắt ống động mạch Ở những bệnhnhân này áp lực động mạch phổi vẫn tăng cao sau sinh có liên quan đến áp lựcmáu cao qua ống động mạch làm cho ống động mạch mở Tuy nhiên, khônggiải thích được tại sao ống động mạch co thắt trong khi vẫn còn dòng máuqua ống và áp lực qua ống như cũ

1.2 Bệnh tim bẩm sinh phụ thuộc ống động mạch [3],[17]

Những bệnh lý TBS phụ thuộc ống động mạch bao gồm TBS có tắcnghẽn đường ra thất phải, TBS có tắc nghẽn đường ra thất trái, TBS cầntrộn máu

Những trẻ mắc bệnh này mới sinh ra có thể không có biểu hiện gìnhưng chỉ vài giờ sau trẻ sẽ có biểu hiện tím nặng hoặc sốc do thiếu máu cungcấp cho tuần hoàn phổi hoặc tuần hoàn hệ thống vì ống động mạch đóng mộtphần hoặc hoàn toàn

1.2.1 Bệnh tim bẩm sinh có tuần hoàn phổi phụ thuộc ống động mạch

* Là nhóm bệnh tắc nghẽn đường ra thất phải, máu từ tĩnh mạch hệ

thống trở về nhĩ phải bình thường nhưng máu bị hạn chế lên động mạch phổihoặc không có thông thương thất phải - động mạch phổi

* Nhóm bệnh lý này bao gồm:

- Nhóm bệnh teo van động mạch phổi hoặc teo động mạch phổi:

Teo phổi vách liên thất nguyên vẹn,

Teo phổi - Thông liên thất,

Teo phổi - Thông sàn nhĩ thất,

Teo phổi - Chuyển gốc động mạch,

Teo phổi - Thất phải hai đường ra

- Hội chứng thiểu sản tim phải

- Hẹp van động mạch phổi nặng đơn thuần hoặc kèm theo các tổnthương khác như: Thông sàn nhĩ thất, thất phải hai đường ra, chuyển gốc độngmạch

- Tứ chứng Fallot- Hẹp phổi nặng hoặc tứ chứng Fallot - Teo phổi

- Bệnh Ebstein thể nặng

* Do tắc nghẽn đường ra thất phải nên thiếu máu cung cấp cho tuầnhoàn phổi, trẻ có biểu hiện tím nặng, sau đó toan chuyển hóa do thiếu oxy tổchức Trong trường hợp này ống động mạch là nguồn máu duy nhất tới phổi,rất hiếm có các tuần hoàn bàng hệ chủ - phổi

* Biểu hiện lâm sàng là tím sớm vài giờ đầu sau sinh không đáp ứngvới oxy liệu pháp Không có tổn thương tại phổi Nghe tim thấy T2 đơn độchoặc khó nghe, có thể nghe thấy tiếng thổi tâm thu

Hình 1.3 TBS tuần hoàn phổi phụ thuộc ống động

mạch

* Nhóm bệnh lý này có thể được chẩn đoán trước sinh nhờ siêu âm timthai dựa vào hình ảnh bất thường 4 buồng tim hoặc hở van ba lá nặng, khôngthấy thông thương thất phải - động mạch phổi [21] Từ đó có hướng điều trịtiếp theo: ngừng thai kỳ, can thiệp trong bào thai hay chuẩn bị kế hoạch chocuộc đẻ và can thiệp sau khi sinh

* Sau khi sinh trẻ được chẩn đoán xác định bằng siêu âm tim Dopplermàu Hình ảnh siêu âm tim thấy [22],[23]:

- Nhĩ phải giãn to

- Van ba lá bất thường (giãn vòng van, bất thường lá van, hẹp nặnghoặc teo van)

- Lỗ bầu dục shunt phải- trái

- Thất phải thiểu sản hoặc giãn to, cơ thất phải dày hoặc rất mỏng

- Teo van động mạch phổi hoặc hẹp nặng

Động mạch

phổi

Van ba lá

Ống động mạch

Vách liên nhĩ Van ĐMP Thất phải

- Thân và hai nhánh động mạch phổi thiểu sản hoặc không tìm thấythân nhánh động mạch phổi trên siêu âm

- Còn ống động mạch

* Bệnh nhân thuộc nhóm bệnh tuần hoàn phổi phụ thuộc ống độngmạch thường có dấu hiệu khá nặng nề trong vòng sau đẻ vài ngày do co thắtống động mạch mà không được điều trị, thông thường bệnh nhân sẽ tử vongtrong vòng vài tuần sau sinh Rất hiếm các trường hợp ống động mạch vẫn

mở sau đẻ trong khoảng thời gian lâu hơn và tuần hoàn phổi có thể được cấpmáu bởi tuần hoàn bàng hệ Đa số các trường hợp ống động mạch co thắt sớm

và lưu lượng tuần hoàn máu phổi giảm rõ rệt Kết quả là bệnh nhân tiến triểnnặng nề với dấu hiệu nổi bật của thiếu oxy nặng và toan chuyển hóa [24]

Trước khi PGE được phát hiện, một lượng bệnh nhân đã sẵn sàng chophẫu thuật nhưng không thành công do hậu quả của thiếu oxy trong thời gianvận chuyển, làm xét nghiệm chẩn đoán, và huy động nhóm phẫu thuật Khichuyển bệnh nhân tới phòng mổ, vấn đề thiếu oxy nặng kèm với nguy cơ caokhi gây mê làm tăng nguy cơ tổn thương hệ thần kinh do ảnh thưởng của thiếuoxy kéo dài [25]

Từ giữa những năm 1970s, PGE1 được sử dụng để duy trì ống độngmạch đã làm cải thiện toàn cảnh bệnh lý tim bẩm sinh hạn chế máu lênphổi Mở rộng ống động mạch được biểu hiện bởi tăng nhanh PO2 từ 20 đến

30 mmHg [26] Triệu chứng lâm sàng cải thiện, biểu hiện thiếu oxy nặng

và toan chuyển hóa được đẩy lùi Chẩn đoán chi tiết có thể được thực hiệnđầy đủ và bệnh nhân được chuyển đến trung tâm phẫu thuật tim mạch trongtình trạng ổn định

PGE1 được cho là có tác dụng làm giãn giường mạch máu phổi, làmcải thiện lưu lượng máu tới phổi đồng thời làm giảm sức cản mạch máu phổi[27] Hơn nữa, vài bệnh nhân tiếp tục duy trì PGE1 vài ngày và thậm chí vài

tuần sau phẫu thuật trong thời gian đó chức năng thất phải cải thiện và tănglưu lượng máu từ thất phải tới phổi [28]

