Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, hàng năm trên thế giới cókhoảng 126 triệu phụ nữ sinh đẻ thì có đến 126.000 phụ nữ bị chửa trứng,trong đó 10% cần phải điều trị bằng hóa liệu pháp
Trang 1ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh u nguyên bào nuôi (UNBN) là một nhóm bệnh có nguồn gốc thaisản, có tính chất đặc biệt về mặt sinh học và bệnh cảnh đa dạng, từ loại có xuhướng ác tính như chửa trứng xâm lấn đến những tổn thương ác tính như ungthư nguyên bào nuôi, u nguyên bào nuôi vùng rau bám Bệnh UNBN là mộtbệnh hay gặp trên thế giới, đặc biệt là các nước Châu Á và Việt Nam [1],[2],[3] UNBN có thể xuất hiện sau các tiền sử thai nghén khác nhau như sauchửa trứng, sau sảy thai, nạo hút thai, thai chết lưu, cũng có thể xảy ra ởngười phụ nữ có thai lần đầu tiên nhưng tỷ lệ xuất hiện sau chửa trứng là rấtcao khoảng 93%, còn lại do các nguyên nhân khác là 7% [3],[4]
Tỷ lệ bệnh UNBN ở Châu Âu, Châu Mỹ là 1/5.000 có thai, ở các nướcChâu Á, Châu Mỹ la tinh tỷ lệ này cao hơn 1/1.200, ở Philippine tỷ lệ bệnhUNBN là 1,59/1.000 ca đẻ Tại Việt Nam tỷ lệ bệnh chửa trứng 1/500 thainghén và tỷ lệ bệnh UNBN là 1/1.500 trường hợp có thai [5],[6],[7],[8],[9] Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, hàng năm trên thế giới cókhoảng 126 triệu phụ nữ sinh đẻ thì có đến 126.000 phụ nữ bị chửa trứng,trong đó 10% cần phải điều trị bằng hóa liệu pháp do biến chứng, nếu tính cảcác trường hợp ung thư nguyên bào nuôi (UTNBN) sau đẻ hay sau sẩy thaithường thì số bệnh nhân cần điều trị hóa chất lên tới 40.000 người trong mộtnăm [8],[10]
Trước năm 1950, việc điều trị bệnh UNBN chủ yếu bằng phẫu thuật, kếtquả rất hạn chế Nhìn chung tiên lượng bệnh rất xấu và dễ dẫn đến tử vong.Năm 1956 khi Hertz và cộng sự lần đầu tiên dùng methotrexat điều trị thànhcông cho một trường hợp UTNBN có di căn, thì hình ảnh của bệnh nguyênbào nuôi đặc biệt là UTNBN mới được thay đổi và cải thiện rõ [11],[12] Hiệnnay việc điều trị cơ bản đối với bệnh UNBN là hóa trị liệu với nhiều phác đồ
Trang 2điều trị khác nhau, kết quả có tới trên 95% bệnh u nguyên bào nuôi được điềutrị khỏi hoàn toàn, ngay cả khi đã có di căn, có lẽ đây là một căn bệnh ung thưduy nhất có tiên lượng khả quan như vậy [6],[13] Tuy nhiên việc lựa chọnphác đồ hóa chất nào để điều trị cho mỗi người bệnh sao cho vừa đạt hiệu quảchữa bệnh cao nhất mà ít tác dụng không mong muốn nhất vẫn là nỗi bănkhoăn hàng ngày trước mỗi ca bệnh của các bác sĩ Tại Việt Nam,Methotrexate (MTX) được áp dụng điều trị bệnh UNBN từ những năm đầuthập kỷ 60, cho đến nay vẫn giữ vai trò quan trọng trong điều trị bệnh UNBN.Phác đồ đơn hóa trị liệu MTX được chỉ định cho những bệnh nhân UNBNkhông có di căn và UNBN di căn nguy cơ thấp đã mang lại kết quả khỏi bệnhcao Tác dụng không mong muốn của hóa chất đối với người bệnh cũng đãgiảm nhiều Tuy nhiên cho đến nay ở nước ta việc điều trị bệnh UNBN, ngay
cả những trường hợp UNBN nguy cơ thấp hầu như tập trung chủ yếu ởBVPSTƯ và một số ít ở các bệnh viện phụ sản lớn khác Ở các bệnh viện đakhoa tuyến tỉnh chưa làm được việc này
Xuất phát từ thực tiễn trên, chúng tôi thực hiện đề tài: Nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp bằng Methotrexate đơn thuần tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương trong 3 năm (2011-2013), với các mục tiêu
sau:
1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân điều trị u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp bằng Methotrexate đơn thuần tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
2 Nhận xét kết quả điều trị u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp bằng Methotrexate đơn thuần tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
Trang 3Chương 1TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Sơ lược dịch tễ học bệnh u nguyên bào nuôi
U nguyên bào nuôi (UNBN) là những khối u có nguồn gốc thai sản, cótính chất đặc biệt về mặt sinh học và bệnh cảnh cũng rất đa dạng, từ dạng có xuhướng ác tính như chửa trứng xâm lấn (CTXL), đến những dạng ác tính nhưung thư nguyên bào nuôi (UTNBN), u nguyên bào nuôi vùng rau bám(UNBNVRB) Năm 1961, Ober có một báo cáo trình bày tóm tắt quá trình banđầu phát hiện, chẩn đoán và điều trị UNBN [14] Theo các tài liệu trên y văn,đây là bệnh đã được biết đến từ thời cổ đại và thường được hiểu không đầy đủhoặc không chính xác Từ năm 400 trước Công nguyên, Hippocrates đầu tiên
mô tả hình ảnh chửa trứng như một "chứng thủng tử cung" Năm 600 sau Côngnguyên, Aetius Armida mô tả một tử cung " chưa đầy các phần tử bladderlike"
có lẽ cũng đại diện cho bệnh này Đến năm 1827, lần đầu tiên, Velpeau vàBoivin công nhận nang trứng có nguồn gốc từ gai rau Năm 1889, Sanger đãđặt ra thuật ngữ deciduocellulare termsarcoma tử cung đẻ chỉ một u ác tínhxuất phát từ gai rau của thai kỳ Năm 1895, Marchand đã chứng minh nhữngkhối u này là di chứng của thời kỳ mang thai, phá thai, hoặc chửa trứng và mô
tả sự gia tăng của các hợp bào và đơn bào nuôi Năm 1903, Fels, Ernhart,Reossler và Zondek chứng minh sự tăng quá mức của hCG trong nước tiểu củabệnh nhân với các bệnh lý này [14] Những tiến bộ gần đây chủ yếu trong lĩnhvực điều trị: Hertz và CS về các phương pháp hóa trị liệu; Ross, Lipsett, Delfs,Odell, và Vaitukaitus trong việc áp dụng các phương thức điều trị nội tiết vàhóa trị liệu mới; Hertig, Sheldon, Gore, Brewer, và Park trong các nghiên cứuchi tiết về bệnh học và những đóng góp đáng kể của Bagshawe, Acosta-Sison,
Trang 4Goldstein, Lewis, Brewer, Lurain và những người khác đưa đến sự tiến bộtrong nỗ lực chẩn đoán và điều trị các bệnh này [14].