* Duy trì PGE1 là bước điều trị cấp cứu và tạm thời với mục đích ổnđịnh tình trạng bệnh nhân chuẩn bị cho can thiệp tim mạch, phẫu thuật Trongmột số trường hợp như bệnh nhân đẻ non, cân nặng thấp, kích thước độngmạch phổi nhỏ PGE1 được điều trị kéo dài với mục đích cải thiện cân nặng,kích thước động mạch phổi để tỉ lệ phẫu thuật thành công cao hơn và giảm sốlần phải phẫu thuật cho bệnh nhân

* Các phương pháp điều trị triệt để

Can thiệp tim mạch:

- Nong van động mạch phổi bằng bóng: được chỉ định cho các trường hợp: Hẹp van động mạch phổi đơn thuần

Teo van động mạch phổi lành vách liên thất với điều kiện thất phải đủtiêu chuẩn sửa hai thất

- Nong van động mạch phổi kết hợp với đặt stent ống động mạch trongtrường hợp thất phải không đảm bảo đủ lưu lượng máu tới phổi

- Đặt stent ống động mạch để đảm bảo lưu lượng máu lên phổi, chuẩn bịhoàn thiện giải phẫu động mạch phổi và toàn trạng cho bước phẫu thuật sau đó

Phẫu thuật

Tùy thuộc tổn thương cụ thể của từng trường hợp mà có chỉ định phẫuthuật phù hợp

- Phẫu thuật sửa toàn bộ

- Phẫu thuật cầu nối chủ phổi

1.2.2 Bệnh tim bẩm sinh có tuần hoàn hệ thống phụ thuộc ống động mạch

* Đây là những dị tật bẩm sinh nặng do tắc nghẽn đường ra thất trái,máu từ các tĩnh mạch phổi về nhĩ trái nhưng không có sự thông thương củathất trái với một phần hoặc toàn bộ quai động mạch chủ nên cung lượng tuần

hoàn hệ thống được cung cấp chủ yếu bởi ống động mạch, một số trường hợpnhư hẹp eo động mạch chủ, gián đoạn quai động mạch chủ có tuần hoàn bàng

hệ nhỏ từ nửa trên đến nửa dưới của cơ thể

* Biểu hiện lâm sàng thường xuất hiện sớm, cấp tính và nặng vài ngàysau đẻ do ống động mạch đóng từ từ hoặc do sức kháng mạch phổi giảmxuống nhanh trong khi còn ống động mạch lớn nên lưu lượng máu lên phổinhiều làm giảm lưu lượng tuần hoàn hệ thống

Triệu chứng lâm sàng thường gặp bệnh cảnh sốc, suy tim nặng: vã mồhôi, chi ẩm, refill kéo dài, huyết áp tụt, rối loạn nhịp thở, gan to, suy thận,viêm ruột hoại tử, toan chuyển hóa

Hình 1.4 TBS tuần hoàn hệ thống phụ thuộc ống động mạch

* Hiện nay nhóm bệnh tim bẩm sinh này có thể được chẩn đoán trướcsinh nhờ sự phát triển của siêu âm tim thai biểu hiện bất thường 4 buồng tim,bất thường van hai lá, thiểu sản hoặc hoặc hẹp nặng van động mạch chủ hoặcquai động mạch chủ [29] Sau khi được chẩn đoán trước sinh sẽ có quyết địnhđình chỉ thai kỳ hoặc chuẩn bị sẵn sàng cho cuộc đẻ và can thiệp cho trẻ saukhi ra đời

* Sau khi trẻ ra đời chẩn đoán xác định dựa vào siêu âm tim Dopplermàu, những hình ảnh siêu âm có thể gặp :

Van động mạch chủ hẹp nặng hoặc teo van động mạch chủ

Thiểu sản nặng động mạch chủ lên

Thất trái thiểu sản hoặc giãn to

Bất thường van hai lá: thiểu sản hoặc teo van hai lá

TMC dưới

Lỗ bầu dục

Ống động mạch TMC trên

Quai ĐMC

Thất trái

Hội chứng thiểu sản tim

trái

Hẹp eo động mạch chủ nặng.

Gián đoạn quai động mạch chủ

Còn ống động mạch và có thể kèm theo một số tổn thương tim khácnhư: thông liên thất, thông liên nhĩ, thông sàn nhĩ thất, chuyển gốc độngmạch, thất phải hai đường ra, cửa sổ chủ - phế [22],[23]

* Trong những trường hợp này ống động mạch phải được duy trì bằngPGE1 ngay sau khi sinh hoặc ngay sau khi trẻ được chẩn đoán bệnh để cấpmáu cho tuần hoàn hệ thống cấp máu cho não và các tạng Nếu ống độngmạch đóng sẽ gây hậu quả rất nặng nề Trong một nghiên cứu từ năm 1981Freed và cộng sự nghiên cứu trên 107 trẻ mắc TBS tuần hoàn hệ thống phụthuộc ống động mạch và cho thấy triệu chứng lâm sàng cải thiện 80% cáctrường hợp, biểu hiện bằng tăng huyết áp sau ống động mạch, tăng tưới máuchi dưới, tăng bài niệu và giảm tình trạng toan chuyển hóa [26] Nhữngtrường hợp đã có biểu hiện co thắt ống động mạch thì đáp ứng chậm hơn vànhững trường hợp ống động mạch đã đóng trước đó thì truyền PGE1 không

có lợi, tỷ lệ thành công thấp [30], [31], [32]

* Sau khi trẻ được điều trị ổn định bằng PGE1 trẻ sẽ được điều trị đượctiếp theo bằng phẫu thuật, phẫu thuật tạm thời hay sửa chữa toàn bộ tuỳ thuộctổn thương cụ thể từng trường hợp:

Phẫu thuật tạm thời (phẫu thuật Norwood với những trường hợp hộichứng thiểu sản tim trái), phẫu thuật Damus–Kaye–Stansel (DKS)

Phẫu thuật sửa toàn bộ:

Tạo hình quai động mạch chủ với những trường hợp hẹp eo động mạchchủ hay gián đoạn quai động mạch chủ

Sửa chữa các tổn thương tim khác kèm theo như: vá thông liên thất, vácửa sổ chủ phế, switch động mạch, mở rộng đường ra các thất…