Các nghiên cứu về dịch tễ học của chửa chứng và bệnh UNBN đã đượcnghiên cứu khá nhiều, công bố trên nhiều y văn thế giới Tuy nhiên, theo một
số tác giả như Buckley, Chattopadhyay và CS, phần lớn các số liệu cũ có thểphóng đại tỷ lệ chửa trứng ở châu Á, châu Phi, Nam Mỹ và Trung Mỹ vì chỉdựa trên các dữ liệu tại bệnh viện, cũng chưa có những chẩn đoán rõ ràng làchửa trứng hoàn toàn hay bán phần dẫn tới đánh giá không chính xác tỷ lệ bệnh
u nguyên bào nuôi liên quan với tỷ lệ nạo phá thai ở địa phương [15],[16] Một
số nghiên cứu dựa vào tỷ lệ mắc chửa trứng trong cộng đồng đã cho biết tỷ lệmắc chửa trứng dao động trong khoảng 0,5-2,5/100.000 thai phụ [15],[16] Tỷ
lệ chửa trứng phụ thuộc vào chủng tộc Một nghiên cứu của McCorriston gợi ýrằng tỷ lệ chửa trứng ở Hawaii đã tăng cao hơn trong cộng đồng nhập cư từNhật Bản và Trung Quốc [17] Một nghiên cứu của Matsuura và CS (1984) tạiHawaii đã xác nhận một nguy cơ gia tăng giữa người châu Á và ngườiPhilippines so với người da trắng và gốc Hawaii [18] Nguy cơ mắc bệnhnguyên bào nuôi cũng phụ thuộc vào tuổi Bagshawe và CS có báo cáo chothấy nguy cơ mắc bệnh nguyên bào nuôi tăng rất cao ở những người phụ nữ
>50 tuổi và tăng cao ở nhóm <15 tuổi Acaia và CS cho biết tỷ lệ chửa trứngtăng cao hơn ở nhóm phụ nữ có tiền sử xảy thai liên tiếp Các nghiên cứu vềchoriocarcinoma đều cho rằng nguy cơ mắc bệnh tăng lên từ 1.000-2.000 lần ởnhóm phụ nữ có tiền sử chửa trứng so với nhóm phụ nữ không chửa trứng [19].McAna báo cáo kết quả của một nghiên cứu kéo dài 30 năm hồi cứu ở NewYork và một nghiên cứu bệnh chứng từ ngoại ô New York cho biết tỷ lệchoriocarcinoma là 2,46/100.000 thai phụ [20] Brinton và CS đã sử dụng cơ sở
dữ liệu SEER từ giữa năm 1973 và 1979 và báo cáo tỷ lệ mắc củachoriocarcinoma là 1/24.096 thai hoặc 1/19.920 trường hợp sinh sống [21] Các
Trang 5nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ bệnh UNBN ở Châu Âu, Châu Mỹ là 1/5.000 cóthai, ở các nước Châu Á, Châu Mỹ la tinh tỷ lệ này cao hơn 1/1.200, ởPhilippine tỷ lệ bệnh UNBN là 1,59/1.000 ca đẻ Hàng năm, trên thế giới cókhoảng 126 triệu phụ nữ sinh đẻ thì có đến 126.000 phụ nữ bị chửa trứng, trong
đó 10% cần phải điều trị bằng hóa liệu pháp do biến chứng UNBN, nếu tính cácbệnh u nguyên bào nuôi sau đẻ và sau sẩy thai thường thì số trường hợp có thểlên đến 40.000 trong một năm [22] Bệnh liên quan tới mọi hình thức có thainhư sau thai đủ tháng, sẩy thai, thai chết lưu, chửa ngoài tử cung, chửa trứng.Chửa trứng (CT) là nguyên nhân thường gặp nhất, chiếm khoảng 70% cácnguyên nhân dẫn đến UTNBN; còn lại khoảng 25% sau sẩy thai; 2,5% sauthai thường và 2,5% sau chửa ngoài tử cung [10] Theo báo cáo của Fox tạiMông Cổ thì tỉ lệ này là 57,8% sau chửa trứng và 42,2% sau nạo hoặc sẩythai Điều lưu ý là không nhất thiết lần mang thai cuối cùng là lần mang thaidẫn tới phát sinh u [23] Trong UTNBN tổn thương thường xuất phát đầu tiên
từ tử cung (TC), sau đó di căn đến các cơ quan khác Tại Việt Nam tỷ lệ bệnhchửa trứng 1/500 thai nghén và tỷ lệ bệnh UNBN là 1/1.500 trường hợp cóthai [1],[10],[16],[31]
1.2 Phân loại u nguyên bào nuôi
1.2.1 Phân loại bệnh theo đặc điểm mô bệnh học
1.2.1.1 Chửa trứng xâm lấn
Chửa trứng xâm lấn (CTXL) là loại u ác tính của nguyên bào nuôi, xâmlấn vào cơ tử cung (TC) bằng cách lan rộng trực tiếp, hoặc qua đường máu.Khoảng 10 - 17% chửa trứng toàn phần (CTTP) tiến triển thành CTXL [24],CTXL xảy ra sau chửa trứng bán phần (CTBP) rất ít gặp [24] CTXL có đặcđiểm là:
+ Quá sản mạnh của nhiều nguyên bào nuôi ác tính
Trang 6+ Sự tồn tại của nhiều nang trứng
+ Sự xâm nhập phá huỷ khu trú chủ yếu ở TC
1.2.1.2 Ung thư nguyên bào nuôi
Ung thư nguyên bào nuôi (UTNBN) hay gọi là choriocarcinoma là mộtkhối u ác tính phát triển từ các nguyên bào nuôi (NBN) chưa biệt hóa với cácđặc thù: NBN quá sản mạnh, xâm lấn vào cơ tử cung gây hoại tử, chảy máu;không thấy hình ảnh gai rau, không có phản ứng mô đệm; di căn xa đến nhiềuphủ tạng và hầu như chỉ di căn theo đường máu
Khó xác định chính xác tỷ lệ mắc bệnh của UTNBN, vì bệnh thườnggặp ở vùng châu Á và châu Phi, nơi mà các thống kê về dân số và bệnh tậtcòn nhiều hạn chế Ở những nước có tỷ lệ bệnh NBN cao, nhưng có thu nhậpquốc dân tính theo đầu người tăng dần trong những năm qua như Nhật Bản,Hàn Quốc thì tỷ lệ CT, CTXL, UTNBN đã giảm dần Tỷ lệ di căn của nhómbệnh này là cao nhất Theo tác giả Lưu Thị Hồng [1] thì tỷ lệ này là 47%.Bệnh thường xuất hiện trong vòng 6 tháng đầu sau nạo trứng nhưng cũng cóthể xảy ra sau đó nhiều năm hoặc thậm chí tới cả chục năm Hiện nay nguyênnhân gây bệnh còn chưa được biết rõ vì vậy việc phải làm là theo dõi nhữngđối tượng có nguy cơ một cách thường xuyên và điều trị sớm nhằm giảm tỷ lệbiến chứng, tử vong do bệnh UTNBN gây ra Tại Việt Nam do điều kiện kinh
tế khó khăn, bệnh nhân UNBN thường được phát hiện khi có biến chứng nhưchảy máu âm đạo, đau đầu, ho, khó thở, đau bụng do nhân di căn âm đạo, dicăn não, phổi, tiểu khung Do đó việc điều trị sẽ gặp rất nhiều khó khăn, màkết quả điều trị cũng không cao Theo Nguyễn Quốc Tuấn, có nhiều yếu tốnguy cơ ảnh hưởng tới bệnh NBN: Địa dư; tuổi của người bệnh; tiền sử sảnkhoa trước khi có biến chứng; chế độ dinh dưỡng; triệu chứng lâm sàng vàcận lâm sàng; phương pháp loại bỏ thai trứng; và một số các yếu tố khác:
Trang 7Kháng nguyên tương đồng, các chất nội tiết ngoại sinh: estrogen,progesterone, tiền sử gia đình, vai trò của gen, enzyme chuyển hóa…[25].
1.2.1.3 U nguyên bào nuôi vùng rau bám
U nguyên bào nuôi vùng rau bám (UNBNVRB) là một khối tế bào cónhiều hình dạng khác nhau, nằm ở lớp nội mạc hay lớp cơ TC, được cấu tạochủ yếu bởi các tế bào nuôi trung gian Các tế bào trung gian có thể chế tiếtđược tất cả các loại protein của rau thai, nhưng chủ yếu là chế tiết hPL, cònhCG lại rất ít, do đó khi xét nghiệm nồng độ hCG trong máu ở các bệnh nhânUNBNVRB thường cho kết quả thấp Phần lớn những u này phát triển chậm,kháng hoá chất, việc điều trị chủ yếu là phẫu thuật cắt TC [25],[26],[27]
1.2.2 Phân loại bệnh nguyên bào nuôi theo TCYTTG năm 2003
Theo Tổ chức y tế thế giới (2003), bệnh nguyên bào nuôi được chiathành 3 nhóm:
- U nguyên bào nuôi
+ Choriocarcinoma
+ U nguyên bào nuôi vùng rau bám
+ U nguyên bào nuôi dạng biểu mô
Trang 81.2.3 Phân loại UNBN theo giai đoạn và những yếu tố tiên lượng
1.2.3.1 Bảng phân loại theo Viện nghiên cứu sức khỏe Hoa Kỳ (2003)
I Bệnh nguyên bào nuôi lành tính
A Chửa trứng toàn phần
B Chửa trứng bán phần
II Bệnh nguyên bào nuôi ác tính
A Bệnh nguyên bào nuôi không di căn
B Bệnh nguyên bào nuôi di căn
1 Tiên lượng tốt: Không có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào
2 Tiên lượng xấu: Có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào dưới đây:
+ Thời gian bệnh nguyên bào nuôi> 4 tháng
+ Nồng độ hCG huyết thanh trước điều trị >40.000UI/ml
+ Di căn não hoặc gan
+ Bệnh nguyên bào nuôi sau có thai
+ Thất bại với điều trị hóa chất
1.2.3.2 Phân chia giai đoạn bệnh trên cơ sở giải phẫu của FIGO
- Giai đoạn I: Khối u khu trú tại TC
- Giai đoạn II: Khối u lan ra ngoài TC nhưng còn giới hạn trong cơ quansinh dục như âm đạo, buồng trứng, dây chằng rộng
- Giai đoạn III: Khối u di căn phổi, có hoặc không có di căn đến đườngsinh dục
- Giai đoạn IV: Khối u di căn đến các vị trí khác
Trang 9Mỗi giai đoạn được chia thành ba nhóm A, B, C tuỳ theo sự có mặt củamột hay hai yếu tố nguy cơ:
+ hCG > 100.000 UI/l
+ Thời gian từ khi loại thai trứng đến khi xuất hiện biến chứng > 6 tháng Lúc đó:
- IA, IIA, IIIA, IVA: không có yếu tố nguy cơ nào
- IB, IIB, IIIB, IVB: chỉ có một yếu tố nguy cơ
- IC, IIC, IIIC, IVC: có cả hai yếu tố nguy cơ
Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn UNBN theo FIGO
Nguy cơ thấp I: UNBN không di căn Đơn hóa chất
Nguy cơ cao II B,C, III B,C, IV Đa hóa chất
1.2.3.3 Đánh giá các yếu tố tiên lượng nặng theo Hammond
- Nhóm I: UNBN không có di căn
- Nhóm II: UNBN có di căn Trong đó nhân di căn UNBN tại tử cungđược coi là di căn tiểu khung và cơ quan sinh dục Giai đoạn này lại đượcchia làm hai nhóm:
A Nguy cơ thấp:
* βhCG < 40.000 UI/l huyết thanh
* Thời gian từ khi loại bỏ thai trứng đến khi xuất hiện biến chứng < 4 tháng
* Không có di căn đến não và gan
Trang 10* Chưa điều trị hoá chất lần nào.