Phẫu thuật Ross hoặc Ross-Kono cho những trường hợp hẹp nặng vanđộng mạch chủ…

1.2.3 Dạng phụ thuộc sự pha trộn máu: Chuyển gốc động mạch

* Chuyển gốc động mạch hay còn gọi chuyển gốc động mạch hoàn toàn

là bệnh lý tim bẩm sinh tím với đặc điểm bất tương hợp giữa tâm thất và cácđại động mạch (động mạch chủ xuất phát từ thất phải, động mạch phổi xuấtphát từ thất trái) và có sự tương hợp giữa tâm nhĩ với tâm thất Động mạchchủ có thể nằm trước và chếch về phải động mạch phổi (D- TGA) hoặc trái(L-TGA) hoặc nằm song song

Bệnh chiếm khoảng 5% các bệnh lý tim bẩm sinh, tương ứng với 20-30trẻ trong 100.000 trẻ sinh ra Bệnh nhân thường có biểu hiện suy hô hấp, tímtái ngay sau khi sinh Trẻ sống được là nhờ sự trộn máu do còn lỗ bầu dục,còn ống động mạch, thông liên nhĩ hoặc thông liên thất Nếu không được điềutrị thì 30% trẻ mắc bệnh tử vong trong tuần đầu sau khi sinh

* Đặc điểm nổi trội trong chuyển gốc động mạch là hiện tượng thiếucung cấp oxy cho tổ chức và tăng gánh thất phải và thất trái Hệ tuần hoànphổi và tuần hoàn hệ thống đi song song với nhau nên cung lượng của mỗitâm thất lại được tuần hoàn quay trở lại chính tâm thất đó Đặc biệt trongchuyển gốc động mạch lành vách liên thất chỉ có một lượng máu nhỏ đượctrao đổi nhờ shunt giữa hai vòng tuần hoàn

Trong giai đoạn đầu ngay sau khi đẻ, lượng máu trộn giữa hai vòngtuần hoàn có thể cung cấp đủ, hạn chế được tình trạng thiếu oxy nặng Tuynhiên hầu hết ống động mạch sẽ dần dần đóng lại gây nên tình trạng thiếu

oxy Nhu cầu oxy của trẻ tăng mạnh do tăng chuyển hóa cơ thể, nhu cầu duytrì nhiệt độ cơ thể, sự kích thích các receptor ß- adrenergic Tình trạng toanchuyển hóa nặng do thiếu oxy sẽ dẫn đến rối loạn khác như: chuyển hóa yếmkhí, các sản phẩm của lactat tăng cao, cạn kiệt dự trữ glycogen và suy chứcnăng các tế bào Do vậy, độ bão hòa oxy của tuần hoàn hệ thống và tuần hoànphổi phụ thuộc vào một trong những đường trộn máu sau: trong tim (lỗ bầudục, thông liên nhĩ, thông liên thất) và ngoài tim (ống động mạch, tuần hoànbàng hệ).

Mức độ trộn máu phụ thuộc vào số lượng, kích thước, vị trí giải phẫucủa các lưu thông giữa hai vòng tuần hoàn (ống động mạch, lỗ bầu dục, thôngliên thất) và phụ thuộc vào lưu lượng máu phổi Trong trường hợp shunt tại vịtrí tầng nhĩ hoặc tầng thất có kích thước tốt cho sự trộn máu thì mức độ bãohòa oxy máu động mạch căn bản sẽ phụ thuộc vào tỉ lệ Qp: Qs Nếu lưu lượngmáu phổi cao sẽ làm tăng độ bão hòa oxy máu động mạch Nếu lưu lượngmáu phổi giảm tăng sức cản mạch máu phổi thì độ bão hòa oxy máu độngmạch sẽ thấp hơn cho dù kích thước shunt trộn máu tốt

Hình 1.5 Chuyển gốc động mạch

Ống động mạch

Thông liên nhĩ

Động mạch chủ

Thông liên thất Động mạch phổi

* Sau đẻ trẻ được chẩn đoán xác định bằng siêu âm tim [22], [23]

+ Mặt cắt cạnh ức theo trục dọc và mặt cắt dưới bờ sườn theo trục đứngđộng mạch chủ và động mạch phổi nằm song song và động mạch phổi nằmphía sau so với động mạch chủ Ở mặt cắt này cũng xác định được sự bấttương hợp giữa tâm thất và đại động mạch

- Các tổn thương phối hợp như: còn ống động mạch, thông liên thất,hẹp eo động mạch chủ

* Điều trị tạm thời

Mục đích của xử trí ban đầu là bảo đảm sự trộn máu tốt giữa hai vòngtuần hoàn, giúp cho bệnh nhân sống để tiến hành phẫu thuật chuyển gốc độngmạch sau đẻ khoảng 2 tuần

+ Truyền PGE1

Nhằm duy trì mở ống động mạch tăng dòng máu lên phổi, tăng lượngmáu tĩnh mạch phổi trở về nhĩ trái và áp lực nhĩ trái sẽ tăng qua đó làm tăngluồng shunt ở tầng nhĩ

Tuy nhiên việc duy trì mở ống động mạch chỉ bảo đảm một chừng mựcnào đó cho việc trộn máu, trộn máu ở tầng nhĩ vẫn là quan trọng trong chuyểngốc động mạch Trong một số trường hợp ống động mạch quá lớn sẽ gây suytim xung huyết, suy thận, viêm ruột hoại tử sẽ khiến khó kiểm soát toàn trạng

Duy trì mở ống động mạch còn có ý nghĩa trong huấn luyện thất tráinếu thất trái nhỏ trước phẫu thuật [34]

+ Phá vách liên nhĩ

Phương pháp phá vách liên nhĩ bằng bóng do Rashkind tiến hành đầutiên khi dùng bóng đưa qua lỗ bầu dục vào nhĩ trái, bóng được bơm lên và kéolại về phía nhĩ phải để xé rộng vách liên nhĩ giúp trộn máu ở tầng nhĩ tốt hơn.Sau khi vách liên nhĩ được mở rộng, PGE1 nên được giảm dần, không nêndừng truyền PGE1 đột ngột vì sẽ gây thiếu oxy nặng do hiện tượng phản ứngngược Một số trường hợp chuyển gốc động mạch sau khi phá vách liên nhĩnhưng shunt tầng nhĩ không đảm bảo trộn máu, khi đó ống động mạch rất cầnthiết được duy trì [35]

* Điều trị triệt để bằng phẫu thuật switch động mạch (ASO)