* Lần mang thai cuối cùng không phải là thai đủ tháng
B Nguy cơ cao:
* βhCG hay > 40.000 UI/l huyết thanh
* Thời gian xuất hiện biến chứng > 4 tháng
* Có di căn đến não và gan
* Đã điều trị hoá chất trước đó thất bại
* Lần mang thai cuối cùng là thai đủ tháng
Bảng 1.2: Phân loại giai đoạn UNBN theo Hammond
Phương pháp điều trị
Nguy cơ thấp Nhóm I: UNBN không di căn Đơn hóa chất
Nhóm II: UNBN có di căn, nguy cơ thấp Đơn hóa chấtNguy cơ cao Nhóm II: UNBN có di căn, nguy cơ cao Đa hóa chất
Trong thực tế tất cả các bệnh nhân UNBN không có di căn có thể đượcđiều trị khỏi bằng một hoá chất đơn thuần, những bệnh nhân UNBN di căntiên lượng nhẹ cũng đáp ứng tốt với đơn trị liệu và có tiên lượng tốt, nhữngbệnh nhân UNBN di căn tiên lượng nặng khi có một hoặc nhiều yếu tố nguy
cơ cần được cứu chữa bằng đa hoá trị liệu ngay từ lúc bắt đầu điều trị
Khi nghiên cứu hồi cứu trên 454 bệnh nhân UNBN được điều trị từnăm 1968 đến 1992 sử dụng hệ thống đánh giá tiên lượng của Viện Ung thư
Mỹ, Hội Sản Phụ khoa Quốc tế, Tổ chức Y tế Thế giới; các tác giả nhận thấy
hệ thống đánh giá lâm sàng của Viện Ung thư Mỹ là dễ sử dụng nhất, với độ
Trang 11nhạy cao nhất để nhận định khả năng thất bại của điều trị trên bệnh nhân [12].
1.2.3.4 Phân loại các yếu tố tiên lượng theo WHO
Bảng 1.3 Phân loại các yếu tố tiên lượng UNBN theo WHO 2006
Điểm Yếu tố tiên lượng
chất
Hai hoá chấtCách tính điểm:
- 0 - 6 : Nguy cơ thấp Khởi phát điều trị đơn hóa chất
- 7 : Nguy cơ cao Khởi phát điều trị đa hóa chất
1.3 Chẩn đoán bệnh u nguyên bào nuôi
1.3.1 Chẩn đoán ung thư nguyên bào nuôi
- Tiền sử: Chửa trứng được coi là yếu tố nguy cơ hàng đầu dẫn tới
UTNBN Theo một số nghiên cứu, nguy cơ bị UNBN có thể tăng lên 2.000lần ở phụ nữ bị chửa trứng so với những phụ nữ không bị chửa trứng [19].Trong đó đa số xuất hiện UNBN sau chửa trứng toàn phần (70%), chửa trứngbán phần thường rất ít Tuy nhiên UNBN có thể xuất hiện sau các thai nghén
Trang 12khác: sẩy thai, sau đẻ thai đủ tháng, chửa ngoài tử cung Bệnh thường xuấthiện 6 tháng đầu sau nạo thai trứng.
- Triệu chứng cơ năng
+ Tăng dấu hiệu thai nghén hay nhiễm độc thai nghén: Tăng huyết
áp, nôn nhiều, xuất hiện protein niệu, phù Các triệu chứng này
có thể gặp khoảng 10-15% số bệnh nhân UNBN [28]
+ Các dấu hiệu của di căn như khó thở, đau đầu
- Triệu chứng thực thể
+ Ra máu âm đạo: Là dấu hiệu hay gặp nhất, thường trong 3 thángđầu của thai nghén, chiếm 80-97% các trường hợp bệnh nguyênbào nuôi Nghiên cứu của Horn cho thấy có 67% bệnh nhân chửatrứng có biểu hiện ra máu âm đạo Một số trường hợp ra máu kéodài dẫn đến thiếu máu [28],[29],[30]
+ Tử cung lớn hơn so với tuổi thai, gặp khoảng 38-51% các trườnghợp Mật độ tử cung mềm, co hồi kém và không thấy tim thai.+ Dấu hiệu cường giáp gặp trong <10% các trường hợp
+ Có thể thấy di căn ở tử cung, âm đạo, âm hộ, gan, não, phổi
- Triệu chứng cận lâm sàng
+ βhCG: Nồng độ hCG tăng trở lại sau chửa trứng là dấu hiệuquan trọng để chẩn đoán sớm UNBN với các tiêu chuẩn vàng đãđược Tổ chức Y tế Thế giới đưa ra [10]:
* Nồng độ hCG lần thử sau cao hơn lần thử trước
* Nồng độ hCG sau 3 lần thử kế tiếp không giảm (giảm dưới 10%)
* Nồng độ hCG >20.000 UI/L sau nạo trứng 4 tuần
Trang 13* Nồng độ hCG >500 UI/L sau nạo trứng 8 tuần
* Nồng độ hCG >5 UI/L sau nạo trứng 6 tháng
+ Siêu âm và siêu âm Doppler cơ TC và động mạch TC có thể thấynhững khối u trong cơ tử cung, xâm lấn vào lớp cơ TC và tăng sinh mạchmáu, đồng thời SA giúp phát hiện các ổ di căn tại gan, thận
+ Chụp X- quang lồng ngực để tìm nhân di căn tại phổi
+ Chụp CAT (Computerized axial tomography) và MRI (Magneticresonance imaging): phát hiện nhân di căn não [31]
+ Chọc dò nước não tuỷ
- Khái niệm về nhân di căn tử cung
Bản chất UNBN là các tế bào nguyên bào nuôi ác tính xuất phát từbuồng tử cung tăng sinh mạnh mẽ phát triển theo hai con đường: lan tỏa và dicăn theo đường máu hoặc xâm lấn tại chỗ ăn sâu vào lớp cơ tử cung, có thểtới tiểu khung Bình thường các nguyên bào nuôi ác tính có tính chất lan tỏa
và di căn theo đường máu rất sớm nên các nguyên bào nuôi ác tính xâm nhậpđến nhiều tạng, cơ quan trong cơ thể: phổi, gan, não cho dù các tổn thươngkhu trú tại tử cung nhiều khi chưa thấy rõ Do đó WHO khuyến cáo sử dụngβhCG để phát hiện sớm UNBN
Nếu các nguyên bào nuôi này xâm lấn mạnh mẽ, vượt qua lớp niêmmạc tử cung ăn sâu vào lớp cơ tử cung sẽ tạo nên những nhân di căn tử cung.Trên siêu âm Doppler dễ dàng nhận thấy sự tăng sinh mạch máu vào khối u
Theo các tác giả như Vũ Bá Quyết, Nguyễn Quốc Tuấn, Phạm HuyHiền Hào các nhân di căn này thường đáp ứng kém với điều trị hóa chất, tăngnguy cơ kháng hóa chất cũng như kéo dài thời gian xóa sạch tổn thương trênsiêu âm [4],[6],[25],[32],[33] Các tác giả đều nhận thấy rằng các tổn thươngnhân di căn khu trú, xâm lấn vào lớp cơ tử cung là 1 yếu tố tiên lượng xấu của
Trang 14bệnh UNBN, và khuyến cáo nên coi nhân di căn tại tử cũng như là di căn tạitiểu khung và cơ quan sinh dục [35],[36] Do đó trong điều trị lâm sàng,những trường hợp có nhân di căn tại tử cung và kháng thuốc, các tác giảkhuyến cáo phẫu thuật lấy bỏ nhân di căn ở những phụ nữ chưa có đủ conmuốn bảo tồn tử cung Theo Roshan và cộng sự tình trạng tăng sinh tân mạchvào nhân di căn ở TC cũng như tăng sinh tốc độ dòng máu vào TC là một yếu
tố tiên lượng độc lập với kháng thuốc với OR = 2,68; 95% CI: 1,25-5,24 [37].Tác giả Lê Điềm cũng nhận thấy khi thể tích TC > 120ml và βhCG > 10.000liên quan mật thiết với tình trạng kháng thuốc [38]
1.3.2 Chẩn đoán chửa trứng xâm lấn
CTXL không thể chẩn đoán lâm sàng, kể cả từ mẫu bệnh phẩm khi nạohút, mà chỉ được chẩn đoán dựa trên mẫu tử cung đã cắt bỏ Nếu CTXL đượcchẩn đoán sớm thì chỉ cần điều trị hóa chất đơn hóa trị liệu là đủ, rất ít khiphải điều trị bằng đa hóa trị liệu
Theo Ratnam chẩn đoán CTXL thường dựa vào:
+ Tiền sử chửa trứng
+ Sau nạo trứng từ 2 đến 3 tháng có ra máu dai dẳng, tử cung còn to vàmềm, bệnh nhân có cảm giác nặng ở vùng hạ vị, hay đau ở một bên hố chậu(nếu tổn thương ăn vào một bên dây chằng rộng), có nang hoàng tuyến, có thểthấy nhân di căn âm đạo
+ Lượng hCG thường cao (từ 1.000->100.000 UI/l) so với UTNBN cócùng giai đoạn tiến triển
+ Siêu âm hay chụp buồng tử cung thấy tử cung to, có thể chứa các nangtrứng hoặc có hình ảnh NBN quá sản mạnh, xâm nhập vào lớp cơ tử cung, đitheo các NBN có mô liên kết thưa, gợi ý hình ảnh gai rau
Trang 15+ Chụp X quang phổi có thể thấy nhân di căn phổi.