Phẫu thuật ASO được giới thiệu từ những năm 1980 và vẫn được ápdụng cho đến ngày nay vì đây là phương pháp phẫu thuật mà sinh lý tuầnhoàn đảm bảo tốt nhất sau phẫu thuật, tỷ lệ tử vong 2- 5% [36] Thời điểmphẫu thuật ASO tốt nhất là trong vòng 3 tuần đầu sau sinh [37] Ở châu Âu25-30% bệnh nhân chuyển gốc động mạch được mổ trong vòng 1 tuần sau đẻ

Nếu trẻ có bệnh lý tại phổi hoặc thiếu oxy do co thắt mạch máu phổi làmgiảm lưu lượng máu vào phổi sẽ ảnh hưởng đến tốc độ giảm PGE do PGEđược chuyển hóa chủ yếu tại phổi PGE còn có tác dụng làm giãn ống độngmạch khi nồng độ oxy máu cao mặc dù độ nhạy kém hơn khi nồng độ oxy máuthấp [40] Sự sản xuất PGE trong thời kỳ bào thai còn bị ảnh hưởng bởi cácchất chống viêm non- steroid, do các thuốc này ức chế các enzyme COX

* Công thức hóa học của Prostaglandin E1:

Hình 1.6 Công thức hóa học của PGE1

* PGE1 đầu tiên được sản xuất bởi công ty Upjohn của Mỹ, đóng dạngống 500 mcg trong 1ml Trước khi dùng thuốc sẽ được pha với dung dịchGlucose 5% hoặc Natriclorid 0,9% Thuốc phải hủy nếu pha trên 24h [24]

* Tác dụng của Prostaglandin E1:

Prostaglandin type E có tác dụng mạnh làm giãn hầu hết các độngmạch qua tác dụng trực tiếp giãn cơ trơn mạch máu

Các tác dụng khác bao gồm tăng cung lượng tim, giãn mạch máu phổi

và ống động mạch, ức chế kết tập tiểu cầu, giãn cơ phế quản, tăng lưu lượngmáu thận và chậm thời gian làm rỗng dạ dày

Có vai trò như một chất trung gian hóa học của quá trình viêm và nhậncảm đau, ngoài ra còn có các tác dụng sinh lý ở các mô riêng biệt

* PGE1 được dùng truyền tĩnh mạch liên tục do: PGE1 được tiết ra vàchuyển hóa tại phổi, có tới 80% PGE1 được chuyển hóa ở phổi Những sảnphẩm chuyển hóa, 13fs,14-dihydro-PGE1, 15-keto-13, 14-dihydro-PGE1được bài tiết bởi thận Nửa đời (half-life) của Alprostadil là 5- 10 phút sauliều đầu ở người lớn và nó ngắn hơn ở trẻ sơ sinh, chỉ khoảng 42 giây [41].PGE1 được thải trừ trong vòng 24 giờ, khi lưu hành trong máu 90% PGE1gắn với Albumin

* Ứng dụng Prostaglandin E1 trong điều trị:

- Prostaglandin E1 có tác dụng mở hay duy trì ống động mạch bởi vìProstaglandin E1 là yếu tố trực tiếp giúp điều hòa trương lực cơ của ống làmcho ống không co thắt lại, giúp cải thiện tuần hoàn hệ thống và oxy máu, nhờ

đó các bác sĩ có thời gian ổn định huyết động học cho trẻ cho đến khi trẻ đượccan thiệp tim mạch hay phẫu thuật tim [42]

PGE1 liều thấp đã được sử dụng ở một số trung tâm, một trung tâm báocáo chỉ dùng PGE1 liều trên 20 ng/kg/phút cho 5,3% tổng 23656 giờ điều trị[43] Liều khuyến cáo cao nhất có thể dung là 400 ng/kg/phút chỉ có trong yvăn [44] Một nghiên cứu chỉ ra rằng để tránh tác dụng phụ PGE1 liều duy trì5- 10 ng/kg/phút có hiệu quả tương tự [26] Huang F.K và cộng sự dùngPGE1 liều khởi đầu 20ng/kg/phút nếu sau đó không thấy cải thiện sẽ tăng mỗi

5 ng/kg/phút, khi bệnh nhân ổn định sẽ giảm liều xuống xung quanh 10ng/kg/phút, xác định là PGE1 có hiệu quả [45] Một nghiên cứu ở Thổ Nhĩ Kỳcho thấy PGE1 liều 3- 5 ng/kg/phút là có hiệu quả duy trì ống động mạch[46].Theo hướng dẫn điều trị của European Asociation for Cardio-ThoracicSurgery năm 2017, PGE1 sẽ được dùng liều cao 100 ng/kg/phút để mở ốngđộng mạch và liều khởi đầu từ 12,5- 50 ng/kg/phút [47] Theo Frank Shann

thì liều khởi đầu được khuyến cáo từ 10- 60 ng/kg/phút và liều mở ống là 100ng/kh/phút [48]

- Prostaglandin còn được dùng trong điều trị viêm dạ dày hay rối loạncương dương ở người lớn

* Các tác dụng phụ của PGE1 được ghi nhận qua các nghiên cứu baogồm[49- 56]:

- Tăng kali, hạ kali máu

- Tăng natri máu, hạ natri máu

- Hạ đường máu

- Vô niệu, đái máu

- Phản ứng dày màng xương

- Rối loạn chức năng ngưng tập tiểu cầu

1.4 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước về Prostaglandin E1

1.4.1 Trong nước

PGE1 đã được sử dụng ở Việt Nam trong những năm gần đây ở cácbệnh viện : viện Tim thành phố Hồ Chí Minh, BV Tâm Đức, BV Nhi Đồng 1,

BV Tim Hà Nội

PGE1 được đưa vào dùng tại Bệnh viện Nhi Trung Ương khoảng 5 nămtrở lại đây Nhưng chưa có một nghiên cứu nào đánh giá về hiệu quả củaPGE1, liều dùng PGE1 hợp lý hay đánh giá về tác dụng phụ trong quá trìnhtruyền PGE1.

1.4.2.Tình hình nghiên cứu về PGE1 ở nước ngoài.

Năm 1962 Bergstrom tìm được cấu tạo hóa học và năm 1964Prostaglandin bắt đầu được sinh tổng hợp

Từ những năm 1970 prostaglandin E1 bắt đầu được đưa vào sử dụng đểduy trì ống động mạch ở cừu mới sinh, sau đó áp dụng ở trẻ sơ sinh có bệnhtim bẩm sinh phụ thuộc ống Ở Mỹ qua 56 nghiên cứu của Lewis AB với 492bệnh nhân dùng PGE1 từ năm 1976 đến 1979 đã giảm đáng kể tỷ lệ tử vongsau sinh (34% tử vong so với nghiên cứu trước đó năm 1967-1976 có 68% tửvong không dùng prostaglandin) Trong nghiên cứu này liều PGE1 dùng khởiđầu là 0,05 mcg/kg/phút được đánh giá là cải thiện tốt PaO2, với 43% có ítnhất 1 tác dụng phụ nhưng không đáng kể và không có ca nào tử vong do tácdụng phụ của thuốc [51]

Từ năm 1981 Prostaglandin E1 đã được FDA chấp nhận sử dụng chotrẻ sơ sinh Từ đó đến nay Prostaglandin E1 đã được sử dụng rộng rãi trênthế giới

Heyman và Clyman đánh giá tác dụng của PGE1 trong điều trị cácbệnh tim bẩm sinh đưa ra kết luận: hầu hết PGE1 có tác dụng duy trì ốngđộng mạch cho đến khi ngừng truyền, với bệnh tim bẩm sinh tím PGE1 làmtăng lưu lượng máu lên phổi, cải thiện phân áp oxy máu động mạch PGE1làm tăng tưới máu chi dưới sau đó làm tăng tưới máu thận trong bệnh TBS cótuần hoàn hệ thống phụ thuộc ống động mạch PGE1 có thể trì hoãn đượccuộc mổ để chẩn đoán đầy đủ và ổn định bệnh nhân Mặc dù có khoảng 20%

bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi tác dụng phụ của PGE1 nhưng chỉ ít bệnh nhânphải theo dõi và điều trị [24]

Dolbec khuyến cáo rằng trẻ sơ sinh được phát hiện sốc và tím tái phảilập tức nghi ngờ tim bẩm sinh phụ thuộc ống động mạch và dùng PGE1 sớm,ông cho rằng sử dụng PGE1 trong những trường hợp này phải được xem nhưmột phần của cấp cứu ban đầu [57]

Yaffe và Aranda đã đưa ra liều điều trị PGE1 phù hợp cho trẻ sơ sinh vớiliều khởi đầu 50 - 200 ng/kg/phút sau đó có thể giảm dần và duy trì với liều 10- 40ng/kg/phút Đường dùng PGE1 được khuyến cáo là duy trì tĩnh mạch liên tục Họcũng đã mô tả vài tác dụng phụ của PGE1 bao gồm hạ huyết áp do tác dụng giãnmạch, sốt, co giật Các tác giả khuyến cáo nên được điều trị trước tiên bằng bù đủdịch với những trường hợp huyết áp tụt Tác giả cũng lưu ý rằng nếu PGE1được dùng trên 5 ngày có nhiều tác dụng phụ hơn bao gồm phì đại niêm mạcmôn vị, dày màng xương hoặc sưng nề tổ chức phần mềm [58]

Chamberlin và Lozynski cho biết ống động mạch sẽ được mở sau khi duytrì PGE1 từ 30 phút đến 2 giờ, PaO2 sẽ tăng 20- 30 mmHg ở thời điểm đó Tất cảcác tác dụng phụ của PGE1 đều được cảnh báo từ nghiên cứu này Tác giả cũnglưu ý rằng phải cẩn thận khi dùng PGE1 với các thuốc chống đông như heparin ởtrẻ sơ sinh do có nguy cơ chảy máu vì giảm ngưng tập tiểu cầu Chamberlin vàLozynski cho rằng không có bất kỳ sự tương tác thuốc nào lớn khi dùng cùngPGE1, tuy nhiên cần lưu ý khi dùng cùng với Fentanyl và Milrinone vì tăngnguy cơ tụt huyết áp [18]

Ilker K Yucel và cộng sự đã chỉ ra rằng với PGE1 duy trì liều 3-5ng/kg/phút, thấp hơn y văn khuyến cáo vẫn có khả năng mở được ống độngmạch, liều cao hơn dùng trong những trường hợp mất cân bằng lưu lượngmáu hệ thống [46]

Theo Lt Col Mukti Shama và Col M Sasikumar với liều khởi đầu 0.05mcg/kg/phút sau đó duy trì với liều 5-10 ng/kg/phút PGE1 có tác dụng mởống động mạch với 60/61 bệnh nhân Trong vòng 1 giờ đầu SpO2 tăng trên10% ở nhóm bệnh nhân TBS tuần hoàn phổi phụ thuộc ống động mạch vàchuyển gốc động mạch, cũng như bắt được mạch chi dưới ở nhóm TBS tuầnhoàn hệ thống phụ thuộc ống động mạch Tác dụng phụ bao gồm ngừng thở(9%), sốt và viêm ruột xảy ra khi sử dụng PGE1 liều cao hơn 200 ng/kg/phút,kích thích gặp 1 bệnh nhân Trong nhóm nghiên cứu có 4 bệnh nhân tử vongtrong đó có 1 bệnh nhân mở ống bằng PGE1 không thành công và 1 bệnhnhân tử vong do tác dụng phụ của PGE1 [25].

Meckler và Lowe bàn luận về vấn đề có nên đặt ống nội khí quản đềphòng bệnh nhân ngừng thở khi đang được truyền PGE1 trên đường vậnchuyển theo quan điểm của một số chuyên gia, các tác giả đưa ra kết luận mặc

dù tác dụng phụ của PGE1 là ngừng thở nhưng nếu đặt nội khí quản cho bệnhnhân trẻ sẽ tăng nguy cơ mắc những tác dụng không mong muốn khác vànhóm đặt nội khí quản khi truyền PGE1 trong khi vận chuyển có kết quảkhông tốt hơn nhóm không đặt nội khí quản trước khi vận chuyển trên bệnhnhân có truyền PGE1[59]

Katherine Taylor Hillig nhận thấy với những trẻ sơ sinh

mà ống động mạch còn mở và tuần hoàn hệ thống chưa bịthiếu hụt thì liều PGE1 khởi đầu thấp hơn 12,5 ng/kg/phút cótác dụng Với liều thấp này ít nguy cơ có tác dụng phụ hơnnhư ngừng thở [60]

Alper Aykanat và cộng sự nghiên cứu 35 bệnh nhân đượcchẩn đoán TBS phụ thuộc ống động mạch, những trẻ có cânnặng dưới 2500g phải điều trị PGE1 dài hơn trẻ trên 2500g