- Giải phẫu bệnh lý
CTXL là sự tiếp nối các tổn thương của chửa trứng với tỷ lệ 15%, haygặp ở chửa trứng toàn phần, có xu hướng xâm lấn vào cơ tử cung, dẫn tới làmthủng cơ tử cung, và lan tràn sang các tổ chức xung quanh Các tổn thương ởtrong CTXL dù không được xem là tổn thương ác tính, nhưng vì nguy cơ cácmạnh máu bị phá hủy gây chảy máu trầm trọng, cho nên phải điều trị hóa chấtsau khi loại bỏ trứng đối với CTXL [33],[34],[35]
* Đặc điểm của CTXL:
+ Quá sản mạnh của nhiều NBN ác tính
+ Tồn tại của nhiều nang trứng
+ Xâm nhập, phá hủy, khu trú chủ yếu ở cơ tử cung
* Đại thể: Tử cung to hơn bình thường, bề mặt thường màu trắng hồng.
Mặt cắt tử cung cho thấy u xâm nhập vào lớp cơ tử cung, đục khoét vách tửcung thành những hốc nham nhở, chứa các tổ chức mủn nát, chảy máu.Thương tổn có thể vượt qua thành tử cung ăn lan sang các tổ chức xungquanh như dây chằng rộng, bàng quang, trực tràng Có thể có di căn ở âmđạo, các tạng trong tiểu khung, di căn phổi hay đôi khi các tạng xa như não
Hình 1.2 Hình ảnh vi thể của
Trang 16ổ di căn có hình ảnh chảy máu, hoại tử lỏng, nhiều đám tế bào ung thư haynhững nang trứng trong các mạch máu.
Theo Kavitha Nair (2014), mặc dù các nguyên bào nuôi có thể phát hiện
ở các nơi cách xa bộ phận sinh dục, các tổn thương này trong CTXL vẫnkhông được xem như một tổn thương mang tính chất ác tính, nguy cơ đáng lo
sợ của các tổn thương này là sự phá huỷ các mạch máu gây xuất huyết trầmtrọng làm chết người Trước kia, khi chưa có hoá chất để điều trị, các tổnthương này tự thoái triển từng phần [41]
Hình 1.3 Đại thể chửa trứng xâm
lấn [42]
Hình 1.4.Vi thể chửa trứng xâm lấn
[42]
Trang 17Hình 1.5 Hình ảnh siêu âm chửa trứng xâm lấn [41].
Nguồn: https://www.studyblue.com/notes/note/n/gestation-trophoblastic-disease/deck/
11794008
1.3.3 U nguyên bào nuôi tại vùng rau bám
UNBN vùng rau bám còn gọi là u hợp bào Là khối tế bào có nhiềuhình dạng khác nhau nằm ở lớp nội mạc hay cơ tử cung, được cấu tạo chủyếu bởi các tế bào trung gian Khối u nguyên bào xuất phát từ vùng rau bám,thành phần chủ yếu là đơn bào nuôi, có rất ít hoặc không có hợp bào nuôi.Khối u nguyên bào nuôi còn tồn tại vùng rau bám có thể gặp sau đẻ, sau sẩy,nạo thai không phải là chửa trứng, sau chửa trứng hoàn toàn Phần lớnnhững khối u này phát triển chậm và tương đối kháng hóa chất Việc điều trị
cơ bản dựa vào phẫu thuật cắt tử cung UNBNVRB là dạng hiếm gặp nhất,chiếm khoảng 1% trong các khối UNBN, có thể xảy ra sau bất cứ tình trạngthai nghén nào, nhưng hay gặp nhất là sau đẻ thường Theo Newland E.S[37] trong lô nghiên cứu của tác giả, có 17 ca UNBNVRB thì 60% sau đẻ,24% sau sẩy trứng, 6% sau sẩy thường và 6% sau thai chết lưu UNBNVRBphát triển chủ yếu ở tử cung, nếu có di căn thì ở phổi là chủ yếu vì khối u dicăn theo đường bạch mạch
Bệnh biểu hiện bằng rong kinh, có nồng độ hCG rất thấp, mức độ tănghCG không phản ánh mức độ tiến triển của bệnh, vì các NBN của
Trang 18UNBNVRB tiết ra hPL nhiều hơn là hCG Vì vậy có thể chẩn đoán qua địnhlượng nồng độ hPL, hoặc kháng thể chống cytokeratine, kháng nguyên màngbiểu mô Khám sẽ thấy tử cung to, 10% các trường hợp có kèm hội chứngthận hư và sẽ tự khỏi khi khối u được cắt bỏ.
* Đại thể: U có nhiều kích thước khác nhau, giới hạn rõ, màu nâu đỏ, rải
rác có những ổ hoại tử chảy máu U có thể chỉ ở tử cung hay lan vào dâychằng rộng, vòi trứng, buồng trứng, hay xuống cổ tử cung Di căn đến nhiều
vị trí khác như: phổi, âm đạo, thận, não, hệ tiêu hóa…
* Vi thể: U được cấu tạo bởi các tế bào trung gian tròn hay bầu dục, các
đơn bào và hợp bào nuôi hiếm gặp, không tìm thấy các gai rau Tế bào u hầuhết là những tế bào đơn nhân nhưng cũng có thể có nhiều nhân, chúng xâmnhập và chia tách tế bào cơ trơn tử cung
1.3.4 Bệnh nguyên bào nuôi tồn tại
Theo Đinh Thế Mỹ, bệnh nguyên bào nuôi tồn tại là nhằm mô tả tìnhtrạng NBN còn tồn tại sau nạo thai trứng Tình trạng này có thể là biến chứngcủa NBN thành khối UNBN hay đơn thuần chỉ là NBN còn tồn tại và không
bị thoái triển sau khi mô trứng đã được loại bỏ [38] Tỷ lệ bệnh UTNBN sauchửa trứng hoàn toàn từ 8- 29% Trong bệnh nguyên bào nuôi, βhCG là chấtđánh dấu khối u đặc hiệu của bệnh, phản ánh sự tồn tại hoạt động của cácNBN trong cơ thể người bệnh, vì vậy người ta dựa vào nó để chẩn đoán biếnchứng của bệnh (sau khi đã loại trừ có thai trở lại), vì vậy thuật ngữ UTNBNdùng để chỉ các bệnh nhân có biến chứng sau nạo trứng nhưng được điều trịhoá chất sớm để bảo tồn tử cung Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh UTNBN:
- Bệnh nhân sau nạo chửa trứng, được chẩn đoán UTNBN nếu có mộttrong các tiêu chuẩn của Hội ung thư Hoa Kỳ [39]:
- Nồng độ hCG tăng > 10% trong vòng 2 tuần liên tiếp
Trang 19- Sau nạo trứng 4 tuần hCG > 20.000 IU/ L.
- Sau nạo trứng 8 tuần hCG > 500 IU/ L
- Nồng độ hCG bình nguyên (±10%) ba tuần liên tiếp
- Nồng độ hCG còn cao (> 5 IU/ L) sau sáu tháng kể từ khi nạo chửa trứng
- Có xuất hiện nhân di căn
- Bệnh nhân sau đẻ thường, sau nạo sẩy thai, thai lưu, được chẩn đoánUTNBN nếu có một trong các tiêu chuẩn sau:
- Sau đẻ từ 6 - 10 tuần hCG vẫn còn dương tính (> 5 IU/L)
- Có biểu hiện di căn các tạng, hCG dương tính (> 5 IU/L)
1.4 hCG trong chẩn đoán bệnh u nguyên bào nuôi
1.4.1 Cấu trúc của hCG
Human chorionic gonadotrotpin (hCG) chỉ là một tên gọi đơn thuầnnhưng chỉ ra nhiều phân tử khác nhau do sự thay đổi chuỗi peptide haycarbonhydrate Tính không đồng nhất của phân tử hCG biểu hiện khi có thainghén bình thường và càng rõ nét hơn trong bệnh u nguyên bào nuôi
hCG là một phân tử glycoprotein lớn, có ít nhất là 11 vị trí kháng thểkhác nhau Bệnh u nguyên bào nuôi đặc biệt là CTXL và UTNBN thì có biểuhiện tăng rõ rệt phân tử hCG mất đoạn, những dạng khác nhau của phân tửcarbonhydrate, và tỷ lệ tiểu đơn vị hCG trong huyết thanh
1.4.2 Những loại phân tử hCG trong chẩn đoán bệnh u nguyên bào nuôi.
1.4.2.1 Tiểu đơn vị beta hCG tự do.
Việc đo lường tiểu đơn vị beta tự do rất có ích cho việc chẩn đoán bệnh
u nguyên bào nuôi Các tác giả thấy rằng nồng độ tiểu đơn vị beta tự do đặc
Trang 20biệt cao khi bệnh UTNBN trước và trong khi bệnh tái phát, do vậy có thể sửdụng xét nghiệm này để chẩn đoán và dự báo bệnh UTNBN tái phát.
1.4.2.2 Các hình thái carbonhydrat khác nhau của hCG.
Trong bệnh nguyên bào nuôi ác tính có hai liên kết đường O và N thayđổi trong bệnh nguyên bào nuôi ác tính, có hai biến đổi đặc trưng:
- Thứ nhất là chuỗi đường gắn vào
- Thứ hai là số lượng axit sianic
1.4.2.3 Tiểu đơn vị anpha hCG tự do.
Bao gồm tiểu đơn vị anpha hCG thông thường và tiểu đơn vị anphahCG lớn với nhiều liên kết đường N, tiểu đơn vị anpha hCG lớn trực tiếp tiết
ra bởi các nguyên bào nuôi và không liên kết với tiểu đơn vị beta hCG
1.4.2.4 Phân tử hCG toàn vẹn và mất đoạn.
Phân tử hCG toàn vẹn và mất đoạn có thể thấy trong mẫu huyết thanh
và nước tiểu Phân tử hCG mất đoạn có rất nhiều trong huyết thanh của bệnhnhân bị bệnh nguyên bào nuôi
1.4.2.5 Đoạn beta lõi
Đoạn beta lõi chủ yếu được phát hiện trong mẫu xét nghiệm nước tiểu,còn trong huyết thanh của phụ nữ có thai và bệnh nhân bị bệnh nguyên bàonuôi thì tỷ lệ đoạn beta lõi trên hCG nguyên vẹn rất thấp < 0,3%
1.4.2.6 Nguyên bào nuôi và sự chế tiết hCG.
hCG bắt đầu được chế tiết vào cuối giai đoạn phôi dâu khi các tế bàođược tiến hóa và được phát hiện trong huyết thanh vào ngày thứ 6 – 8 sau khi
Trang 21thụ tinh, trước khi phôi nang làm tổ hCG được tiết ra bởi đơn bào nuôi Phôinang làm tổ hCG được tiết ra bởi hợp bào nuôi và lúc đó đơn bào nuôi khôngcòn tiết ra hCG nữa hCG được tiết ra bởi nguyên bào nuôi được giải phóngvào trong máu tuần hoàn của người mẹ Nồng độ hCG trong máu mẹ khoảng
50 mIU/ ml khoảng một tuần sau khi làm tổ, khoảng 100 mIU/ml ngày chậmkinh đầu tiên Nồng độ hCG tăng dần trong vòng 60 – 90 ngày đầu của thainghén, lúc đầu tăng gấp đôi trong vòng 14 ngày, từ tuần thứ 5 tăng gấp đôitrong vòng 2 – 3 ngày Nồng độ hCG đạt đỉnh cao trong máu mẹ khoảng tuầnthứ 7 đến tuần thứ 10 Bắt đầu từ tuần thứ 10 trở đi cho đến giai đoạn muộncủa thai nghén, đơn bào bào nuôi của gai rau giảm đi, trên gai rau nó chỉ cònmột vài đám nằm trên màng đáy, lớp hợp bào giảm và trở nên mỏng, do đó sựchế tiết hCG giảm đi.Trong bệnh lý nguyên bào nuôi do những nguyên bàonuôi tăng sinh và quá sản mạnh cho nên nồng độ hCG rất cao Và do nhữngnguyên bào nuôi có hình thái cấu trúc bất thường nên sản sinh nhiều dạnghCG có cấu trúc và nồng độ khác so với thai nghén bình thường
1.5 Các phương pháp điều trị bệnh u nguyên bào nuôi
1.5.1 Nguyên tắc điều trị bệnh UNBN
Dựa theo tuổi và tiền sử thai nghén:
- Chưa có con hoặc còn muốn sinh con: điều trị hóa chất
- Đã có đủ con hoặc lớn tuổi: Cắt TC rồi kết hợp với điều trị hóa chất
- UNBN sau đẻ: Cắt TC rồi kết hợp điều trị hóa chất
Dựa vào giai đoạn của bệnh:
- Bệnh ở giai đoạn I và II, nguy cơ thấp: Đơn hóa chất
Trang 22- Bệnh ở giai đoạn III, IV, nguy cơ cao, tái phát, kháng thuốc: Đa hóachất kết hợp.
Các xét nghiệm cần phải làm trước mỗi đợt điều trị chất: Công thứcmáu, chức năng gan thận và βhCG
Đánh giá khỏi bệnh khi xét nghiệm βhCG dưới 2 IU/L, 3 lần liên tiếpcách nhau 1 tuần
1.5.2 Phương pháp phẫu thuật
Trước đây, khi việc sử dụng hóa chất còn chưa phổ biến thì phẫu thuật
là phương pháp điều trị duy nhất cho bệnh nhân u nguyên bào nuôi Ngày nayvới việc sủ dụng rộng rãi và hiệu quả của hóa chất trong điều trị bệnh lýnguyên bào nuôi các chỉ định phẫu thuật cắt tử cung đã thu hẹp lại rất nhiều
và khu trú ở những nhóm bệnh nhân như sau:
+ Nếu bệnh nhân không còn nguyện vọng sinh đẻ, người ta có thể tiếnhành cắt tử cung hoàn toàn Việc cắt tủ cung này có thể có ý nghĩa điều trịtrong nhiều trường hợp chửa trứng xâm nhập, ngoài ra nó còn giúp làm giảmtổng liều hóa chất phải dùng cho bệnh nhân
+ Trong trường hợp bệnh nhân u nguyên bào nuôi kháng với đơn hóatrị liệu MTX, việc cắt tử cung có thể giúp bệnh nhân tránh phải sử dụng đahóa liệu pháp, thường là phác đồ EMA-CO có độc tính cao hơn
+ Phẫu thuật cắt tử cung còn được chỉ định trong u nguyên bào nuôi ởnhững trường hợp có nguy cơ cao do biến chứng của bệnh như chảy máu haynhiễm khuẩn
- Phẫu thuật cắt bỏ tổn thương tại tử cung: Trong nhiều trường hợp u
nguyên bào nuôi chưa di căn, tổn thương ở tử cung, có thể gặp trong chửatrứng xâm nhập hoặc u thư nguyên bào nuôi, thường là một khối khu trú
Trang 23Chẩn đoán trong trường hợp này thường dễ dàng nhờ vào siêu âm đầu dò âmđạo Nếu có điều kiện sử dụng thêm phổ Doppler sẽ làm tăng độ nhạy chẩnđoán của siêu âm Trong những trường hợp này, khi người phụ nữ còn trẻ,còn muốn tiếp tục duy trì khả năng sinh sản, để điều trị người ta có thể kếthợp việc cắt bỏ tổn thương tại tử cung kết hợp với điều trị đơn hóa trị liệu.