Tác dụng phụ gặp 31% số bệnh nhân, số bệnh nhân ngừngthở chiếm 12% Hẹp do phì đại niêm mạc môn vị gặp ở nữngbệnh nhân điều trị PGE1 kéo dài Ngoài ra còn gặp những tácdụng phụ khác nhưng tất cả các tác dụng phụ này đều kiểmsoát được Có 88,6% bệnh nhân được phẫu thuật, có 4 bệnhnhân tử vong trước phẫu thuật do bệnh lý đẻ non [61]

Manuela Cucerea và cộng nghiên cứu 66 bệnh nhân TBSphụ thuộc ống động mạch, có 11 bệnh nhân tuần hoàn phổiphụ thuộc ống, 31 bệnh nhân tuần hoàn chủ phụ thuộc ống,

24 bệnh nhân cần trộn máu SpO2 trước điều trị là 77,9 ±9,2% sau điều trị bệnh nhân ổn định SpO2 tăng tới 89,7% PO2

cũng tăng rõ rệt 50% trẻ có sốt, 78,8% bệnh nhân có phù,16,7% bệnh nhân có cơn ngừng thở, 45,5% có hạ kali máu….Các tác giả khẳng định với những trẻ tím nặng hoặc sốc doTBS phụ thuộc ống động mạch thì truyền PGE1 là cấp bách vàcác tác dụng phụ đều thoáng qua và có thể điều trị [62]

Brady S Moffett và cộng sự nghiên cứu về tình trạng sẵn

có PGE1 và mối liên quan tới kết quả điều trị TBS ở trẻ bú mẹtại bang Texas cho thấy chỉ có 79% các trung tâm y tế sẵnsàng có PGE1, và không có PGE1 tại các cơ sở y tế làm tăng

tỷ lệ bệnh nặng nhưng không làm tăng tỷ lệ tử vong và thờigian nằm viện [63]

Nuran Üstün và cộng sự nghiên cứu 21 bệnh nhân sơsinh mắc TBS phụ thuộc ống động mạch phải điều trị PGE1trên 2 tuần với liều trung bình 22 ± 5 ng/kg/phút kết luậnPGE1 là thuốc cứu sống bệnh nhân TBS phụ thuộc ống động

mạch nhưng có nhiều tác dụng phụ khi điều trị kéo dài, vì vậybệnh nhân cần được theo dõi lâm sàng cẩn thận và can thiệpphẫu thuật sớm nhất khi tình trạng ổn định để có thể ngừngtruyền PGE1 Tác dụng phụ hay gặp khi điều trị kéo dài hẹptắc môn vị, phản ứng dày màng xương, rối loạn điện giải vàrối loạn chức năng ngưng tập tiểu cầu [64].

Akkinapally S và cộng sự tổng kết một số nghiên cứu chỉ

ra rằng điều trị PGE1 giảm tỷ lệ tử vong trên TBS phụ thuộcống động mạch ở trẻ sơ sinh (Hallidie-Smith 1984, Ohara

1985, Saxena1998…) tất cả các nghiên cứu đánh giá hiệu quảlâm sàng và tác dụng phụ Rất ít nghiên cứu liên quan giữaliều thuốc và tác dụng phụ (Atik 1989, Hallidie-Smith 1984,Ohara 1985) [65]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân được chẩn đoán tim bẩm sinh phụ thuộcống động mạch tại bệnh viện Nhi trung Ương từ tháng 7/2017đến tháng 7/2018 Trẻ được theo dõi từ khi bắt đầu được điềutrị PGE1 đến khi kết thúc liệu trình

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

* Được chẩn đoán xác định bằng siêu âm tim Doppler màucác bệnh tim bẩm sinh phụ thuộc ống động mạch bởi 2 bác sỹchuyên khoa Tim mạch Nhi

* Bệnh nhân được điều trị bằng truyền PGE1 để mở vàduy trì ống động mạch

Các bệnh tim bẩm sinh bao gồm:

+ Nhóm TBS tuần hoàn phổi phụ thuộc ống động mạch

- Hội chứng thiểu sản tim phải

- Teo phổi - Vách liên thất nguyên vẹn

- Teo phổi - Thông liên thất

- Teo phổi - Thông sàn nhĩ thất

- Teo phổi - Thất phải hai đường ra,

- Teo phổi - Chuyển gốc động mạch

- Hẹp van động mạch phổi nặng đơn thuần hoặc kèm theo các tổnthương khác như: Thông sàn nhĩ thất, thất phải hai đường ra, chuyển gốc độngmạch.

- Tứ chứng Fallot- hẹp phổi nặng và tứ chứng Fallot- Teo phổi

- Chuyển gốc động mạch - Vách liên thất nguyên vẹn

- Chuyển gốc động mạch - Thông liên thất hạn chế

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Trẻ được chẩn đoán: Hẹp van động mạch phổi, Fallot 4,Ebstein mà SpO2 > 80%

- Những trẻ được chẩn đoán chuyển gốc động mạch - Thông liên thất lớn

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu mô tả

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu: Khoa Hồi sức tim mạch - Trung tâm Tim mạch

Bệnh viện Nhi Trung Ương

2.2.3 Thời gian nghiên cứu: Tháng 7/2017 đến tháng 7/2018.

2.2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu

Lựa chọn toàn bộ bệnh nhân phù hợp tiêu chuẩn chọn tại Bệnh ViệnNhi Trung Ương năm 2017- 2018

Phương pháp chọn mẫu: Mẫu thuận tiện

2.2.5 Tiến hành nghiên cứu

1 Bệnh nhân nhập viện nghi ngờ tim bẩm sinh phụ thuộc ống độngmạch được khám lâm sàng và siêu âm tim chẩn đoán xác định

- Các bệnh nhân được chia thành 3 nhóm:

Nhóm I: Tuần hoàn phổi phụ thuộc ống động mạch bao gồm các bệnh

lý tắc nghẽn đường ra thất phải (đã nêu ở tiêu chuẩn chọn bệnh nhân)

Nhóm II: Tuần hoàn hệ thống phụ thuộc ống động mạch bao gồm cácbệnh lý nghẽn đường ra thất trái (đã nêu ở tiêu chuẩn chọn bệnh nhân)

Nhóm III: Chuyển gốc động mạch (dạng phụ thuộc pha trộn máu)