- Phẫu thuật cắt bỏ nốt di căn đơn độc tại phổi: Đây là phẫu thuật phổ
biến nhất sau cắt tử cung ở bệnh lý nguyên bào nuôi khi không đáp ứng vớihóa chất Có 2 điểm cần lưu y trước khi tiến hành mở mang phổi cắt nốt dicăn đơn độc Thứ nhất, chẩn đoán nốt di căn phải được thực hiện trên phimchup CT scanner vì phim chụp XQ đơn thuần có thể bỏ sót những điểm di cănnhỏ Thứ hai là, quyết định phẫu thuật không nên chỉ dựa trên hình ảnh XQkhối di căn tại phổi bởi trong trường hợp bHCG giảm tốt khối di căn tại phổi
có thể thoái triển chậm hơn Những tiêu chuẩn sau đây là nhưng yếu tố tiênlượng tốt của cắt thùy phổi do bệnh lý UNBN
- Bệnh nhân đủ sức khỏe phẫu thuật
- Nhân u nguyên bào nuôi tại tử cung đã được kiểm soát tôt
- Không có bằng chứng di căn tại những cơ quan khác
- Trên phim CT scanner có hình ảnh tổn thương đơn độc tại phổi
- βhcG< 1000 UI/l dù đã điều trị hóa chất kéo dài
- Phẫu thuật nhân di căn đơn độc tại não: Nhân di căn này tốt nhất nênđược phẫu thuật trước khi bắt đầu điều trị hóa chất bởi việc điều trị hóa chất
sẽ làm tăng nguy cơ chảy máu của cuộc phẫu thuật.Với lý do đó, chỉ nên phẫuthuật nhân di căn ở não khi nhân di căn là đơn độc, ở nông và phẫu thuậtkhông quá làm tổn thương thần kinh
Trang 241.5.3 Hoá liệu pháp trong điều trị UNBN
Hóa chất là những tác nhân gây độc do đó phải có chỉ định của bác sĩkhi sử dụng, nếu chỉ định sai liều lượng hoặc cách thức điều trị sẽ sẩy ra nhiềutai biến nặng nề cho BN, thậm chí có thể dẫn đến tử vong Do đó phải cânnhắc kỹ trước khi quyết định điều trị hóa chất [48] Từ những năm cuối củathập liên 50, lần đầu tiên hoá liệu pháp (HLP) chống ung thư đã được Hertz
sử dụng thành công trên các UNBN, mà không cần phối hợp với các phươngpháp điều trị ung thư cổ điển như phẫu thuật và tia xạ [12],[45] Đó cũng làthành công ban đầu của HLP chống ung thư trên người Kể từ đó đến nay với
sự phát minh nhiều hóa chất chống ung thư đặc hiệu và những công thức phốihợp nhiều loại thuốc cho từng loại ung thư khác nhau, hoá liệu pháp chốngung thư đã trở thành một phương pháp điều trị chính, nhất là các khối UNBN
Cơ chế tác dụng của hóa liệu pháp [50].
Các thuốc chống ung thư hay còn gọi là thuốc diệt tế bào thường chỉ cótác dụng trên các tế bào đang ở chu kỳ sinh sản Theo Nguyễn Trọng Thôngchu kỳ phân bào chia làm 4 giai đoạn:
- Giai đoạn G1: một số acid ribonucleic bắt đầu được tổng hợp, tế bàolớn dần lên và cấu trúc bào tương bắt đầu thay đổi
- Giai đoạn S: tổng hợp và nhân lên của AND mới và sự tổng hợpprotein chuẩn bị cho sự phân chia tế bào
- Giai đoạn G2: phát triển tế bào, chuẩn bị phân chia sau khi tổng hợpacid nhân và protein
- Giai đoạn M: phân chia tế bào
Một hóa chất chống ung thư chỉ có tác dụng trên một giai đoạn nhấtđịnh của chu kỳ sinh sản tế bào, ví dụ: methotrexate chỉ có tác dụng với các tếbào đang ở giai đoạn S Với một liều lượng thuốc nhất định thì sẽ tiêu diệt
Trang 25được một tỷ lệ tế bào khối u, bất kể số lượng tế bào là bao nhiêu (Shopper vàcộng sự đã khẳng định điều này khi điều trị ung thư bạch cầu bằng HLP) Cácthuốc diệt tế bào không những chỉ tiêu diệt các tế bào khối u mà còn tiêu diệt
cả những tế bào lành của cơ thể có tốc độ sinh sản nhanh như : tế bào tuỷxương, niêm mạc đường tiêu hóa, tế bào da
1.5.4 Phác đồ điều trị đơn hóa chất MTX
MTX là thuốc ức chế axit folic với tác dụng gây độc tế bào thuộc nhóm
ức chế chuyển hoá MTX tác dụng chủ yếu ở pha S của quá trình phân chia
tế bào Thuốc ức chế bằng cách cạnh tranh với Enzym dihydrofolatreductase và làm giảm sự chuyển dihydrofolic axit (FH2) thànhTetrahydrofolic axit (FH4) Các dẫn chất Folat đã được hoạt hoá là rất cầnthiết cho chuyển dạng của đơn vị C1 và tổng hợp Pyrimidine, purine và cácamino axit Bởi vậy MTX có tác dụng ức chế tổng hợp DNA Những tế bàotăng trưởng nhạy cảm hơn tế bào bình thường, vì vậy MTX có thể phá huỷ tế
Trang 26bào ung thư mà không gây tổn hại đến mô lành Tác dụng của MTX có thểmất đi nếu dùng thêm axit folic hoặc calcium folinat.
- Dược động học
Với liều cao MTX, nồng độ trong huyết tương đạt được ngay lập tức 10-3mol/1 sau truyền Sau khi tiêm tĩnh mạch, lượng MTX ngoại tế bào phân phốirất nhanh Trong tổng lượng toàn bộ cơ thể thì sự phân phối đạt 76% Với tiêmtruyền ngoại biên thì không đạt được nồng độ điều trị trong dịch não tuỷ Đểđạt được nồng độ cao trong dịch não tuỷ, có thể tiêm dưới khoang não tuỷ nếucần thiết
Hình 1.7 Cơ chế tác dụng của MTX
- Liều lượng.
Trong bệnh u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp:
+ MTX 0,4mg/kg tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch trong 5 ngày nhắc lại sau 12-14(7-9 ngày)
+ MTX 1mg/kg tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch ngày 1,3,5,7 Axit foclic 0,1mg/kgtiêm bắp, tiêm tĩnh mạch ngày 2,4,6,8 nhắc lại sau 15 - 18 ngày (7-9 ngày)
Trang 27- Chống chỉ định: Dị ứng với một trong các thành phần của thuốc; suythận, suy gan nặng; nghiện rượu; bệnh hệ thống tạo máu (suy tuỷ, giảm bạchcầu ); đang nhiễm khuẩn; loét đường tiêu hoá; vết thương vừa mổ.
- Tác dụng phụ: Tác dụng phụ thường gặp là nôn, buồn nôn, khó nuốt,loét miệng, viêm họng, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, loét đường tiêu hoá,rụng tóc, viêm thận, viêm gan
Thuốc đối kháng với axit folic (trimetoprim) làm tăng độc tính của MTX
1.5.4.2 Axit folic
- Cấu trúc hóa học, tính chất và hiệu lực:
Folinic acid (N5 - formyltetrahydrolic acid) là dạng có hoạt tính của acidFolic là yếu tố dinh dưỡng cần thiết cho người Acid Folic tham gia vào nhiềuquá trình chuyển hoá, như tổng hợp purin, tổng hợp pyrimidin, nucleotid,chuyển hoá acid amin
Trang 28Hình 1.8 Cấu trúc hóa học của acid folic
- Tác dụng đề kháng của canxi folinat
MTX là chất kháng chuyển hoá acid folic được dùng để chống ung thư.Canxi folinat là chất đối kháng dược lý học với MTX, MTX vận chuyển tíchcực qua màng tế bào MTX gây ra sự thiếu hụt acid tetrahydrofolic trong tếbào, sự thiếu hụt này được đền bù bằng cách dùng canxi folinat Canxi folinatcản và không cho MTX xâm nhập vào tế bào lành thúc đẩy sự thải MTX khỏi
tế bào Kết quả của tác dụng trên là canxi folinat với liều thấp có nhiệm vụcứu nguy tế bào lành
- Đường dùng: Tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch.