- Trẻ được đánh giá các dấu hiệu sinh tồn

- PGE1 được truyền ngay khi bệnh nhân có chẩn đoán xác định

2 Trẻ được theo dõi liên tục:

- Toàn trạng, nhiệt độ, SpO2

- Tình trạng tim mạch: nhịp tim, điện tâm đồ, huyết áp bằng monitoring

- Tình trạng hô hấp: cơn ngừng thở, nhịp thở

- Nước tiểu

- Tình trạng bụng, dịch dạ dày, phân

- Tình trạng thần kinh, co giật

- Lấy máu làm xét nghiệm cơ bản: khí máu, công thức máu, sinh hóamáu

- Siêu âm tim

- Chụp X quang bụng khi nghi ngờ trẻ có bất thường về tiêu hóa

3 Chỉ định điều trị dùy trì liên tục PGE1 đường tĩnh mạch cho tất cảcác bệnh nhân được chọn

* Prostaglandin E1 liều khởi đầu: 10- 60 ng/kg/ phút tối đa 100ng/kg/phút trong những trường hợp ống động mạch đã đóng hoặc nhỏ gầnnhư đóng [47],[48]

* Prostaglandin E1 liều khởi đầu: 5 ng/kg/ phút

Với những trường hợp chưa có dấu hiệu co thắt ống động mạch (ốngđộng mạch còn lớn)

4 Liều Prostaglandin E1 sẽ được điều chỉnh trong quá trình điều trịMục tiêu của liệu trình điều trị là giảm liều Prostaglandin E1 đến liềutối thiểu có thể đảm bảo được ống động mạch đủ lớn biểu hiện bằng SpO2,tưới máu chi dưới đảm bảo

Có thể dừng điều trị nếu ống động mạch quá lớn gây triệu chứng suytim sung huyết tăng dần

Có thể cho lại PGE1 hoặc tăng liều nếu ống động mạch không đảmbảo, điều chỉnh liều tăng lên mỗi 5 ng/kg/phút nếu liều khởi đầu trước đókhông đảm bảo mở được ống

5 Chỉ định xét nghiệm trong quá trình điều trị:

* Khí máu: Được làm thời điểm trước điều trị PGE1, sau điều trị PGE1

30 phút, 1h, 2h, 4h, mỗi 6h – 8h trong những ngày đầu Làm hàng ngày trongnhững ngày tiếp theo tùy tình trạng bệnh nhân

* Xét nghiệm huyết học, sinh hóa máu được làm hàng ngày trong vàingày đầu, sau đó được làm mỗi 2 ngày, tùy tình trạng bệnh nhân có thể làmnhiều lần trong ngày nếu có nhiều rối loạn.

* Chụp X quang tim phổi hàng ngày nếu bệnh nhân thở máy, hoặc chỉđịnh chụp khi có nghi ngờ phù phổi

* Chụp bụng khi có nghi ngờ tắc ruột tắc ruột

* Siêu âm tim: Siêu âm tim qua thành ngực đánh giá trước điều trị, sautruyền PGE1 1h, 2h, 4h, sau đó 1 lần/ngày trong những ngày đầu hoặc khi trẻ

có diễn biến nặng hơn (SpO2 giảm, huyết áp thấp, khí máu tình trạng toanchuyển hóa Các chỉ số siêu âm tim được đo trên 2D (có so sánh với phổ màu)

3 lần và lấy kích thước lớn nhất

* Điện tâm đồ 12 chuyển đạo: Được làm trước khi điều trị PGE1 và khi

có rối loạn nhịp tim trên monitor

* Chụp X quang xương dài khi có triệu chứng nghi ngờ phản ứng dàymàng xương

2.3 Các biến số và chỉ số nghiên cứu

2.3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

1 Tuổi khi trẻ nhập viện được tính bằng ngày

2 Bệnh kèm theo

3 Cân nặng được tính đơn vị kilogram

4 Giới: nam, nữ

5 Nhóm bệnh

- Nhóm I: Bao gồm các bệnh tim tuần hoàn phổi phụ thuộc ống động mạch

- Nhóm II: Bao gồm các bệnh tim tuần hoàn hệ thống phụ thuộc ốngđộng mạch

- Nhóm III: Chuyển gốc động mạch

6 Thời điểm điều trị PGE1 sau vào viện (giờ)

7 Thời gian điều trị PGE1 của các nhóm bệnh tính bằng ngày

8 Liều PGE1 khởi đầu được tính bằng ng/kg/phút:

9 PGE1 liều tối đa được tính bằng ng/kg/phút

10 PGE1 liều tối thiểu được tính bằng ng/kg/phút

2.3.2 Các biến số theo mục tiêu 1: Đánh giá hiệu quả của PGE1 trong điều

trị bệnh tim bẩm sinh phụ thuộc ống động mạch

* Bệnh nhân trong nghiên cứu được truyền PGE1 và được theo dõi liêntục các dấu hiệu sinh tồn, đánh giá sự cải thiện về mặt lâm sàng, xét nghiệm

và siêu âm tim ở các thời điểm:

T0: Trước truyền PGE1

T1: Sau truyền PGE1 30 phút

T2: Sau truyền PGE1 1 giờ

T3: sau truyền PGE1 2 giờ

T4: sau truyền PGE1 4 giờ

T5 : những ngày sau đó

* Bệnh nhân được theo dõi đến khi ngừng điều trị PGE1 bởi các lý do:

- Bệnh nhân được phẫu thuật, can thiệp

- Bệnh nhân ngừng điều trị do: tử vong, xin về, hoặc không có khảnăng can thiệp phẫu thuật

* Các thay đổi về biểu hiện lâm sàng trước và sau truyền PGE1 2h

+ Màu sắc da: quan sát, đánh giá khi khám lâm sàng bao gồm:

- Hồng

- Thời gian làm đầy mao mạch: ≤ 2s hay trên 2s,

- Chi lạnh: có hay không,

- Số lượng nước tiểu: bình thường, thiểu niệu, vô niệu

+ Huyết áp động mạch bao gồm tối đa, tối thiểu, trung bình đo bằngcatheter động mạch xâm nhập hoặc đo bằng monitor không xâm nhập

Huyết áp thấp khi: Huyết áp trung bình < 40 mmHg

Huyết áp tối đa < 60 mmHg

+ Dấu hiệu bắt mạch bẹn: bắt được mạch bẹn hay không bắt được mạch bẹn+ Chỉ số mạch của bệnh nhân: đánh giá dựa trên monitoring

* Các thay đổi về xét nghiệm khí máu trước và sau truyền PGE1 ở các thời điểm [39],[66]