Trang 291.5.6 Điều trị bệnh u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp
U nguyên bào nuôi không có di căn thường được áp dụng theo pháp đồMTX 0,4 mg/kg/24 giờ, tiêm bắp 5 ngày nghỉ 1 tuần hoặc MTX 1mg/kg/24giờ tiêm bắp ngày 1,3,5,7, axit folic 0,1 mg/kg/24 giờ tiêm bắp ngày 2, 4, 6, 8,nhắc lại sau 1 tuần
U nguyên bào nuôi di căn nguy cơ thấp thường được áp dụng theo phác
đồ MTX 0,4 mg/kg/24 giờ, tiêm bắp 5 ngày nghỉ 1 tuần hoặc MTX 1mg/kg/24 giờ tiêm bắp ngày 1, 3, 5, 7, axit folic 0,1 mg/kg/24 giờ tiêm bắp ngày 2,
4, 6, 8, nhắc lại sau 1 tuần Dactinomycin sử dụng theo đường tĩnh mạch liều
từ 10 g/kg/24 giờ trong 5 ngày
Hammond và cộng sự 1967: Điều trị MTX 0,4 mg/kg trên 47 bệnhnhân, tỷ lệ thành công là 93%
Smith và cộng sự 1982 NC điều trị MTX 0,4 mg/kg trên 39 BN, tỷ lệthành công 92% và 1mg/kg trên 29 bệnh nhân, tỷ lệ thành công 72%
1.5.7 Tiêu chuẩn khỏi và theo dõi các bệnh nhân sau điều trị
Pattilo R.A và Hussa R.O nhận xét: trong hơn 20 năm qua hCG là mộtchỉ số theo dõi đáng tin cậy của bệnh UNBN và đáp ứng của bệnh này với hoáchất Sau khi điều trị khỏi cần phải định lượng hCG một hoặc 2 tuần 1 lầntrong 6 tháng đầu, mỗi tháng một lần trong 6 tháng sau 6 tháng tiếp theo 2tháng một lần theo Goldstein D.P [51] bệnh nhân là được coi là điều trị khỏikhi định lượng hCG dưới 2 (UI/ L) trong 3 lần liên tục [3]
Theo Bagshawe K.D (1990) thì sau khi điều trị khỏi cần theo dõi hCG 2tuần một lần trong 6 tháng đầu, mỗi tháng một lần trong 2 năm, 3 tháng một lầncho đến 5 năm Bệnh nhân cần phải tránh có thai ít nhất là 1 năm sau khi khỏibệnh Người ta khuyến khích bệnh nhân một cách mạnh mẽ sử dụng biện pháptránh thai đáng tin cậy [30]
Trang 301.6 Các nghiên cứu về điều trị UNBN bằng đơn hóa trị liệu MTX
UNBN là một loại khối u tiến triển nhanh, có tỷ lệ di căn cao và hay có
di căn xa Do đó dù phẫu thuật có thực hiện sớm thì cũng không ngăn chặnđược sự phát triển của các NBN Trước những năm 1950 bệnh này được vínhư một cơn ác mộng đối với các thầy thuốc sản khoa Song từ khi có nhữnghoá chất chống ung thư đặc hiệu với khối u tế bào nuôi thì tiên lượng bệnh trởlên khác hẳn Cho đến những năm cuối của thập kỷ 60, tỷ lệ khỏi với UNBNkhông có di căn là 95%, với UNBN có di căn là 75% Nhưng hiện nay vớinhững phác đồ điều trị phối hợp nhiều loại hoá chất người ta đã đạt được tỷ lệkhỏi chung cho UNBN đến 95%
1.6.1 Những nghiên cứu ngoài nước
Hertz và Graham là những người đầu tiên dùng methotrexat để điều trịUTNBN Năm 1961 các tác giả đã tổng kết 43 trường hợp UNBN sau chửatrứng điều trị methotrexat đơn thuần, tỷ lệ khỏi là 25%, đỡ 75% Sau đó Hertz(1961) điều trị methotrexat phối hợp với vinblastin trên 63 ca, tỷ lệ khỏi là48% [46] Năm 1964 Hertz lại công bố kết quả điều trị UNBN bằngmethotrexat phối hợp với actinomycin D, trên 50 bệnh nhân, tỷ lệ khỏi là 76%với UTNBN, 71% với CTXL [47] Năm 1967, Hammond C.B và cộng sựđiều trị methotrexat cho 58 bệnh nhân UNBN không có di căn và tỷ lệ khỏi là93% [48] Smith và sộng sự 1982 nghiên cứu điều trị MTX cho 29 bệnh nhân, tỷ
lệ thành công 72% [49] Wong L C và cộng sự nghiên cứu điều trị MTX cho 68bệnh nhân từ năm 1976, tỷ lệ thành công là 76% [43] Homesley H D và cộng sự
1988 nghiên cứu điều trị MTX cho 63 bệnh nhân, tỷ lệ thành công là 81% [50].Nghiên cứu của McNeish IA và CS (2002) tại Bệnh viện Chữ thập đỏ Charing(Charing Cross Hospital) London trên 485 bệnh nhân u nguyên bào nuôi nguy
cơ thấp bằng MTX với thời gian theo dõi trung bình là 4,7 năm cho kết quả:
Trang 31Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 100% và tỷ lệ tái phát là 3,3% (16 trong số 485 bệnhnhân), có 324 trường hợp (66,8%) có nồng độ hCG trở về bình thường khiđiều trị đơn hóa chất MTX; 161/485 trường hợp (33,2%) cần một sự thay đổiđiều trị do có 11 trường hợp vì độc tính MTX và 150 vì kháng MTX Nghiêncứu của Raymond và CS (2011) trong thử nghiệm lâm sàng pha III về tácdụng của hai loại thuốc Methotrexate và Dactinomycin trong điều trị bệnhUNBN nguy cơ thấp cho thấy: Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên pha IIIđược tiến hành bởi nhóm ung thư phụ khoa trên 216 trường hợp u nguyên bàonuôi nguy cơ thấp (điểm 0-4, loại trừ choriocarcinoma) chia hai nhóm: Nhómđiều trị dactinomycin tiêm tĩnh mạch liều 1,25 mg/m2 da và nhóm điều trịbằng methotrexate tiếm bắp với liều 30 mg/m2 Kết quả cho thấy cả hai hóachất đều không hiệu quả trong trường hợp choriocarcinoma, tỷ lệ đáp ứnghoàn toàn của MTX là 58% và của dactinomycin là 73% (p=0,03) Nghiêncứu của Carol Aghajanian (2011) về điều trị bệnh UNBN nguy cơ thấp, tácgiả cho rằng có 2 loại hóa chất được sử dụng chính là MTX và Dactinomycin
và không có phác đồ chuẩn Nhóm tác giả Vree M và CS (2015) nghiên cứutrên 434 bệnh nhân u nguyên bào nuôi tại Hà Lan từ 1990-2012 (72 bệnhnhân có di căn phổi, 362 bệnh nhân không có di căn) nhằm đánh giá hiệu quảđiều trị bệnh của MTX Kết quả hiệu quả điều trị bằng MTX không có sựkhác biệt giữa nhóm có di căn và không di căn (62,9 so với 72,7%, p = 0,19).Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát tăng lên đáng kể ở những bệnh nhân có di căn phổi sovới những bệnh nhân không có di căn (16,7 so với 2,2%, p <0,0001), thờigian sống thêm toàn bộ là 91,7% ở nhóm có di căn phổi và 100% ở các bệnhnhân không có di căn (P <0,0001) Một nghiên cứu khác của Kizaki S và CS(2015) từ năm 1980 đến năm 2014, trên 166 bệnh nhân UNBN nguy cơ thấpđược điều trị bằng 1 trong hai phác đồ: 5 ngày MTX hoặc 5 ngày DIV ETP.Kết quả: Tỷ lệ thuyên giảm u nguyên phát cao hơn đáng kể trong số các bệnh
Trang 32nhân được điều trị MTX; 22,6% kháng MTX và 6,3% kháng EPT Tuổi củangười mẹ và sự hiện diện của các di căn ảnh hưởng không đáng kể tỷ lệ khángMTX Nhóm tác giả Maestá I và CS (2015) nghiên cứu về mối liên quan giữabéo phì với tỷ lệ đáp ứng, độc tính và liều lượng MTX cho thấy trên 300 bệnhnhân từ 1973- 2012 được chia hai nhóm bệnh nhân béo phì và không béo phì.Kết quả cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm bệnh nhânnày về tính kháng thuốc, độc tính cũng như liều dùng.