- Nồng độ Ion HCO3-: Bình thường 22-26 mmHg

- Kiềm dư BE: bình thường -2- 2 mmol/l

- Lactat: tăng khi lactat > 2

+ Các thay đổi về siêu âm tim trước và sau truyền PGE1 ở các thời điểm

- Kích thước ống động mạch

Đo tại trục ngắn cạnh ức cao, đo đường kính trong của ống động mạch

và phía đầu phổi Đo kích thước ống dựa trên siêu âm 2D và được tính bằngmilimet (mm) [67]

- Kích thước 2 nhánh động mạch phổi đối với nhóm TBS tuần hoànphổi phụ thuộc ống động mạch

Đo trên siêu âm tim 2D ở mặt cắt cạnh ức trái lấy kích thước lớn nhấttính bằng milimet [67]

- Kích thước quai động mạch chủ bao gồm động mạch chủ lên, độngmạch chủ ngang, động mạch chủ xuống với nhóm TBS tuần hoàn hệ thốngphụ thuộc ống động mạch

Đo trên siêu âm 2D ở mặt cắt trên hõm ức: lấy kích thước lớn nhất tínhbằng milimet [67]

- Kích thước thất trái với nhóm TBS phụ thuộc ống cần trộn máu

Đường kính thất trái tâm trương (LVDd) được đo trên siêu âm M-modebằng lát cắt trục dọc cạnh ức tính bằng milimet [67]

* Đánh giá hiệu quả điều trị dựa vào:

- Cải thiện triệu chứng lâm sàng: Da hồng, chi ấm, refill bình thường,SpO2 tăng, huyết áp cải thiện

- Cải thiện tình trạng toan máu, PaO2 tăng, lactat giảm, siêu âm tim thấykích thước ống động mạch tăng

Cụ thể truyền PGE1 được đánh giá là có hiệu quả khi có 1 trong

những dấu hiệu sau:

- SpO2 tăng ở bệnh nhân nhóm I và nhóm III

- Mạch bẹn bắt được hoặc huyết áp chi dưới tăng ở bệnh nhân nhóm II

- Siêu âm tim: kích thước ống động mạch tăng ở cả 3 nhóm bệnh

* Ghi nhận liều truyền PGE1 của bệnh nhân

2.3.3 Biến số theo mục tiêu 2: Nhận xét một số tác dụng phụ của PGE1 trong điều trị bệnh nhân tim bẩm sinh phụ thuộc ống động mạch.[39][66]

2.3.3.1 Ghi nhận các tác dụng phụ xảy ra trong quá trình truyền PGE1:

* Nhịp tim: theo dõi bằng monitor,

- Mạch nhanh khi tần số > 170 lần/ phút

- Mạch chậm khi tần số <110 lần/phút

* Điện tâm đồ: theo dõi liên tục bằng monitor

Theo dõi phát hiện có loạn nhịp tim hay không, loạn nhịp tim loại gì

* Huyết áp: Huyết áp được đánh giá là thấp khi huyết áp giảm dưới mứccho phép kéo dài trên 30 phút

* Nhiệt độ: đo nhiệt độ bằng nhiệt kế cặp nách:

Sốt khi T0 ≥ 37,50C

Hạ thân nhiệt khi nhiệt độ < 360C

Xác định sốt là tác dụng phụ của PGE1 phải loại trừ các nguyên nhângây sốt khác, đặc biệt là nhiễm trùng

* Rối loạn nhịp thở: thở nhanh (nhịp thở > 60 lần/ phút), thở chậm,ngừng thở.

* Co giật có hay không, thời điểm co giật

* Kích thích: có hay không, thời điểm xuất hiện

* Tiêu chảy: là tình trạng đại tiện phân nhiều nước trên 3 lần/ngày

* Tắc ruột: có hay không, phát hiện bằng khám lâm sàng: nôn, bụngchướng, bí trung đại tiện, X quang bụng có hình ảnh mức nước, mức hơi

* Viêm ruột: có hay không, phát hiện bằng lâm sàng; bệnh nhân cóchướng bụng, dịch dạ dày bẩn, phân lỏng X quang bụng không chuẩn bị cóhình ảnh dày thành ruột hoặc bóng hơi trong thành ruột…

* Dấu hiệu đỏ da, nề da: phát hiện bằng khám lâm sàng

* Natri máu: Tăng khi Natri > 145 mmol/l

Giảm khi Natri < 135 mmol/l khi bệnh nhân không dùngFurosemid

* Kali máu: Tăng khi Kali > 5,5 mmol/l

Giảm khi Kali < 3,5 mmol/l khi bệnh nhân không dùngFurosemid

* Glucose máu: Tăng khi Glucose > 7,0 mmol/l

Giảm khi Glucose < 3,9 mmol/l

* Phản ứng dày màng xương có hay không dựa vào phim chụp X quang

2.3.3.2 Phân tích một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện các tác dụng phụ của PGE1:

- Ghi nhận liều truyền của bệnh nhân khi xảy ra tác dụng phụ Tìm mốiliên quan giữa liều PGE1 và thời gian dùng với tác dụng phụ

- So sánh biểu hiện lâm sàng, khí máu ở 2 nhóm có và không có tácdụng phụ

- Tìm mối liên quan giữa sự xuất hiện tác dụng phụ với việc bệnh nhân

có chẩn đoán trước sinh hay không?

2.4 Sai số

Sai số hệ thống

Sai số quan sát

2.5 Các kỹ thuật thu thập thông tin

Các thông tin thu thập được qua hỏi bệnh, khám lâm sàng, kết quả siêu âm,xét nghiệm, bệnh nhân được theo dõi, số liệu theo hồ sơ bệnh án

Thu thập các thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu

2.6 Các trang thiết bị dùng trong nghiên cứu

Là các trang thiết bị hiện đại đạt tiêu chuẩn quốc tế tại Bệnh viện NhiTrung Ương

Tiến hành thực hiện tại các khoa Lâm sàng, cận lâm sàng thuộc bệnhviên nhi Trung Ương như: Hồi sức tim mạch, huyết học, sinh hóa…

2.7 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- PGE1 đã được dùng rộng rãi trên thế giới trong nhiều năm và đã đượcchứng minh là an toàn từ năm 1981

- Gia đình bệnh nhân được thông báo, giải thích rõ ràng để cam kết vềchỉ định điều trị thuốc cũng như mục đích làm xét nghiệm

- Bệnh nhân được theo dõi tại khoa Hồi sức tim mạch Bệnh viện NhiTrung Ương