1.6.2 Những nghiên cứu trong nước
Tại Việt Nam năm 1971, tác giả Đinh Văn Thắng đã tổng kết 10 nămtheo dõi và điều trị bệnh UNBN bằng các phương pháp Phẫu thuật, tia xạ, hoáchất, tỷ lệ khỏi là 69% [51] Theo tác giả Đinh Thế Mỹ năm từ năm 1971 đến
1979 có 231 trường hợp UNBN được điều trị bằng hoá chất để bảo tồn tửcung, tỷ lệ khỏi là 90% [52] Nguyễn Thìn và cộng sự áp dụng điều trị MTX
từ năm 1971 - 1979, tỷ lệ khỏi 76% [53] Nguyễn Cận và Đinh Thế Mỹ điềutrị MTX từ năm 1975 - 1979, tỷ lệ khỏi 84,4% [54] Trần Phi Liệt (1979) đã điềutrị MTX cho BN UNBN ở bệnh viện tỉnh Hà Nam Ninh tỷ lệ khỏi là 72% [55].Theo Nguyễn Quảng Bắc, năm 2004, tỷ lệ khỏi bệnh trong nhóm UNBN nguy
cơ thấp có kết hợp cắt TC điều trị bằng MTX đơn thuần 98,5% [6] Phạm ThịNga (2006) từ 2003-2005 trong số 360 bệnh nhân UNBN điều trị tạiBVPSTƯ có 320 bệnh nhân được chỉ định điều trị đơn hóa chất MTX tỷ lệkhỏi ngay với MTX là 76,3%, tỷ lệ kháng MTX là 23,7% [56] Vũ Bá Quyết
và cộng sự (2009) đã thống kê cho thấy trong thời gian 5 năm từ 2003 đến
2008 có 588 trường hợp được xếp loại lúc đầu nguy cơ thấp được điều trịMTX đơn thuần, đáp ứng khỏi hoàn toàn chiếm tỷ lệ 78,6 % 126 trường hợpđiều trị MTX βhCG giảm rất chậm nên chuyển phác đồ EMA - CO điều trịthành công [13] Một nghiên cứu khác của Vũ Bá Quyết (2014) về phẫu thuậtnội soi cắt tử cung trong một số trường hợp u nguyên bào nuôi tại Bệnh viện
Trang 33phụ sản trung ương năm 2013 -2014 cho biết số BN trong độ tuổi sinh đẻchiếm 90% Có 83,3% có tử cung lớn hơn bình thường, tương đương tử cung
có thai 1 tháng, 2 tháng Có 83,3% BN không có nhân di căn hoặc nhân di căn
ở tử cung thường có kích thước 1-3 cm Số BN có trọng lượng tử cung từ100-200g là nhiều nhất (71,4%) Kết quả GPBL sau mổ: 43,9% chửa trứngxâm nhập; 50% ung thư nguyên bào nuôi và 7% u vùng rau cắm Tỷ lệ phẫuthuật thành công là 100% Thời gian phẫu thuật trung bình là 45 ±17 phút, số
BN lưu thông ruột <48 giờ chiếm 97,6% Thời gian nằm viện trung bình sau
mổ là 4,5 ± 0,7 ngày Nghiên cứu về tỷ lệ kháng MTX, theo tác giả Phạm ThịNga (2006), tỷ lệ kháng điều trị MTX đơn thuần là 23,7% Theo Phan ChíThành (2012), tỷ lệ kháng điều trị MTX đơn thuần là 24,5%
Trang 34Chương 2ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
Bao gồm 227 trường hợp được chẩn đoán là khối u nguyên bào nuôinguy cơ thấp, đã được điều trị bằng Methotrexat hàm lượng 50 mg tại bệnhviện Phụ sản Trung ương trong 3 năm (2011-2013)
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu
- Được chẩn đoán xác định là bệnh u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp Vớinhóm bệnh nhân nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng củaUNBN dựa vào các tiêu chuẩn sau (tùy thuộc vào nhóm đối tượng đã đượcđiều trị):
+ Đối với bệnh nhân nạo trứng: Kết quả mô bệnh học và theo dõi nồng
độ βhCG sau nạo trứng (tiêu chuẩn WHO)
+ Đối với bệnh nhân cắt TC có kết quả mô bệnh học là UNBN hoặcCTXL
+ Các UNBN sau các thai nghén khác: dựa vào lâm sàng + cận lâmsàng, đặc biệt nồng độ βhCG
- Các hồ sơ ghi đầy đủ các thông tin cần thu nhập
- Có đầy đủ các kết quả khám lâm sàng, cận lâm sàng
- Đối với bệnh nhân cắt TC có kết quả mô bệnh học là UNBN hoặc CTXL
- Bệnh nhân có chỉ định và được điều trị hóa chất bằng phác đồ MTXđơn thuần tại khoa phụ III của Bệnh viện Phụ sản Trung ương
Trang 35- Bệnh nhân điều trị đủ liều, được đánh giá hiệu quả và tác dụng không
mong muốn của thuốc
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi đối tượng nghiên cứu
- Bất kể trường hợp nào không thỏa mãn 1 trong các tiêu chuẩn lựa chọn
đã nêu ở trên
- Bệnh nhân bỏ dở điều trị vì bất kỳ lý do gì
- Bệnh nhân đã điều trị bệnh UNBN ở nơi khác chuyển đến
- Bệnh nhân có ung thư thứ hai
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang hồi cứu
N: cỡ mẫu nghiên cứu cần có
p: tỷ lệ bệnh nhân UNBN được chỉ định điều trị bằng MTXđơn thuần theo nghiên cứu của Phan Chí Thành (2012) là24,5% p = 0,245
q = 1- p
: khoảng sai lệch cho phép giữa giá trị trung bình của mẫu nghiêncứu với tham số của quần thể Trong nghiên cứu này chúng tôichọn = 0,24
Trang 36Trong nghiên cứu này chúng tôi chọn = 0,05, ứng với Z = 1,96
Thay vào công thức trên:
2.3 Các biến số và chỉ số nghiên cứu
- Nhóm tuổi: Chia thành các nhóm <20; 20-29; 30-39; 40-49 và ≥50 tuổi
- Địa dư: Hà Nội và các địa phương khác
- Nghề nghiệp: Nông dân, CBCNV, nội trợ, nghề tự do và nghề khác
Trang 37- Xét nghiệm máu, nhóm máu
- Nồng độ HCG huyết thanh
- Kết quả Giải phẫu bệnh lý
- Nang hoàng tuyến: có hay không
- Tác dụng không mong muốn của hóa trị MTX
- Tiêu chuẩn đánh giá tiên lượng trước khi điều trị hóa chất: Dựa vàophân loại các yếu tố tiên lượng theo Hammond (Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ)
- Thông tin liên quan đến điều trị và kết quả điều trị:
+ Kết quả xét nghiệm βhCG sau mỗi đợt điều trị
+ Kết quả xét nghiệm HC, BC, TC, GOT, GPT, Ure, Creatinin trongquá trình điều trị, kết thúc điều trị
- Mối liên quan giữa kết quả điều trị với một số biểu hiện lâm sàng, cậnlâm sàng của bệnh nhân UNBN
Các tiêu chuẩn có liên quan đến điều trị
- Điều trị thành công với MTX đơn thuần (khỏi bệnh):
+ Khi ra viện không còn tổn thương ở TC (hay đã cắt TC), không cònnhân di căn (dựa vào khám lâm sàng, siêu âm, XQ phổi),
Trang 38+ Nồng độ βhCG< 5 IU/L huyết thanh trong 3 tuần liên tiếp.
- Kháng thuốc:
+ Sau mỗi đợt điều trị nồng độ βhCG: tăng lên; không giảm; giảmdưới 10% sau 2 tuần
+ Xuất hiện nhân di căn mới Phải thay hóa chất.
- Tác dụng không mong muốn:
1 Viêm gan: GOT > 40 UI/l; GPT > 40 UI/l
2 Viêm thận: Ure > 6,7 mmol/l, Creatinin > 106 mmol/l
3 Giảm bạch cầu: BC< 3000/ml
4 Giảm tiểu cầu: TC < 100000/ml
Khi có biểu hiện nhiễm độc hoá chất phải ngưng điều trị hoá chất tạmthời và điều trị bằng thuốc giải độc và điều trị triệu chứng
2.4 Một số tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu
2.4.1 UNBN nguy cơ thấp:
Theo nghiên cứu Viện Ung thư Hoa Kỳ: I, II A.
I: U nguyên bào nuôi không có di căn
IIA: Nguy cơ thấp: khi thỏa mãn của các điều kiện sau
+ hCG < 100.000 IU / nước tiểu 24 giờ hay < 40.000 UI/ l huyết thanh.+ Thời gian tiềm ẩn < 4 tháng
+ Không có di căn gan hay não
+ Chưa điều trị hóa liệu pháp lần nào
+ Lần mang thai cuối cùng không phải là thai đủ tháng
Trang 392.4.2 Đánh giá kết quả điều trị
- Điều trị thành công với MTX đơn thuần (khỏi bệnh):
+ Khi ra viện không còn tổn thương ở TC (hay đã cắt TC), không còn
nhân di căn (dựa vào khám lâm sàng, siêu âm, XQ phổi)
+ Nồng độ βhCG < 2 IU/L huyết thanh trong 3 tuần liên tiếp, theo tiêu
chuẩn WHO [10]
- Không đáp ứng điều trị
+ Sau mỗi đợt điều trị nồng độ βhCG: tăng lên; không giảm; giảm dưới10% sau 2 tuần
+ Xuất hiện nhân di căn mới Phải thay hóa chất
- Tác dụng không mong muốn:
+ Tăng các enzyme của gan: GOT > 40 UI/l; GPT > 40 UI/l
+ Viêm thận: Ure > 6,7 mmol/l, Creatinin > 106 mmol/l
+ Giảm bạch cầu: BC< 3.000/ml
+ Giảm tiểu cầu: TC < 100.000/ml
2.5 Các bước tiến hành nghiên cứu
* Kỹ thuật thu thập số liệu
+ Phiếu thu thập số liệu được xây dựng dựa trên mục tiêu nghiên cứu,biến số nghiên cứu đã được hội đồng duyệt đề cương BSCKII thông qua(Bảng thu thập số liệu ở phần phụ lục)
+ Thu thập số liệu từ hồ sơ bệnh án và các sổ sách lưu tại phòng kếhoạch tổng hợp của BVPSTƯ
Trang 402.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
Nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu hồi cứu không gây ảnh hưởng
gì tới sức khỏe của bệnh nhân
Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị bệnhUNBN, không nhằm mục đích nào khác
Mọi thông tin của bệnh nhânđều được giữ bí mật
Đề cương nghiên cứu đã được thông qua hội đồng duyệt đề cương vàhội đồng Y đức Bệnh viện Phụ sản Trung Ương